Кардіопротекторний засіб “мілдронат”

Изобретение относится к медицине и касается лекарственных средств. Целью изобретения является средство для устранения побочных эффектов. Вещество 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-милдронат обладает низкой токсичностью - ЛД50 = 7000мг/кг при внутри венном введении белым мышам, не обладает мутагенним, тератогенным, канцерогенным и эмбриотоксическим действием. Опыты проводят под наркозом, максимально отвечающим анестезиологическим требованиям. Наркотизированной нембуталом (35мг/кг) кошке весом 3кг создавали сердечную недостаточность. Исследуют ЭКГ во II стандартном отведении, системное артериальное давление, максимальное систологическое и конечно-диастолическое давление в левом желудочке (ЛЖ) сердца, скорость сокращения и скорость расслабления миокарда ЛЖ, сократимость миокарда в изометрическую фазу сердечного цикла. В течение 5мин после стенозирования огибающей ветвиевой коронарной артерии снизилось максимальное систолическое давление в ЛЖ на 18мм рт.ст. (14,6%), скорость сокращения миокарда ЛЖ на 900мм рт.ст./с (26,5%), скорость расслабления миокарда на 700мм рт.ст./с (38,9%), системное систолическое артериальное, давление на 20мм рт.ст. (16,7%), системное диастолическое артериальное давление на 4мм рт.ст. (6,3%), КДД не изменилось, число сердечных сокращений (ЧСС) возросло на 5уд/мин (3,9%). Эти данные отражают ослабление сердечной деятельности. Через 15 мин после стенозирования коронарной артерии развилась острая сердечная недостаточность (ОСН): произошло дальнейшее снижение максимального давления в ЛЖ на 25мм рт.ст. (20,3%), увеличение КДД ЛЖ на 1,5мм рт.ст. (75%), снижение скорости сокращения и скорости расслабления миокарда ЛЖ соответственно на 1400 (41,2 %) и 1000мм рт.ат./с (55,6%), снижение системного систолического и диастолического давления соответственно на 25 (20,8%) и 6мм рт. ст.(9,4%). Через 2ч давление в ЛЖ, системное систолическое давление, уровень сократимости миокарда в изометрическую фазу сердечного цикла снизились в 2 раза, скорость сокращения и расслабления миокарда ЛЖ снизилась в 3 раза, КДД в ЛЖ увеличилось в 2,5 раза, ЧСС уменьшилось на 20%. Таким образом, в опыте без применения лечебных препаратов через 2ч развивается выраженная сердечная недостаточность. Приведенный пример является контролем к сравнительной оценке кардиопротекторного эффекта милдроната, который выявляли путем предварительного введения препарата до начала моделирования СН. С этой целью параллельно второй наркотизированной нембуталом (35 мг/кг) кошке весом 3,2кг за 1мин до начала стенозирования коронарной артерии внутривенно вводят милдронат в дозе 25мг/кг и регистрируют ЭКГ, максимальное систолическое давление и КДД в левом желудочке, скорость сокращения и скорость расслабления миокарда ЛЖ, сократимость миокарда в изометрическую фазу сердечного цикла, системное систолическое и диастолическое давление, ЧСС. У данной кошки в контрольном периоде до введения милдроната исследуемые параметры составляют: максимальное давление в ЛЖ 115мм рт.ст., КДД ЛЖ равно нулю, скорость сокращения миокарда ЛЖ 2900мм рт.ст./с, скорость расслабления ЛЖ 1200мм рт.ст./с, сократимость миокарда в изометрическую фазу сердечного цикла 110мм рт. ст., ЧСС 135 уд/мин, системное систолическое давление 113 и диастолическое 55мм рт.ст. В конце контрольного периода внутривенно вводят 25мг/кг массы тела милдроната и после этого осуществляют стеноз огибающей ветви левой коронарной артерии на 90% ее просвета. Результаты исследования развития острой сердечной недостаточности на фоне предварительного применения милдроната оказались следующими. Через 5 мин максимальное давление в ЛЖ снизилось на 10мм рт.ст., скорость сокращения ЛЖ снизилась на 300мм рт.ст./с, скорость расслабления ЛЖ снизилась на 200мм рт.ст./с, уровень сократимости ЛЖ в изометрическую фаз у снизился на 10мм рт.ст. (9,1%), КДД повысилось на 1 мм рт.ст., ЧСС увеличилась на 3 уд/мин (2,2%), системное систолическое и диастолическое давления снизились соответственно на 13 и 5мм рт.ст. (11,5 и 9,1 %). В дальнейшем в течение часа милдронат стабилизирует основные показатели, характеризующие функциональное состояние миокарда. К часу отмечено прекращение снижения максимального давления в ЛЖ, его повышение на 4мм рт.ст. (3,5%), КДД ЛЖ увеличилось лишь на 0,75мм рт.ст. увеличилась скорость сокращения миокарда ЛЖ на 100мм рт.ст./с (3,5%) и скорость расслабления на 50мм рт.ст./с (4,2%), не изменился уровень сократимости миокарда в изометрическую фазу сердечного цикла. Системное систолическое и диастолическое давления повысились соответственно на 5 и 3мм рт.ст. (4,4% и 5,5%). Через 3ч после начала стенозирования коронарной артерии милдронат стабилизирует большинство исследуемых параметров. Максимальное давление в ЛЖ удерживалось на уровне 98мм рт.ст., КДД в ЛЖ повысилось на 4,4мм рт.ст., системное систолическое и диастолическое давления составляют 95 и 45мм рт.ст., ЧСС существенно не изменилась. Таким образом, в этом опыте установлена способность милдроната оказывать кардио-протекторный эффект, который проявляется в уменьшении выраженности нарушений .сердечной деятельности, возникающих под влиянием острой коронарной недостаточности, в предупреждении развития СН и в пролонгированной стабилизации сердечной деятельности в отличие от сердечных гликозидов. Пример 1. Больной П. поступил в клинику с жалобами на непродуктивный кашель, боли в области сердца, периодически появляющуюся одышку при небольшой физической нагрузке, сердцебиение, перебои в сердечной деятельности, боли в суставах, слабость, утомляемость. При поступлении состояние средней тяжести. Одышки в покое нет. Границы сердца незначительно смещены вправо. Ритм сердца правильный, ЧСС 84 в 1 мин, АД 130/85 мм рт.ст. Аускультация сердца: мелодия протезированного клапана. В нижних отделах легких небольшое количество влажных хрипов. Живот мягкий, безболезненный, печень не увеличена, периферических отеков нет. В связи с развитием непереносимости сердечных гликозидов выражавшейся в появлении тошноты, рвоты, болей в животе и· возникновении экстрасистолии, а также учитывая наличие застойных явлений в легких, больному была назначена терапия милдронатом в дозе 15мг/кг в течение 10 дней. Исчезали явления интоксикации сердечными гликозидами, а также признаки застойных явлений в легких. Больной был выписан домой с рекомендацией приема милдроната вместо дигоксина и мочегонных. Пример 2. Больная Р. поступила в клинику с жалобами на одышку в покое и при малейшем физическом усилии, перебои в сердечной деятельности, боли в суставах, боли в правом подреберье и отеки ног. При поступлении состояние средней тяжести: акроцианоз, одышка в покое. Границы сердца расширены в обе стороны. Больной начинают терапию сердечными гликозидами (капельно вводят строфантин) и мочегонными, однако ликвидировать явления СН в течение 5 дней не удается, к тому же появились электрокардиографические признаки передозировки глинозида-ми. Учитывая рефрактерность сердечной, недостаточности и явления дигиталисной интоксикации, на фоне отмены всех препаратов начинают терапию милдронатом в дозе 15мг/кг в день. Через 3 дня удается добиться снижения ЧСС, уменьшения дефицита пульса, исчезновения одышки в покое, сокращения печени и ликвидации отеков. Через 10 дней курс милдроната закончен и больная выписалась домой на поддерживающих дозах препарата: 15мг/кг в день 1 раз в неделю с постоянным приемом дигоксина по 1/2 таблетки 2 раза в день и периодическим приемом мочегонных препаратов (ориентируясь на диурез). В течение трех лет наблюдения продолжает принимать гликозиды и мочегонные с милдронатом. Явлений непереносимости гликозидов и интоксикации отмечено не было. Пример иллюстрирует эффективность милдроната в той ситуации, когда строфантин оказался неэффективным и больная была обречена на гибель от сердечной недостаточности. Милдронат оказался более эффективным у больных с сердечной недостаточностью, чем сердечные гликозиды. Милдронат обладает положительным инотропным действием и у лиц с сердечной недостаточностью, рефрактерных к сердечным гликозидам. Преимуществом милдроната перед сердечными гликозидами является отсутствие токсического эффекта, в связи с чем лечение этим препаратом является безопасным, тогда как все сердечные гликозиды вызывают интоксикацию при длительном применении.