Таблетований, вкритий оболонкою, засіб антисекреторної дії

Таблетований, вкритий оболонкою, засіб антисекреторної дії, що містить фамотидин та допоміжні речовини, який відрізняється тим, що він додатково вміщує тіотриазолін при наступному співвідношенні компонентів, г на одну таблетку середньою масою 0,210г: фамотидин 0,018-0,022 тіотриазолін 0,095-0,105 допоміжні речовини до 0,210. (19) (21) u201004233 (22) 12.04.2010 (24) 27.09.2010 (46) 27.09.2010, Бюл.№ 18, 2010 р. (72) ДЕМЧУК МАР'ЯНА БОГДАНІВНА, ГРОШОВИЙ ТАРАС АНДРІЙОВИЧ, ВРОНСЬКА ЛЮДМИЛА ВІКТОРІВНА, КЛІЩ ІВАН МИКОЛАЙОВИЧ, КУЧЕРЕНКО ЛЮДМИЛА ІВАНІВНА (73) ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ "НАУКОВО-ВИРОБНИЧЕ ОБ`ЄДНАННЯ "ФАРМАТРОН" 3 досвід застосування фамотидину і тіотриазоліну, які призначалися як монопрепарати, а також проведені доклінічні дослідження вказують на доцільність створення комбінованого лікарського засобу на їх основі. При вирішенні технологічного завдання було взято до уваги те, що субстанції діючих речовин володіють фізико-хімічними та технологічними властивостями, що дозволяють отримати таблетки методом вологої грануляції. Проте додавання оптимальної суміші допоміжних речовин дозволило застосувати технологію прямого пресування, яка має значні переваги з врахуванням технологічних та економічних аспектів. Таблетований засіб отримують наступним чином. У змішувач вносять мікрокристалічну целюлозу марки 122 та фамотидин з розрахунку на одну таблетку 0,020г. Ретельно перемішують до однорідної маси і до одержаної суміші послідовно додають кремнію діоксид, тіотриазолін (з розрахунку на одну таблетку 0,100г), кальцію стеарат, крохмаль картопляний, знову перемішують, отриману суміш пресують на таблетній машині методом прямого пресування. Отримані таблетки-ядра із середньою масою 0,2г, двоопуклої форми, діаметром 8мм, білого кольору, без запаху. Стійкість до роздавлювання не менше 50Н, втрата в масі при стиранні не перевищує 1%, відхилення від середньої маси не вище 2%. Розчин для покриття таблеток-ядер готують методом суспендування. У збірник вносять відважену воду очищену, попередньо підігріту до температури 80-90°С, та оксипропілметилцелюлозу марки Pharmacoat 606, охолоджують до кімнатної температури при постійному перемішуванні до отримання гомогенного розчину. При перемішуванні додають барвник - хіноліновий жовтий (Е104) до отримання однорідного забарвлення. У змішувач вносять твін 80 та титану (IV) діоксид, перемішують до однорідності, і вносять невеликими порціями, при постійному перемішуванні, розчин оксипропілметилцелюлози марки Pharmacoat 606. В камеру установки псевдозрідженого шару завантажують таблетки-ядра та за допомогою перистальтичного насосу поступово подають плівкоутворюючу суспензію для покриття через розпилюючу форсунку. Одержаний продукт - таблетки для внутрішнього застосування із середньою масою 0,21г, круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті оболонкою жовтого кольору. Відхилення від середньої маси не вище 2%, час розпадання - 5хв. Приклад 1 У змішувач внесли мікрокристалічну целюлозу марки 122 у кількості 6,86г та 2,0г фамотидину і одержали однорідну масу шляхом перемішування впродовж 5хв. Після цього послідовно додали допоміжні речовини у такій послідовності: 0,11г кремнію діоксиду, та 10,0г тіотриазоліну. Суміш періодично перемішували впродовж 5хв. Після цього суміш опудрили 0,214г кальцію стеарату та 0,8г крохмалю картопляного. Таблетну масу пресували 53205 4 на лабораторній таблетній машині методом прямого пресування. Для покриття таблеток захисною оболонкою готували плівкоутворюючу суспензію. У збірник вносили 150мл води очищеної, підігрітої до температури 80-90°С, 9,0г оксипропілметилцелюлози марки Pharmacoat 606, перемішували, охолоджуючи до кімнатної температури, до отримання гомогенного розчину. Потім вносили 0,0286г барвника хінолінового жовтого Е104, перемішували до отримання однорідно забарвленого розчину. У змішувач вносили 0,6г твіну 80 та 0,54г титану (IV) діоксиду, перемішували до однорідності, і вносили невеликими порціями, при постійному перемішуванні, розчин оксипропілметилцелюлози марки Pharmacoat 606. В камеру установки псевдозрідженого шару завантажували таблетки-ядра і за допомогою перистальтичного насосу поступово подавали плівкоутворюючу суспензію через розпилюючу форсунку. Одержували таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті оболонкою жовтого кольору. Відхилення від середньої маси 1,2%, час розпадання - 8хв. Приклад 2 З метою дослідження технологічних аспектів покриття таблеток оболонкою пігмент - титану (IV) діоксиду додавали в склад плівкоутворюючого розчину в різних кількостях. При введенні 0,00036г титану (IV) діоксиду, з розрахунку на одну таблетку, одержували таблетки з рівномірно нанесеною оболонкою, відхилення від середньої маси становило 1,5%, час розпадання - 8хв. При введенні більшої кількості титану (IV) діоксиду (0,0006г - на одну таблетку) одержували таблетки з нерівномірно нанесеною оболонкою, помітними скупченнями пігменту, котрі з позиції опису їх поверхні не відповідали фармакопейним вимогам. Відхилення від середньої маси становило 3,4%, таблетки розпадалися у воді очищеній через 12хв. Приклад 3 Противиразкову активність таблетованого лікарського засобу, що містить фамотидин з тіотриазоліном, вивчали на моделі хронічної "ацетатної" виразки шлунка за методом Окабе. Експеримент було проведено на білих щурах-самцях лінії Вістар середньої маси 180-220г. Лікування розпочинали через добу після відтворення виразки і продовжували 21 день. Досліджуваний лікарський засіб вводили щоденно внутрішньошлунково в дозі 400мг/кг подрібнених таблеток (фамотидину на одну таблетку (маса таблетки 0,210г) - 0,020г, тіотриазоліну на одну таблетку - 0,100г). Паралельно тваринам щоденно вводили засіб, до складу якого входив фамотидин, в дозі 400мг/кг подрібнених таблеток (це складало 2 таблетки - масою 0,2г кожна - в одній таблетці фамотидину 0,02г). Вираженість терапевтичного ефекту оцінювали на 7, 14 та 21 добу експерименту за динамікою зміни площі виразок, а також підраховували кількість виразок, відсоток тварин з виразками і виразковий індекс (ВІ) за формулою: ВІ=(С×Т)/100, де С - кількість виразок або ерозій; Т - кількість тварин з виразками. 5 53205 Результати досліджень піддавали статистичній обробці. Відмінності середніх величин оцінювали по критерію Стьюдента. 6 Після евтаназії у щурів, яких було досліджено, вилучали шлунок і проводили макроскопічну оцінку. Результати дослідження наведені в табл. Таблиця Динаміка змін кількості виразок у тварин з ацетатною виразкою при застосуванні таблеток фамотидину з тіотриазоліном (М±m) К-сть Стан слизової оболонки шлунка Умови досвіду тварин С, кількість виразок % тварин з виразками ВІ, виразковий індекс в групі 6 7 доба 14 доба 21 доба 7 доба 14 доба 21 доба 7 доба 14 доба 21 доба Інтактні твари6 ни Контрольна група (виразки 6 11,2±1,5* 8,8±0,4* 4,2±0,2* 100,0 100,0 70,8 0,67 0,53 0,21 без лікування) Тварини, ліковані засобом, 6 8,5±0,8** 4,1±0,2** 1,2±0,1** 83,3 50,0 33,3 0,32 0,26 0,024 що містить фамотидин Тварини, ліковані засобом, 6 5,9±0,3** 1,1±0,1** 0** 66,6 16,7 0 0,24 0,011 0 що заявляється Примітка: * - зміни достовірні відносно інтактних тварин; ** - зміни достовірні відносно контролю. Як видно з представлених даних, лікування експериментальних "ацетатних" виразок таблетованим лікарським засобом, що містить фамотидин з тіотриазоліном, впродовж 21 дня призводило до суттєвого зменшення площі виразок у порівнянні з контролем та тваринами, які отримували фамотидин. Призначення лікарських засобів з антисекреторною дією достовірно прискорює загоювання "ацетатних" виразок, причому засіб, що заявляється, має більшу противиразкову здатність, обумовлену наявністю в ньому тіотриазоліну, який прояв Комп’ютерна верстка А. Рябко ляє антиоксидантні, протизапальні і репаративні властивості. Отже, запропонований таблетований засіб на основі фамотидину та тіотриазоліну, отриманий методом прямого пресування, повністю відповідає фармакопейним вимогам. Завдяки вмісту в ньому тіотриазоліну та фамотидину отриманий таблетований засіб забезпечує кращі фармакологічні властивості, порівняно із засобом-найближчим аналогом, що може знайти інноваційну реалізацію у промисловому виробництві таблетованого засобу. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601