Нітро- та хлорзаміщені n-(карбоксифеніл) антранілової кислоти, що виявляють протизапальну, репаративну та анальгетичну активність

Нітро- та хлорзаміщені І\І-(карбоксифеніл) антранілової кислоти загальної формули Нітро- та хлорзаміщені І\І-(карбоксифеніл) антранілової кислоти, що проявляють протизапальну, репаративну та анальгетичну активність Даний винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до синтезу нових ХІМІЧНИХ сполук загальної формули де R1 R3-NO2, R2-H, R4- COOH (I) або R , R3- H, R2- Cl, R4- COOH (II), які проявляють протизапальну, репаративну та анальгетичну активність Запалення супроводжує течію більшості захворювань В зв'язку з цим пошук нових нестероідних протизапальних (НПЗЗ) та анальгетичних засобів є актуальною проблемою сучасної медицини Одним з існуючих недоліків більшості сучасних НПЗЗ є уповільнення процесів регенерації і репарації Особливо важливий вплив на репаративні процеси протизапальних засобів місцевого застосування Будь-яке ушкодження приводить до порушення ЦІЛІСНОСТІ шкірного покрову і уповільнення репаративних процесів під впливом плину запалення і факторів зовнішнього середовища У зв'язку з цим створення лікарських засобів, що поєднують протизапальну, репаративну та аналь де R1 R3-NO2, R2-H, R4- COOH (I) або R , R3-H, R2-CI, R4-COOH (II), які виявляють протизапальну, репаративну та анальгетичну активність гетичну дію, фізіологічно стимулюючих репаративні процеси, є актуальним В якості сполуки порівняння за ХІМІЧНОЮ структурою та фармакологічною дією вибраний диклофенак натрію (Машковский М Д Лекарственные средства -М Медицина, 1997 -Т 1 -С 161), який також володіє репаративними властивостями (Зупанець И А Эксперементальнные обоснования глюкозамина и его производных в медицине Автореф дис д-ра мед наук - Купавна, 1993-90с ) У якості препарату порівняння за анальгетичною дією обраний анальгін (Машковский М Д Лекарственные средства -М Медицина, 1997 -Т1 -С 172) Найближчою за ХІМІЧНОЮ структурою до заявлених сполук є 3,5-дихлор-І\І-(2'-карбоксифеніл)антранілова кислота (Деклараційний патент на винахід №31293 (Україна), МПК C07F13/00) Заявл 30 071998 Опубл 15 12 2000 Бюл №7-11), яка проявляє протизапальну та анальгетичну активність Головним недоліком препаратів порівняння є серйозні побічні ефекти, серед яких ерозійновиразкові ураження і кровотеча у травному тракті (диклофенак), пригнічення кровотворення при тривалому вживанні (анальгін) тощо Запропоновані сполуки І, II перевищують за протизапальною та анальгетичною дію диклофенак натрію, анальгін та сполуку за прототипом, причому мають низьку токсичність, а також проявляють репаративні властивості ю 57492 В основу винаходу постановлене завдання створення нових ХІМІЧНИХ сполук, що проявляють високу протизапальну, репаративну та анальгетичну активність і можуть бути використані як активні ДІЮЧІ субстанції при створенні нових оригінальних лікарських препаратів Сполуки, які заявляються, утворені взаємодією 2-хлор-3,5-динітробензойною кислотою з параамінобензойною кислотою або 2,4дихлорбензойною кислотою з параамінобензойною кислотою Отримані сполуки - жовтого або сірого кольору кристалічні речовини, погано розчинні у воді, добре розчинні у етанолі, діоксані, ДМФА Будову та індивідуальність речовин підтверджено за допомогою елементного аналізу, ІЧ-спектрального та хроматографічного аналізу Винахід ілюструється наступним прикладом Приклад 1 суміш 2,46г (0,01 моль) 2-хлор-3,5динітробензойної кислоти, 1,37г (0,01 моль) 4амінобензойної кислоти, 2,76г (0,01 моль), безводного карбонату калію, 0,040г (0,0005моль), МІДІ окису без розчинника нагрівають при температурі 180-220 °С протягом 2 годин Після охолодження додають Юмл 50% водного етанолу із активованим вугіллям, кип'ятять 15 хвилин, фільтрують крізь складчастий фільтр і підкислюють хлороводневою кислотою до рНЗ Осад відфільтровують, сушать Одержують сполуку І Сполуку II синтезують аналогічно, використовуючи 2,4-дихлорбензойну кислоту замість 2-хлор3,5-динітробензойну Сполука І - 3,5-динггро-М-(4'-карбоксифеніл) антранілової кислоти (І) Вихід 3,3Г 95% Т Топлення 174-177 °С C14H9N3O8 М м 347,236 Розраховано С,%48,43, Н.%2,61, N.%12 10 С,%48,49, Знайдено Н.%2,57, N.%12,16 ІЧ- спектр у КВг, см 1 3340, 1666, 1594, 1532, 1330, 1256 Rf=0,50 (ацетон - гексан, 1 1), 0,66 (діоксан гексан, 1 1,25) Сполука II -4-хлор-І\І-(4'-карбоксифеніл) антранілової кислоти (II) 94% Т топлення Вихід 2,73Г 250-252°С CI HI CINO М м 291,683 Розраховано С,%57,65, Н.%3,46, N,%4,80 С,%57,60, Знайдено 4 0 4 Н.%3,40, N,%4,92 3286, 1696, 1597, 1510, ІЧ - спектр у КВг, см 1 1402, 1240 Р^=0,65(ацетон - гексан, 1 1,5) Приклад 2 Вивчення протизапальної активності заявлених сполук проводилося на моделі каррагеншового набряку Результати вивчення протизапальної активності та токсичності 3,5-динггро-М-(4'-карбоксифеніл) антранілової кислоти (І), 4-xnop-N-(4'карбоксифеніл) антранілової кислоти (II), сполуки за прототипом та диклофенаку натрію наведені у таблиці 1 Таблиця 1 Протизапальна активність і токсичність сполук І, II,сполуки за прототипом та диклофенаку натрію Сполука ДЕ 5 0 , мг/кг І II сполука за прототипом Диклофенак натрію 9,8 15,15 Відносний ТІ ДЛ 5 0 , ТІ=ДЛ50/ по дикломг/кг ДЕ 5 0 фенаку натрію >3500 >357,14 >7,94 5300 349,83 >7,77 18,4 >2500 >135,9 8,0 360 45,0 >3,02 1 Як видно із таблиці 1, сполуки І та II мають виражену протизапальну дію, по широті терапевтичного ефекту вони перевищують диклофенак натрію у 7,77-7,94 рази, а сполуку за прототипом у 3,02 рази Приклад 3 Вивчення ранозагоюючої активності проводили на моделі стандартної скарифікованої рані у білих безпородних щурів-самців масою 180-220г Тварин були розділені на п'ять груп Лікування проводили з першого дня моделювання патології Досліджувані препарати вводили перорально в дозі EDso щодня раз у добу Щурам першої контрольної групи уводили воду очищену Тваринам другій та третій контрольних груп вводили сполуки І, II, четвертій групі - сполуку за прототипом, п'ятій препарат порівняння Результати вивчення репаративної активності 3,5-динггро-г\І(4'-карбоксифеніл) антранілової кислоти (І) та 4хлор-І\І-(4'-карбоксифеніл) антранілової кислоти (II), сполуки за прототипом та диклофенаку натрію описані у таблиці 2 Таблиця 2 Ранозагоююча активність сполук І, II, сполуки за прототипом та диклофенаку натрію Сполука Контроль І Показник S V S 3 49,5±4,15 22,17 43±2,91 Доби епітелізації 9 31,12±4,0 51,07 25±2,48* Доби загоєння 15 11,86±1,25 81,35 6,26±1,09 21,5±0,63 18,00±0,0 57492 Продовження таблиці 2 Сполука Показник » Сполука за прототипом Диклофенак натрія 3 30,20 14,31 40,17±3,38 36,84 18,85 51,96±4,46 15,73 6,0 55,88±2,53 12,14 V А S V А S V А S V А Доби загоєння Доби епітелізації 9 60,39 34,96 21,94±2,59 65,50 29,50 54,32±1,37 12,02 29,62±0,84 53,43 4,82 *Р3500 >2500 >315,32 >456,90 >84,2 Відносний ТІ по анальгіну >14,46 20,96 >2,6 55,0 1197 21,8 1 5300 Як видно за даними таблиці 3, сполуки І, II за анальгетичною дією перевищують анальгін у 14,46-20,96 рази, а сполуку за прототипом у 5,568,06 рази Таким чином, заявлені сполуки 3,5-динггро-г\І(4'-карбоксифеніл) антранілова кислота (І) та 4хлор-І\І-(4'-карбоксифеніл) антранілова кислота (II), мають високу протизапальну та анальгетичну активність та ВІДПОВІДНО класифікації К К Сидорова відносяться до класу малотоксичних Комп'ютерна верстка М Мацело Заявлені сполуки можуть знайти застосування у при створенні нових оригінальних препаратів для лікування запальних процесів різної етіології, середньої сили больових синдромів, а також регенерації деструктивно порушених тканин і можуть бути використані при захворюваннях остеоартрозу, остеопорозу, виразки шлунку Репаративна активність дає можливість використання заявлених сполук для створення ранозагоюючих препаратів у вигляді мазей, гелів та кремів Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна