Спосіб отримання 3-(5-r-1,2,4-триазоло[4,3-a]хінолін)пропенових кислот

Спосіб отримання 3-(5-R-1,2,4-триазоло[4,3а]хінолін)пропенових кислот, що включає розчинення відповідних гідразинопохідних гетероциклів в органічному розчиннику, циклізацію сполуки кип'ятінням реакційної суміші, фільтрування осаду, переосадження отриманої сполуки, який відрізняється тим, що розчинення еквівалентних кількостей відповідного 2-гідразинохіноліну та ангідриду малеїнової кислоти проводять в оцтовій кислоті, кип'ятіння здійснюють протягом 2±0,1 годин, а переосадження сполуки виконують із водного розчину соди з подальшим підкисленням розчином 30 %-ї хлоридної кислоти до рН=4 з одержанням сполуки загальної формули: R Корисна модель належить до синтезу хімічних речовин, а саме до синтезу похідних гетероциклів та карбонових кислот. Відомий спосіб отримання (гетерил)карбонових кислот, (Journal; Reynolds; Van Allan; JOCEAH; Journal of Organic Chemistry; 24; 1959; 1478,1481; DOI: 10.1021/jo01092a023; ISSN: 0022-3263.), який включає проведення реакції синтезу відповідних хінолін-2-ілгідразонів шляхом розчинення відповідного 2-гідразонохіноліну і відповідної оксосполуки в органічних розчинниках та їх змішування, фільтрування осаду з подальшою його циклізацією в присутності окислювача - мурашиної кислоти, кип'ятіння розчину протягом кількох годин, фільтрування осаду, переосадження отриманої сполуки з органічного розчинника. Недоліками цього способу є: - утворення продукту в 2 стадії: перша стадія одержання відповідних 2-гідразинохінолінів; друга - їх циклізація в присутності окислювача; - використання мурашиної кислоти високої якості, для забезпечення протікання реакції. Спільними ознаками, з рішенням, що заявляється, є: • розчинення гідразинопохідних відповідних гетероциклів в органічному розчиннику; • кип'ятіння реакційної суміші; • циклізація сполуки; • фільтрування осаду; • переосадження отриманої сполуки з органічного розчинника. Відомий спосіб синтезу похідних 1,2,4триазоло[4,3-а]хіноліну (Journal; L. Savini, L. Chiasserini, W. Filippelli, С Pellerano, G. Falcone, Synthesis and pharmacological activity of 1,2,4triazolo[4,3-a]quinolines, 2001 II Farmaco, Vol. 56, 939-945), який включає проведення реакції синтезу відповідних хінолін-2-ілгідразонів шляхом розчинення відповідного 2-гідразонохіноліну і відповідної оксосполуки в органічних розчинниках та їх змішування, фільтрування осаду та його циклізацію в 98 %-й мурашиній кислоті під час кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 6-8 годин, і подальшим переосадженням отриманої сполуки з органічного розчинника. Недоліками цього способу є: - фільтрування осаду відповідного хінолін-2ілгідразону; N N COOH N , (19) UA (11) 59971 (13) U де: R=H; R=Alk; R=Ar. 3 59971 - використання мурашиної кислоти високої якості. Спільними з прототипами ознаками є: • розчинення гідразинопохідних відповідних гетероциклів в органічному розчиннику; • циклізація сполуки кип'ятінням реакційної суміші; • фільтрування осаду; • переосадження отриманої сполуки. В основу корисної моделі поставлено задачу розробити спосіб отримання 3-(5-R-1,2,4триазоло[4,3-а]хінолін)пропенових кислот, де R= H; R=Alk; R=Ar, який шляхом розчинення відповідного 2-гідразинохіноліну в оцтовій кислоті з одночасним додаванням ангідриду малеїнової кислоти з подальшим кип'ятінням, яке призводить до циклізації утвореного гідразиду, що дозволяє отримати новий ряд потенційно біологічно активних сполук, які можуть проявляти анальгезуючу, протизапальну, транквілізуючу, мембраностабілізуючу, антиоксидантну активність, виступати як антагоністи рецепторів гама-аміномасляної кислоти та тирозин фосфотази, з високим виходом продукту, з використанням доступних реактивів. Суттєвими ознаками способу є: - розчинення еквівалентних кількостей відповідного 2-гідразинохіноліну та ангідриду малеїнової кислоти в оцтовій кислоті; - кип'ятіння реакційної суміші протягом 2±0,1 годин; - фільтрування утвореного осаду; - переосадження отриманої сполуки з водного розчину соди із подальшим підкисленням розчином 30 %-ї хлоридної кислоти до рН=4. Відмінними від прототипу ознаками є: - розчинення еквівалентних кількостей відповідного 2-гідразинохіноліну та ангідриду малеїнової кислоти в оцтовій кислоті; - кип'ятіння реакційної суміші протягом 2±0,1 годин; - переосадження отриманої сполуки з водного розчину соди із подальшим підкисленням розчином 30 %-ї хлоридної кислоти до рН=4. На фіг. 1 зображено схему отримання 3-(5-R1,2,4-триазоло[4,3-а]хінолін)пропенових кислот, де: R= H; R=Alk; R=Ar. 4 На фіг. 2 зображено загальну структурну формулу синтезованих сполук ряду 3-(5-R-1,2,4триазоло[4,3-а]хінолін)пропенових кислот. Спосіб здійснюють таким чином: • еквівалентні кількості відповідного 2гідразинохіноліну та ангідриду малеїнової кислоти розчиняють в оцтовій кислоті; • одержану реакційну суміш кип'ятять протягом 2±0,1 годин; • фільтрують утворений осад; • переосаджують отриману сполуку з водного розчину соди із подальшим підкисленням розчином 30 %-ї хлоридної кислоти до рН=4. Приклад одержання сполуки 3-(5-метил-1,2,4триазоло[4,3-а]хінолін)-пропенової кислоти: - еквівалентні кількості (0,01 моль) 4-метил-2гідразинохіноліну (1,73 г) та ангідриду малеїнової кислоти (0,98 г) розчиняли в 20 мл оцтової кислоти; - отриману реакційну суміш кип'ятили на піщаному нагрівнику протягом 2 годин; - утворений осад фільтрували та промивали на фільтрі водою; - переосаджували з водного розчину соди із подальшим підкисленням розчином 30 %-ї хлоридної кислоти до рН=4. Вихід 3-(5-метил-1,2,4-триазоло[4,3а]хінолін)пропенової кислоти складає 1,89 г (75 %). Тпл=225-227 °С. Знайдено: С, 66,44; Н, 4,34; N, 16,61. Вирахувано: С, 66,40; Н, 4,38; N, 16,59. Індивідуальність сполуки контролювали і підтвердили методом тонкошарової хроматографії на пластинках "Silufol" у системі розчинників: оцтова кислота-вода (1:1). Значення Rf=0,72. Хімічну структуру сполук доведено за допомогою спектроскопії парамагнітного резонансу (ПМР) та ІЧ-спектроскопією. Синтезована 3-(5-метил-1,2,4-триазоло[4,3а]хінолін)пропанова кислота є коричневою кристалічною речовиною, розчинна в диметилформаміді, розчинах гідроксидів лужних металів, нерозчинна у воді. Таблиця 1 ІЧ-спектри 3-(5-метил 1,2,4-триазоло[4,3-а]хінолін)пропенової кислоти ІЧ-спектри, , см Сполука -1 C=N, C=C 3-(5-метил 1,2,4триазоло[4,3а]хінолін) пропенова кислота asC=O sCOOH Інші групи 1570, 1620 1690 1710 3210(N-H), 2250(CH3), 1670(CH=CH) В ІЧ-спектрах сполук присутні інтенсивні смуги коливань, які характерні для валентних симетричних та асиметричних коливань карбонільної групи -1 в ділянці 1690 см . Малоінтенсивні смуги коливань -1 знаходяться в ділянці 3550 см , що свідчить про асоціацію молекул кислоти за рахунок карбоксильної групи. Широкі смуги інтенсивності характерні -1 в ділянці 2500-3000 см , що свідчить про існування кислот у формі біполярного іону. Смуги коли 5 59971 вань зв'язків C=N та C=C проявляються в ділян-1 ці 1620-1570 см (табл. 1). У ПМР спектрах спостерігається складний мультиплет протонів ароматичного кільця хінолінового ядра (=7,50-8,30 м. д.). Сигнал при =2,55 м. д. відповідає метильній групі (с.,3Н), а два синглети Комп’ютерна верстка І.Скворцова 6 при =5,98 та =6,95 м.д. відповідають значенням характерним для протонів -СН=СН-групи. Запропонований спосіб дозволяє проводити керований синтез 3-(5-R-1,2,4-триазоло[4,3а]хінолін)пропенових кислот, що забезпечує чистоту синтезованих речовин та високий вихід продукту не менше 75 %. Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601