Спосіб одержання 3-ацилокси-1,2-дигідро-3н-1,4-бенздіазепін-2-ону

1 Спосіб одержання 3-ацилокси-1,2-дипдроЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону загальної формули ,2 О о 1 2 3 де R = Н, Вг, СІ, NO2, R = Н, СН3, R = С 6 Н 5 , ортоСІС6Н4, мета-СІСС6Н4, пара-СІС6Н4, орто-ВгС6Н4, 4 мета-ВгС6Н4, R = СН3, С2Н5, що передбачає обробку реагентами вихідного 1,2дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону загальної формули ,2 О де R1 = Н, Вг, СІ, NO2, R2 = Н, СН3, R3 = С 6 Н 5 , ортоСІС6Н4, мета-СІСС6Н4, пара-СІС6Н4, орто-ВгС6Н4, мета-ВгСєН4, який відрізняється тим, що ВІДПОВІДНИЙ ВИХІДНИЙ 1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-он обробляють сумішшю N-хлорабо Nбромсукциніміду та ацетату або пропіонату натрію в середовищі оцтової або пропюнової кислоти 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що вихідний 1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-он, N-хлорабо N-бромсукцинімід та ацетат або пропюнат натрію беруть у співвідношенні, що дорівнює 1 2 2, а обробку здійснюють при 80-100°С О (О со о (О Винахід відноситься до органічної хімії, зокрема до технології одержання похідних, які застосовуються у синтезі речовин бенздіазепінового ряду, що мають снодійну, седативну і транквілізуючу активність Найближчим до заявляемого є спосіб одержання 3-ацетокси-7-бром-5-(о-хлор)-феніл-1,2дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону, у ВІДПОВІДНОСТІ З яким суміш 43г (0,013 моль) 7-бром-5-(охлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону, ЮОмл оцтової кислоти та 145мл 33%-го розчину пероксиду водню нагрівали до 70°С і при перемішуванні витримували протягом 2-5 годин, після чого охолоджували до кімнатної температури і виливали у чотирикратний об'єм води при інтенсивному перемішуванні Осад, який випав, відфільтровували і промивали водою до рН 7,0 Висушений на повітрі продукт перекристалізували з 1,4дюксану Одержали 3,35г (71%) 7-бром-5-(охлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-он 4оксиду, який уявляє собою безкольорові кристали, температура плавлення 249-251 °С Після ЦЬОГО 10,95Г (0,03 моль) отриманого таким чином 7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН1,4-бенздіазепш-2-ону 4-оксиду розчинювали у 40мл оцтового ангідриду і нагрівали при 100°С протягом 40 хвилин Осадок, який випав, відфільтровували, проми 60362 вали водою і висушували на повітрі Вихід 10,9г (91%), безкольорові кристали, температура плавлення 288-290°С (див Андронати С А и др Синтез, структура и свойства эфиров 3оксифеназепама, Украинский химический журнал, 1994 г, т 60, №10, е е 712-718) Даний спосіб обрано прототипом Прототип співпадає з винаходом утому, що в обох способах використовується 7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-он, який піддають обробці реагентами Але відомий спосіб досить складний, тому що передбачає дві стадії на першій стадії одержують проміжний 7-бром-5-(охлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-он 4оксид, а на другий стадії одержують цільовий продукт з проміжної речовини В наслідок цього збільшується і тривалість способу Крім того, в статті наведен приклад синтезу тільки однієї речовини, а саме 3-ацетокси-7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону В основу винаходу поставлено задачу в способі одержання З-ацилокси-1,2-дипдро-ЗН-1,4бенздіазепш-2-онів загальної формули ,2 О о . СНз, oСІС 6 Н 4 , м-СІС6Н4 o-BrCfH -ВгСвЬЦ R -СНз, С2Н5, за рахунок зміни шляху реакції, забезпечити спрощення і прискорення процесу, а також можливість одержання більшої КІЛЬКОСТІ речовини Поставлена задача вирішена у способі одержання З-ацилокси-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш2-онів загальної формули І, що передбачає обробку реагентами вихідних 1,2-дипдро-ЗН-1,4бенздіазепш-2-онів загальної формули де R1=H, Br, СІ, NO2, R2=H, CH 3 , R 3 =C 6 H 5 , oСІС 6 Н 4 , м-СІС6Н4, п-СІС6Н4, о-ВгС6Н4, м-ВгС6Н4 тим, що ВІДПОВІДНІ ВИХІДНІ 1,2-дипдро-ЗН-1,4 бенздіазепш-2-они обробляють сумішшю N-хлорабо N-бромсукциніміду та ацетату або пропіонату натрію в середовищі оцтової або пропюнової кислоти Крім того, ВИХІДНІ 1,2-дипдро-ЗН-1,4бенздіазепш-2-они, N-хлор- або N-бромсукциніміду та ацетату або пропіонату натрію беруть у співвідношенні рівному 1 2 2, а обробку здійснюють при 80-100°С Новим у винаході, що заявляється є те, що ВИ ХІДНІ 1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-они обробляють сумішшю N-хлор- або N-бромсукциніміду та ацетату або пропіонату натрію в середовищі оцтової кислоти Новизна також полягає у співвідношенні реагентів і температури проведення реакції Причинно-наслідковий зв'язок між сукупністю заявлених ознак і досягнутим результатом можна пояснити наступним На ВІДМІННІСТЬ від прототипу в заявляемому способі ЦІЛЬОВІ продукти одержують в одну стадію, виключивши стадію одержання проміжних 4оксидов 1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-онів Зміна шляху реакції (одержання цільових продуктів безпосередньо з вихідних) приводить до спрощення технології (за рахунок виключення однієї стадії), а також прискорення процесу Це стало можливим за рахунок того, що в одній технологічній стадії проходять дві ХІМІЧНІ реакції, а саме, утворення 3-хлор- або З-бром-1,2дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-онів та взаємодія їх з ацетатом або пропюнатом натрію Умови проведення процесу підібрані експериментально і пояснюються слідуючим Синтез при температурі нижче 80°С приводить до зниження виходу цільового продукту через неповне протікання процесу Підвищення температури більш 90°С також приводить до зменшення виходу цільового продукту внаслідок утворення побічних продуктів Зменшення КІЛЬКОСТІ реагентів (N-хлор- або Nбромсукциніміду та ацетату, або пропіонату натрію), також приводить до зменшення виходу цільового продукту Крім того збільшується тривалість процесу Збільшення КІЛЬКОСТІ вказаних реагентів не приводить до збільшення виходу Крім того, сукупність ознак, що заявляється, дозволяє одержати не одну сполуку, як у прототипа, а набір представників З-ацилокси-1,2-дипдроЗН-1,4-бенздіазепш-2-онів, які раніше таким шляхом не одержували З науково-технічної і патентної літератури не можливо було передбачити, що за рахунок обробки вихідних 1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-онів сумішшю вказаних реагентів можна провести процес в одну стадію і отримати вказаний набір сполук Спосіб здійснюють слідуючим чином Суміш одного з вихідних 1,2-дипдро-ЗН-1,4бенздіазепш-2-ону з N-бромабо Nхлорсукцинімідом та ацетатом або пропюнатом натрію у середовищі льодяної оцтової або пропюнової кислоти нагрівають на водяній бані при 80100°С та інтенсивному перемішуванні Реакційну суміш витримують при вказаній температурі протягом 45 хвилин Після ЦЬОГО суміш охолоджують до кімнатної температури, а осад відфільтровують Цільовий продукт, який випав в осад, промивають водою до нейтральної реакції і сушать на відкритому повітрі Приклад 1 3-Ацетокси-7-бром-5-феніл-1,2дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-он Суміш 20г (0,064 моль) 7-бром-5-феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4бенздіазепш-2-ону, 22,8г (0,128 моль) Nбромсукциніміду і 10,5г (0,128 моль) безводного ацетату натрію в 50мл льодяної оцтової кислоти 60362 нагрівали при інтенсивному перемішуванні до 90Характеристика і вихід З-ацилокси-1,2-дипдро95°С Суміш витримували при вказаній температуЗН-1,4-бенздіазепш-2-онів загальної формули рі протягом 45 хвилин, після чого охолоджували до ,2 кімнатної температури і відфільтровували 3О ацетокси-7-бром-5-феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4бенздіазепш-2-он, який випав в осад Осад промивали водою від оцтової кислоти до нейтральної реакції і висушували на повітрі Вихід 22г (92%), температура плавлення 237-239°С Приклади 2-13 ілюструють одержання цільових З-ацилокси-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-21 2 3 4 онів з різними значеннями R , R , R та R Умови 1 2 3 з різними значеннями R , R , R проведення процесу відповідали Прикладу 1 Дані наведені в Таблиці о Таблиця №№ п п ВИХІДНІ 1,2-дипдро-ЗН-1,41 R 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 2 Вг Вг Вг Вг Вг Вг Вг Вг Вг СІ NO2 Н Н Суміш реагентів бенздіазепш-2-они R^ R^ 3 Н СНз Н СНз Н Н Н Н н н н н СНз 4 СєНб СєНб о-СІС 6 Н 4 о-СІС 6 Н 4 о-СІС 6 Н 4 м-СІС 6 Н 4 п-СІС 6 Н 4 о-ВгС 6 Н 4 м-ВгСєН4 о-СІС 6 Н 4 СєНб СєНб СєНб галогенуючий агент N-хлорN-бромсукцинімід сукцинімід 5 6 + + + + + + + + + + + + + ацилюючий агент ацетат пропюнат нанатрію трію 7 8 + + + + + + + + + + + + + Таблиця (продовження) №№ п п 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 оцтова кислота 9 + + + + + + + + + + + + Розчинник пропюнова кислота 10 + Комп'ютерна верстка А Крулевський Підписне Т пл , °С Вихід, % 11 237-239 267-268 281-282 200-202 263-264 268-269 278-280 281-282 267-268 260-262 301-302 228-230 182-183 12 92 88,2 97,9 89,5 85,6 90 95,6 88 90,5 77 83,5 91 87,3 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119