Спосіб одержання твердої лікарської форми еналаприлу

1 Спосіб виготовлення твердої лікарської форми еналаприлу, що включає змішування еналаприлу малеату з наповнювачем, що являє собою комбінацію сахариду і крохмалю, використання солі стеаринової кислоти як антифрикційної речовини, сухе гранулювання і формування твердої лікарської форми, який відрізняється тим, що зазначені компоненти змішують спільно, при цьому сіль стеаринової кислоти змішують із крохмалем і сахаридом при такому масовому співвідношенні - 1 (10-20) (7090), потім здійснюють сухе брикетування суміші, здрібнювання отриманих брикетів і сухе гранулювання, після чого з отриманої суміші пресують таблетки 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що як наповнювач використовують комбінацію лактози і крохмалю картопляного, а як сіль стеаринової кислоти - стеарат магнію 3 Спосіб за пп 1 або 2, який відрізняється тим, що перед сухим гранулюванням здрібнені брикети змішують зі здрібненими некондиційними таблетками еналаприлу Винахід відноситься до медицини, зокрема до фармації і може бути використаний в ХІМІКОфармацевтичній промисловості при одержанні твердої лікарської форми з антиппертензивною дією на основі еналаприлу малеату Відомий спосіб одержання твердої лікарської форми еналаприлу, що включає змішання еналаприлу малеату з натрієм гідрокарбонатом, крохмалем картопляним і молочним цукром, додавання полівінілпіролідону, наступне вологе гранулювання отриманої суміші, сушіння гранулята, обпудрювання гранул стеаратом магнію як антифрикційною речовиною і таблетування При цьому додавання полівінілпіролідону здійснюють шляхом зволоження суміші спиртовим розчином полівінілпіролідону, а вологе гранулювання здійснюють при розпиленні спиртового розчину полівінілпіролідону над псевдозрідженною масою Спосіб передбачає одержання таблеткової маси в одному апараті, що поєднує операції змішування, зволоження і вологого гранулювання (див опис винаходу до патенту Російської Федерації №2165251, МПКА61К9/20, 2001 р) лікарської форми Аналіз технічних властивостей аналога, обумовлених його ознаками, показує, що одержанню очікуваного технічного результату при його використанні перешкоджають наступні причини Відомий спосіб одержання твердої лікарської форми не забезпечує скорочення часу розпаду таблеток еналаприлу при забезпеченні тривалого терміну придатності таблеток і спрощенні технологічного процесу виробництва Введення натрію гідрокарбонату до складу таблеток еналаприлу для зниження часу розпаду таблеток приводить до зниження терміну придатності лікарського препарату за рахунок впливу ІОНІВ лужного металу на стабільність еналаприлу малеату Використання спиртового розчину полівінілпіролідону для зволоження суміші і розпилення спиртового розчину полівінілпіролідону над псевдозрідженною масою при вологій грануляції суміші ускладнює технологічний процес виробництва таблеток еналаприлу У об'єкта, що заявляється, і аналога збігаються наступні суттєві ознаки способи включають змішування еналаприлу малеату з наповнювачем, що представляє собою комбінацію сахариду і крохмалю, використання солі стеаринової кислоти в якості антифрикційної речовини і формування твердої Найбільш близьким по сукупності ознак до винаходу, що заявляється, є обраний, як прототип, спосіб одержання твердої лікарської форми на основі еналаприлу малеату Відомий спосіб включає змішування еналаприлу малеату з крохмалем і молочним цукром у дві стадії Потім здійснюють зволоження суміші спиртовим розчином полівінілпіролідону і вологу грануляцію суміші Во 1 ю (О (О 61657 логии гранулят сушать і здійснюють сухе гранулювання Отримані гранули обпудрюють антифрикційною речовиною, у якості якої використовують стеарат магнію або кальцію 3 отриманих гранул формують тверду лікарську форму Виготовлені таблетки мають високу МІЦНІСТЬ І час розпаду протягом 2-3 хвилин (див опис винаходу до патенту Російської Федерації №2140261, МПК А61К9/20, 1999р) В об'єкта, що заявляється, і прототипу збігаються наступні суттєві ознаки способи включають змішування еналаприлу малеату з наповнювачем, що представляє собою комбінацію сахариду і крохмалю, використання солі стеаринової кислоти як антифрикційну речовину, сухе гранулювання і формування твердої лікарської форми Аналіз технічних властивостей прототипу, обумовлених його ознаками, показує, що одержанню очікуваного технічного результату при використанні прототипу перешкоджають наступні причини Відомий спосіб одержання твердої лікарської форми не забезпечує скорочення часу розпаду таблеток еналаприлу при забезпеченні тривалого терміну придатності таблеток і спрощенні технологічного процесу виробництва 3 рівня техніки відомо, що для одержання стабільного препарату на основі еналаприлу малеату з великим терміном придатності необхідно, по можливості, уникати застосування таких компонентів, як крохмаль і стеарат магнію або кальцію Однак відсутність крохмалю або солі стеаринової кислоти, що використовують як антифрикційну речовину, перешкоджає одержанню таблеткової маси з необхідними технологічними параметрами для успішного проведення наступного пресування Але при використанні способу прототипу у фармацевтичну композицію уводять відносно велику КІЛЬКІСТЬ крохмалю, що сприяє збільшенню часу розпаду при зниженні терміну придатності лікарського препарату Так масове співвідношення солі стеаринової кислоти, що використовують в мінімальних кількостях як антифрикційну речовину, і крохмалю в прототипі складає 1 (33-42) при відносно невеликому співвідношенні середньої масової КІЛЬКОСТІ сахариду і крохмалю, що складає 1,35 Використання спиртового розчину полівшілпіролідону для зволоження суміші й обпудрювання гранулята сіллю стеаринової кислоти ускладнюють технологічний процес виробництва таблеток еналаприлу В основу винаходу поставлена задача створити такий спосіб виготовлення твердої лікарської форми еналаприлу, у якому удосконалення шляхом зміни співвідношення компонентів, що вводяться, і зміни ПОСЛІДОВНОСТІ операцій, дозволило б при використанні винаходу забезпечити досягнення технічного результату, що полягає в скороченні часу розпаду таблеток еналаприлу при забезпеченні тривалого терміну придатності таблеток і спрощенні технологічного процесу виробництва Винахід, що заявляється, характеризується наступними суттєвими ознаками, що виражені визначеними поняттями, достатніми для їхньої ідентифікації, спрямовані на рішення поставленої задачі і достатні для досягнення очікуваного технічного результату у всіх випадках, на яких поширюється обсяг правової охорони Спосіб виготовлення твердої лікарської форми еналаприлу, що заявляється, включає змішування еналаприлу малеату з наповнювачем, що представляє собою комбінацію сахариду і крохмалю, використання солі стеаринової кислоти як антифрикційну речовину, сухе гранулювання і формування твердої лікарської форми При цьому еналаприлу малеат, сахарид, крохмаль і сіль стеаринової кислоти змішують спільно Причому сіль стеаринової кислоти змішують із крохмалем і сахаридом при наступному масовому співвідношенні -1 (10-20) (7090) Потім ЗДІЙСНЮЮТЬ сухе брикетування суміші, здрібнювання отриманих брикетів і сухе гранулювання 3 отриманих гранул пресують таблетки Кожна таблетка повинна містити терапевтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ еналаприлу малеату, наприклад, 0,005 або 0,01г Кращим є пресування таблеток з номінальною масою 0,15г при номінальному ЗМІСТІ еналаприлу малеату 0,01 г У якості наповнювача застосовують комбінацію сахариду і крохмалю Сахарид означає моно-, ди- чи полисахарид чи суміш цукрів Прикладами таких речовин є сахароза, лактоза, глюкоза, ксиліт, сорбіт У якості наповнювача переважно використовувати комбінацію лактози і крохмалю картопляного У якості солі стеаринової кислоти можуть бути використані стеарати кальцію, цинку і, що переважно, стеарат магнію 3 метою утилізації некондиційних таблеток еналаприлу доцільно перед сухим гранулюванням у здрібнені брикети додавати здрібнені некондиційні таблетки еналаприлу При використанні винаходу очікується досягнення технічного результату, що полягає в скороченні часу розпаду таблеток еналаприлу при забезпеченні тривалого терміну придатності таблеток і спрощенні технологічного процесу виробництва Між викладеними у формулі винаходу суттєвими ознаками винаходу і технічним результатом, що досягається, існує такий причиннонаслідковий зв'язок Проведені дослідження показали наступне Еналаприлу малеат відноситься до групи інгібіторів анпотензинперетворюючого ферменту Терапевтична дія еналаприлу малеату обумовлена його метаболізмом в організмі до еналаприлу, що приводить до придушення утворення ангиотензина II - могутнього судинозвужувального агента У результаті артеріальний тиск знижується Завдяки цьому ефекту еналаприлу малеат широко використовується в медичній практиці в якості антиппертензивного засобу Однак еналаприлу малеат дуже нестабільний у фармацевтичних препаратах, особливо в препаратах з підвищеним змістом крохмалю У способі, що заявляється, при виготовленні твердої лікарської форми еналаприлу КІЛЬКІСТЬ крохмалю, що вводиться в масу для таблетування, зменшено більш ніж у два рази, а КІЛЬКІСТЬ сахариду, що вводиться, збільшено Масове співвідношення солі стеаринової кислоти, що використовується в мінімальних кількостях як антифрикційна речовина, і крохмалю тепер складає 1 (10-20) при співвідношенні середньої масової КІЛЬКОСТІ сахариду і крохмалю рівному 5,3 проти 1,35 для прототипу Спільне змішування еналаприлу малеату із сахаридом, крохмалем і сіллю стеаринової кислоти дозволяє здійснити сухе брикетування суміші за рахунок адгезії між цими 61657 малеату, лактози, крохмалю картопляного і стеарату магнію за допомогою совка, уникаючи утворення пилку, завантажують у змішувач, закривають кришку, вмикають живлення і перемішують спільно протягом 10 хвилин При цьому масове співвідношення стеарата магнію з крохмалем і лактозою складає 1 15,1 81,8 при масовому співвідношенні лактози і крохмалю рівному 5,4 По закінченні перемішування за допомогою пробовідбірника відбирають масу для контролю якості Брикетування суміші здійснюють на таблетковому пресі Для брикетування використовують пуансони будь-якого діаметру Брикети самопливом поступають у бочку з кришкою Брикети повинні бути достатньо міцними Подрібнення брикетів проводять у змішувачігрануляторі У змішувач-гранулятор вставляють стакан з діаметром отворів 1,5мм Потім у змішувач-гранулятор завантажують отримані брикети і вручну з пакету поліетиленового 1,035кг маси подрібнених некондиційних таблеток Маса для таблетування самопливом поступає в бочку з кришКрім того, введення в масу для таблетування кою, що встановлена на вазі збільшеної КІЛЬКОСТІ сахариду, переважно лактози, сприяє разом із крохмалем підвищенню сипкості Таблетування здійснюють на таблетковому суміші, що перед сухою грануляцією сприяє одерпресі 3 бочки з кришкою вручну совком завантажужанню підготовленого до таблетування гранулята з ють масу для таблетування в бункер таблеткового необхідними фізико-механічними властивостями, преса Проводять пробне таблетування і при нещо забезпечують задану МІЦНІСТЬ таблетки з еналаобхідності регулюють середню масу, МІЦНІСТЬ І геоприлом малеатом У наступному, після влучення метричні параметри таблетки Під направляючі лоттаблетки в організмі у вологе середовище, збільки підставляють бочку з кришкою для збору шена КІЛЬКІСТЬ сахариду і те, що компоненти пресутаблеток, вмикають прес, відкривають шибера і валися сухими, сприяє прискоренню розпаду табпроводять пресування таблеток Середню масу летки, що починається з поверхонь зіткнення таблеток перевіряють кожні 10-15 хвилин на вазі попередньо здрібнених гранул, і швидкому вивільМІЦНІСТЬ таблеток на стирання визначають на ненню й усмоктуванню еналаприлу малеату приладі для стирання таблеток МІЦНІСТЬ повинна бути не менше за 97% Таблетки повинні бути такої Зазначені співвідношення компонентів визнаМІЦНОСТІ, щоб не руйнувалися при фасуванні, чені експериментальне і забезпечують одержання зберіганні, транспортуванні Висоту і діаметр таблетаблеток з необхідними фізико-механічними власток заміряють не менше за 3-х разів у зміну по 20 тивостями, найбільш рівномірний і стабільний розтаблеток штангенциркулем Після обезпилювання і поділ еналаприлу малеату в підготовленому до відбраковування отримані таблетки передають на таблетування грануляту стадію фасування Фасування таблеток здійснюють У конкретному прикладі спосіб виготовлення на системі пакування термоформ твердої лікарської форми еналаприлу, що заявляється, реалізується так Отримані таблетки еналаприлу білого кольору зі специфічним запахом, з двоопуклою поверхнею, Для отримання таблеток еналаприлу в якості діаметром 7,0±0,2мм Середня маса таблеток скласировини використовують такі компоненти еналапдає 0,1475г при номінальній масі таблетки 0,15г рилу малеат (європейська фармакопея 2000, Зміст еналаприлу малеату в таблетках складає с 646), лактозу (ОСТ 43-63-85), крохмаль картопля0,0094 г при номінальному ВМІСТІ в однієї таблетки ний (ДСТ 7699-78) і стеарат магнію (ТУ 6-09-160,1г Час розпаду таблетки дорівнює 1,0 хвилини 1533-90) Сировину використовують у виробництві Термін придатності таблеток еналаприлу 2 роки при отриманні аналітичного паспорта, що підтверджує її якість Таким чином при використанні винаходу досягається технічний результат, що полягає в скороНа вазі зважують 8,181кг еналаприлу малеату ченні часу розпаду таблеток еналаприлу при забезпросіяного, 72,600кг лактози просіяної і 13,440кг печенні тривалого терміну придатності таблеток і крохмалю картопляного просіяного У спрощенні технологічного процесу виробництва поліетиленовому пакеті зважують 0,888кг стеарату магнію просіяного Зважену КІЛЬКІСТЬ еналаприлу компонентами без попереднього зволоження суміші спиртовим розчином полівінілпіролідону Наступне здрібнювання отриманих брикетів і сухе гранулювання дозволяє одержати дуже МІЦНІ гранули з максимальною адгезією між компонентами суміші в кожній гранулі, тому що при здрібнюванні брикети руйнуються по поверхнях з найменшою адгезією між компонентами суміші При наступному пресуванні, без попереднього зволоження суміші для таблетування спиртовим розчином полівінілпіролідону, за рахунок адгезії між гранулами виходять таблетки з потрібною МІЦНІСТЮ В обпудрюванні гранул перед пресуванням антифрикційною речовиною немає необхідності, тому що антифрикційна речовина - сіль стеаринової кислоти - входить до складу самих гранул Виключення з виробничого процесу операції по попередньому зволоженні суміші для таблетування спиртовим розчином ПОЛІВІнілпіролідону й операції по обпудрюванню суміші антифрикційною речовиною перед пресуванням спрощує процес виробництва таблеток еналаприлу Комп'ютерна верстка Н Лисенко Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119