3-(5-фенілпропеніліден-2-тіоксо-4-оксо-3-тіазолідиніл)пропіонат натрію, який проявляє протиішемічну активність

3-(5-фенілпропеніліден-2-тюксо-4-оксо-3тіазолідиніл)пропюнат натрію формули Винахід стосується нових ХІМІЧНИХ сполук, а саме 3-(5-фенілпропеніліден-2-тюксо-4-оксо-3тіазолідиніл)пропюнат натрію формули О ONa і способу його одержання 3-(5-фенілпропеніліден-2-тюксо-4-оксо-3тіазолідиніл)пропюнат натрію є фармакологічно активною сполукою і може бути використаний в КЛІНІЧНІЙ медицині як засіб, що проявляє протиішемічну активність з метою корекції неврологічних порушень, основу патогенезу яких складає гостре порушення мозкового кровообігу Властивості сполуки, що заявляється, в літературі не описані ВІДОМІ численні лікарські засоби церебропротекторної дії, що застосовуються для корекції порушень мозкового кровообігу Так, значний протекторний ефект проявляє комбінація ацелізину та тютриазолін [1] Ацелізин - водорозчинна сіль ацетилсаліцилової кислоти - проявляє анти рад и кальні властивості та корегує стан тромбоксан який проявляє протиішемічну активність простациклінової системи [2, 3] Тютриазолін має достатньо широкий спектр фармакологічної активності, та зокрема здійснює антиоксидантий, антиппоксантний, дезагрегантний, іммунокорегуючий, білоксинтезуючий, депдратаційний та протизапальний ефекти [4, 5] Рядом лабораторних та КЛІНІЧНИХ досліджень доведена висока ефективність цієї комбінації Але, бажана ефективність та безпека фармакотерапії при лікуванні та профілактиці ішемічного інсульту не забезпечується у повному обсязі ні вказаною комбінацією, ні жодним іншим препаратом В основу винаходу поставлено завдання створення нових коректорів порушень мозкового кровообігу з протиішемічною дією, котрі відрізняються максимальною ефективністю та безпечністю Поставлене завдання вирішується тим, що синтезований 3-(5-фенілпропеніліден-2-тюксо-4оксо-3-пазолідиніл)пропюнат натрію формули о Oa N 00 со (О 62238 операційного доступу здійснювалося пошарово з обробкою шкіри 2% розчином брильянтового зеленого [7] Досліджувану речовину застосовували у дозі 100мг/кг маси тіла, еталонну комбінацію ацелізин - 45мг/кгта тиотразолін - 70мг/кг, контрольній групі тварин без препарату вводили аналогічним образом еквівалентний об'єм фізіологічного розчину Усі сполуки вводили внутрішньоочеревинно за ЗО хвилин до накладання лігатур Протиішемічну ефективність препаратів оцінювали в динаміці по показниках летальності та середньої тривалості життя тварин, а також по КЛІНІЧНИХ особливостях плину гострої цереброваскулярної нестачі у щурів із двосторонньою оклюзією загальних сонних артерій Оцінка протиішемічної ефективності досліджуваної речовини З представлених у таблиці даних видно, що сполука, що заявляється проявляє значну протиішемічну активність, яка реалізується суттєвим збільшенням відсотка виживання щурів і у більш ПІЗНІХ термінах загибелі в порівнянні з контролем (без лікування) 3 метою найбільш коректного порівняння ефективності досліджуваної речовини з контрольною групою тварин, вірогідність отримаВизначення протиішемічної активності 5них результатів визначали через 24 години від фенілпропеніліден-2-тюксо-4-оксотіазолідин-3-(2початку моделювання патологічного процесу, тому пропюнат) натрію що в цей термін має місце загибель 100% контроЕкспериментальною моделлю служив патолольних щурів гічний процес, що розвивається у досліджуваних тварин, після необоротної двосторонньої оклюзм При аналізі проценту загибелі щурів з застосузагальних сонних артерій до місця їх біфуркації на ванням еталонної комбінації препаратів встановзовнішню та внутрішню гілки Оперативне втрулено, що дані не достовірні (Р>0,025) в порівнянні чання проводили під натрій-тюпенталовим з контролем, в той час, коли для досліджуваної (70мг/кг) наркозом шляхом розсічення на шиї узречовини Р0,025 0,05 0,001 Примітка *- Рі - розраховано в порівнянні з контролем з використанням критерію Фішера, **- Рг - розраховано в порівнянні з контролем з використанням критерію Стьюдента Оцінка отриманих результатів у порівняльному аспекті стосовно активності однієї з сучасних високоефективних комбінацій лікувальних засобів, що використовуються у фармакотерапії ішемічного інсульту - ацелізину та тютриазоліну Як видно з таблиці, через 24 години від моменту двосторонньої оклюзм загальних сонних артерій найбільш виражений захисний ефект виявляє сполука, що заявляється - 50% загибелі та середня тривалість життя у 2,7 разів більше контрольної, у порівнянні з 87,5% та 1,9, ВІДПОВІДНО, ДЛЯ еталонної комбіна ції Таким чином, результати проведеної серії фармакометричних досліджень дають змогу дійти висновку, що сполука, яка заявляється, проявляє виразну протиішемічну активність, переважаючи в експерименті еталонну комбінацію - ацелізин з тютриазоліном Гостра токсичність вивчалась за методом [8] при однократному пероральному введенні водного розчину сполуки білим щурам обох статей масою 160-180г Сполуку вводили в дозах 501, 631, 794 62238 та 10ООмг/кг маси тварини За тваринами спостерігали протягом 14 днів Як контроль використовували групу тварин, яким вводили ВІДПОВІДНИЙ об'єм дистильованої води В результаті проведених токсикометричних ДОСЛІДІВ, встановлено, що для досліджуваної спо луки величина середньолетальної дози (LDso) становить 708±45мг/кг Це дозволяє віднести 3-(5фенілпропеніліден-2-тюксо-4-оксо-3тіазолідиніл)пропюнат натрію до другого класу безпеки, тобто за ступенем токсичності і небезпеки сполука, що заявляється, відповідає вимогам до лікарських засобів Для розуміння даного винаходу нижче наведено приклад одержання 3-(5-фенілпропеніліден2-тюксо-4-оксо-3-тіазолідиніл)пропюнат натрію Синтез 3-(5-фенілпропеніліден-2-тюксо-4-оксо3-тіазолідиніл)-пропюновоі кислоти У круглодонну колбу із зворотнім холодильником поміщають 60 ммоль 3-(2-тюксо-4-оксо-3тіазолідиніл)пропюновоі кислоти, 60 ммоль безводного ацетату натрію, 72 ммоль циннамового альдегіду і 50мл оцтової кислоти Реакційну суміш кип'ятять протягом 5 годин і охолоджують Утворений осад відфільтровують, промивають водою, етанолом та ефіром Вихід 69% Перекристалізовують з бутанолу Жовто-оранжевий кристалічний порошок з Т топл =210-212°С Знайдено, % N 4,50, S 20,30 C15H13NO3C2 Вирахувано, % N 4,39, S 20,08 Спектр ПМР 2,58т (2Н, NCH2), 4,22т (2Н, СН2СО), 6,94д, 6,98д J=10,8l~4 (1Н, СН=СН=СН), 7,32д J=15,2I~4 (1H, СН=СН=СН), 7,52д и=11,6Гц (1Н, СН=СН=СН), 7,35-7,42м, 7,56д (5Н, Рп), 12,30 шс (1Н, СООН) Синтез 3-(5-фенілпропеніліден-2-тюксо-4-оксо3-тіазолідиніл)-пропюнату натрію До суспензії 10 ммоль 3-(5-фенілпропеніліден-2-тюксо-4-оксо-3тіазолідиніл)пропюновоі кислоти в ЗОмл етанолу при інтенсивному перемішуванні додають розчин 11 ммоль NaOH в Юмл води Через добу осад, який утворився, відфільтровують, промивають спиртом, ефіром і висушують Вихід 70% Жовтооранжевий кристалічний порошок з Т ТОпл =222223°С Комп'ютерна верстка А Крулевський Знайдено, % N 4,20, S 18,90, C i s H ^ N C ^ N a Вирахувано, % N4,10, S 18,78 Спектр ПМР 2,46т (2Н, NCH2), 4,20т (2Н, СН2СО), 6,94д, 6,98д и=10,9Гц (1Н, СН=СН=СН), 7,32д J=15,2I~4 (1Н, СН=СН=СН), 7 53д J=11 6Гц (1Н, СН=СН=СН), 7,36-7,44м, 7,60д (5Н, Ph), 12,30 шс Джерела інформації 1 Лук'янчук В Д , Бибик О Ю Розробка дозового режиму комбінованого застосування ацелізину та тютриазоліну за умов гострої ішемії головного мозку // "Одеський медичний журнал" — 2000 — №5 — С 13-15, 2 Либина В В , Чайка Л А , Шостенко Ю В Ацелизин - эффективный инъекционный препарат для терапии неотложных состояний в хирургии и кардиологии // Международный медицинский журнал — 1998 —№1 — С 116-117, 3 Противоишемическая защита головного мозга с помощью водорастворимой формы аспирина — ацелизина /Тельпухов В И , Биленко М В , Тихомирова А И , Комаров П Г , Морганов А А // Бюллетень эксперим биологии и медицины — 1992 — №2 — С 156-159, 4 Мазур И А , Максименко СФ , Бєленичев І Ф , Тараненко Д А КЛІНІЧНІ аспекти застосування в офтальмологічній практиці нового протиішемічного антиоксидантного препарату тютриазолін при гострій судинній оптичній нейропатм // Ліки — 1995 —№5-6 — С 133-135, 5 Бибик В В , Болгов Д М Тиотриазолин фармакология и фармакотерапія // Український медичний альманах — 2000 — №4 — С 226-229, 6 Ганіткевич М И Синтез 3-карбонових кислот роданіну і їх похідних // Фармацевтичний журнал — 1959 — т 14, №1 — С 47-51, 7 Пошук та експериментальне вивчення потенційних протиппоксичних засобів Методичні рекомендації/ Лукьянчук В Д , Савченкова Л В , Немятих О Д , Радюнов В М — Київ, 2002 — 28 с , 8 Прозоровский В Б , Прозоровская М П , Демченко В М Экспресс-метод определения эффективной дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология — 1978, — № 4 С 497-502 Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119