Спосіб синтезу сполуки бензімідазолу

Згідно з винаходом запропоновано новий спосіб синтезу 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу, відомого як омепразол. Крім того, винахід відноситься до виробництва на його основі фармацевтичних препаратів та їх використання у медицині, Омепразол є інгібітором секреції шлункової кислоти, а тому корисний як засіб проти виразки. У патенті США 4255431 (що відповідає ЕР 0005129) розкрито спосіб виготовлення заміщених бензімідазолів цього класу. Вказаний спосіб включає послідовність операцій. У трьох останніх операціях використовують більше одного розчинника, чого потребує виділення інтермедіатів для отримання як кінцевого продукту омепразолу. Кінцевий продукт забруднено вихідними матеріалами та побічними продуктами. У WO 91/18895 описано поліпшений спосіб синтезу омепразолу, у т.ч. операцію оксидування та отримання омепразолу. В операції оксидування використано м-хлорпероксибензойну кислоту у системі метиленхлорид/вода з практично постійною величиною рН 8,0-8,6. Операція отримання включає кристалізацію омепразолу додаванням алкілформіату. Інший спосіб виробництва омепразолу описано у патенті США 5391752. Тут теж використано операцію оксидування. Як оксидуючий засіб використано монопероксифталат магнію. Кінцевий продукт забруднено вихідними матеріалами та побічними продуктами. Наступний спосіб виробництва сполук, структурно подібних омепразолу, описано у патенті США 4619997. Інтермедіати виділяють, але не очищають, для проведення хімічних реакцій використовують різні системи розчинників. З точки зору вищевказаного все ще існує потреба у нових зручних та ефективніших способах виробництва омепразолу. Нижче описано поліпшений спосіб. Схема І описує три головні послідовності реакцій у виробництві омепразолу. На схемі наведено повні, а також скорочені назви вихідних матеріалів та різних інтермедіатів. Вихідні матеріали та реактиви легко Переваги поліпшеного способу згідно з винаходом розкрито нижче. Згідно з першою метою винаходу запропоновано спосіб виготовлення омепразолу, що включає три вищеописані операції, які проводять без виділення чи очистки інтермедіатів в одній основній системі розчинників, загальній для всієї послідовності реакцій. Такий спосіб зменшує час, який втрачають на операції виділення та очистки інтермедіатів або зміни розчинника, отже, робить процес ефективнішим і з вищим виходом продукту. Іншою значною перевагою способу є зменшення контакту з такими токсичними та досить мутагенними інтермедіатами, як пірметилхлорид, у процесі їх виділення та очистки. Згідно з другою метою винаходу запропоновано спосіб утилізації системи розчинників, який попереджує потрапляння у довкілля шкідливих розчинників. Це представляє загальний інтерес для промисловості, фармацевтичної чи ні, з точки зору захисту довкілля. В багатьох країнах також існують обмеження на викиди шкідливих розчинників у повітря. Несподівано, способом згідно з винаходом отримано омепрадол високої чистоти без виділення та очистки інтермедіатів. Отриманий омепразол можна, як варіант, далі піддавати очистці та/або перетворювати його у фармацевтично придатну сіль. Згідно з подальшою метою винаходу запропоновано спосіб довільної очистки омепрадолу. Крім того, всю наведену послідовність реакцій, що починають з пірметилового спирту через пірметилхлорид та пірметазол, можна провести в основному розчиннику, інертному по відношенню до всіх реагентів та придатному для протікання трьох реакцій. В операції 1 пірметиловий спирт реагує з надлишком тіонілхлориду чи іншого хлоруючого засобу, утворюючого алкілхлориди, тобто, пір метилхлорид. Реакція протікає переважно при звичайній температурі протягом приблизно 30 хвилин. Можна також проводити реакцію в межах від -5 до 25°С. Реакцію можна провести у тому ж розчиннику, що і для всієї послідовності реакцій, наведеній на схемі І, тобто, від пірметилового спирту до омепразолу. Такий розчинник згідно з винаходом включає головний розчинник та, як варіант, один чи більше додаткових. Бажано, щоб головний розчинник, наприклад, тетрахлоркарбон, 1,1,2-трихлоретан, хлороформ, метиленхлорид або толуол, з водою не змішувався. Толуол є найкращим з точки зору охорони довкілля. Крім того, система розчинників може включати додаткові для подальшого поліпшення/збільшення розчинності реагентів чи продуктів усієї послідовності реакцій. Розчинник може функціонувати без будь-яких добавок додаткового розчинника, але додавання такого розчинника може підвищити продуктивність способу, тобто вихід на одиницю об'єму. Кращими додатковими розчинниками особливо є нижчі спирти, що містять 1-4 атоми карбону, причому карбоновий ланцюг може бути лінійним чи розгалуженим. Приклади систем розчинників включають, але не обмежують 70-80% за об'ємом метиленхлориду чи толуолу та 20-30% нижчого спирту, наприклад, етанолу. В операції 2 пірметилхлорид, утворений в операції 1, реагує з метмерказолом у лужному середовищі, наприклад, готують лужний водний розчин метмерказолу і змішують його з пірметилхлоридом у присутності міжфазного каталізатора. Реакція протікає переважно при температурі 30-60°С протягом довгого часу. Метмерказол та пірметилхлорид застосовують у сте хіометричних співвідношеннях. Міжфазний каталізатор може бути третинним аміном, а краще, тетрабутиламонійбромідом. Утворені дві фази розділяють, і водну можна екстрагувати таким застосованим нерозчинним у воді розчинником, як метиленхлорид або толуол. Крім того, до розчину, в якому утворюється пірметазол, можна додати спирт для підвищення розчинності цього інтермедіату. В операції 3 м-хлорпероксибензойну кислоту розчиняють у такому нерозчинному у воді органічному розчиннику, як метиленхлорид або толуол. м-хлорпероксибензойну кислоту додають до отриманого пірметазолу у буферованій двофазній системі, що містить такий нерозчинний у воді розчинник, як метиленхлорид або толуол, та таку водну основу, як гідрокарбонат натрію чи калію. Органічний розчинник, як варіант, можна розбавити спиртом для підвищення розчинності м-хлорпероксибензойної кислоти. Оксидування м-хлорпероксибензойною кислотою краще проводити між 0 та 25°С. Отриманий продукт екстрагують у лужну водну фаз у і осаджують з неї зниженням рН до приблизно 9 при зовнішній температурі. Омепразол виділяють та промивають. Загальний вихід продукту звичайно перевищує 75%. Додаткову очистку можна провести перекристалізацією з одного чи кількох органічних розчинників, або осадженням з лужного водного розчину при зниженні рН додаванням кислоти чи алкілформіату. Прикладами придатних кислот, без їх обмеження, є такі карбонові кислоти, як мурашкова, оцтова, або лимонна, такі мінеральні, як соляна, гідрогенбромідна, гідрогенфлуоридна, гідрогеніодидна, сульфатна, нітратна, або фосфатна. Кращими кислотами є карбонові. Придатні алкілформіати включают, без їх обмеження, метил- та етилформіат, краще метилформіат. Винахід далі детальніше описано прикладами, що не обмежують його рамок. Приклад 1 17,8г (0,15моль) тіонілхлориду у 13мл метиленхлориду додали до розчину 16,8г (0,10моль) пірметилового спирту у метиленхлориді при зовнішній температурі і перемішували приблизно 30 хвилин. 18г (0,10моль) метмеркаптозолу, 47,3г (0,58моль) гідроксиду натрію у водному розчині (50% за масою) та 0,9г тетрабутиламонійброміду змішали при зовнішній температурі і додали при температурі між 25-40°С розчин пірметилхлориду, суміш зі зворотним холодильником нагрівали протягом 1-2 годин. Двофазну систему розділяли і водну фазу промивали метиленхлоридом. Органічні фази сполучали. 10,4г (0,10моль) гідрокарбонату калію розчиняли у воді та додавали до розчину пірметазолу. 22,3г (0,099моль) 76,5% (за масою) хлорпероксибензойної кислоти розчинили у 42мл метиленхлориду та 10мл етанолу і змішали з пірметазолом у метиленхлориді та гідрокарбонатом калію у воді. Оксидування провели при 0-15°С. Продукт було екстраговано у водну фазу, підлужену додаванням гідроксиду натрію. Дві фази розділили і органічну промили водним лужним розчином. Водні фази сполучали. Омепразол осадили з водної фази додаванням 12мл метилформіату, фільтр уванням, промиванням водою/метанолом та сушкою. Вихід омепразолу 76%. Приклад 2 13,1г (0,11моль) тіонілхлориду додали до розчину 16,7г (0,10моль) пірметилового спирту у толуолі при зовнішній температурі. Реакцію продовжували приблизно 30 хвилин. Утворений розчин пірметилхлориду у толуолі змішували з лужним водним розчином 18г (0,10моль) метмеркаптозолу. Реакцію проводили у присутності 0,9г тетрабутиламонійброміду при 40°С протягом кількох годин. Дві фази розділяли і водну фазу промивали толуолом. Для підвищення розчинності утвореного продукту пред охолодженням до зовнішньої температури додавали етанол. 22,4г (0,10моль) хлорпероксибензойної кислоти у 42мл метиленхлориду та 10мл етанолу додали до двофазної системи, одержаної з утвореного розчину пірметазолу у толуолі та 13,8г гідрокарбонату калію у 120мл води. Оксидування провели між 0°С та кімнатною температурою. Продукт було екстраговано у водну фазу, підлужену додаванням гідроксиду натрію. Дві фази розділили і органічну промили. Омепразол осадили з водної фази зниженням рН до приблизно 9, відфільтрували, промили та висушили. Загальний вихід приблизно 77%. Приклад 3 20,0г (0,0579моль) омепразолу, виготовленого способом за прикладом 1,125мл метанолу та 54мл води перемішували при зовнішній температурі. Продукт розчинили підлужуванням додаванням гідроксиду натрію. Розчин фільтрували і охолоджували приблизно до 0°С. Продукт осаджували додаванням розбавленої оцтової кислоти, фільтрували, промивали водою/метанолом та сушили. Ви хід омепразолу 90%. Приклад 4 11,2г (0,0324моль) омепразолу, вигото вленого способом за прикладом 1,69мл метанолу, 34мл метиленхлориду та 0,3мл аміаку перемішали при зовнішній температурі і профільтрували розчин. Продукт осадили випарюванням метиленхлориду при зниженому тиску. Додали 0,3мл аміаку і суспензію охолоджували до 0°С. Продукт фільтрували, промивали метанолом, який містив приблизно 1% за об'ємом аміаку, та сушили. Вихід омепразолу 90%. З огляду на захист довкілля кращім шляхом здійснення першого аспекту винаходу є спосіб, описаний у прикладі 2.