4-амінобензолсульфонілоксамінат 9-метиламіноакридинію, який має протигрибкову активність

Винахід відноситься до області органічної хімії, а саме до нових хімічних сполук з протигрибковою активністю, зокрема 4- амінобензолсульфоні-локсаміната 9-метиламіноакридинія. Вказана сполука може бути використана в медицині в якості протигрибкового засобу для лікування хворих на дерматомікози при грибкових ураженнях волосистої частини голови, гладкої шкіри, а також нігтів. Найбільш вивченим протигрибковим засобом, який широко застосовується в медичній практиці, є гризеофульвін [1]. Цей препарат являє собою активний протигрибковий засіб, який є одним з основних засобів для лікування хворих на фавус, трихо фітію та мікроспорію волосистої частини голови і гладкої шкіри. Разом з тим необхідно відмітити і суттєві недоліки цього препарату, такі як: гризеофульвін може викликати ускладнення: алергічні реакції, порушення функції органів травлення, нирок, нервової системи та системи крові. Відомі також 6-R-бензотіазоліл-2-оксамінати 2-етокси-6,9-диаміноак-ридинія загальної формули [2]: які є близькими структурними аналогами запропонованої сполуки, але вони не виявляють протигрибкової активності. В якості прототипу вибрані 4-заміщені бензолсульфонілоксамінати 2-етокси-6,9- диаміноакридинія [3]загальної формули: які є найближчими структурними аналогами запропонованої сполуки, але вони не виявляють протигрибкової активності. Задачею винаходу є одержання індивідуальної хімічної сполуки, яка проявляє виражену протигрибкову активність. Поставлена задача вирішується синтезом 4- амінобензолсульфонілок-саміната 9-метиламіноакридинія формули: який має протигрибкову активність. Синтез цієї сполуки здійснювали за схемою: Заявлена сполука може бути одержана двома шляхами. Синтез оснований на взаємодії метилового ефіру 4- амінобензолсульфонілоксамінової кислоти з 9-метиламіноакридином в середовищі органічного розчинника при нагріванні або на взаємодії 4- амінобензолсульфонілоксамінової кислоти з 9метиламіноакридином в середовищі органічного розчинника при кімнатній температурі. Одержана сполука забарвлена в жовтий колір, має кристалічну будову, розчинюється у воді при нагріванні та у спиртово-водних розчинах. Будова синтезованої сполуки підтверджена зустрічним синтезом, елементним аналізом та даними ІЧ-спектрів. Винахід ілюструється прикладами: Приклад 1. Синтез 4- амінобензолсульфонілоксаміната 9- метиламіноа-кридинія формули І. До розчину 2,58г (0,01Моль) метилового ефіру 4- амінобензолсульфо-нілоксамінової кислоти в 10мл етанолу додають розчин 2,08г (0,01Моль) 9-метиламіноакридину в 10мл етанолу і кип'ятять до зникнення лужного середовища. Осад відфільтровують, висушують і кристалізують з етанолу. Вихід 3,88г (86%). Тпл.210-211°С (етанол). Знайдено, % N12,52; S7,26. C22H20N4O5S. Вирахувано, % N12,38; S7,09. ІЧ-спектр, n, см-1: 3400(ΝΉ); 3000(СН); 2950, 2900(СН2); 2750,2500(Ν+Η); 1720(С-О-С); 1680(СО); 1610(dΝ+Η); 1540(dΝ+Η); 1350, 1170(SO2 as,s)· Приклад 2. До розчину 2,44г(0,01Моль) 4-амінобензолсульфонілоксамінової кислоти в 10мл етанолу додають розчин 2,08г (0,01Моль) 9-метиламіноакридину в 10мл етанолу і залишають на 5 годин при кімнатній температурі, після чого обробляють реакційну суміш за методикою попереднього досліду. Вихід 4,16г (92%). Змішана проба зразків солі І, одержаних за способами, наведеними у прикладах 1 і 2, не дає депресії температури плавлення. їх ІЧ-спектри ідентичні. Приклад 3. Вивчення протигрибкової активності заявленої сполуки 4-амінобснзолсульфонілоксаміната 9метиламіноакридинія у порівнянні з протигрибковим препаратом гризеофуліном здійснювали за загальноприйнятим у мікробіологічній практиці методом двократних розведень у рідкому харчувальному середовищі Сабуро [4]. Як тест-штам використовували культур у дріжджового гриба Candida albicans АТС 885-653 та штами патогенних грибів-дерматофітів: Trichophyton rubrum і Microsporum canis, які виділено із різного патологічного матеріалу -уражених дільниць шкіри та волосяної частини голови хворих з грибковими захворюваннями. Вид патогенного гриба - дерматофіту встановили на основі його куль-туральних властивостей. Досліджуваний матеріал - лусочки шкіри та волосся попередньо подрібнювали і вносили по 4 лусочки до однієї пробірки із плотним середовищем Сабуро з 2% дріжджовим лізатом та метиленовим синім. З метою подавления супутньої бактеріальної мікрофлори до харчувального середовища перед посівом додавали стрептоміцин із розрахунку 2,5мг антибіотику на 100мл середовища. Через 4 тижні після посіву патологічного матеріалу на харчувальне середовище на основі візуального аналізу структури, консистенції та кольору колоній грибів, що виросли, а також їх мікроскопічного вивчення, визначали вид гриба. Культури дерматофітів ретельно розтирали у сухій стерильній пробірці скляною паличкою до отримання гомогенної суспензії, з якої робили суспензію у фізіологічному розчині натрію хлориду 0,9%. При стандартизації грибкової структури використовували бактеріальний стандарт мутності на 20ОД. Приготовлену таким чином грибкову культуру розводили у 10 разів рідким середовищем і у кількості 0,2мл суспензії переносили до пробірок з розведеннями препаратів у рідкому середовищі Сабуро. Пробірки витримували у термостаті при температурі 25°С на протязі 7 днів, після чого враховували протигрибкову активність. Максимальне розведення сполуки або препарату у пробірці з відсутністю візуального росту культури гриба оцінювали як мінімальну протигрибкову концентрацію (МІЖ). З метою отримання зіставлень результатів основні розчини випробуємої сполуки та препарату порівняння готували ви ходячи з однакових концентрацій діючих речовин, які склали 10мг в 5мл розчинника. Спочатку наважки зразків розчинювали в 0,3мл диметилформаміду, потім об'єм доводили до 5мл, використовуючи воду для ін'єкцій. Досліди повторювали тричі по відношенню до кожного виду гриба. Таблиця 1 Порівняльна оцінка протигрибкової активності 4- амінобензолсу-льфонілоксамінату 9- метиламіноакридинію та препарату порівняння гризеофульвіну Препарати Мінімальна Trichophyton ru-brum 1 2 3 протигрибкова концентрація (МПК), мкг/мл Microsporum canis Candida albicans 1 2 3 1 2 3 Сполука І Гризеофульвін 62,5 62,5 62,5 62,5 62,5 62,5 15,6 31,2 15,6 31,2 15,6 31,2 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 Порівняльна оцінка рівня протигрибкової активності заявленої сполуки І та гризеофульвіну свідчить, що проявляючи рівну з гризеофульвіном активність по відношенню до культури гриба - дерматофіту Trichophyton rubrum, сполука І перевищує гризеофульвін за рівнем активності по відношенню до культури гриба Microsporum canis. Так, мінімальні пригнічуючі ріст гриба Trichophyton rubrum концентрації сполуки І та препарату гризеофульвін склали відповідно 62,5мкг/мл, у той час, як мінімальна протигрибкова концентрація сполуки І по відношенню до культури Microsporum canis складала 15,6мкг/мл, що в 2 рази вище рівня активності препарату гризеофульвіну у відношенні до тієї ж культури гриба. Як свідчать представлені у таблиці 1 дані, сполука І і препарат гризео-фульвін практично індиферентні по відношенню до дріжджового гриба Candida albicans. Проявляючи виражену протигрибкову активність, заявлена сполука І представляє інтерес для подальших досліджень з метою створення на її основі нових протигрибкових засобів для лікування хворих на дерматомікози при грибкових ураженнях волосистої частини голови, гладкої шкіри, а також нігтів. Заявлена сполука одержана за доступною технологією, яку можна відтворити у промислових умовах з використанням стандартного обладнання. Джерела інформації 1. Ма шковский М.Д. Лекарственные средства // Харьков: Торсинг, 1998. - Т.2. - С.381-382. 2. Авторское свидетельство СССР №1441733, кл.С07Д219/10, 277/82, 30.03.89г., н/п. 3. Авторское свидетельство СССР №1591441, кл.С07Д219/10, 30.01.89г., н/п. 4. Перший Г.Н, Методы экспериментальной химиотерапии // М.: Медицина, 1971. - С.100-106 .