Спосіб одержання 5-ціанофталіду

Цей винахід відноситься до способу одержання основних проміжних сполук в способі одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу циталопраму, 1-[3-(диметиламіно)пропіл]-1-(4-фторфеніл)-1,3дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу. Циталопрам являє собою добре відомий антидепресивний лікарський засіб, який існує в продажу вже протягом декількох років і який має наступну стр уктуру: Циталопрам є селективним, що впливає на центральну нервову систему, інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ), який виявляє антидепресивну активність. Про антидепресивну активність даної сполуки повідомлялося в ряді публікацій, наприклад, J. Hyttel, Prog. NeuroPsychopharmacol. & Biol. Psychiat, 1982, б, 277-295 та A. Gra vem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Зазначену сполуку додатково розкрито в ЕР-А 474580, де описується її дія при лікуванні деменції та цереброваскулярних порушень. Циталопрам може бути одержаний декількома відомими способами. Спосіб і проміжну сполуку для одержання циталопраму описано в патенті США N 4650884. Комерційно вигідні способи розкриті в міжнародних патентних заявках №№ WO 98019511, WO 98019512 і WO 98019513. Щодо зазначених вище способів одержання циталопраму слід зазначити, що спосіб, який містить обмін 5бромогрупи на ціаногрупу, як виявилося, недуже зручний для реалізації в промисловому масштабі, оскільки вихід досить низький, кінцевий продукт недостатньо чистий і, зокрема, оскільки існують трудно щі при відокремленні одержаного в результаті циталопраму від відповідної 5-бромосполуки. Було виявлено, що в новому способі одержання циталопраму зазначена основна проміжна сполука може бути одержана з високим виходом у виді дуже чистого продукту за допомогою нового каталітичного способу, де атомгалогену абогрупу загальної формули CF3-(CF2)n-SO2-, де п являє собою будь-яке придатне ціле число в інтервалі 0 - 4, що знаходяться в 5-положенні 3-Н-ізобензофуран-1-ону, обмінюють на ціаніднугруп у. У результаті правильного ціанідного заміщення на ранній стадії синтезу циталопраму можна уникнути значної додаткової обробки, яка проводиться при застосуванні відомих ціанідобмінних способів, що були описані раніше. Проміжні сполуки способу, розкритого в цьому описі, легко очищати, та їх одержують з дуже високими виходами. Далі, зазначені основні проміжні сполуки піддають двом послідовним реакціямгріньяра, тобто реакціям з 4-фторофенілмагнійгалогенідом і N,N-диметиламінопропілмагнійгалогенідом, у результаті чого одержують циталопрам. Одержання основної проміжної сполуки цього винаходу описано раніше в J. Chem. Soc, 1931, 867, а також Тіroflet, J. у Bull. Soc. Sei. Betagne, 26, 35, 1951. Спосіб одержання сполуки являє собою тристадійний синтез на основі 5-нітрофталіміду, який протікає з низькими виходами, особливо на останній стадії синтезу. Суть винаходу Відповідно, цей винахід відноситься до нового способу одержання проміжної сполуки при одержанні циталопраму, який містить реакцію сполуки формули IV: Формула IV де R1 являє собою СІ, Вr, І абогруп у формули CF3-(CF2)n-SO2-, де п має значення в інтервалі 0 - 4, із джерелом ціаніду в присутності або відсутності каталізатора, у результаті чого одержують 5ціаноізобензофуран-1-он. Зазначений проміжний продукт може далі взаємодіяти з утворенням циталопраму, як описано вище. Реакцію IV через 5-ціанофталід можна проводити в більш зручних розчинниках, при низькій температурі з мінімальним надлишком CN'. Спосіб має екологічні переваги, які полягають у тому, що використовуються лише невеликі кількості важких металів. Джерела ціаногруп можуть бути з успіхом обрані з групи, що складається з таких джерел ціаніду, як (R"4N)CN, де кожен R" являє собою Сі.8-алкіл, необов'язково, два R" разом з атомом азоту утворюють кільцеву структур у; NaCN, KCN, Zn(CN)2 або Cu(CN). Реакцію цього винаходу здійснюють у присутності або відсутності каталізатора. Каталізаторами, тобто Ni(0), Pd(O) або Pd(ll), є каталізатори, описані Sakakibara et al. у Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990, (1988). Кращими каталізаторами є Ni(PPh3)3, або Pd(PPh3)4, або Pd(PPh)2CI2. В особливо переважному варіанті здійснення комплекс нікелю(О) одержують in situ до проведення реакції обміну ціаніду відновленням такого попередника нікелю(ІІ), як NiCI2 або NiBr2, таким металом, як цинк, магній або марганець у присутності надлишку складних лігандів, переважно, трифенілфосфін у. Pd- або Ni-каталізатор звичайно використовують у кількості 0,5 - 10, переважно 2-6, найбільш переважно приблизно 4 - 5%, молярних. Сu+ і Zn2+ можуть додаватися в реакційну суміш у субсте хіометричних кількостях і можуть виконувати функції здатних до рециркуляції джерел ціаніду, які одержують ціанід з інших джерел ціанідів, таких як NaCN або KCN. Субстехіометричні кількості Сu+ і Zn2+ означають, відповідно, 1 - 20%, переважно 5 -10% від еквівалента. Реакції можна проводити в будь-якому придатному розчиннику, як описано Sakakibara et al. в Bull. Chem. Soc, Jpn., 61, 1985-1990, (1988). Кращими розчинниками є ацетонітрил, етилацетат, тетрагідрофуран (ТГФ), диметилформамід (ДМФ) або N-метилпіролідон (NMP). Відповідно до одного з аспектів винаходу сполука формули IV, де R являє собою СІ, реагує з NaCN у присутності Ni(PPh3)3, який переважно одержують in situ, як описано вище. Відповідно до іншого аспекту цього винаходу сполука формули IV, де R являє собою Вr або І, реагує з KCN, NaCN, CuCN або Zn(CN)2 у присутності Pd(PPh3)4. Згідно з особливим аспектом цього винаходу субсте хіометричні кількості Cu(CN) і Zn(CN)2 додають у якості здатних до рециркуляції джерел ціаніду. Відповідно до іще одного аспекту цього винаходу Ch(CN) являє собою джерело ціаніду, і реакцію проводять у відсутності каталізатора. Відповідно до переважного варіанта здійснення цього винаходу реакцію проводять при підвищеній температурі. Відповідно до особливого аспекту цього винаходу реакцію проводять у чистому виді, тобто без доданого розчинника. Відповідно до іншого аспекту цього винаходу реакцію проводять в іонній рідині загальної формули R4N+X-, де R являють собою алкільнігрупи або дві з R-груп разом утворюють кільце, а X- являє собою протиіон. Відповідно до одного з варіантів здійснення цього винаходу R4N +X" являє собою: Відповідно до іншого конкретного аспекту цього винаходу реакцію проводять у присутності аполярних розчинників, таких як бензол, ксилол або мезитилен, і при впливі мікрохвильового випромінювання шляхом використання, наприклад, Synthewave 1000™ від Prolabo. Відповідно до особливого аспекту цього винаходу реакцію проводять без доданого розчинника. Температурні інтервали залежать від типу реакції. Під час відсутності каталізатора кращі температури знаходяться в інтервалі 100 - 200°С. Однак, коли реакцію проводять при впливі мікрохвильового випромінювання, температура реакційної суміші може підвищуватися до більше 300°С. Більш краща температура знаходиться в інтервалі 120 - 170°С. Найбільш кращий інтервал складає 130 -150°С. У присутності каталізатора кращий температурний інтервал складає 0 -100°С. Більш кращий температурний інтервал складає 40 - 90°С. Найбільш кращі температури знаходяться в інтервалі 60 - 90°С. Інші умови реакції, використовувані розчинники тощо є загальноприйнятими для реакцій такого типу, і вони можуть бути легко установлені фахівцем у ційгалузі те хніки. Приклади Далі, цей винахід додатково ілюструється наступними прикладами. Приклад 1 Суміш Zn(CN)2 (2,4г, 0,02моль) і 5-бром-ЗН-ізобензофуран-і-ону (4,2г, 0,02моль) у ДМФ (80мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом ЗО хвилин. Потім розчинений кисень видаляли шляхом барботування аргону через реакційну суміш протягом 10 хвилин перед додаванням тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (1,2г, 0,00096моль). Далі реакційну суміш нагрівали протягом 3годин при 75°С, а потім цей розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок переливали у воду (150мл). У результаті фільтрації та наступного висушування у вакуумі одержували сирий 5-ціано-ЗН-ізобензофуран-1-он (2,8г) (ВЕРХ 95%). Аналітичний зразок одержували перекристалізацією з оцтової кислоти. Приклад 2 Суміш Zn(CN)2 (0,3г, 0,00256моль), NaCN (1г, 0,02моль) і 5-бром-ЗН-ізобензофуран-1-ону (4,2г, 0,02моль) у ДМФ (80мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом ЗО хвилин. Потім розчинений кисень видаляли шляхом барботування аргону через реакційну суміш протягом 10 хвилин перед додаванням тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (1,2г, 0,00096моль). Далі реакційну суміш нагрівали протягом 3годин при 75°С, а потім цей розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок переливали у воду (150мл). У результаті фільтрації та наступного висушування у вакуумі одержували сирий 5-ціано-3Нізобензофуран-1-он (2,7г) (ВЕРХ 94%). Аналітичний зразок одержували перекристалізацією з оцтової кислоти. Приклад 3 Суміш 5-бром-ЗН-ізобензофуран-1-ону (4,2г, 0,02моль) і Cu(CN)2 (2,3г, 0,02моль) у NMP (60мл) перемішували протягом 3годин при 140°С. Розчинник видаляли дистиляцією при зниженому тиску, а залишок кип'ятили зі зворотним холодильником у воді (150мл) протягом 10 хвилин і охолодили до кімнатної температури. У результаті фільтрації та наступного висушування у вакуумі одержували сирий 5-ціано-ЗН-ізобензофуран-1-он (2,1г) (ВЕРХ 97%). Аналітичний зразок одержували перекристалізацією з оцтової кислоти. Приклад 4 Суміш Zn(CN)2 (2,4г, 0,02моль) і 5-йод-3Н-ізобензофуран-1-ону (5,24г, 0,02моль)у ДМФ (80мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом ЗО хвилин. Потім розчинений кисень видаляли шляхом барботування аргону через реакційну суміш протягом 10 хвилин перед додаванням тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (1,2г, 0,00096моль). Далі, реакційну суміш нагрівали протягом 3годин при 75°С, а потім цей розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок переливали у воду (150мл). У результаті фільтрації та наступного висушування у вакуумі одержували сирий 5-ціано-3Н-ізобензофуран-1-он (2,4г) (ВЕРХ 93%). Аналітичний зразок одержували перекристалізацією з оцтової кислоти. Приклад 5 В атмосфері азоту суміш NiCI2 (0,2г, 0,0015моль) і трифенілфосфіну (1,6г, 0,0061моль) в ацетонітрилі (80мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 45 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури додавали при перемішуванні протягом 15 хвилин цинковий порошок (0,39г, 0,006моль) перед додаванням розчину 5-хлор-ЗН-ізобензофуран-1-ону (3,4г, 0,02моль) у ТГФ (40мл). Після перемішування протягом додаткових 10 хвилин додавали NaCN (1,1г, 0,021моль) і реакційну суміш нагрівали протягом 3годин при 70°С, охолоджували, розбавляли ацетонітрилом (50мл), а потім профільтрували через броунмілерит. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок кип'ятили зі зворотним холодильником у воді (150мл) протягом 10 хвилин, і суміші давали охолоджуватися до кімнатної температури. У результаті фільтрації з наступним висушуванням у вакуумі одержували 5-ціано-ЗН-ізобензофуран-1-он (2,5г). Аналітичний зразок одержували перекристалізацією з оцтової кислоти.