Спосіб одержання 5-ціанофталіду

1. Спосіб одержання 5-ціанофталіду 2 70987 1 Він є селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) центральної дії, що відповідно проявляє антидепресивну активність. Про антидепресивну актив 3 70987 4 ність даної сполуки повідомлялося в ряді публікаa) NH2, С1-6-алкілокси, фенілокси, цій, наприклад, J.Hyttel, Prog. Neurob) фенілокси, заміщений галогеном, С1-4Psychopharmacol. & Biol. Psychiat, 1982, 6, 277-295 алкілом, ціано, гідрокси, С1-4-алкокси, трифтормета A. Gra vem, Ada Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478тилом, нітро, зміно, С1-4-алкіламіно або ди-С 1-4486. алкіламіно, або Циталопрам був отриманий способом, описаc) феніл, заміщений одним або більш електним у патенті США №4 650 884, відповідно до якороновідвідним замісником, з одержанням 5го 5-ціанофталід піддають двом послідовним реаціанофталіду. кціям Гриньяра, тобто реакціям з 4Може використовуватися будь-який придатний фторофенілмагнійгалогенідом і Ν,Νдегідратуючий агент, і оптимальний агент легко диметиламінопропілмагнійгалогенідом, відповідно, може бути визначений фахівцем у даній галузі. і одержану сполуку формули: Прикладами придатних дегідратуючих агентів є SOCI2, POCI 3, PCI5 , SOBr2, POBr3, РВr 5, SOI 2, РОІ3, Pi5 і оксалілхлорид. Переважно використовувати хлоровмісний агент, найбільш переважно SOCI2. Мається на увазі, що термін "електроновідвідний замісник" означає будь-який ; замісник, що є досить електроновідвідним або електроновідтягуючим, щоб дозволити протікати реакції, такий як нітро, ціано, галоген, трифторметил або аміносульфоніл. 3,5-Динітрофеніл є прикладом такої фепіддають реакції замикання кільця шляхом денільної групи, заміщеної електроновідвідними загідратації сильною кислотою. місниками. Енантіомери циталопраму можуть бути одерУ способі згідно з винаходом 5-карбоксифталід жані способом, описаним у патенті США №4 943 взаємодіє з дегідратуючим агентом з утворенням 590, тобто шля хом розподілу енантіомерів промівідповідного 5-галогенформіл-похідного, котре жної сполуки формули II і здійснення енантіоселепотім взаємодіє із сульфонамідом формули V, ктивного замикання кільця з одержанням потрібноутворюючи 5-ціанофталід. Під час останньої реакго енантіомера. ції може бути необхідним присутність каталітичної Таким чином, 5-ціанофталід є важливою прокількості кислоти. 5-галогенформіл-похідне, при міжною сполукою для одержання циталопраму, і бажанні, може бути виділене перед подальшою важливо одержувати дану сполуку необхідної якореакцією. Однак, переважно реакцію здійснюють в сті зручним і рентабельним способом. одній судині без виділення 5-галогенформільної Спосіб одержання 5-ціанофталіду був раніше проміжної сполуки. Переважно реакція протікає описаний у Bull. Soc. Scl. Bretagne, 1951, 26, 35 та через 5-хлорформілфталід. Levy & Stephen, J.Chem. Soc. 1931, 867. Відповідно Використовуваним у процесі сульфонамідом до цього способу 5-амінофталід перетворюють у формули V переважно є сульфамід, тобто сполука відповідний 5-ціанофталід шляхом діазотування з формули V, де R означає NH2. наступною взаємодією з CuCN. 5-Амінофталід був Реакцію здійснюють без розчинника або в одержаний з 4-амінофталіміду шляхом двостадійпридатному розчиннику, такому як сульфолан або ного відновлення. ацетонітрил. Переважно в якості розчинника викоСинтез деяких алкіл- і фенілнітрилів із хлоранристовують сульфолан. гідридів кислот описаний у Tetrahedron Letters, Таким чином, у кращому варіанті втілення ви1982, 23, 14, 1505-1508, і в Tetrahedron, 1998, 54, находу, 5-карбоксифталід піддають взаємодії із 9281. сульфамідом у присутності SOCl2 у сульфолані в Хоча ряд інших способів виявився невдалим, якості розчинника. на цей час було знайдено, що 5-ціанофталід може Реакцію здійснюють при підвищеній темперабути отриманий з 5-карбоксифталіду з високим турі. Коли в якості розчинника використовують виходом зручним і рентабельним способом в одній сульфолан, реакцію переважно здійснюють при судині. 120-150°С. Опис винаходу 5-ціанофталід може бути виділений загальноВідповідно, цей винахід забезпечує новий споприйнятим способом, наприклад, додаванням восіб одержання 5-ціанофталіду ди, фільтруванням і наступним промиванням кристалів. За бажанням, може бути виконано додаткове очищення за допомогою перекристалізації. Звичайно 1,0-2,0 еквівалента сульфаміду і дегідратуючого агента, відповідно, вводять у реакцію який містить взаємодію 5-карбоксифталіду з 1,0 еквівалентом 5-карбоксифталіду. Переважно використовують 1,0-1,2 еквіваленти сульфаміду. За способом винаходу 5-ціанофталІд одержують з високим виходом (більше приблизно 70%). Спосіб набагато більш зручний, ніж відомий спосіб, і використовує більш зручні і дешеві реагенти й умови. Крім того, завдяки тому, що процес здійсз дегідратуючим агентом і сульфонамідом фонюється в одній судині, продуктивність його значно рмули H2N-SO2-R (формула V), де R означає 5 70987 6 збільшується, і, відповідно, істотно знижується Приклад 2 вартість. 5-Ціанофталід 5-карбоксифталід, використовуваний як вихідВологий 5-карбоксифталід (14кг, сухого приний матеріал, може бути отриманий способами, близно 6,3кг, 35моль) суспендують у сульфолані описаними в патенті США №3 607 884 або в пате(23,5кг). Воду видаляють азеотропною перегонкою нті Німеччини №2 630 927, тобто взаємодією конз толуолом. Додають сульфамід (3,9кг, 41моль) і центрованого розчину терефталевої кислоти з тіонілхлорид (5,8кг, 48моль) і піднімають темпераформальдегідом у рідкому SО3, або електрохімічтуру до 135-140°С протягом 5 годин. При приблизним гідруванням тримелітової кислоти. но 90°С відбувається виділення газу. Суміші дають Приклади остудитися до 90°С і додають воду (21,3кг). ТемВинахід далі ілюструється наступними припературу 85-90°С витримують протягом 15 хвилин, кладами. а потім розчин охолоджують до 35°С. Кристали Прикладі відфільтровують і промивають водою (14,2кг). За5-Ціанофталід значену в заголовку сполуку кристалізують з оцто5-Карбоксифталід (50г, 0,28моль) і сульфамід вої кислоти. Вихід: 3,8кг, 68%. Чистота: 99,5% (31г, 0,32моль) суспендують у сульфолані (150мл). (hplc, площа піка). Додають тіонілхлорид (41г, 0,34моль) і піднімають Приклад 3 температуру до 130-140°С протягом 2 годин. При 5-Ціанофталід приблизно 90°С відбувається виділення газу. Су5-Хлоркарбонілфталід (24,3г, 0,124моль) розміші дають остудитися до 90°С і додають воду чиняють у сульфолані (51г). Додають сульфамід (150мл). Температуру 85-90°С витримують протя(13,8г, 0,144моль) і піднімають температуру до гом 15 хвилин, а потім розчин охолоджують до 135°С протягом 3 годин. Приблизно при 90°С від35°С. Кристали відфільтровують і промивають бувається виділення газу. С уміші дають остуди тиводою (250мл). Зазначену в заголовку сполуку ся і додають воду (100г). Температур у 85-90°С кристалізують з оцтової кислоти. Вихід: 34,5г, 77%. витримують протягом 5 хвилин і потім розчин охоПочаткова температура ДСК (DSC): 203°С. Чистолоджують до 60°С. Кристали відфільтровують і та: 98,5% (рідинна хроматографія високого роздіпромивають водою (60г) і оцтовою кислотою (30г). лення (hplc, площа піка). 1Н-ЯМР (ДМCO-d6, Потім зазначену в заголовку сполуку сушать у ва13 500Мгц): 5,48 (2Н, с), 8,03 (2Н, с), 8,22 (1Н, с). Скуумі. Вихід: 19г, 96%. Чистота: 98,2% (hplc, площа ЯМР (ДМCO-d6 , 125Мгц): 70,0, 116,1, 188,0, 126,0, піка). 127,5, 129,0, 132,8, 147,7, 169,3. Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601