Спосіб одержання мезилатів похідних піперазину

1. Спосіб одержання похідних піперазину, який відрізняється тим, що мезилати сполук формули (1) 3 75390 4 11. Мезилат за п. 9 сполуки формули (1), де Х 12. Мезилат за п. 9 сполуки формули (1), де Х група формули (6), а Y - бензил. група формули (6), а Y – метил. Винахід стосується нового способу одержання мезилатів похідних піперазину. У патенті Японії №3044383 описаний спосіб одержання похідних піперазину реакцією первинного аміну з реактивним ефіром або заміщеним ді(гідроксіетил)аміном. Це похідне реактивного ефіру одержують реакцією сполуки заміщеного ді(гідроксіетил)аміну з сульфонілгалидом загальної формули R1SO2-Hal, де R1 - алкіл або арил, a Hal - атом галогену. Таким способом можна одержувати адуктні солі соляної або бромистоводневої кислоти потрібних похідних піперазину. Для одержання відповідного мезилату одержані солі треба переводити у вільну основу, з якої реакцією з метансульфокислотою можна одержати потрібний мезилат. Нами встановлено, що мезилати таких похідних піперазину можна одержати безпосередньо економічним шляхом з високим виходом та високою чистотою за способом згідно з винаходом. Винахід стосується нового способу одержання мезилатів сполук формули (1) реакцією аміну формули (2) X-NH2 зі сполукою формули (3) (2) та ангідридом метансульфонової кислоти, у якому формули X представляють групу формули (4), де R1 - водень або фтор R2 - водень, алкіл (1-4С), алкоксі (1-4С) або оксогрупа, А - гетероциклічна група з 5-7 атомами в кільці, до складу якої входять 1-3 гетероатоми з групи О, N та S, Υ - метил, етил, заміщений одним або кількома атомами фтору етил, циклоалкіл(3-7 С)метил, можливо, заміщений одним або кількома атомами фтору, або група формули (5). де Ζ - водень, феніл, феніл, заміщений 1-3 замісниками з групи гідроксі, галоген, алкіл (1-4 С), алкоксі (1-4 С) або ціан, а 3з - водень або 1-3 замісники з групи галоген, гідроксі, алкіл (1-4 С) або алкоксі (1-4 С). Переважно винахід стосується одержання мезилатів сполук формули (1), де X - група формули (6), a Y має вищенаведенізначення. Зокрема, винахід стосується одержання мезилатів сполук формули (1), де X - група формули (6), a Y - m-фенілбензил, бензил або метил. Спосіб згідно з винаходом дозволяє поєднати синтез піперазинового кільця та утворення мезилату в одній стадії, що дає важливі переваги. Утворення реактивного ефіру сполуки формули (3) шляхом її реакції з метансульфоновим ангідридом переважно здійснюють у присутності основи, наприклад. триетиламіну. Цю реакцію можна вести в органічному розчиннику при температурах від 0 до 150°С, переважно при температурі флегми. Придатними розчинниками є, наприклад, монохлорбензол та метилетилкетон. Вихідними сполуками формул (2) та (3) є або відомі сполуки, або їх можна синтезувати таким способом, як відомі сполуки подібної структури. Мезилати сполук формули (1) є новими. Ряд вільних основ, адуктних солей соляної кислоти та фумаратів таких сполук вже відомі. Винахід також стосується нових мезилатів сполук формули (1). Зокрема, винахід стосується мезилатів сполук формули (1), де X - група формули (6), a Y має вищенаведені значення. Зокрема, винахід стосується одержання мезилатів сполук формули (1), де X - група формули 5 75390 6 (6), a Y - m-фенілбензил, бензил або метил. дають по краплинах 44,77г (440ммолів) розчину Особливо винахід стосується мезилатів сполук триетиламіну в 50мг МЕК протягом 30-45 хвилин, формули (1), де X - група формули (6), a Y - група підтримуючи температуру нижче 10°С. Після проm-фенілбензил. мивання МЕК протягом 30 хвилин з перемішуванАдуктна сіль соляної кислоти сполук формули ням протягом 15 хвилин охолодження припиняють (1), як і її цікаві фармакологічні властивості, відома і додають 15,01г (100ммолів) сполуки формули (2), з WO 97/36893. Недоліком цієї відомої НСІ-солі є де X - група формули (6). Суміш промивають погана розчинність у воді. При 25°С розчинність за 130мл МЕК та підігрівають при 20-25°С 1 годину. 2, 4, 8 та 24 години становить відповідно від 0,18 Освітлений розчин відфільтровують до іншої колдо 0,20мг/мл. би та промивають 60мл МЕК. Суміш підігрівають Нами встановлено, що розчинність мезилату до флегми й відганяють дистиляцією біля 60мл цієї сполуки у воді краще у 8-10 разів і становить МЕК. Нагрівання зі зворотнім холодильником про1,7мг/мл при 25°С. Ця краща розчинність має ведовжують протягом 8-24 годин і додають 140мл лике значення, бо вона означає кращу біозасвоюМЕК. Потім відганяють дистиляцією 150мл вованість діючої речовини. ди/МЕК, охолоджують суміш до 0-5°С та переміВинахід пояснюється наступним прикладом. шують при цій температурі ще 2 години. Продукт, Приклад тобто цільовий мезилат, відфільтровують, двічі Розчин 27,14г (100ммолів) ді(гідроксіетил)промивають 75мл холодного МЕК (0-5°С) та суфенілбензиламіну в 150мл метилетилкетону (МЕК) шать при 50°С (100мбар) в атмосфері азоту. Вихід заливають в атмосфері азоту до колби 1000мл з 33,3г; точка топлення 263-275°С. круглим денцем, оснащеної термометром, конденАналогічним способом одержують мезилати сатором флегми та механічною мішалкою. 42,50г сполук формули 1, де: (240ммолів) метансульфонового ангідриду розчи1) X - група формули (6), a Y -бензил няють при кімнатній температурі з перемішуван2) Χ - група формули (6), a Y -метил. ням. Реакційну суміш охолоджують до 0-5°С й до Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601