Спосіб одержання залеплону

1. Спосіб одержання залеплону (N-[3-(3ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]-Nетилацетаміду), який включає реакцію 3диметиламіно-1-(3-N-етил-N-ацетиламінофеніл)-2пропен-1-ону з 3-амінопіразол-4-карбонітрилом, 3 77292 4 рівень окремо розпізнаного і прийнятного забрудВиділення продукту з реакційної суміші після нення ліків, такого як "ізомер", не повинен перезавершення реакції в результаті дає залеплон вищувати 0,5% (маса/маса) або 20 мікрограмів високого ступеня чистоти. Він може бути додаткозагальної денної дози. Через високий ступінь струво кристалізований з полярного розчинника, вибктурної та хімічної подібності між залеплоном та раного з-поміж нижчих алкілових спиртів, напри"ізомером", ці сполуки дуже важко відокремити клад, метанолу, етанолу або ізопропанолу, або з стандартними способами кристалізації, особливо, менш полярного розчинника, який належить, наякщо вміст ізомеру перевищує 10%. Крім того, баприклад, до групи естерів, таких як етилацетат, гаторазова кристалізація, необхідна в таких випабутилацетат або інші подібні естери. У разі потредках, викликає значні втрати потрібного активного би може здійснюватися додаткова кристалізація. інгредієнта, залеплону. Неочищений залеплон Однак, зазвичай одна кристалізація забезпечує може бути кристалізований з полярного розчиннизалеплон достатньої чистоти. ка, який вибирають з-поміж нижчих алкілових При здійсненні реакції згідно з представленим спиртів, таких як метанол, етанол та ізопропанол. способом зазвичай буває достатньо однієї кристаПрисутність забруднень, таких як "ізомер", вимагає лізації неочищеного залеплону. Однак, якщо необдодаткової кристалізації з менш полярного розхідно, можна рекристалізувати залеплон з менш чинника, наприклад, вибраного з-поміж естерів, полярного розчинника, який належить, наприклад, таких як етилацетат, бутилацетат або інші подібні до групи естерів, таких як етилацетат, бутилацетат естери. Таким чином, відомі способи існуючого або інші подібні естери. рівня техніки не дозволяють простим способом Залеплон, одержаний способом згідно з даним одержувати кінцевий продукт потрібної якості. винаходом, після однієї кристалізації містить "ізоАвтори дослідили рішення цієї проблеми шлямер" у кількості, меншій за 5 мікрограмів на дозохом зміни умов реакції, включаючи зміни середовану одиницю, що містить 10мг залеплону. вища реакції. Спроби знаходження прийнятних Даний винахід далі описано з посиланням на умов у водному розчині оцтової кислоти в резульпредставлені нижче конкретні, пояснювальні і неотаті не забезпечили зниження кількості ізомеру, бмежувальні варіанти втілення. так само, як у розчинах пропіонової кислоти. ОдПриклад 1 нак авторами було несподівано виявлено, що Одержання неочищеного залеплону. утворення таких значних кількостей ізомеру можна 3-Диметиламіно-1-(3-N-етил-Nуникнути, якщо реакцію здійснювати у середовищі ацетиламінофеніл)-2-пропен-1-он (1) (104,14г, водного розчину мурашиної кислоти. 0,4моль), 3-амінопіразол-4-карбонітрил (2) (44,32г, Таким чином, даний винахід стосується спосо0,41моль) та 35% водний розчин мурашиної кисбу одержання залеплону, N-[3-(3лоти (1360мл, 1500г) помішують у реактор. Суміш ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]-Nперемішують (прибл. 200об./хв.) і повільно нагріетилацетаміду 3 у реакції 3-диметиламіно-1-(3-Nвають до 35°С протягом 1год. Потім суміш нагріетил-N-ацетиламінофеніл)-2-пропен-1-ону 1 з 3вають до 40°С протягом 30 хвилин і перемішують амінопіразол-4-карбонітрилом 2, включаючи здійспри 40°С протягом ще однієї години (загальний нення реакції у водному розчині мурашиної кислочас складає 2,5год. від початку нагрівання). Після ти, у концентраціях мурашиної кислоти у межах цього суміш охолоджують до прибл. 10°С і пере20-80% (маса/маса), згідно з представленою нижмішують при цій температурі протягом прибл. 30 че Схемою. Ізомер 4 утворюється у дуже низькій хвилин. Потім її фільтрують, осад ретельно відтисвихідній кількості. кають і промивають водою (3 250мл). Осад - кристали від білого до білуватого кольору - висушують при 105°С. Вихід становить 87,5% (106,86г). Чистота неочищеного продукту становить 99,69%, як визначається за допомогою HPLC. Приклад 2 Кристалізація неочищеного залеплону Неочищений залеплон, одержаний у вищенаРеакцію здійснюють шляхом перемішування веденому Прикладі 1, поміщують у реактор, оснареакційної суміші при температурі у межах 20щений мішалкою, додають метанол (8:1, 60°С, в оптимальному варіанті - при 30-45°С. Після об'єм/маса) і суміш нагрівають до дефлегмації завершення реакції реакційну суміш необов'язково (температура прибл. 65°С). Після повного розчирозводять водою для досягнення концентрації нення кристалів перемішування продовжують при мурашиної кислоти, нижчої за 40% (маса/маса), дефлегмації протягом додаткових 20-30 хвилин. що викликає осадження кристалів залеплону. Потім розчин охолоджують до 10°С і перемішують В оптимальному варіанті використовують 35при цій температурі протягом 2год., доки весь 45% (маса/маса) розчин мурашиної кислоти. продукт не кристалізується. Осад відокремлюють Низький вміст ізомеру, присутнього в неочивід маточного розчину під зниженим тиском, прощеному залеплоні, одержаному шляхом реакції, мивають метанолом (5°С, 1 250мл), ретельно віддозволяє легко очищати залеплон до рівня чистотискають і висушують при 80°С. Вихід після кристи, який відповідає стандартним вимогам, устаноталізації: 90%. Чистота продукту (визначена за вленим для фармацевтичних активних інгредієндопомогою HPLC): 99,98%. тів. Крім того, вихід реакції, здійсненої згідно з Приклад 3 (порівняльний) даним винаходом, збільшується на кілька відсотків Порівняльне дослідження процесів одержання порівняно зі способом, [описаним у ЕР 0776898]. залеплону здійснювали, застосовуючи як середо 5 77292 6 вище реакції водні розчини мурашиної кислоти Як можна побачити з вищенаведеної Таблиці, (згідно з даним винаходом), оцтової кислоти (існушляхом заміни оцтової кислоти на її вищий гомоючий рівень техніки) та пропіонової кислоти (як лог пропіонову кислоту можна уникнути утворення контроль) з різними концентраціями кислоти. небажаного ізомеру. Однак, при здійсненні реакції Селективність цих реакцій аналізували шляу розчинах мурашиної кислоти потрібний продукт одержують практично без ізомеру. хом HPLC (C18, колонка Luna 250 5мм; рухома Приклад 4. фаза: суміш буфер-ацетонітрил рН6,8, 2:1 Кристалізація неочищеного залеплону у вели(об'єм/об'єм); хроматограф Waters з PDDких масштабах. детектором). Результати зведено нижче у Таблиці. Технічний залеплон (5кг) помішують у реактор, Таблиця оснащений мішалкою, додають 40л метанолу, суміш нагрівають до дефлегмації і тримають у цих Селективність (%) Концентрація Вихід залеумовах, доки продукт на розчиняється (приблизно (HPLC) Кислота кислоти плону 30хв.). Потім розчин, поки він ще гарячий, фільтЗалеплон 3 Ізомер 4 35 99,69 0,09 87% рують крізь свічковий фільтр для видалення мехаНСООН 45 99,82 0,06 86% нічних забруднень і одержаний прозорий розчин 55 99,81 0,00 86% охолоджують до 10°С і перемішують при цій тем45 49.87 13,24 58% пературі протягом 2 годин. Осаджену тверду речоСН3СООН 60 65,34 11,24 62% вину фільтрують під зниженим тиском, промива80 98,05 1,86 68% 35 49,27 9,60 42% ють холодним (5°С) метанолом (2 500мл) і 45 49,56 9,58 44% висушують у стелажній сушарці при 80°С. ОдерСН3СН2СООН 60 45,00 12,70 47% жують 4,52кг чистого продукту (вихід після криста80 51,30 12,70 53% лізації: 90%). Чистота продукту (визначена за до99 22,10 12,92 34% помогою HPLC): 99,98%. Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601