e-карбоксіаміламід 2-сульфаміл-1,3,4-тіадіазоліл-5-оксамінової кислоти, який має антимікробну активність

e -Карбоксіаміламід 2-сульфаміл-1,3,4тіадіазоліл-5-оксамінової кислоти загальної формули: Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної галузі, зокрема до синтезу нових біологічно активних хімічних сполук у ряду гетериламідів оксамінової кислоти, і може бути використаний в якості лікарської субстанції при створенні фармацевтичних препаратів з антимікробною активністю. Актуальною проблемою сучасної фармації є пошук нових біологічно активних сполук з широким спектром терапевтичної активності при низькій токсичності одержаних засобів. Найбільш вивченим антимікробним засобом, який відноситься до класу гетероциклічних сполук і застосовується в медичній практиці, є етакридина лактат [1]. Цей препарат являє собою активний антимікробний засіб, який є одним з основних засобів для лікування кокових, особливо стрептококових інфекцій в хірургії, гінекології, урології, офтальмології, дерматології, отоларінгології. Разом з тим необхідно відмітити і суттєві недоліки цього препарату: етакридину лактат при внутрішньошлунковому введенні є доволі токсичною сполукою, ЛД50 його дорівнює 286мг/кг. Відомий також 4 амінобензолсульфонілоксамінат метиламіноакридинію формули [2]: N H2 NO2S N S NHCOCONH(CH2 ) 5COOH , (13) C2 який має антимікробну активність. (11) UA (19) який є близьким структурним аналогом запропонованої сполуки, але він не виявляє антимікробної активності. В якості прототипу вибрані метилові ефіри гетерилоксамінових кислот загальної формули [3]: HetNHCOCOOCH3, де Het - 5-метил-1,3,4-тіадіазоліл-2; 5сульфаміл-1,3,4-тіадіазоліл-2 або тіазоліл-2. Задачею винаходу є одержання індивідуальної хімічної сполуки, яка проявляє виражену антимікробну активність. Поставлена задача вирішується шляхом одержання e-карбоксіаміламіду 2-сульфаміл-1,3,4тіадіазоліл-5-оксамінової кислоти формули: 79320 9 3 79320 який має антимікробну активність. Синтез заявленої сполуки здійснюють за схемою: де Μ - лужний метал, наприклад, К. Синтез оснований на амідуванні етилового ефіру 2-сульфаміл-1,3,4-тіадіазоліл-5-оксамінової кислоти e-амінокапроновою кислотою в присутності лугів, наприклад, калію гідроксиду, при кімнатній температурі. При подальшому підкисленні реакційного середовища, наприклад, додаванням НСl утворюється цільовий продукт з виходом 63%. Це безбарвна кристалічна речовина, яка розчиняється у водних луга х та більшості органічних розчинників. Будова синтезованої сполуки підтверджена елементним аналізом, даними ПМР- та ІЧспектроскопії, а чистота та індивідуальність - методом тонкошарової хроматографії. Винахід ілюструється прикладами: Приклад 1. Синтез e-карбоксіаміламіда 2сульфаміл-1,3,4-тіадіазоліл-5-оксамінової кислоти формули І. До розчину 1,12г (0,02моль) калію гідроксиду в 5мл води додають 2,62г (0,02моль) eамінокапронової кислоти. Одержаний розчин додають до розчину 2,66 (0,01моль) метилового ефіру 2-сульфаміл-1,3,4-тіадіазоліл-5-оксамінової кислоти в 10мл діоксану і залишають до зникнення лужного середовища. До реакційної суміші додають воду до розчинення осаду і підкислюють НСl (1:1) до рН 2. Осад відфільтровують, висушують і кристалізують з диметилформаміду водного. Вихід 2,29г (63%). Т.пл. 220-222°С. Знайдено, %: N 19,38; S 17,76. C10H15N5O6S2 . Вирахувано, %: N 19,17; S 17,55. ІЧ-спектр, ν, см -1: 3365,3240 (ΝΗ); 3040 (ОН); 2950,2880 (СН2); 1740 (СО); 1530 (d ΝΗ); 1320,1160 (SO2). Спектр ПМР, d, м.д.: 11,85; 11,00. 3,32 (2Н,т). 1,50-1,37 (6Н,м). 2,26 (2 Н,т). 10,00.6,05 (2Н,с, SO2NH2). Приклад 2. Вивчення антимікробної активності заявленої сполуки e-карбоксіаміламіда 2сульфаміл-1,3,4-тіадіазоліл-5-оксамінової кислоти здійснювали за загальноприйнятим у мікробіологічній практиці in vitro методом двократних розведень у рідкому харчувальному середовищі Сабуро [4] по відношенню до деяких видів мікроорганізмів: золотистий стафілокок 209 Р, сінна паличка, кишкова паличка, паличка синьо-зеленого гною. Паралельно визначали антимікробну дію стрептоциду, фталазолу, етазолу та етакридина лактату. Результати мікробіологічного скринінгу вперше синтезованої сполуки наведені в таблиці 1. Як видно з даних мікробіологічних досліджень заявлена сполука перевищує дію етакридина лактату в 4 рази, а фталазолу в 32 рази. 4 Приклад 3. Вивчення гострої токсичності заявленої сполуки проведено у дослідах на білих нелінійних мишах обох статей масою 18-24г. Речовину вводили тваринам внутрішньошлунково у вигляді 3-5% тонкодисперсної водної суспензії, стабілізованої твіном-80. Кожну дозу досліджували на 5 тваринах. З метою вивчення і одержання необхідної інформації про летальні і максимально переносимі дози цієї сполуки, виявлення картини отруєння, а також широти терапевтичної дії, за тваринами проводили спостереження протягом 14 днів після однократного введення. Кількість загиблих тварин і тих, що вижили реєстрували через кожні 24 години. ЛД50 розраховували за методом Кьорбера [5]. У дослідах на мишах встановлено, що для заявленої сполуки ЛД50 при внутрішньошлунковому введенні складає 6420мг/кг. Відповідно гостра токсичність препарата порівняння етакридина лактата дорівнює 286мг/кг. Таким чином, заявлена сполука в 22 рази менш токсична ніж етакридину лактат і згідно з класифікацією К.К.Сидорова [6] відноситься до практично нетоксичних. Предметом винаходу є нова індивідуальна хімічна сполука e-карбоксіаміламід 2-сульфаміл1,3,4-тіадіазоліл-5-оксамінової кислоти, яка проявляє виражену антимікробну активність і є практично нетоксичною. Заявлену сполуку одержують з використанням стандартних доступних хімічних реактивів простим технологічним способом, який може бути здійснений в умовах хіміко-фармацевтичного підприємства на стандартному обладнанні. Заявлена сполука представляє інтерес для подальших доклінічних та клінічних досліджень з метою створення на її основі нових ефективних і безпечних антимікробних засобів з низькою токсичністю. Джерела інформації. 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2т. - 14-е изд., перераб. испр. и доп. - Μ.: ΟΟΟ "Издательство Новая Волна": Издатель С.Б.Дивов, 2003. - Т.2. - С.389. 2. Пат. 63679 А Україна, МКВ С07 Д 219/10, А61 К 31/435. 4-Амінобензолсульфонілоксамінат 9метиламіноакридинію, який має протигрибкову активність / І.П.Банний, В.П.Черних, Л.Ф.Сілаєва, С.В.Баюрка (Україна). - №2003054881. Заявл. 28.05.2003; Опубл. 15.01.2004, Бюл. №1. 3. Пат. 48006 Україна, МКВ С 07 Д 277/46, А 61 К 31/41. Метилові ефіри гетерилоксамінових кислот, які проявляють протизапальну, анальгетичну та жарознижуючу активність / І.П.Банний, В.П.Черних, Є.Л.Снітковський та ін. (Україна). №3934190. Заявл. 20.05.1985; Опубл. 15.08.2002, Бюл. №8. 4. Перший Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // Μ.: Медицина, 1971. - С.100-106. 5. Прозоровский В.Б. Использование наиме 5 79320 6 ньших квадратов для пробит-анализа кривых леядов при парентеральных способах введения. тальности // Фармакол. и токсикол. - 1962. - Т.25, Токсикология новых промышленных веществ. - М., №1. - С.115-118. 1973. - №13. - С.47-51. 6. Сидоров К.К. О классификации токсичности Комп’ютерна в ерстка І.Скворцов а Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601