e-карбоксіаміламід 2-сульфаміл-1,3,4-тіадіазоліл-5-оксамінової кислоти, який має антимікробну активність

£-Карбоксіаміламід 2-сульфаміл-1,3,4тіадіазоліл-5-оксамінової кислоти загальної фор мули: N-N g ^ ^ NHCOCONH(CH2)5COOH який має антимікробну активність. NHCH, SO,NHCOCOO" який є близьким структурним аналогом запропонованої сполуки, але він не виявляє антимікробної активності. В якості прототипу вибрані метилові ефіри гетерилоксамінових кислот загальної формули [3]: HetNHCOCOOCH3, де Het - 5-метил-1,3,4-тіадіазоліл-2; 5сульфаміл-1,3,4-тіадіазоліл-2 або тіазоліл-2. Задачею корисної моделі є одержання індивідуальної хімічної сполуки, яка проявляє виражену антимікробну активність. Поставлена задача вирішується шляхом одержання -карбоксіаміламіду 2-сульфаміл-1,3,4тіадіазоліл-5-оксамінової кислоти формули: N-N H0NOo NHCOCONH(CH2)5COOH який має антимікробну активність. Синтез заявленої сполуки здійснюють за схемою: мон NHCOCONH(CH2)5COOH 00 со О) а> де М - лужний метал, наприклад, К. Синтез оснований на амідуванні етилового ефіру 2-сульфаміл-1,3,4-тіадіазоліл-5-оксамінової кислоти -амінокапроновою кислотою в присутності лугів, наприклад, калію гідроксиду, при кімнатній температурі. При подальшому підкисленні реакційного середовища, наприклад, додаванням НСІ утворюється цільовий продукт з виходом 63 %. Це безбарвна кристалічна речовина, яка розчиняється у водних лугах та більшості органічних розчинників. Будова синтезованої сполуки підтверджена елементним аналізом, даними ПМР- та ІЧспектроскопії, а чистота та індивідуальність - методом тонкошарової хроматографії. Корисна модель ілюструється прикладами: Приклад 1 Синтез -карбоксіаміламіда 2-сульфаміл-1,3,4тіадіазоліл-5-оксамінової кислоти формули І. До розчину 1,12г (0,02 моль) калію гідроксиду в 5 мл води додають 2,62г (0,02моль) амінокапронової кислоти. Одержаний розчин додають до розчину 2,66 (0,01 моль) метилового ефіру 2-сульфаміл-1,3,4-тіадіазоліл-5-оксамінової кислоти в 10мл діоксану і залишають до зникнення лужного середовища. До реакційної суміші додають воду до розчинення осаду і підкислюють НСІ (1:1) до рН2. Осад відфільтровують, висушують і кристалізують з диметилформаміду водного. Вихід 2,29г (63%). Т.пл. 220-222°С. Знайдено, %: N 19,38; S 17,76. C10H15N5O6S2. Вирахувано, %: N 19,17; S 17,55. ІЧ-спектр, ,см- 1 : 3365,3240 (NH); 3040 (ОН); 2950,2880 (СН2); 1740 (CO); 1530 ( NH); 1320,1160 (SO2). Спектр ПМР, , м.д.: 11,85; 11,00. 3,32 (2Н,т). 1,50-1,37 (6Н,м). 2,26 (2 Н,т). 10,00.6,05 (2Н,с, SO2NH2). Приклад 2 Вивчення антимікробної активності заявленої сполуки -карбоксіаміламіда 2-сульфаміл-1,3,4тіадіазоліл-5-оксамінової кислоти здійснювали за загальноприйнятим у мікробіологічній практиці in vitro методом двократних розведень у рідкому харчувальному середовищі Сабуро [4] по відношенню до деяких видів мікроорганізмів: золотистий стафілокок 209 Р, сінна паличка, кишкова паличка, паличка синьо-зеленого гною. Паралельно визначали антимікробну дію стрептоциду, фталазолу, етазолу та етакридина лактату. Результати мікробіологічного скринінгу вперше синтезованої сполуки наведені в таблиці 1. Як видно з даних мікробіологічних досліджень заявлена сполука перевищує дію етакридина лактату в 4 рази, а фталазолу в 32 рази. Таблиця 1 Антимікробна активність -карбоксіаміламіда 2-сульфаміл-1,3,4-тіадіазоліл-5-оксамінової кислоти (І) N-N H2NO2S' Сполука І Етакридину лактат Стрептоцид Етазол Фталазол Золотистий стафілокок 31,2 31,2 250,0 3,9 7,8 NHCOCONH(CH2)5COOH МПК, мкг/мл Кишкова Сінна паличка паличка 125,0 7,8 31,2 15,6 250,0 250,0 3,9 62,5 250,0 7,8 Приклад З Вивчення гострої токсичності заявленої сполуки проведено у дослідах на білих нелінійних мишах обох статей масою 18-24г. Речовину вводили тваринам внутрішньошлунково у вигляді 3-5% тонкодисперсної водної суспензії, стабілізованої твіном-80. Кожну дозу досліджували на 5 тваринах. З метою вивчення і одержання необхідної інформації про летальні і максимально переносимі дози цієї сполуки, виявлення картини отруєння, а також широти терапевтичної дії, за тваринами проводили спостереження протягом 14 днів після однократного введення. Кількість загиблих тварин і тих, що вижили реєстрували через кожні 24 години. ЛД50 розраховували за методом Кьорбера [5]. У дослідах на мишах встановлено, що для заявленої сполуки ЛДБО при внутрішньошлунковому введенні складає 6420мг/кг. Відповідно гостра токсичність препарата порівняння етакридина лактата дорівнює 286мг/кг. Таким чином, заявлена сполука в 22 рази ,(0 Синьогнійна паличка 125,0 62,5 ЛД5о (внутрішньошлунково), мг/кг 6420 286 менш токсична ніж етакридину лактат і згідно з класифікацією К.К.Сидорова [6] відноситься до практично нетоксичних. Предметом корисної моделі є нова індивідуальна хімічна сполука -карбоксіаміламід 2сульфаміл-1,3,4-тіадіазоліл-5-оксамінової кислоти, яка проявляє виражену антимікробну активність і є практично нетоксичною. Заявлену сполуку одержують з використанням стандартних доступних хімічних реактивів простим технологічним способом, який може бути здійснений в умовах хіміко-фармацевтичного підприємства на стандартному обладнанні. Заявлена сполука представляє інтерес для подальших доклінічних та клінічних досліджень з метою створення на її основі нових ефективних і безпечних антимікробних засобів з низькою токсичністю. Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2т. - 14-е изд., перераб.испр. и доп.- М.: ООО 9938 "Издательство Новая Волна": Издатель С.Б.Дивов, 2003. - Т.2. - С. 389. 2. Пат. №63679 А Україна, МКВ С07Д219/10, А61К31/435. 4-Амінобензолсульфонілоксамінат 9метиламіноакридинію, який має протигрибкову активність / І.П.Банний, В.П.Черних, Л.Ф.Сілаєва, С.В.Баюрка (Україна). - №2003054881. Заявл. 28.05.2003; Опубл. 15.01.2004,Бюл.№1. 3. Пат. №48006 Україна, МКВ С07Д277/46, А61К31/41. Метилові ефіри гетерилоксамінових кислот, які проявляють протизапальну, анальгетичну та жарознижуючу активність / І.П.Банний, В.П.Черних, Є.Л.Снітковський та ін. (Україна). - № Комп'ютерна верстка Н. Лисенко 3934190. Заявл. 20.05.1985; Опубл. 15.08.2002, Бюл. №8. 4. Перший Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии//М.: Медицина, 1971. -С.100-106. 5. Прозоровский В.Б. Использование наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакол. и токсикол. - 1962. -Т.25, 6. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. Токсикология новых промышленных веществ. -М, 1973.-№13.-С.47-51. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. К и ї в - 4 2 , 01601