Есциталопраму гідробромід

1. Есциталопрам (S-циталопрам) у формі гідроброміду. 2. Есциталопрам за п. 1 в твердій формі. 3. Есциталопраму гідробромід за п. 2 в кристалічній формі. 2 80170 1 Він є селективним, що впливає на центральну нервову систему, інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) і, відповідно, виявляє антидепресивну активність. Цита 3 лопрам був вперше описаний в [DE 2 657 013, що відповідає патенту США №4136193]. Діол, 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідрокси-1-бутил]-3-(гідрокси-метил)бензонітрил, і застосування вказаної сполуки як проміжної сполуки при одержанні циталопраму описано, наприклад, [в патенті США №4650884]. S-енантіомер (есциталопрам) формули і антидепресивна дія вказаного енантіомера описані [в патенті США №4943590]. У заявці [на патент ЕР №1200081] описано застосування есциталопраму для лікування невротичних розладів, а [у WO 02/087566] описано застосування есциталопраму для лікування хворих депресією, спроби лікувати яких загальноприйнятими SSRI виявилися неефективними, і для лікування ряду інших розладів. Способи одержання есциталопраму описані [в патенті США №4943590] і ряді інших патентних заявок. Ця заявка також описує вільну основу есциталопраму у вигляді олії, сіль есциталопраму і щавлевої кислоти, кислотно-адитивні солі есциталопраму та памової кислоти і L-(+)-винної кислоти. Внаслідок токсичності кислотно-адитивні солі памової кислоти не підходять для застосування у фармації. Есциталопрам випускається в даний час як антидепресант, і виникла потреба в альтернативних солях есциталопраму. Під час пошуку солей, придатних для фармацевтичної композиції, вивчено понад 30 органічних і неорганічних кислот в різних системах розчинників і в різних умовах. Ці кислоти дають або олії, або аморфні тверді речовини з характеристиками гігроскопічності, що змінюються від помірних до високих. Не були одержані негігроскопічні кристалічні тверді речовини з монокарбонових органічних кислот, і ці кислоти утворюють переважно олії. Двоосновні й триосновні органічні кислоти дали аморфні тверді речовини. Цікаво, що сіль, утворена з L-винною кислотою є аморфною твердою речовиною. Таким чином, тільки декілька кристалічних стабільних негігроскопічних солей есциталопраму є відомими. Спроби одержання кристалічних солей з хлористоводневою кислотою і бромистоводневою кислотою до цього часу були безуспішні. Тепер встановлено, що кристалічний есциталопраму гідробромід може бути одержаний при використанні газоподібного бромистого водню в умовах відсутності води. Суть винаходу 80170 4 Цей винахід стосується есциталопраму (Sциталопраму) у формі відповідної бромистоводневої солі. У конкретному варіанті здійснення винахід стосується есциталопраму гідроброміду в твердій формі, такій як аморфна або кристалічна форма. У ще одному конкретному варіанті здійснення винахід стосується есциталопраму гідроброміду в кристалічній формі. Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить есциталопраму гідробромід і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, або розріджувачів, або наповнювачів. Нарешті, цей винахід стосується застосування есциталопраму гідроброміду за пп.1-2 для одержання фармацевтичної композиції для лікування депресії, включаючи лікування пацієнтів, спроби лікувати яких загальноприйнятими SSRI виявилися неефективними, невротичних розладів (таких як генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, обсесивно-компульсивний розлад, посттравматичний стресовий розлад і панічні атаки, включаючи панічний розлад, соціофобію, специфічні фобії і агорафобію), гострих стресових розладів, розладів апетиту, таких як булімія, анорексія й ожиріння, дистимії, передменструального синдрому, когнітивних розладів, розладів контролю імпульсів, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю та токсикоманії. Встановлено, що процес утворення солі дуже чутливий до наявності води, і тому одержання солі слід проводити в умовах відсутності води. Переважно одержання солі здійснюють шляхом розчинення есциталопраму в безводному розчиннику, такому як ацетон або кетон з великою молекулярною масою, такий як метилізобутилкетон. Переважно безводним розчинником є такий розчинник, який погано поглинає воду. Бромистоводневу кислоту в основному додають у вигляді газу. Інший спосіб одержання кристалічного есциталопраму гідроброміду включає одержання безводного розчину або майже безводного розчину гідроброміду в органічному розчиннику (такому як ізопропіловий спирт) шляхом барботуванняорганічного розчинника безводним газоподібним гідробромідом. Відповідну аліквоту цього розчину додають потім до розчину основи есциталопраму в органічному розчиннику. Третій спосіб одержання кристалічного есциталопраму гідроброміду включає додавання водного розчину бромистоводневої кислоти до вільної основи есциталопраму для одержання солі, після чого воду видаляють відомими фахівцю у галузі хімії способами (наприклад, висушуванням шляхом азеотропної перегонки з використанням, наприклад, толуолу або ізопропілового спирту, або сушкою з використанням твердого осушувача). Вільна основа есциталопраму може бути у формі твердої речовини, у формі олії або у формі розчину. Приклади A) Дослід з газоподібним НС1. У круглодонну колбу на 250мл завантажують 5,7г вільної основи есциталопраму і 120мл ізопропанолу. Суміш перемішують до одержання гомогенного розчину. 5 80170 Суміш охолоджують до 5°С і барботують газоподібним НС1 протягом 20 хвилин при охолоджуванні. Суміш поміщають на ніч в холодильник. Твердого продукту не утворюється. Потім суміш концентрують у вакуумі до одержання олії, і олійний залишок розчиняють в ацетоні при нагріванні до 45°С (розчин є 0,5 молярним розчином в ацетоні). Колбу скребуть скляною паличкою, щоб викликати кристалоутворення, і розчин стає каламутним. Розчин охолоджують до 5°С протягом ночі. Рихлий продукт збирають фільтруванням, переносять в пляшку з жовтого скла і сушать (50°С, глибокий вакуум (HI-VAC)) до одержання порошку. Зразок цього порошку залишають на повітрі, та він, як тільки поглинає воду з повітря, перетворюється на олію. Були зроблені спроби провести перекристалізацію олії з використанням безлічі різних розчинників. Жоден з цих дослідів не привів до одержання твердого продукту. B) Експеримент з газоподібним НВr. Цей експеримент проводять точно так, як описано вище, за тим винятком, що ізопропаноловий розчин барботують газоподібним НВr. Твердої речовини в ізопропанолі не утворюється, але при заміні роз 6 чинника на ацетон (0,5 молярний розчин) утворюється не зовсім білий твердий продукт. Тверду речовину збирають, промивають охолодженим ацетоном і одержують кристалічний продукт. Кристалічний есциталопраму гідробромід, як встановлено за температурою плавлення, ВЕРХ і протонним ЯМР, має хорошу чистоту. Зразок речовини був залишений на повітрі, та було встановлено, що він є негігроскопічним. C) Експерименти з різними розчинниками. Ці експерименти здійснюють таким чином: до розчину вільної основи есциталопраму (близько 20%, мас/мас.) в сухому 2-пропанолі додають по краплях 0,9-1,0екв. НВr (г), розчиненого в сухому 2пропанолі. Осадження твердої речовини звичайно відбувається за 30 хвилин. Коли осадження проводять в розчиннику, відмітному від 2-пропанолу, одержану суміш випарюють при зниженому тиску та додають відповідний розчинник, випарюють знов і до суміші ще раз додають відповідний розчинник перед остаточною кристалізацією. Нижче в таблиці наведені результати, одержані з різними розчинниками: Таблиця Осадження есциталопраму гідроброміду з різних розчинників Розчинник Толуол МТВЕ/ІРА (200:55) ІРА МТВЕ ТГФ Бутанон н-Бутанол ізо-Бутанол трет-Бутанол/ІРА (4:1) 2-бутанол МІВК 2-метил-ТГФ 1,4-Діоксан Етер ЕtOАс Вихід 81% 72% 67% 93,4% 54,5% 30% 67% 66% 82% 85% 75% 84% 65% 91% 88% МТВЕ - метилтретбутиловий етер; ІРА - ізопропанол; МІВК - метилізобутилкетон; ТГФ - тетрагідрофуран; ЕtOАс - етилацетат. Були зроблені досліди й з іншими розчинниками, такими як ацетонітрил, метанол, етанол і пропіленкарбонат, але вони не привели до кристалізації. Комп’ютерна верстка І.Скворцова Чистота (ВЕРХ) 99,1% 98,3% 99,4% 99,2% 99,95% 100% 99,9% 99,6% 99,9% 100% 100% 100% 100% 100% 100% Температура плавлення 131°С 132°С 133°С 131,6°С 133,9°С 133-134°С 133-134°С 133-134°С 133-134°С 133-134°С Інший підхід полягає в розчиненні основи в 2пропанолі, додаванні 0,9-1,0екв. водної бромистоводневої кислоти, відгонці розчинника і видаленні води повторюваними азеотропними перегонками (наприклад, із застосуванням 2-пропанолу і толуолу). Ця процедура нібито приводить до дещо менших виходів продукту. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601