Похідні піролопіримідину

1. Сполука формули 1 NH2 A L R3 UA (21) a200506094 (22) 08.12.2003 (24) 27.08.2007 (86) PCT/IB2003/005841, 08.12.2003 (31) 60/434,568 (32) 19.12.2002 (33) US (46) 27.08.2007, Бюл. № 13, 2007 р. (72) Аркарі Джоел Томас, US, Чен Джіншан , CN, Лагрека Сюзан , US, Маркс Меттью Арнольд, US, Вессел Меттью Девід, US (73) ПФАЙЗЕР ПРОДАКТС ІНК., US (56) US 6 051 577 A 18.04.2000 WO 97/32879 A 12.09.1997 THOMAS E RENAU ET AL: "Synthesis of Nonnucleoside Analogs of Toyocamycin, Sangivamycin, and Thiosangivamycin: Influence of Various 7Substituents on Antiviral Activity" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 39, no. 4, 1996, pages 873-880, XP002139583 ISSN: 0022-2623 ABDELHAMID A O ET AL: "REACTIONS WITH HETEROCYCLIC ENAMINONITRILES: SYNTHESIS OF PYRROLO2,3-BPYRIDINE, PYRROLO2,3DPYRIMIDINE AND PYRROLE DERIVATIVES" HETEROCYCLES, XX, XX, vol. 27, no. 8, 1988, pages 1861-1866, XP000973572 ISSN: 0385-5414 WO 00/17202 A 30.03.2000 DE 31 45 287 A 19.05.1983 STEINHILBER D ET AL: "NEW CLASS OF 5LIPOXYGENASE INHIBITORS: CORRELATION BETWEEN INHIBITION OF LTB4 PRODUCTION AND CHEMILUMINESCENCE OF HUMAN POLYMORPHONUCLEAR GRANULOCYTES" PHARMACEUTICAL RESEARCH, NEW YORK, NY, US, vol. 3, no. 5, 1986, pages 271-277, XP009004659 ISSN: 0724-8741 FOLKERS G ET AL: "ACTIVE SITE MOLECULAR MODELLING OF XANTHINE OXIDASE INHIBITORS WITH ANTIINFLAMMATORY ACTIVITY" JOURNAL OF MOLECULAR GRAPHICS, GUILDFORD, GB, vol. 3, no. 4, December 1985 (1985-12), pages 146150, XP009004653 ISSN: 0263-7855 MUELLER, CHRISTA E. ET AL: "7-Deaza-2phenyladenines: structure-activity relationships of potent A1 selective adenosine receptor antagonists" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY ( 1990 ), 2 (19) 1 3 N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)-; -N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-; N(R)P(ORX)O-; -N(R)P(ORX)-; -N(R)P(O)(ORX)O-; N(R)P(O)(ORX); -N(C(O)R)P(ORX)O-; N(C(O)R)P(ORX); -N(C(O)R)P(O)(ORX)O-; N(C(O)R)P(ORX)-; -CH(R)S(O)-; -CH(R)S(O)2; CH(R)N(C(O)ORX)-; -CH(R)N(C(O)R)-; CH(R)N(SO2R)-; -CH(R)O-; -CH(R)S-;. -CH(R)N(R)-; -CH(R)N(C(O)R)-; -CH(R)N(C(O)OR)-; CH(R)N(SO2R)-; -CH(R)C(=NOR)-; -CH(R)C(O)-; CH(R)CH(OR)-; -CH(R)C(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)-; -CH(R)N(R)S(O)-; CH(R)N(R)S(O)2; CH(R)OC(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)N(R)-; CH(R)N(R)C(O)O-; -CH(R)S(O)N(R)-; CH(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)N(C(O)R)S(O)-; CH(R)N(C(O)R)S(O)2-; -CH(R)N(R)S(O)N(R)-; CH(R)N(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)C(O)N(R)C(O)-; CH(R)S(O)N(R)C(O)-; CH(R)S(O)2N(R)C(O)-; CH(R)OS(O)N(R)-; -CH(R)OS(O)2N(R)-; CH(R)N(R)S(O)O-; -CH(R)N(R)S(O)2O-; CH(R)N(R)S(O)C(O)-; -CH(R)N(R)S(O)2C(O)-; CH(R)SON(C(O)R)-; -CH(R)S(O)2N(C(O)R)-; CH(R)N(R)SON(R)-; -CH(R)N(R)S(O)2N(R)-; CH(R)C(O)O-; -CH(R)N(R)P(OR)O-; CH(R)N(R)P(ORX)-; -CH(R)N(R)P(O)(ORX)O-; CH(R)N(R)P(O)(ORX)-; -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)O-; CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-; CH(R)N(C(O)R)P(O)(ORX)Oабо CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-, де кожен R і Rx, незалежно, вибирають з Н, С1-С6 ацилу, С1-С6 алкілу, С6ароматичної групи і 5- або 6-членної гетероароматичної групи, де кожна із вищезгаданих R і Rx груп, незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену, С1-С6 алкілом і С 1-С6 алкокси; R1 є Н, С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, заміщений біциклоалкіл, 5-8-членний циклоалкеніл, 6-10членна ароматична група, 5-13-членна гетероароматична група, 3-8-членна гетероциклоалкільна група і гетеробіциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих R1 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R10 групами; R2 є Н, галоген, С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, 610-членна ароматична група, 5-13-членна гетероароматична група, 3-8-членна гетероциклоалкільна група, -(СН2 )0-3NR6R7 і -(CH2)0-3C(O)NR6R7, і кожна із вищезгаданих R2 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами; R3 є Н, С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, -(CH2)tC6-C10 ароматична група, -(CH2)t(5-13-членна гетероароматична група) і 3-8-членна гетероциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих R3 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами; кожну R5, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, OR9, -SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, С1-С6 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, -(CH2)jO(CH2)q NR6R7, (CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(С1-С6 алкіл), (СН2)t(С6-С10 арил), -(CH2)t(5-10-членний гетеро 80171 4 цикл), -(CH2)tO(CH2)q(5-10-членний гетероцикл), C(O)(CH2)t(5-10-членний гетероцикл), (CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)j NR7CH2C(O)NR6R7, (CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, (CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, (CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6 алкіл), (CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(C6-C10 арил) і SO2(CH2)t(5-10-членний гетероцикл), де j є цілим числом від 0 до 2, t є цілим числом від 0 до 6, q є цілим числом від 2 до 6, -(CH2)q- і -(CH2)t- фрагменти вищезгаданих R5 груп, необов'язково, включають вуглець-вуглецеві подвійні і потрійні зв'язки, де t є цілим числом від 2 до 6, і алкільні, арильні і гетероциклільні замісники вищезгаданих R5 груп, необов'язково, заміщені 1 - 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, (CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, С1-С6 алкіл, (CH2)t(5-10-членний гетероцикл), (CH2)tO(CH2)qOR9 і -(CH2)tOR9, де t є цілим числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6; кожну R6 і R7, незалежно, вибирають з Н, С1-С6 алкілу, -(СН2)t(С6-С10 арил), -(CH2 )t(5-10-членний гетероцикл), -(CH2)tO(CH2)qOR9 і -(CH2)tOR9, де t є цілим числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6, і алкільний, арильний і гетероциклільний замісники вищезгаданих R6 і R7 груп, необов'язково, заміщені 1 - 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -C(O)R8, NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, С1-С6 алкілу, (CH2)t(C6-C10 арил), -(CH2)t(5-10-членний гетероцикл), -(CH2)tO(CH2)qOR9 і -(CH2)qOR9, де t є цілим числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6, за умови, що коли R6 і R7 обидва приєднані до одного атома азоту, тоді R6 і R7 обидва не приєднані до атома азоту безпосередньо через кисень; кожну R8, незалежно, вибирають з Н, С1-С10 алкілу, -(CH2)t(C6-C10 арил) і -(CH2)t(5-10-членний гетероцикл), де t є цілим числом від 0 до 6; кожну R9і R10, незалежно, вибирають з Н і С1-С6 алкілу; і R11 і R12 незалежно вибирають з групи, що містить Н, С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, С1-С6 алкокси, або R11 і R12 узяті разом утворюють 3-7-членне алкільне або гетероалкільне кільце. 2. Сполука згідно з пунктом 1, де Q вибирають з групи, що містить CO, CR11R12 і NR11. 3. Сполука згідно з пунктом 2, де Q вибирають з групи, що містить CO і CR11R12. 4. Сполука згідно з пунктом 3, де Q є CO. 5. Сполука згідно з пунктом 1, де А є С6-С10 арил, 5-13-членне гетероароматичне кільце, С3-С8 алкіл і 3-8-членне гетероалкільне кільце і кожна із згаданих вище А груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. 6. Сполука згідно з пунктом 1, де кожну R5, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -C(O)R8, NR5C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, SO2NR6R7, SO2R6, -NR6SO2R7, С1-С6 алкіл, -(CH2)tOR9, (CH2)jNR7(CH2)qNR6R7) -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, (CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, (CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)tR6, де j є цілим числом від 0 до 2, t є цілим числом від 0 до 6, q є цілим числом від 2 до 6, -(CH2)q- і -(СН2)t за 5 місники вищезгаданих R5 груп, необов'язково, включають вуглець-вуглецеві подвійні і потрійні зв'язки, де t є цілим числом від 2 до 6, і алкільні, арильні і гетероциклільні замісники вищезгаданих R5 груп, необов'язково, заміщені 1 - 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, (CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, С1-С6 алкілу, (CH2)t (5-10-членний гетероцикл), (CH2)tO(CH2)qOR9 і -(CH2)tOR9, де t є цілим числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6. 7. Сполука згідно з пунктом 1, де L є -(СН2)p- де р є цілим числом від 0 до 5; -О- ;-S-; -S(O)-; -S(O)2; N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)-; N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-, і де кожен R, незалежно, вибирають з Н, С1-С6 ацилу, С1-С6 алкілу, С6-ароматичної групи і 5- або 6-членної гетероароматичної групи, і де кожна із вищезгаданих R груп, незалежно, необов'язково, заміщена 13 атомами галогену, С1-С6 алкілом і С 1-С6 алкокси. 8. Сполука згідно з пунктом 7, де L є -N(SO2R)- або -N(R)C(O)N(R)- і де кожен R, незалежно, вибирають з Н, С1-С6 ацилу, С1-С6 алкілу, С6-ароматичної групи і 5- або 6-членної гетероароматичної групи, і де кожна із вищезгаданих R груп, незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену, С1-С6 алкілом і С1-С6 алкокси. 9. Сполука згідно з пунктом 1, де R1 вибирають з групи, що містить Н, С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл і 3-8-членну гетероциклоалкільну групу і кожна із вищезгаданих R1 груп, необов'язково, заміщена 1 5 R5 групами. 10. Сполука згідно з пунктом 1, де згаданою сполукою є: 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(2-хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(2-метокси-5метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(2-фтор-5метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбонілфеніл]-3-м-толілсечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(3-етилфеніл)сечовина; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-хлор-4метилбензолсульфонамід; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3,5дихлорбензолсульфонамід; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-2,4дихлорбензолсульфонамід; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(2-фторфеніл)сечовина; 80171 6 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(2,4-дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(2,6-дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(3,4-дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(3-фторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбонілфеніл]-3-(5-фтор-2метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(4-фторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(3-фтор-4метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(3,5-дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(2,5-дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(3-хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(4-хлорфеніл,)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-п-толілсечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(2-етилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(2-ізопропілфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбонілфеніл]-3-(4-ізопропілфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбонілфеніл]-3-(4-метоксифеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(2-метоксифеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(2-етоксифеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(4метилсульфанілфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(3метилсульфанілфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(3-ціанофеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(3,5-диметилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(3,4-диметилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(2,5-диметилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(2,3-диметилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(2,4-диметилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-тіофен-2-ілсечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-тіофен-3-ілсечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-циклогексилсечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-о-толілсечовина; 7 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(4-етилфеніл)сечовина; 1-(3-ацетилфеніл)-3-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Нпіроло[2,3-d]піримідин-5-карбоніл)феніл]сечовина; 1-(4-ацетилфеніл)-3-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Нпіроло[2,3-d]піримідин-5-карбоніл)феніл]сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(4диметиламінофеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(4-етоксифеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(4-метокси-2метилфеніл)сечовина; 4-{3-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]уреїдо}-бензойної кислоти метиловий естер; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(2метилсульфанілфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(2-хлорбензил)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(2-хлор-5метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(3-хлор-2метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(2-хлор-6метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(5-хлор-2метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(3-хлор-4метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(4-хлор-2метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-(3-хлор-4фторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3сІ]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4-третбутилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3сІ]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3ізопропілсечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)феніл]-3-фенілсечовина; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-2метилбензолсульфонамід; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-4метилбензолсульфонамід; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-4фторбензолсульфонамід; 2-фенілетенсульфонової кислоти [3-(4-аміно-7ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин-5карбоніл)феніл]амід; 80171 8 N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-4етилбензолсульфонамід; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-хлор-2метилбензолсульфонамід; нафталін-2-сульфонової кислоти [3-(4-аміно-7ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин-5карбоніл)феніл]амід; N-[3-(4-амiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-4-тpeтбутилбензолсульфонамід; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-5-хлор-2метоксибензолсульфонамід; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]пiримідин-5-карбоніл)фенiл]-4бутоксибензолсульфонамід; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-2,4-дихлор-5метилбензолсульфонамід; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3фторбензолсульфонамід; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-2фторбензолсульфонамід; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3,4дифторбензолсульфонамід; N-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3,5дихлорбензолсульфонамід; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(2-фтор-5метилфеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3,5дихлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-м-толілсечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]ліримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(2,4дихлорфеніл)сечовина; N-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-2хлорбензолсульфонамід; N-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-2,4дихлорбензолсульфонамід; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(2,4дихлорфеніл)сечовина; N-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; 9 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-м-толілсечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(2-фтор-5метилфеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-циклогексил сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(2,4дихлорбензил)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(4хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3,5дихлорбензолсульфонамід; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(2,4дихлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; N-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3,5дихлорбензолсульфонамід; М-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-2,4дихлорбензолсульфонамід; N-[3-(4-амiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)-2-мeтилфeнiл]-3-хлор-4метилбензолсульфонамід; N-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-2хлорбензолсульфонамід; N-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3-(3,5дифторфенілсечовина; N-[5-(4-амiно-7-ізопропіл-7Н-пiроло[2,3d]пiримiдин-5-карбоніл)-2-фторфенiл]-2,4дихлорбензолсульфонамід; N-[5-(4-амiно-7-iзопропiл-7Н-пiроло[2,3d]пiримiдин-5-карбоніл)-2-хлорфенiл]-2,4дихлорбензолсульфонамід; N-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; N-[5-(4-аміно-7-iзопропіл-7Н-пiроло[2,3d]пiримідин-5-карбоніл)-2-фторфенiл]-3-хлор-4метилбензолсульфонамід; N-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3,5дихлорбензолсульфонамід; 80171 10 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3-(2,4дихлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-(4хлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3-(4хлорфеніл)сечовина; N-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-хлор-4метилбензолсульфонамід; N-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; N-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3,5дифторбензолсульфонамід; N-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-С-(3,5дихлорфеніл)метансульфонамід; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-(3,5дихлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-2,4дихлорбензолсульфонамід; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-2хлорбензолсульфонамід; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(піридин-2ілокси)бензолсульфонамід; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3,5дихлорбензолсульфонамід; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-хлор-4метилбензолсульфонамід; N-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3,5дифторбензолсульфонамід; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(2,4дихлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-5-хлорфеніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-4-хлорфеніл]-3-(4-хлор-2метилфеніл)сечовина; 11 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-4-хлорфеніл]-3-(4хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-4-хлорфеніл]-3-м-толілсечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-фенілсечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-п-толілсечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-о-толілсечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(2фторфеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3фторфеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(4фторфеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3ціанофеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(4ціанофеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(2метоксифеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3метоксифеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(4метоксифеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3-фтор-4метилфеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3хлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(4хлорфеніл)сечовина; 1-(4-ацетилфеніл)-3-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Нпіроло[2,3-d]піримідин-5-карбоніл)-2метоксифеніл]сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(4диметиламінофеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(Зтрифторметилфеніл)сечовина; N-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-пiроло[2,3d]пiримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-2-хлор-4фторбензолсульфонамід; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(3,5дихлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(3хлорфеніл)сечовина; і фармацевтично прийнятна сіль, пролікарська форма, гідрат або сольват згаданих вище сполук. 80171 12 11. Спосіб лікування анормального росту клітин у ссавця, що включає введення згаданому ссавцю сполуки згідно з пунктом 1 в кількості, що є ефективною при лікуванні анормального росту клітин. 12. Спосіб згідно з пунктом 11, де згаданим анормальним ростом клітин є рак. 13. Спосіб лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, який включає введення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату в комбінації з протираковим агентом, що вибирають з групи, яка містить інгібітори мітозу, алкілувальні агенти, антиметаболіти, інтеркалюючі антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, ферменти, інгібітори топоізомерази, модифікатори біологічної відповіді, антигормони, інгібітори ангіогенезу і антиандрогени. 14. Фармацевтична композиція для лікування анормального росту клітин у ссавця, що містить сполуку згідно з пунктом 1 в кількості, що є ефективною при лікуванні анормального росту клітин, і фармацевтично прийнятний носій. 15. Спосіб одержання сполуки формули 1А A L R3 NH2 Q N R2 N N R1 1A або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми, сольвату або гідрату, де: Q вибирають з групи, що містить CO, CR11R12, NR11 і S(O)n, де n є цілим числом від 0 до 2; А є зв'язок, С6-С10 арил, 5-13-членне гетероароматичне кільце, С3-С8 алкіл і 3-8-членне гетероалкільне кільце і кожна із згаданих вище А груп, необов'язково, заміщена 1 -5 R5 групами; L є -(СН2)р-, де р є цілим числом від 0 до 5; -О-; -S-; -S(O)-; -S(O)2; -N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); -CH2O-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -C(NR)-; -CH2N(C(O)R)-; CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R)-; -N(R)C(O); -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)-; -N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-; N(R)P(ORX)O-; -N(R)P(ORX)-; -N(R)P(O)(ORX)O-; N(R)P(O)(ORX); -N(C(O)R)P(ORX)O-; N(C(O)R)P(ORX); -N(C(O)R)P(O)(ORX)O-; N(C(O)R)P(ORX)-; -CH(R)S(O)-; -CH(R)S(O)2; CH(R)N(C(O)ORX)-; -CH(R)N(C(O)R)-; CH(R)N(SO2R)-; -CH(R)O-; -CH(R)S-; -CH(R)N(R)-; CH(R)N(C(O)R)-; -CH(R)N(C(O)OR)-; 13 80171 14 CH(R)N(SO2R)-; -CH(R)C(=NOR)-; -CH(R)C(O)-; CH(R)CH(OR)-; -CH(R)C(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)-; -CH(R)N(R)S(O)-; CH(R)N(R)S(O)2; CH(R)OC(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)N(R)-; CH(R)N(R)C(O)O-; -CH(R)S(O)N(R)-; CH(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)N(C(O)R)S(O)-; CH(R)N(C(O)R)S(O)2-; -CH(R)N(R)S(O)N(R)-; CH(R)N(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)C(O)N(R)C(O)-; CH(R)S(O)N(R)C(O)-; CH(R)S(O)2N(R)C(O)-; CH(R)OS(O)N(R)-; -CH(R)OS(O)2N(R)-; CH(R)N(R)S(O)O-; -CH(R)N(R)S(O)2O-; CH(R)N(R)S(O)C(O)-; -CH(R)N(R)S(O)2C(O)-; CH(R)SON(C(O)R)-; -CH(R)S(O)2N(C(O)R)-; CH(R)N(R)SON(R)-; -CH(R)N(R)S(O)2N(R)-; CH(R)C(O)O-; -CH(R)N(R)P(OR)O-; CH(R)N(R)P(ORX)-; -CH(R)N(R)P(O)(ORX)O-; CH(R)N(R)P(O)(ORX)-; -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)O-; CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-; CH(R)N(C(O)R)P(O)(ORX)Oабо CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-, де кожен R і Rx, незалежно, вибирають з Н, С1-С6 ацилу, С1-С6 алкілу, С6ароматичної групи і 5- або 6-членної гетероароматичної групи, де кожна із вищезгаданих R і Rx груп, незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену, С1-С6 алкілом і С 1-С6 алкокси; R1 є Н, С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, заміщений біциклоалкіл, 5-8-членний циклоалкеніл, 6-10членна ароматична група, 5-13-членна гетероароматична група, 3-8-членна гетероциклоалкільна група і гетеробіциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих R1 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R10 групами; R2 є Н, галоген, С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, 610-членна ароматична група, 5-13-членна гетероароматична група, 3-8-членна гетероциклоалкільна група, -(СН2 )0-3NR6R7 і -(CH2)0-3C(O)NR6R7, і кожна із вищезгаданих R2 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами; R3 є Н, С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, -(CH2)tC6-C10 ароматична група, -(CH2)t(5-13-членна гетероароматична група) і 3-8-членна гетероциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих R3 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами; кожну R5, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, OR9, -SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, -(CH2)jO(CH2)q NR6R7, (CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(C1-C6 алкіл), (СН2)t(С6-С10 арил), -(CH2)t(5-10-членний гетероцикл), -(CH2)tO(CH2)q(5-10-членний гетероцикл), C(O)(CH2)t(5-10-членний гетероцикл), (CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)j NR7CH2C(O)NR6R7, (CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, (CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, (CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6 алкіл), (CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(C6-C10 арил) і SO2(CH2)t(5-10-членний гетероцикл), де j є цілим числом від 0 до 2, t є цілим числом від 0 до 6, q є цілим числом від 2 до 6, -(CH2)q- і -(СН2)t- фрагменти вищезгаданих R5 груп, необов'язково, включають вуглець-вуглецеві подвійні і потрійні зв'язки, де t є цілим числом від 2 до 6, і алкільні, арильні і гетероциклільні замісники вищезгаданих R5 груп, необов'язково, заміщені 1 - 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, (CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, С1-С6 алкілу, (СН2)t (5-10-членний гетероцикл), (CH2)tO(CH2)qOR9 і -(CH2)tOR9, де t є цілим числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6; кожну R6 і R7, незалежно, вибирають з Н, С1-С6 алкілу, -(CH2)t(C6-C10 арил), -(CH2 )t(5-10-членний гетероцикл), -(CH2)tO(CH2)qOR9 і -(CH2)tOR9, де t є цілим числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6, і алкільний, арильний і гетероциклільний замісники вищезгаданих R6 і R7 груп, необов'язково, заміщені 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -C(O)R8, NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6 алкілу, (CH2)t(C6-C10 арил), -(CH2)t(5-10-членний гетероцикл), -(CH2)tO(CH2)qOR9 і -(CH2)qOR9, де t є цілим числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6, за умови, що коли R6 і R7 обидва приєднані до одного атома азоту, тоді R6 і R7 обидва не приєднані до атома азоту безпосередньо через кисень; кожну R8, незалежно, вибирають з Н, С1-С10 алкілу, -(CH2)t(C6-C10 арил) і -(CH2)t(5-10-членний гетероцикл), де t є цілим числом від 0 до 6; кожну R9 і R10, незалежно, вибирають з Н і С1-С6 алкілу; і R11 і R12 незалежно вибирають з групи, що містить Н, С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, C1-С6 алкокси, або R11 і R12 узяті разом утворюють 3-7-членне алкільне або гетероалкільне кільце, в якому піддають взаємодії сполуки формули 8, де Z є галогеном, A L R3 Z Q Цей винахід стосується нових похідних піролопіримідину, що є корисними при лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як рак, у ссавців. Цей винахід стосується способу використання таких сполук при лікуванні гіперпроліфера тивних захворювань у ссавців, особливо людей, і фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. Сполуки, що є корисними при лікуванні гіперпроліферативних захворювань згадуються в на N R2 N N R1 зі сполукою формули H3N. 8 15 ступних заявках на патенти: міжнародна заявка на патент РСТ з номером РСТ/ІВ97/00675 (що подана 11 червня 1997), попередня заявка на патент US №60/041,846 (що подана 9 квітня 1997), попередня заявка на патент US №60/031,862 (що подана 27 листопада 1996), попередня заявка на патент US №60/028,881 (що подана 17 жовтня 1996), Міжнародна заявка на патент РСТ з номером РСТ/ІВ97/00584 (що подана 22 травня 1997), заявка на патент US з серійним №08/653,786 (що подана 28 травня 1996), міжнародна заявка на патент РСТ з номером публікації WO 96/40142 (що опублікована 19 грудня 1996), міжнародна заявка на патент РСТ з номером публікації WO 97/13771 (що опублікована 17 квітня 1997), міжнародна заявка на патент РСТ з номером публікації WO 95/23141 (що опублікована 31 серпня 1995) і заявка на патент Сполучених Штатів, що має номер патентного повіреного РС9882В (що подана 10 лютого 2000). Кожна з вищезгаданих заявок Сполучених Штатів і міжнародних заявок на патенти РСТ включені сюди як посилання у всій своїй повноті. Відомо, що клітина може ставати раковою в силу трансформації частини її ДНК в онкоген (тобто, ген після активації призводить до утворення злоякісних пухлинних клітин). Більшість окогенів кодують протеїни, які є аберантними тірозинкіназами здатними викликати трансформацію клітин. Альтернативно, надмірна експресія нормальної протоонкогенної тірозинкінази також може призводити до проліферативних розладів, що іноді протікає по злоякісному фенотипу. Рецептори тірозинкіназ є великими ферментами, що охоплюють мембрани клітин і мають зовнішньоклітинний зв'язувальний домен для факторів росту, такого як фактор росту епідермісу, трансмембранний домен і внутрішньоклітинну частину, що функціонує як кіназа для фосфорилювання специфічного тірозинового залишку в протеїнах і, відповідно, впливає на проліферацію клітини. Згадані вище тірозинкінази можна класифікувати як рецептор фактора росту (наприклад, ТІЕ-2, TrkA, EGFR, PDGFR, FGFR і еrbВ2) або нерецептор (наприклад, c-src і bcr-abl) кінази. Відомо, що такі кінази часто аберантно експресуються в загальних ракових пухлинах людей, таких як рак грудей, гастроінтестинальний рак, такий як рак товстої кишки, ректальний рак або рак шлунку, лейкемія, і рак яєчників, рак бронхів або рак підшлункової залози. Активність абератного еrbВ2 спостерігається при раку грудей, яєчників, немілкоклітинного раку легені, панкреатичному, шлунковому раку і раку товстої кишки. Також було показано, що рецептор фактора росту епідермісу (EGFR) мутується або надмірно експресується у багатьох видах раку людей, таких як раку мозку, легені, сквамозних клітин, міхура, хлунку, грудей, голови і шиї, оезофагеальному, гінекологічному раку і раку щитовидної залози. Таким чином, припускають, що інгібітори рецепторів тірозинкіназ, такі як сполуки представленого винаходу, є корисними як селективні інгібітори росту ракових клітин у ссавців. 80171 16 Тіе-2 (ТЕК) є членом нещодавно відкритої родини специфічних рецепторів тірозинкіназ ендотеліальних клітин, які включені в критичні ангіогенні процеси, такі як розгалуження судин, розростання, ремодулювання, нагноєння і стійкість. Тіе-2 є першим рецептором тірозинкінази ссавців для яких були ідентифіковані агоністи ліганда(ів) (наприклад, Ангіопоетині ("Ang1"), які стимулюють рецептор автофосфорилювання і передачі сигналу), і антагоністи ліганда(ів) (наприклад, Ангіопоетин2 ("Ang2")). Значні і трансгенні маніпуляції експресії Тіе-2 і її лігандів на що вказує напружений просторовий і темпоральний контроль Тіе-2 сигналювання є суттєвим для суттєвого розвитку нової васкулярності. Дана модель пропонує, що стимулювання Тіе-2 кінази Ang1 лігандом є безпосередньо включеним в розгалуження, розростання і ріст нових судин, і збільшення і взаємодії періендотеліальних підтримуючих клітин важливих при підтриманні цілісності судин і індукування спокою. Відсутність стимулювання Ang1 Тіе-2 або інгібування Тіе-2 автофосфорилювання Ang2, які продукуються з високими рівнями в місцях васкулярної регресії, може викликати втрату взаємодії васкулярної структури і матриксу, що призводить до смерті ендотеліальної клітини, особливо, у відсутності стимулу росту/виживання. Ситуація однак є більш складною, з того часу було описано, принаймні, два додаткові Тіе-2 ліганди (Аng3 і Аng4) і була показана здатність до гетероолігомерізації різних агоністичних і антагоністичних ангіопоетинів, що таким чином модифікують їх активність. Націлювання на Тіе-2 ліганд-рецепторну взаємодію, як антиангіогенний терапевтичний підхід, є таким чином менш схваленим і переважною є стратегія інгібування кінази. Розчинний зовнішньоклітинний домен Тіе-2 ("ExTek") може зупиняти розвиток васкуляризації пухлини в моделях грудної ксенотрансплантованої пухлини і метастазування легені і опосередкованої пухлиною окулярної васкуляризації. При аденовірусній інфекції, in vivo продукування мг/мл рівнів ExTek у гризунів може досягати за 7-10 днів без несприятливих побічних ефектів. Ці результати говорять про те, що руйнування Тіе-2 сигнальних шляхів у нормальних здорових тварин може бути добе толерантним. Ці Тіе-2 інгібувальні відповіді на ExTek можуть бути наслідком секвестрації ліганда(ів) і/або генерування непродуктивного гетеродимеру з повнодовжинним Тіе-2. Нещодавно, була встановлена значна позитивна регуляція експресії Тіе-2 з межах васкулярного синовіального панусу артритних ушкоджень людей, сумісна з роллю в неприйнятній неоваскуляризації. Це факт наводить на думку, що Тіе-2 відіграє роль в розвитку ревматоїдного артриту. Були ідентифіковані точкові мутації, що призводять до продукування конституітично активованих форм Тіе-2 у поєднанні з венозними мальформаціями у людей. Таким чином, Тіе-2 інгібітори є корисними при лікуванні таких розладів і інших ситуацій неприйнятної неоваскуляризації. Тому бажаним є ідентифікування ефективних низькомолекулярних сполук, які специфічно інгібують передачу сигналу і клітинну проліферацію шляхом модулювання 17 активності рецептора і нерецепторного тірозину і серин/треонінкіназ для регулювання і модулювання ненормальної або неприйнятної клітинної проліферації, диференціації або метаболізму. Агенти, такі як сполуки представленого винаходу, що здатні зв'язувати або модулювати Тіе-2 рецептор можуть використовуватись для лікування розладів залежних від васкулогенезу або ангіогенезу, таких як діабет, діабетична ретинопатія, гемангіома, гліома, меланома, саркома Капосі і рак яєчників, грудей, легені, підшлункової залози, простати, товстої кишки і епідермоїдний рак. Відомо, що фактори росту, такі як нейтрофінова родина активує рецептор тірозинкіназ, таких як trks. Нейтрофінова родина факторів росту включає фактор росту нерву (NGF), фактор нейтрофінової модифікації мозку (BDNF), нейтрофін-3 (NT-3) і нейтрофін 4/5 (NT-4/5). Ці основні протеїни мають довжину приблизно 120 амінокислот, приблизно 50% гомологічність послідовності і є високозбереженими серед протеїнів ссавця [Issackson et al., FEBS Lett. 285:260-64, 1991]. NGF був першим відкритим фактором росту і залишається найбільш добре охарактеризованим нейтрофіном. NGF потрібен для нормального розвитку сенсорних і симпатичних нейронів і для нормального функціонування цих клітин при дорослому житті [LeviMontalcini, Annu. Rev. Neurosci. 5:341-362, 1982; Yankner et al., Annu. Rev. Biochem 51:845868,1982]. Зв'язування нейтрофіну і активація набору високоспоріднених рецепторів (trks) є необхідним і достатнім для опосередкування більшості біологічних проявлень нейтрофінів. Trks є трансмембранними протеїнами, що містять домен зовнішньоклітинного зв'язування ліганда, трансмембранну послідовність і домен цитоплазматичної тірозинкінази. Trks включає родину структурно подібних протеїнів з переважною специфікою зв'язування окремих нейтрофінів. TrkA, які іноді згадуються як trk, є високоспорідненим рецептором для NGF, але він також опосередковує біологічні відповіді на NT-3 при специфічних умовах [Kaplan et al. Science 252:554-558, 1991; Klein et al., Cell 65, 189-197, 1991; Cordon-Cardo et al., Cell 66:173-183, 1991). TrkB зв'язує і опосередковує функціонування BDNF, NT-3 і NT4/5 (Klein et al. Cell 66:395-403, 1991; Squinto et al., Cell 65:885-893, 1991; Klein et al. Neuron 8:947-956, 1992). TrkC є відносно специфічним до NT-3 (Lamballe et al., Cell 66:967979,1991]. Trk родина рецептора тірозинкіназ часто експресується в раку легені, грудей, підшлункової залози і простати. [Дивіться, Endocrinol. 141: 118, 2000; Cancer Res., 59: 2395, 1999; Clin. Cancer Res. 5: 2205, 1999; і Oncogene 19: 3032, 2000]. Активність тірозинкінази Trk, як припускають, промотує нерегульовану активацію проліферації клітин. Нещодавні пре-клінічні дані показують, що Trk інгібітори супресують ріст ксенотрансплантованих пухлин грудей, підшлункової залози і простати. Крім того, припускають, що інгібування Trk може бути толерантним у ракових пацієнтів. Також припускають в цій галузі, що інгібітори або TrkA, або TrkB кіназ мають користь проти деяких найбільш 80171 18 загальних видів раку, таких як рак мозку, меланома, скваиозних клітин, міхура, шлунку, підшлункової залози, грудей, голови, шиї, оезофагеальний, простати, колоректальний, легені, нирків, нирковий, яєчників, гінекологічний і щитовидної залози. Крім того, припускають, що додатковим терапевтичним використанням Trk інгібіторів є біль, нейропатія і ожиріння. Представлений винахід стосується сполук формули 1 або їх фармацевтично прийнятної coлi, пролікарської форми, сольвату або гідрату, де: Q вибирають з групи, що містить CO, CR11R12, 11 NR і S(O)n, де n є цілим числом від 0 до 2; А є зв'язок, С6-С10 арил, 5-13 членне гетероароматичне кільце, С3-С8 алкіл і 3 - 8 членне гетероалкільне кільце і кожна із згаданих вище А груп, необов'язково, заміщена 1 -5 R5 групами; L є -(СН2)Р-, де ρ є цілим числом від 0 до 5; -О; -S-; -S(O)-; -S(O)2; -N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); -CH2O-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -C(NR)-; CH2N(C(O)R))-; -CH2 N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R)-; N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)-; -N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-; N(R)P(ORX)O-; -N(R)P(ORX)-; -N(R)P(O)(ORX)O-; N(R)P(O)(ORX); -N(C(O)R)P(ORX)O-; X N(C(O)R)P(OR ); -N(C(O)R)P(O)(ORX)O-; N(C(O)R)P(ORX)-; -CH(R)S(O)-; -CH(R)S(O)2; CH(R)N(C(O)ORX)-; -CH(R)N(C(O)R)-; CH(R)N(SO2R)-; -CH(R)O-; -CH(R)S-; -CH(R)N(R)-; CH(R)N(C(O)R))-; -CH(R)N(C(O)OR)-; CH(R)N(SO2R)-; -CH(R)C(=NOR)-; -CH(R)C(O)-; CH(R)CH(OR)-; -CH(R)C(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)-; -CH(R)N(R)S(O)·; CH(R)N(R)S(O)2; CH(R)OC(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)N(R)-; CH(R)N(R)C(O)O-; -CH(R)S(O)N(R)-; CH(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)N(C(O)R)S(O)-; CH(R)N(C(O)R)S(O)2-; -CH(R)N(R)S(O)N(R)-; CH(R)N(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)C(O)N(R)C(O)-; CH(R)S(O)N(R)C(O)-; CH(R)S(O)2N(R)C(O)-; CH(R)OS(O)N(R)-; -CH(R)OS(O)2N(R)-; CH(R)N(R)S(O)O-; -CH(R)N(R)S(O)2O-; CH(R)N(R)S(O)C(O)-; -CH(R)N(R)S(O)2C(O)-; CH(R)SON(C(O)R)-; -CH(R)S(O)2N(C(O)R)-; CH(R)N(R)SON(R)-; -CH(R)N(R)S(O)2N(R)-; CH(R)C(O)O-; -CH(R)N(R)P(OR)O-; CH(R)N(R)P(ORX)-; -CH(R)N(R)P(O)(ORX)O-; CH(R)N(R)P(O)(ORX)-; -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)O-; 19 CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-; CH(R)N(C(O)R)P(O)(ORX)Oабо CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-, де кожен R і Rx, незалежно, вибирають з Η, С1-С6 ацилу, С1-С6 алкілу, С6ароматичної групи і 5 або 6 членної гетероароматичної групи, де кожна із вищезгаданих R і Rx груп, незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену, С1-С6 алкілом і C1-С6 алкокси; R1 є Н, С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, заміщений біциклоалкіл, 5-8 членний циклоалкеніл, 6-10 членна ароматична група, 5 -13 членна гетероароматична група, 3 - 8 членна гетероциклоалкільна група і гетеробіциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих R1 груп, необов'язково, заміщена 1 5 R10 групами; R2 є Н, галоген, С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, 6-10 членна ароматична група, 5 -13 членна гетероароматична група, 3-8 членна гетероциклоалкільна група, -(СН2)0- 3 NR6R71 -(CH2)0-3C(O)NR6R7, і кожна із вищезгаданих R2 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами; R3 є Н, С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, -(CH2)tC6C10 ароматична група, -(CH2 )t(5 - 13 членна гетероароматична група) і 3 - 8 членна гетероциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих R3 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами; кожну R5, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, OR9, -SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, Ci-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, -(CH2)P(CH2)q NR6R7, (CH2),O(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(C1-C6 алкіл), (СН2)t(С6-С10 арил), -(CH2)t(5 -10 членний гетероцикл), -(CH2)tO(CH2)q(5 -10 членний гетероцикл), C(O)(CH2)t(5 - 10 членний гетероцикл), (CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)j NR7CH2C(O)NR6R7, (CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, (CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, (CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6 алкіл), (CH2)jNR7(CH2),R6, -SO2(CH2)t(C6-C10 арил) і SO2(CH2)t(5 - 10 членний гетероцикл), де j є цілим числом від 0 до 2, t є цілим числом від 0 до 6, q є цілим числом від 2 до 6, -(CH2)q- і -(СН2)t- фрагменти вищезгаданих R5 груп, необов'язково, включають вуглець-вуглецеві подвійні і потрійні зв'язки, де t є цілим числом від 2 до 6, і алкільні, арильні і гетероциклільні замісники вищезгаданих R5 груп, необов'язково, заміщені 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, d-C6 алкіл, -(CH2)t(5 - 10 членний гетероцикл), -(CH2)tO(CH2)qOR9 і -(CH2)tOR9, де t є цілим числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6; кожну R6 і R7, незалежно, вибирають з Н, С1-С6 алкілу, -(CH2)t(C6-C10 арил), -(CH2)t(5 -10 членний гетероцикл), -(CH2)tO(CH2)qOR9 і -(CH2)tOR9, де t є цілим числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6, і алкільний, арильний і гетероциклільний замісники вищезгаданих R6 і R7 груп, необов'язково, заміщені 1 - 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -C(O)R8, NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6 алкілу, (CH2)t(C6-C10 арил), -(СН2 ),(5 - 10 членний гетероцикл), -(CH2)tO(CH2)qOR9 і -(CH2)qOR9, де t є цілим 80171 20 числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6, за умови, що коли R6 і R7 обидва приєднані до одного атому азоту, тоді R6 і R7 обидва не приєднані до атому азоту безпосередньо через кисень; кожну R8, незалежно, вибирають з Н, C1-C10 алкілу, -(СН2)t(С6-С10 арил) і -(CH2)t(5 -10 членний гетероцикл), де t є цілим числом від 0 до 6; кожну R9 і R10, незалежно, вибирають з Η і С1С6 алкілу; і R11 і R12 незалежно вибирають з групи, що містить Н, С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, С1-С6 алкокси або R11 і R12 узяті разом утворюють 3-7 членне алкільне або гетероалкільне кільце. Специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де Q вибирають з групи, що містить CO, CR11R12 і NR11. Іншими специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де Q вибирають з групи, що містить CO і CR11R12. Одним з переважних втілень сполук формули 1 є сполуки, де Q є CO. Одним з переважних втілень сполук формули 1 є сполуки, де Q є CR11R12. Одним з переважних втілень сполук формули 1 є сполуки, де Q є NR11. Одним з переважних втілень сполук формули 1 є сполуки, де Q є S(O)n. Іншими специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де А є С6-С10 арил, 5-13 членне гетероароматичне кільце, С3-С8 алкіл і 3 - 8 членне гетероалкільне кільце і кожна із згаданих вище А груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. Іншими специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де А є С6-С10 арил або 5 - 13 членне гетероароматичне кільце ι кожна із згаданих вище А груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. Одним з переважних втілень сполук формули 1 представленого винаходу є сполуки, де А є С6С10 арил, де згадане арильне кільце, необов'язково, заміщене 1 - 5 R5 групами. В іншому переважному втіленні сполуками формули 1 представленого винаходу є сполуки, де А є 5 -13 членне гетероароматичне кільце, де згадане кільце, необов'язково, заміщене 1 - 5 R5 групами. Специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де кожну R5, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, NR6R7, -OR9, SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, -(СН2 OR9, -(CH2)jNR7(CH2)q NR6R7, (CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, (CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, (CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)tR6, де j є цілим числом від 0 до 2, t є цілим числом від 0 до 6, q є цілим числом від 2 до 6, -(CH2)q- і -(CH2)tфрагменти вищезгаданих R5 груп, необов'язково, включають вуглець-вуглецеві подвійні і потрійні зв'язки, де t є цілим числом від 2 до 6, і алкільні, арильні і гетероциклільні замісники вищезгаданих R5 груп, необов'язково, заміщені 1 - 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, 21 (CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, C1-C6 алкілу, (CH2)t(5 -10 членний гетероцикл), (CH2)tO(CH2)qOR9 і -(CH2)tOR9, де t є цілим числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6. Іншими специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де кожну R5, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, C(O)NR6R7, -NR6R7, SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, C1-С6 алкіл, -(CH2)tOR9, і алкільні замісники вищезгаданих R5 груп, необов'язково, заміщені 1 - 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, C1C6 алкілу, -(СН2)t(5 - 10 членний гетероцикл), (CH2)tO(CH2)qOR9, і -(CH2)tOR9, де t є цілим числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6; і кожну R61 R7, незалежно, вибирають з Н, С1-С6 алкілу, і алкільні замісники вищезгаданих R6 і R7 груп, необов'язково, заміщені 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з галоген, ціано, трифторметил, C(O)R8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6 алкіл. Іншими специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де кожну R5, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, трифторметокси, трифторметил, С1-С6 алкіл і -(CH2)tOR9 i алкільні замісники вищезгаданих R5 груп, необов'язково, заміщені 1 - 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, SO2R6, -SO2NR6R7, C1-C6 алкілу, -(СН2)t(5 - 10 членний гетероцикл), -(CH2)tO(CH2)qOR9 і (CH2)tOR9, де t є цілим числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6. В одному переважному специфічному втіленні сполуками формули 1 є сполуки, де L є -(СН2)p-, де ρ є цілим числом від 0 до 5; -О-; -S-; -S(O)-; -S(O)2; -N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)-; N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-, і де кожен R, незалежно, вибирають з Η, С1-С6 ацилу, С1-С6 алкілу, С6-ароматичної групи і 5 або 6 членної гетероароматичної групи, і де кожна із вищезгаданих R груп, незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену, C1-C6 алкілом і С 1-С6 алкокси. Іншим переважним специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де L є -О-; -S-; -S(O)2; -N(R)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); -N(R)C(O)-; N(R)S(O)2-; -N(R)C(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; N(C(O)R)S(O)2; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)2NR-; -N(R)S(O)2O-; N(R)S(O)2C(O)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SO2N(R)-; C(O)O-, і де кожен R, незалежно, вибирають з Η, C1-C6 ацилу, С1-С6 алкілу, С6-ароматичноі групи ι 5 або 6 членної гетероароматичної групи, і де кожна із вищезгаданих R груп, незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену, C1-С6 алкілом і C1-С6 алкокси. 80171 22 Іншим переважним специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де L є -N(SO2R) або N(R)C(O)N(R)- і де кожен R, незалежно, вибирають з Н, C1-C6 ацилу, С1-С6 алкілу, С6-ароматичної групи і 5 або 6 членної гетероароматичної групи, і де кожна із вищезгаданих R груп, незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену, С1-С6 алкілом і С1-С6 алкокси. Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де L є N(R)C(O)N(R)- і де кожен R, незалежно, вибирають з групи, що містить Η або С1-С6 алкіл. Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де L є N(SO2R)- і де кожен R, незалежно, вибирають з групи, що містить Η або С1-С6 алкіл. Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де замісник Q приєднаний до піролопіримідинового кільця в 5положенні. Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де R1 вибирають з групи, що містить Н, C1-C6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл і 3 - 8 членну гетероциклоалкільну групу і кожна із вищезгаданих R1 груп, необов'язково, заміщена 15 R5 групами. Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де R1 вибирають з групи, що містить Н, C1-C6 алкіл і С3-С8 циклоалкіл і кожна із вищезгаданих R1 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де R1 вибирають з групи, що містить С1-С6 алкіл і С3-C8 циклоалкіл і кожна із вищезгаданих R1 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. Іншими найбільш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де R5 є С3-C8 циклоалкіл і згадана С3-С8 циклоалкільна група, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де кожну R5, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -C(O)R8, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, SO2NR6R7, SO2R6, -NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, -(CH2)tOR9, (CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2 )jNR7CH2C(O)NR6R7, (CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, (CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)tR6, де j є цілим числом від 0 до 2, t є цілим числом від 0 до 6, q є цілим числом від 2 до 6, -(CH2)q- і -(СН2)tфрагменти вищезгаданих R5 груп, необов'язково, включають вуглець-вуглецеві подвійні і потрійні зв'язки, де t є цілим числом від 2 до 6, і алкільні, арильні і гетероциклільні замісники вищезгаданих R5 груп, необов'язково, заміщені 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, (CH2)tNR6R7, -SO2RO, -SO2NR6R7, CrC6 алкілу, (CH2)t(5 10 членний гетероцикл), (CH2)tO(CH2)qOR9 і -(CH2)tOR9, де t є цілим числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6. Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де кожну R5, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, 23 ціано, трифторметокси, трифторметил, -C(O)R8, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, SO2NR6R7, SO2R6, -NR6SO2R7, С1-С6 алкіл, -(CH2)OR9, і алкільні замісники вищезгаданих R5 груп, необов'язково, заміщені 1 - 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, SO2R6, -SO2NR6R7, С1-С6 алкілу, -(СН2),(5 - 10 членний гетероцикл), -(CH2)tO(CH2)qOR9 і (CH2)tOR9, де t є цілим числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6; і кожну R6 і R7, незалежно, вибирають з Н, С1-С6 алкілу, і алкільні замісники вищезгаданих R5 і R7 груп, необов'язково, заміщені 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -C(O)R8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6 алкілу. Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де кожну R5, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, трифторметокси, трифторметил, С1-С6 алкіл і (CH2)tOR9 і алкільні замісники вищезгаданих R5 груп, необов'язково, заміщені 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, (CH2),NR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, C1-C6 алкілу, (CH2)t(5 10 членний гетероцикл), (CH2)tO(CH2)qOR9 і -(CH2)tOR9, де t є цілим числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6. Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де R2 є Н, галоген, С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, -(CH2)0-3 NR6R7 і -(CH2)0-3C(O)NR6R7 і кожна із вищезгаданих R2 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де R2 є Н, галоген і C1-С6 алкіл і кожна із вищезгаданих R2 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. Іншими найбільш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де R2 замісник приєднаний до піролопіримідинового кільця в 6-положенні. Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де R3 є С3-С8 циклоалкіл, -(СН2)С6-С10 арил, -(CH2)t(5 -13 членна гетероароматична група) і 3 - 8 членна гетероциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих R3 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де R3 є С3С8 циклоалкіл, -(CH2)tC6-C10 арил і -(CH2)t(5 - 13 членна гетероароматична група) і кожна із вищезгаданих R3 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. Іншими найбільш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де R3 є (CH2)tC6-C10 арил і -(CH2)t(5 -13 членна гетероароматична група) і кожна із вищезгаданих R3 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де Q вибирають з групи, що містить CO, CR11R12 і NR11; і А є С6-С10 арил, 5-13 членне гетероароматичне кільце, С3-С8 алкіл і 3 - 8 членне гетероалкільне кільце і кожна із згаданих вище А груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. 80171 24 Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де L є (СН2)Р-, де ρ є цілим числом від 0 до 5; -О-; -S-; S(O)-; -S(O)2; -N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; N(SO2R); -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)-; N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-N(R)S(O)2C(O)-; SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-, і де кожен R, незалежно, вибирають з Η, С1-С6 ацилу, С1-С6 алкілу, С6ароматичної групи і 5 або 6 членної гетероароматичної групи, і де кожна із вищезгаданих R груп, незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену, C1-С6 алкілом і С 1-С6 алкокси. Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де R1 вибирають з групи, що містить Н, С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл і 3 - 8 членну гетероциклоалкільну групу і кожна із вищезгаданих R1 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де R2 є Н, галоген, С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, -(CH2)06 7 6 7 3NR R і -(CH2)0-3C(O)NR R і кожна із вищезгада2 них R груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де R3 є С3-С8 циклоалкіл, -(СН2 )tС6-С10 арил, -(CH2)t(5 -13 членна гетероароматична група) і 3 - 8 членна гетероциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих R3 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де кожну R5, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -C(O)R8, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, SO2NR6R7, SO2R6, -NR6SO2R6, C1-C6 алкіл, -(CH2)tOR9, (CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(C H2)jCH2C(O)NR6R7, (CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, (CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)tR6, де j є цілим числом від 0 до 2, t є цілим числом від 0 до 6, q є цілим числом від 2 до 6, -(CH2)q- і -(СН2)tфрагменти вищезгаданих R5 груп, необов'язково, включають вуглець-вуглецеві подвійні і потрійні зв'язки, де t є цілим числом від 2 до 6, і алкільні, арильні і гетероциклільні замісники вищезгаданих R5 груп, необов'язково, заміщені 1 - 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, (CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, C1-C6 алкілу, (CH2)t(5 10 членний гетероцикл), (CH2)tO(CH2)qOR9, і -(CH2)tOR9, де t є цілим числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6. Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де Q вибирають з групи, що містить CO, CR11R12 і NR11; А є С6-С10 арил або 5-13 членне гетероароматичне кільце і кожна із згаданих вище А груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами; L є -(СН2)p-, де p є цілим числом від 0 до 5; -О-; -S-; -S(O)-; -S(O)2; 25 N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)-; N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-, і де кожен R, незалежно, вибирають з Η, C1-C6 ацилу, C1-C6 алкілу, С6-ароматичної групи і 5 або 6 членної гетероароматичної групи, і де кожна із вищезгаданих R груп, незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену, С1-С6 алкілом і С 1-С6 алкокси. Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де А є С6-С10 арил, де згадане арильне кільце, необов'язково, заміщене 1 - 5 R5 групами. Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де А є С6-С8 арил, де згадане арильне кільце, необов'язково, заміщене 1 - 5 R5 групами. Іншими найбільш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де А є С6арил, де згадане арильне кільце, необов'язково, заміщене 1 - 5 R5 групами. Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де А є 5 -13 членне гетероароматичне кільце, де згадане кільце, необов'язково, заміщене 1 - 5 R5 групами. Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де R вибирають з групи, що містить Н, С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл і 3 - 8 членну гетероциклоалкільну групу і кожна із вищезгаданих R1 груп, необов'язково, заміщена 1 5 R5 групами. Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де R2 є Н, галоген, С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, -(CH2)06 7 6 7 3NR R , і -(CH2)0-3C(O)NR R і кожна із вищезгада2 них R груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де R3 є С3С8 циклоалкіл, -(CH2)tC6-C10 арил, -(СН2 )t(5 -13 членна гетероароматична група) і 3 - 8 членна гетероциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих R3 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. Іншими найбільш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де R3 є С3-С8 циклоалкіл, -(CH2)tC6-C10 арил, -(CH2)t(5 - 13 членна гетероароматична група) і 3 - 8 членна гетероциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих R3 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де кожну R5, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -C(O)R8, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, SO2NR6R7, SO2R6, -NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, -(CH2)tOR9, (CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)j NR7CH2C(O)NR6R7, (CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, (CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)tR6, де j 80171 26 є цілим числом від 0 до 2, t є цілим числом від 0 до 6, q є цілим числом від 2 до 6, -(CH2)q- і -(СН2)tфрагменти вищезгаданих R5 груп, необов'язково, включають вуглець-вуглецеві подвійні і потрійні зв'язки, де t є цілим числом від 2 до 6, і алкільні, арильні і гетероциклільні замісники вищезгаданих R5 груп, необов'язково, заміщені 1 - 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, (CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, C1-C6 алкілу, (CH2)t(5 10 членний гетероцикл), (CH2)tO(CH2)qOR9 і -(CH2)tOR9, де t є цілим числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6. Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де кожну R5, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -C(O)R8, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, SO2NR6R7, SO2R6, -NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, -(CH2 )jOR9, (CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)j NR7CH2C(O)NR6R7, (CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, (CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)tR6, де j є цілим числом від 0 до 2, t є цілим числом від 0 до 6, q є цілим числом від 2 до 6, -(CH2)q- і -(СН2)tфрагменти вищезгаданих R5 груп, необов'язково, включають вуглець-вуглецеві подвійні і потрійні зв'язки, де t є цілим числом від 2 до 6, і алкільні, арильні і гетероциклільні замісники вищезгаданих R5 груп, необов'язково, заміщені 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, (CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, С1-С6 алкілу, (CH2)t(5 10 членний гетероцикл), (CH2)tO(CH2)qOR9 і -(CH2)tOR9, де t є цілим числом від 0 до 6 і q є цілим числом від 2 до 6. Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де Q вибирають з групи, що містить CO і CR11R12; А є C6-C10 арил або 5-13 членне гетероароматичне кільце і кожна із згаданих вище А груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами; L є -N(SO2R) або N(R)C(O)N(R)- і де кожен R, незалежно, вибирають з Н, С1-С6 ацилу, C1-С6 алкілу, С6-ароматичної групи і 5 або 6 членної гетероароматичної групи, і де кожна із вищезгаданих R груп, незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену, C1-C6 алкілом і С1-С6 алкокси, R1 вибирають з групи, що містить С1-С6 алкіл і С3-С8 циклоалкіл і кожна із вищезгаданих R1 груп, необов'язково, заміщена 1 5 R5 групами; R2 є Н, галоген, і C1-С6 алкіл і кожна із вищезгаданих R2 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами; і R3 є С3-С8 циклоалкіл, -(CH2 )tC6C10 арил і -(CH2 )t(5 - 13 членна гетероароматична група) і кожна із вищезгаданих R3 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 R5 групами. Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де L є N(R)C(O)N(R)- і де кожен R, незалежно, вибирають з групи, що містить Η або С1-С6 алкіл. Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де замісник Q приєднаний до піролопіримідинового кільця в 5положенні. 27 Іншими специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, що вибирають з наступного переліку: 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2-метокси-5метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2-фтор-5метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-м-толілсечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3етилфеніл)сечовина; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-хлор-4метилбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3,5дихлорбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-2,4дихлорбензолсульфонамід; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2фторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2,4дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2,6дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3,4дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3фторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(5-фтор-2метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4фторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3-фтор-4метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2,5дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-п-толіл сечовина; 80171 28 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2етилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2ізопропілфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4ізопропілфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4метоксифеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2метоксифеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2етоксифеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4метилсульфанілфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3метилсульфанілфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3ціанофеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3,5диметилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)феніл]-3-(3,4диметилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-nipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-3-(2,5диметилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiлфeнiл]-3-(2,3диметилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2,4диметилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Aмiнo-7-iзonpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-3-тioфeн-2ілсечовина; 1-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-3-тioфeн-3ілсечовина; 1-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-3циклогексилсечовина; 1-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-3-o-толілсечовина; 1-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-3-(4етилфеніл)сечовина; 1-(3-Aцeтилфeнiл)-3-[3-(4-aмiнo-7-iзoпpoпiл7H-пipoлo[2,3-d]пipимiдин-5карбоніл)феніл]сечовина; 1-(4-Ацетилфеніл)-3-[3-(4-аміно-7-ізопропіл7Н-піроло[2,3-d]піримідин-5карбоніл)феніл]сечовина; 1-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-3-(4диметиламінофеніл)сечовина; 29 1-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-3-(4етоксифеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4-метокси-2метилфеніл)сечовина; 4-{3-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-карбоніл)феніл]уреїдо}бензойної кислоти метиловий естер; 1-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-3-(2метилсульфанілфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-3-(2хлорбензил)сечовина; 1-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл[-3-(2-xлop-5метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3-хлор-2метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3dІ]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2-хлор-6метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(5-хлор-2метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3-хлор-4метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4-хлор-2метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3-хлор-4фторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4-третбутилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3ізопропілсечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-фенілсечовина; N-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-2метилбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-4метилбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-4фторбензолсульфонамід; 2-Фенілетенсульфонової кислоти [3-(4-аміно-7ізопропіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин-5карбоніл)феніл]амід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-4етилбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-хлор-2метилбензолсульфонамід; Нафталін-2-сульфонової кислоти [3-(4-aміно7-ізопропіл-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5карбоніл)феніл]амід; 80171 30 N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-4-третбутилбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-5-хлор-2метоксибензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-4бутоксибензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-2,4-дихлор-5метилбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3фторбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-2фторбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3,4дифторбензолсульфонамід; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3,5дихлорбензолсульфонамід; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(2фтор-5-метилфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл)-3-(3,5дихлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-мтолілсечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(2,4дихлорфеніл)сечовина; N-[5-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимίдин-5-кapбoнiл)-2-мeтoкcифeнiл]-2хлорбензолсульфонамід; N-[5-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл-2-мeтoкcифeнiл]-2,4дихлорбензолсульфонамід; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(2,4дихлорфеніл)сечовина; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-мтолілсечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(2-фтор5-метилфеніл)сечовина; 31 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3циклогексилсечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(2,4дихлорбензил)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-пiроло[2,3d]піримідин-5-карбонiл)-2-метилфенiл[-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(4хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3,5дихлорбензолсульфонамід; 1-[3-(4-Амiно-7-ізопропіл-7Н-пiроло[2,3d]піримідин-5-карбонiл)-2-метилфенiл]-3-(2,4дихлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3,5дихлорбензолсульфонамід; N-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)-2-мeтилфeнiл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-2,4дихлорбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-хлор-4метилбензолсульфонамід; N-[5-(4-Амiно-7-ізопропіл-7Н-пiроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфенiл]-2хлорбензолсульфонамід; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-2,4дихлорбензолсульфонамід; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфент]-2,4дихлорбензолсульфонамід; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3-хлор-4метилбензолсульфонамід; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3,5дихлорбензолсульфонамід; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3-(2,4дихлорфеніл)сечовина; 80171 32 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-(4хлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3-(4хлорфеніл)сечовина; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-хлор-4метилбензолсульфонамід; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3,5дифторбензолсульфонамід; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-С-(3,5дихлорфеніл)метансульфонамід; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-(3,5дихлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)-2-xлopфeнiл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; N-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)-2-xлopфeнiл]-2,4дихлорбензолсульфонамід; N-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)-2-xлopфeнiл]-2хлорбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(піридин-2ілокси)бензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3,5дихлорбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-хлор-4метилбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3,5дифторбензолсульфонамід; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(2,4дихлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-4-хлорфеніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-4-хлорфеніл]-3-(4-хлор-2метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-4-хлорфеніл]-3-(4хлорфеніл)сечовина; 33 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-4-хлорфеніл]-3-мтолілсечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3фенілсечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-птолілсечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-отолілсечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(2фторфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)-2-мeтoкcифeнiл]-3-(3фторфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(4фторфенілсечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3ціанофеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(4ціанофеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(2метоксифеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл[-3-(3метоксифеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(4метоксифеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3фтор-4-метилфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-3хлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(4хлорфеніл)сечовина; 1-(4-Ацетилфеніл)-3-[5-(4-аміно-7-ізопропіл7Н-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбоніл)-2метоксифеніл]сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(4диметиламінофеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3трифторметилфеніл)сечовина; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-2-хлор-4фторбензолсульфонамід; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(3,5дихлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(3хлорфеніл)сечовина; і фармацевтично прийнятна сіль, пролікарська форма, гідрат або сольват згаданих вище сполук. 80171 34 Іншими специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, що вибирають з наступного переліку: 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2-метокси-5метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2-фтор-5метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-м-толілсечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3етилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2фторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2,4дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3,4дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3фторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(5-фтор-2метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4фторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3-фтор-4метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2,5дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-3-п-толілсечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2етилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-3-(2ізопропілфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4ізопропілфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Aмiнo-7-ίзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-3-(4метоксифеніл)сечовина; 35 1-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-3-(2метоксифеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2етоксифеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4метилсульфанілфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3метилсульфанілфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3ціанофеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3,5диметилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3,4диметилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2,5диметилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2,3диметилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2,4диметилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-тіофен-2ілсечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-тіофен-3ілсечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3циклогексилсечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-о-толілсечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4етилфеніл)сечовина; 1-(3-Ацетилфеніл)-3-[3-(4-аміно-7-ізопропіл7Н-піроло[2,3-d]піримідин-5карбоніл)феніл]сечовина; 1-(4-Ацетилфеніл)-3-[3-(4-аміно-7-ізопропіл7Н-піроло[2,3-d]піримідин-5карбоніл)феніл]сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4етоксифеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4-метокси-2метилфеніл)сечовина; 4-{3-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]уреїдо}-бензойної кислоти метиловий естер; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2метилсульфанілфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл[-3-(2хлорбензил)сечовина; 80171 36 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(2-хлор-5метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3-хлор-2метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(5-хлор-2метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3-хлор-4метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4-хлор-2метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(3-хлор-4фторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4-третбутилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3ізопропілсечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-фенілсечовина; N-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-4етилбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-5-хлор-2метоксибензолсульфонамід; N-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-4бутоксибензолсульфонамід; N-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)фeнiл]-2,4-диxлop-5метилбензолсульфонамід; N-[5-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)-2-мeтoкcифeнiл]-3,5дихлорбензолсульфонамід; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(2фтор-5-метилфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3,5дихлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-мтолілсечовина; 1-[5-(4-Аміно-7ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(2,4дихлорфеніл)сечовина; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-2,4дихлорбензолсульфонамід; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(2,4дихлорфеніл)сечовина; 37 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-мтолілсечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(2-фтор5-метилфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3циклогексилсечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(2,4дихлорбензил)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)-2-мeтилфeнiл]-3-(4хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(2,4дихлорфеніл)сечовина; N-[5-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)-2-фтopфeнiл]-3,5дихлорбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-2,4дихлорбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-хлор-4метилбензолсульфонамід; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл[-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл[-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3,5дихлорбензолсульфонамід; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3-(2,4дихлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-(4хлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3-(4хлорфеніл)сечовина; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3,5дифторбензолсульфонамід; 80171 38 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-(3,5дихлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; N-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)-2-xлopфeнiл]-2,4дихлорбензолсульфонамід; N-[3-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)-2-xлopфeнiл]-2хлорбензолсульфонамід; 1-[5-(4-Aмiнo-7-iзoпpoпiл-7H-пipoлo[2,3d]пipимiдин-5-кapбoнiл)-2-мeтoкcифeнiл]-3-(2,4дихлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-4-хлорфеніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-4-хлорфеніл]-3-(4-хлор-2метилфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-4-хлорфеніл]-3-(4хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл-4-хлорфеніл]-3-мтолілсечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-птолілсечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3фторфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(4фторфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(2метоксифеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3метоксифеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(4метоксифеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3фтор-4-метилфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3хлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(4хлорфеніл)сечовина; 1-(4-Ацетилфеніл)-3-[5-(4-аміно-7-ізопропіл7Н-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбоніл)-2метоксифеніл]сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(4диметиламінофеніл)сечовина; 39 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3трифторметилфеніл)сечовина; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-2-хлор-4фторбензолсульфонамід; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(3,5дихлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(3хлорфеніл)сечовина; і фармацевтично прийнятна сіль, пролікарська форма, гідрат або сольват згаданих вище сполук. Іншими специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, що вибирають з наступного переліку: N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-2,4дихлорбензолсульфонамід; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)феніл]-3-(4-хлор-2метилфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3,5дихлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл]-3-(2,4дихлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл-2-метилфеніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-2,4дихлорбензолсульфонамід; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3,5дихлорбензолсульфонамід; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбонiл)-2-фторфеніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3,5дифторбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; 80171 40 N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-хлор-4метилбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфенiл]-3,5дифторбензолсульфонамід; і фармацевтично прийнятна сіль, пролікарська форма, гідрат або сольват згаданих вище сполук. Іншими специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, що вибирають з наступного переліку: 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл-2-метоксифеніл]-3-(2,4дихлорфеніл)сечовина; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл-2-метилфеніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; 1-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл]-3-(3,5дифторфеніл)сечовина; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-2,4дихлорбензолсульфонамід; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3,5дихлорбензолсульфонамід; 1-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл]-3-(2хлорфеніл)сечовина; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; N-[5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфенiл]-3,5дифторбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-хлор-4фторбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3-хлор-4метилбензолсульфонамід; N-[3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло[2,3d]піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл]-3,5дифторбензолсульфонамід; і фармацевтично прийнятна сіль, пролікарська форма, гідрат або сольват згаданих вище сполук. Представлений винахід також стосується способу одержання сполуки формули 1А, або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми, сольвату або гідрату, де замісники 1А мають ті ж самі значення, що сполука фор 41 мули 1 вище, який включає взаємодію сполуки формули 8, де Ζ є галогеном, з сполукою формули H3N. Представлений винахід також стосується способу одержання сполуки формули 1В, або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми, сольвату або гідрату, де замісники 1В мають ті ж самі значення, що сполука формули 1 вище, який включає взаємодію сполуки формули 9, де Ζ є галогеном, з сполукою формули Η3Ν. В одному з переважних втілень способів представленого винаходу Ζ є СІ. Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату, і фармацевтично прийнятний носій. В одному з втілень, згадана фармацевтична композиція призначена для лікування раку, де згаданий рак вибирають з раку легені, раку кісток, раку підшлункової залози, шлунку, раку шкіри, раку голови або шиї, шкірної або інтраокулярної меланоми, раку матки, раку яєчників, гінекологічного, ректального раку, раку анальної області, раку шлунку, раку товстої кишки, раку грудей, раку матки, карциноми фалопієвих труб, карциноми ендометрію, карциноми шийки, карциноми вагіни, карциноми вульви, хвороби Ходжкіна, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитовидної залози, раку паращитовидної залози, раку надниркової залози, саркоми м'якої тканини, раку уретри, раку пенісу, сквамозних клітин, раку простати, хронічної або гострої лейкемії, лімфоцитарної лімфоми, раку міхура, раку нирки або сечоводу, карциноми ренальних клітин, карциноми ниркової лоханки, неоплазмів центральної нервової системи (ЦНС), первинної лімфоми ЦНС, пухлин спинного мозку, мозку, аденоми гіпофізу або 80171 42 комбінації одного або більшої кількості згаданих вище видів раку. В одному з переважних втілень рак вибирають з групи, що містить рак мозку, сквамозних клітин, міхура, шлунку, підшлункової залози, грудей, голови, шиї, стравоходу, простати, проктологічний, легені, нирки, яєчників, гінекологічний і рак щитовидної залози. В більш переважному втіленні рак вибирають з групи, що містить рак простати, грудей, легені, товстої кишки і рак яєчників. В іншому більш переважному втіленні рак вибирають з групи, що містить рак простати, грудей і рак легені. В найбільш переважному втіленні раком грудей є метастазуючий рак грудей. В найбільш переважному втіленні раком легені є немілкоклітинний рак легені. В іншому втіленні, згаданою фармацевтичною композицією лікують нераковий гіперпроліферативний розлад, такий як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або простату (наприклад, доброякісну гіпертрофію простати (ДІЛ)). Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування панкреатиту або хвороби нирки (включаючи проліферативний гломерулонефрит і діабетвикликану хворобу нирки) у ссавця, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату, і фармацевтично прийнятний носій. Винахід також стосується фармацевтичної композиції для попередження імплантації бластоциту у ссавця, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату, і фармацевтично прийнятний носій. Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування захорювання залежного від васкулогенезу або ангіогенезу у ссавця, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату, і фармацевтично прийнятний носій. В одному з втілень, згадану фармацевтичну композицію використовують для лікування захворювання, що вибирають з групи, що містить ангіогенез пухлини, хронічне запальне захворювання, таке як ревматоїдний артрит, атеросклероз, хвороби шкіри, такі як псоріаз, екзема і склеродерма, діабет, діабетична ретинопатія, передчасна ретинопатія, вікозалежна макулярна дегенерація, гемангіома, гліома, меланома, саркома Капосі і яєчників, грудей, легені, підшлункової залози, простати, товстої кишки і епідермоїдний рак. Винахід також стосується способу лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, який включає введення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату. В одному з втілень, згаданий спосіб стосується лікування раку, такого як рак мозку, сквамозних клітин, міхура, шлунку, підшлункової залози, грудей, голови, шиї, стравоходу, простати, проктологічний, легені, нирки, яєчників, 43 гінекологічний або рак щитовидної залози. В іншому втіленні, згаданий спосіб стосується лікування неракового гіперпроліферативного розладу, такого як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або простати (наприклад, доброякісна гіпертрофія простати (ДГП)). Винахід також стосується способу лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, який включає введення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату, в комбінації з протираковим агентом, що вибирають з групи, яка містить, але не обмежується, інгібітори мітозу, алкілувальні агенти, антиметаболіти, інтеркалюючі агенти, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, ферменти, інгібітори топоізомерази, модифікатори біологічної відповіді, антигормони, інгібітори кінази, інгібітори матричної металопротеїнази, види генетичної терапії і антиандрогени. Винахід також стосується способу лікування панкреатиту або хвороби нирки у ссавця, який включає введення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату. Винахід також стосується способу попередження імплантації бластоциту у ссавця, який включає введення згаданому ссавцю терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату. Винахід також стосується способу лікування захворювань залежних від васкулогенезу або ангіогенезу у ссавця, який включає введення згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату. В одному з втілень, згаданим способом є лікування захворювання, що вибирають з групи, яка містить ангіогенез пухлини, хронічне запальне захворювання, таке як ревматоїдний артрит, атеросклероз, хвороби шкіри, такі як псоріаз, екзема і склеродерма, діабет, діабетична ретинопатія, передчасна ретинопатія, вікозалежна макулярна дегенерація, гемангіома, гліома, меланома, саркома Капосі і яєчників, грудей, легені, підшлункової залози, простати, товстої кишки і епідермоїдний рак. Пацієнтами, що можуть лікуватись сполуками формули 1 і їх фармацевтично прийнятними солями, пролікарськими формами і гідратами згаданих сполук, згідно з способами цього винаходу є, наприклад, пацієнти, що мають діагностований псоріаз, ДГП, рак легені, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови і шиї, шкірну або інтраокулярну меланому, рак матки, рак яєчників, ректальний рак, рак анальної області, рак шлунку, рак товстої кишки, рак грудей, гінекологічні пухлини (наприклад, саркома матки, карцинома фалопієвих труб, карцинома ендометрію, карцинома шийки, карцинома вагіни або карцинома вульви), хвороба Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринної системи (наприклад, рак щитовидної залози, парацитовидної або надниркової залоз), саркома м'яких тканин, рак уретри, рак пе 80171 44 нісу, рак простати, хронічна або гостра лейкемія, солідні пухлини у дітей, лімфоцитарна лімфома, рак міхура, рак нирки або сечоводу (наприклад, карцинома ренальних клітин, карцинома ниркової лоханки), або неоплазми центральної нервової системи (наприклад, первинна лімфома ЦНС, пухлина спинного мозку, гліома стволу мозку або аденома гіпофізу). Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування анормального росту клітин у ссавця, яка містить сполуку формули 1 або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват або пролікарську форму, в комбінації з хіміотерапевтичним агентом, де кількості сполуки, солі, сольвату або пролікарської форми і хіміотерапевтичного агенту разом забезпечують інгібування анормального росту клітин. В цій галузі відомого багато хіміотерапевтичних агентів. В одному з втілень, хіміотерапевтичний агент вибирають з групи, що містить інгібітори мітозу, алкілувальні агенти, антиметаболіти, інтеркалююі антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, ферменти, інгібітори топоізомерази, модифікатори біологічної відповіді, антигормони, наприклад, антиандрогени. Цей винахід також стосується способу інгібування анормального росту клітин у ссавця, який включає введення ссавцю сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату або пролікарської форми, в комбінації з рентгенотерапією, де кількість сполуки, солі, сольвату або пролікарської форми в комбінації з рентгенотерапією ефективна для інгібування анормального росту клітин у ссавця. Методики призначення рентгенотерапії відомі в цій галузі і ці методики можна використати в комбінаційній терапії описаній тут. Введення сполуки винаходу в цій комбінаційні терапії можна визначити як тут описується. Припускають, що сполуки формули 1 можуть надавати анормальним клітинам більшої чутливості до лікування за допомогою радіації з ціллю знищення і/або інгібування росту таких клітин. Відповідно, цей винахід також стосується способу підвищення чутливості анормальних клітин у ссавця до лікування радіацією, що включає введення ссавцю сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або сольвату, де кількість є ефективною для підвищення чутливості анормальних клітин д лікування радіацією. Кількість сполуки, солі або сольвату в цьому способі можна визначити згідно з методиками, що встановлюють ефективні кількості таких сполук описаних тут. Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування анормального росту клітин у ссавця, включаючи людину, що містить сполуку формули 1 як визначено вище, або її фармацевтично прийнятну сіль, пролікарську форму або сольват, в кількості, що є ефективною при інгібуванні фарнезилтрансферази, і фармацевтично прийнятний носій. Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування анормального росту клітин у ссавця, що містить сполуку формули 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, 45 або пролікарську форму в кількості, що є ефективною при інгібуванні анормального росту клітин, і фармацевтично прийнятний носій. Цей винахід також стосується способу і фармацевтичної композиції для інгібування анормального росту клітин у ссавця, який(а) включає сполуку формули 1, її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, пролікарську форму, або її азотопмічене похідне, і одну або декілька речовин, що вибирають з анти-ангіогенезних агентів, інгібіторів передачі сигналу і антипроліферативних агентів. Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування анормального росту клітин у ссавця, включаючи людину, що містить сполуку формули 1, як визначено вище, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, в кількості що є ефективною для інгібування фарнезилтрансферази, і фармацевтично прийнятний носій. Цей винахід також стосується способу і фармацевтичної композиції для інгібування анормального росту клітин у ссавця, який(а) включає сполуку формули 1, її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, пролікарську форму, або її азотопмічене похідне, і одну або декілька речовин, що вибирають з анти-ангіогенезних агентів, інгібіторів передачі сигналу і антипроліферативних агентів. Анти-ангіогенозні агенти, такі як інгібітори ММР-2 (матричної металопротеїнази 2), інгібітори ММР-9 (матричної металопротеїнази 9) і інгібітори СОХ-ІІ (циклооксигенази II), можуть бути використані у поєднанні з сполукою формули 1 і фармацевтичними композиціями описаними тут. Прикладами корисних інгібіторів СОХ-ІІ є CELEBREX™ (алекоксиб), валдекоксиб і рофекоксиб. Приклади корисних інгібіторів матричної металопротеїнази описуються в WO 96/33172 (опублікована 24 жовтня 1996), WO 96/27583 (опублікована 7 березня 1996), європейська заявка № 97304971,1 (подана 8 липня 1997), Європейська заявка № 99308617,2 (подана 29 жовтня 1999), WO 98/07697 (опублікована 26 лютого 1998), WO 98/03516 (опублікована 29 січня 1998), WO 98/34918 (опублікована 13 серпня 1998), WO 98/34915 (опублікована 13 серпня 1998), WO 98/33768 (опублікована 6 серпня 1998), WO 98/30566 (опублікована 16 липня 1998), Європейський патент 606,046 (опублікований 13 липня 1994), Європейський патент 931,788 (опублікований 28 липня 1999), WO 90/05719 (опублікована 31 травня 1990), WO 99/52910 (опублікована 21 жовтня 1999), WO 99/52889 (опублікована 21 жовтня 1999), WO 99/29667 (опублікована 17 червня 1999), заявка РСТ № РСТ/ІВ98/01113 (подана 21 липня 1998), Європейська заявка № 99302232,1 (подана 25 березня 1999), Британська заявка 9912961,1 (подана 3 червня 1999), попередня заявка US № 60/148,464 (подана 12 серпня 1999), патент US 5,863,949 (виданий 26 січня 1999), патент US 5,861,510 (виданий 19 січня 1999) і Європейський патент 780,386 (опублікований 25 червня 1997), всі з яких включені сюди як посилання у всій своїй повноті. Переважними інгібіторами ММР є споулки, що не демонструють артралгії. Більш переважними є сполуки, що селективно інгібують ММР-2 і/або ММР-9 порівняно з іншими метричними металопротеїназами (тобто, ММР-1, ММР-3, 80171 46 ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 і ММР-13). Деякими специфічними прикладами інгібіторів ММР корисних в представленому винаході є AG3340, RO 32-3555, RS 13-0830, і сполуки приведені далі: 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]-(1гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно]-пропіонова кислота; 3-екзо-3-[4-(4фторфенокси)бензолсульфоніламіно]-8оксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти гідроксиамід; (2R,3R) 1-[4-(2-хлор-4фторбензилокси)бензолсульфоніл]-3-гідрокси-3метил-піперидин-2-карбонової кислоти гідроксиамід; 4-[4-(4фторфенокси)бензолсульфоніламіно]тетрагідропіран-4карбонової кислоти гідроксиамід; 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]-(1гідроксикарбамоїлциклобутил)аміно]-пропіонова кислота; 4-[4-(4хлорфенокси)бензолсульфоніламіно]тетрагідропіран-4карбонової кислоти гідроксиамід; (R) 3-[4-(4хлорфенокси)бензолсульфоніламіно]тетрагідропіран-3карбонової кислоти гідроксиамід; (2R,3R) 1-[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфоніл]-3-гідрокси-3-метилпіперидин-2-карбонової кислоти гідроксиамід; 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]-(1гідроксикарбамоїл-1-метилетил)аміно]-пропіонова кислота; 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]-(4гідроксикарбамоїлтетрагідропіран-4іл)аміно]пропіонова кислота; 3-екзо-3-[4-(4хлорфенокси)бензолсульфоніламіно]-8оксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти гідроксиамід; 3-ендо-3-[4-(4фторфенокси)бензолсульфоніламіно]-8оксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти гідроксиамід; і (R)3-[4-(4фторфенокси)бензолсульфоніламіно]тетрагідрофуран-3карбонової кислоти гідроксиамід; і фармацевтично прийнятні солі і сольвати згаданих сполук. Сполука формули 1 можуть також використовуватись з інгібіторами передачі сигналу, такими як агенти, що можуть інгібувати відповіді EGFR (рецептор епідермального фактора росту), такі як антитіла EGFR, антитіла EGF і молекули, що є інгібіторами EGFR; інгібітори VEGF (фактора росту васкулярного ендотелію), такі як рецептори VEGF і молекули, що інгібують VEGF; і інгібітори рецептора егЬВ2, такі як органічні молекули або антитіла, що зв'язують еrbВ2 рецептор, наприклад, 47 HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. of South San Francisco, Calif., USA). Інгібітори EGFR описуються, наприклад, в WO 95/19970 (опублікована 27 липня 1995), WO 98/14451 (опублікована 9 квітня 1998), WO 98/02434 (опублікована 22 січня 1998) і патент US 5,747,498 (виданий 5 травня 1998), і такі речовини можуть бути використані в представленому винаході як тут описується. EGFR-інгібувальними агентами є, але не обмежується, моноклональні антитіла С225 і анти-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, N.Y., USA), ABX-EGF (Abgenix/Cell Genesys), EMD-7200 (Merck KgaA), EMD-5590 (Merck KgaA), MDX-447/H-477 (Medarex Inc. of Annandale, N.J., USA і Merck KgaA), і сполуки ZD-1834, ZD-1838 і ZD-1839 (AstraZeneca), PKI166 (Novartis), PKI-166/CGP-75166 (Novartis), PTK 787 (Novartis), CP 701 (Cephalon), лефлуномід (Pharmacia/Sugen), CI-1033 (Warner Lambert Parke Davis), CI-1033/PD 183,805 (Warner Lambert Parke Davis), CL-387,785 (Wyeth-Ayerst), BBR-1611 (Boehringer Mannheim GmbH/Roche), Наамідин A (Bristol Myers Squibb), RC-3940-II (Pharmacia), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, N.J., USA), VRCTC-310 (Ventech Research), EGF злитий токсин (Seragen Inc. of Hopkinton, Mass.), DAB-389 (Seragen/Lilgand), ZM-252808 (Imperical Cancer Res arch Fund), RG-50864 (INSERM), LFM-A12 (Parker Hughes Cancer Center), WHI-P97 (Parker Hughes Cancer Center), GW-282974 (Glaxo), KT-8391 (Kyowa Hakko) і EGFR вакцина (York Medical/Centro de Immunologia Molecular (СІМ)). Ці і інші EGFR-інгібувальні агенти можуть бути використані в представленому винаході. Інгібітори VEGF, наприклад СР-547,632 і AG13736 (Pfizer Inc.), SU-5416 і SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, Calif., USA), SH-268 (Schering) і NX-1838 (NeXstar) також можуть бути об'єднані з сполукою представленого винаходу. Інгібітори VEGF описуються в, наприклад, WO 99/24440 (опублікована 20 травня 1999), заявка РСТ РСТ/ІВ99/00797 (подана 3 травня 1999), в WO 95/21613 (опублікована 17 серпня 1995), WO 99/61422 (опублікована 2 грудня 1999), патент US 5,834,504 (виданий 10 листопада 1998), WO 98/50356 (опублікована 12 листопада 1998), патент US 5,883,113 (виданий 16 березня 1999), патент US 5,886,020 (виданий 23 березня 1999), патент US 5,792,783 (виданий 11 серпня 1998), WO 99/10349 (опублікована 4 березня 1999), WO 97/32856 (опублікована 12 вересня 1997), WO 97/22596 (опублікована 26 червня 1997), WO 98/54093 (опублікована 3 грудня 1998), WO 98/02438 (опублікована 22 січня 1998), WO 99/16755 (опублікована 8 квітня 1999) і WO 98/02437 (опублікована 22 січня 1998), всі з яких включені сюди у всій своїй повноті як посилання. Іншими прикладами деяких специфічних інгібіторів VEGF корисних в представленому винаході є ІМ862 (Cytran Inc. of Kirkland, Wash., USA); антиVEGF моноклональне антитіло Genentech, Inc. of South San Francisco, Calif.; і ангіозим, синтетичний рибозим з Рибозиму (Boulder, Colo.) і Хірон (Emeryville, Calif.). Ці і інші інгібітори VEGF можуть 80171 48 бути використані в представленому винаході як тут описується. Інгібітори ЕrbВ2 рецептора, такі як СР-724,714 (Pfizer, Inc.), GW-2016 і GW-282974 (Glaxo Wellcome ріс), і моноклональні антитіла AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Tex., USA) і 2В-1 (Chiron), також можна об'єднати з сполукою винаходу, наприклад, з сполукою, що описується d WO 98/02434 (опублікована 22 січня 1998), WO 99/35146 (опублікована 15 липня 1999), WO 99/35132 (опублікована 15 липня 1999), WO 98/02437 (опублікована 22 січня 1998), WO 97/13760 (опублікована 17 квітня 1997), WO 95/19970 (опублікована 27 липня 1995), патент US 5,587,458 (виданий 24 грудня 1996) і патент US 5,877,305 (виданий 2 березня 1999), всі з яких включені сюди у всій своїй повноті як посилання. Інгібітори ЕrbВ2 рецептора корисні в представленому винаході також описуються в попередній заявці US №60/117,341, що подана 27 січня 1999, і в попередній заявці US №60/117,346, що подана 27 січня 1999, обидві з яких включені сюди у всій своїй повноті як посилання. Сполуки і речовини, що є інгібіторами еrbВ2 рецептора з вищезгаданих заявок РСТ, патентів US і попередніх заявок US, також як і інші сполуки і речовини, що інгібують еrbВ2 рецептор, можуть бути використані з сполукою представленого винаходу у відповідності з представленим винаходом. Сполука винаходу також може бути використана з іншими агентами корисними при лікуванні анормального росту клітин або раку, включаючи, але не обмежується, агенти, що здатні підвищувати протипухлинні імунні відповіді, такі як CTLA4 (цитотоксичний лімфоцитний антиген 4) антитіла і інші агенти здатні блокувати CTLA4; і антипроліферативні агенти, такі як інші інгібітори фарнезилтрансферази і їм подібні. Специфічними CTLA4 антитілами, що можуть бути використані в представленому винаході є сполуки описані в попередній заявці US 60/113,647 (подана 23 грудня 1998) яка включена як посилання у всій свої повноті, однак в представленому винаході можуть бути використані інші CTLA4 антитіла. Іншими анти-ангіогенезними агентами, є, але не обмежується, СІ-1040, СІ-1030 і СІ-994 (всі належать Prizer, Inc.) інші інгібітори СОХ-ІІ, інші інгібітори ММР, інші анти-VEGF антитіла або інгібітори інших ефекторів васкуляризації також можуть бути використані в представленому винаході. Об'єктом винаходу також є мічені ізотопами сполуки, які є структурно ідентичними сполукам, описаним тут, але лише з тією різницею, що один або декілька атомів замінені атомом, який має атомну масу або масовий номер, що відрізняється від атомної маси або масового номера, які зазвичай зустрічаються у природі. Прикладами ізотопів, що можуть бути включені в сполуки винаходу, є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, сірки, фосфору, фтору та хлору, такі як 2Н, 3 Н, 13С, 14С, 15N, 18 О, 17О, 31Р, 32Р, 35S, 18F та 35СІ, відповідно. Сполуки даного винаходу, їх проліки та фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук або згаданих проліків, які містять вищезгадані ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів, входять в межі даного вина 49 ходу. Певні мічені ізотопами сполуки даного винаходу, наприклад, сполуки, в які включені радіоактивні ізотопи, такі як, 3Н та 14С, є корисними в дослідженні розподілення сполуки і/або субстрату в тканинах. Особлива перевага надається ізотопам тритію, тобто 3Н, та вуглецю-14, тобто 14С, в зв'язку з легкістю їх одержання та визначення. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто 3Н, може надавати певні терапевтичні переваги, які є наслідком більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення в vivo напівжиття або зменшення необхідної дози і, таким чином, може бути переважним в деяких випадках. Мічені ізотопами сполуки формули 1 цього винаходу та їх проліки загалом можуть бути отримані з використанням методик описаних на Схемах і/або в Прикладах нижче, і шляхом заміни легко доступним міченим ізотопом реагентом не міченого ізотопом реагенту. Сполуки формули 1 і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати можуть кожен незалежно також використовуватись при паліативному неад'ювантному/ад'ювантному лікуванні при полегшенні симптомів пов'язаних з захворюваннями згаданих тут, також як і симптомів пов'язаних з анормальним ростом клітин. Таке лікування може бути монолікуванням або може бути комбінацією хіміотерапії і/або імунотерапії. Терміни "анормальний ріст клітин" і "гіперпроліферативний розлад" використовуються по черзі в цій заявці. "Анормальний ріст клітин", як тут використовується, стосується росту клітин, що не залежить від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрата контактного інгібування), включаючи анормальний ріст нормальних клітин і ріст анормальних клітин. Це включає, але не обмежується, анормальний рост: (1) пухлинні клітини (пухлини), і доброякісні, і злоякісні, що експресують активований Ras онкоген; (2) пухлинні клітини, і доброякісні, і злоякісні, в яких Ras протеїн є активованим як результат онкогенної мутації іншого гену; (3) доброякісні і злоякісні клітини інших проліферативних захворювань в яких має місце відхилення активації Ras. Прикладами таких доброякісних проліферативних захворювань є псоріаз, доброякісна гіпертрофія простати, вірус папіломи людини (HPV) і рестеноз. "Анормальний ріст клітин" також стосується і включає анормальний ріст клітин, як доброякісний, так і злоякісний, що є наслідком активації фарнезилтрансферази. Термін "лікування", як тут використовується, якщо не вказано інше, означає обернення, полегшення, інгібування розвитку, або попередження розладу або стану, до якого такий термін використовується, або одного або більшої кількості симптомів такого розладу або стану. Термін "терапія", як тут використовується, стосується акту лікування, де "лікування" є таким як визначено тільки що вище. Термін "галоген", як тут використовується, якщо не вказано інше, означає фтор, хлор, бром або йод. Переважно галогеном є фтор, хлор і бром. Термін "алкіл", як тут використовується, якщо не вказано інше, означає насичені моновалентні 80171 50 вуглеводневі радикали, що мають нерозгалужену, циклічну або розгалужену будову. Згадана "алкільна" група може включати, необов'язково, вуглець-вуглецевий подвійний або потрійний зв'язок, де згадана алкільна група включає, принаймні, два атоми вуглецю. Зрозуміло, що для циклічних замісників необхідно, принаймні, три атоми вуглецю в згаданій алкільній групі. Термін "алкеніл", як тут використовується, якщо не вказано інше, означає нерозгалужені або розгалужені алкільні замісники, що мають, принаймні, один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Прикладами, без обмеження, алкенільних груп є 1-пропеніл, 1- і 2-бутеніл, іт.і. Термін "алкініл", як тут використовується, якщо не вказано інше, означає нерозгалужені або розгалужені алкільні замісники, що мають, принаймні, один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Прикладами, без обмеження, алкінільних груп є 1пропініл, 1- і 2-бутиніл іт.і. Термін "алкокси", як тут використовується, якщо не вказано інше, означає О-алкільні групи, де "алкіл" є таким як визначено вище. Термін "арил" або "ароматичний", як тут використовується, якщо не вказано інше, означає органічний радикал, що є похідним від ароматичного вуглеводню одержаним видаленням одного водню, такий як феніл або нафтил. Термін "циклоалкіл", як тут використовується, якщо не вказано інше, означає вуглецеве моноциклічне кільце. Прикладами, без обмеження, циклоалкільних груп є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, і циклогексил. Термін "арилалкіл", як тут використовується, означає алькільний замісник, як визначено вище, що є заміщеним арильним кільцем. Термін "ацил", як тут використовується, стосується радикалу, що містить подвійний зв'язок вуглець-кисень. Терміни "гетроароматичний" або "гетроарил", як тут використовується, стосується ароматичних замісників, що містять атоми кисню, азоту або сірки, як частину ароматичної системи. Термін "гетероалкіл", як тут використовується, стосується насичених моновалентних вуглеводневих радикалів, що містять атоми азоту, кисню або сірки і мають нерозгалужену, циклічну або розгалужену будову. Згадана "алкільна" група може включати, необов'язково, вуглець-вуглецевий подвійний або потрійний зв'язок, де згадана алкільна група включає, принаймні, два атоми вуглецю. Термін "5 - 10 членний гетероцикл" або "5 - 13 членна гетероцикл", як тут використовується, якщо не вказано інше, означає ароматичні і неароматичні гетероциклічні групи, що містять від одного до чотирьох гетероатомів, які вибирають О, S і N, де кожна гетероциклічна група має від 5 до 10 або від 5 до 13 атомів в кожній циклічній системі. Гетероциклічними групами є бензоконденсовані циклічні системи і циклічні системи заміщені одним або двома оксо (=O) замісниками, такими як піролідин2-он. Прикладом 5 членної гетероциклічної групи є тіазоліл, прикладом 10 членної гетероциклчної групи є хінолініл і прикладом 13 членної гетероциклічної групи є карбазольна група. 51 Прикладами неароматичних гетероциклічних груп є піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6тетрагідропіридиніл, 2-піролініл, 3-піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, 3азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3азабіцикло[4.1.0]гептаніл, 3Н-індоліл і хінолізиніл. Прикладами ароматичних гетероциклічних груп є імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензо[1,3]діоксоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіридиніл. Згадані вище групи, в сполуках приведених вище, можуть бути Сприєднаними або N-приєднаними. коли це можливо. Наприклад, група, що є похідною від піролу може бути пірол-1-іл (N-приєднаний) або пірол-3-іл (С-приєднаний). Фраза "фармацевтично прийнятна сіль(солі)", як тут використовується, якщо не вказано інше, включає солі кислотних або основних груп, які можуть бути присутні в сполуках формули 1. Сполуки формули 1, що є основними за природою здатні утворювати широкий перелік солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Кислотами. Що можуть бути використані при одержанні фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей таких основних сполук формули 1 є кислоти, що утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто, солі, що містять фармакологічно прйинтяні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, гідрофосфатні, ізонікотинатні, ацетатні, лактатні, саліцилатні, цитратні, гідроцитратні, тартратні, пантотенатні, бітартратні, аскорбатні, сукцинатні, малеатні, гентизинатні, фумаратні, глюконатні, глюкаронатні, сахаратні, форміатні, бензоатні, глутаматні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні і памоатні [тобто, 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-3нафтоатні)]солі. Ці сполуки формули 1, що є кислими по природі здатні утворювати основні солі з з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Прикладами таких солей є солі лужних і лужноземельних металів і зокрема, солі натрію і калію. Сполуки представленого винаходу мають асиметричні центри і тому існують в різних енантоімерних і діастереомерних формах. Цей винахід стосується використання всіх оптичних ізомерів і стереоізомерів сполук представленого винаходу і їх сумішей, і всіх фармацевтичних композицій і способів лікування, що можуть використовувати або містити їх. Сполуки формули 1 також можуть 80171 52 існувати як таутомери. Цей винахід стосується використання всіх таких таутомерів і їх сумішей. Цей винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять і способи лікування проліферативних розладів або анормального росту клітин шляхом введення проліків сполук формули 1. Сполуки формули 1, що мають вільну аміно, амідо, гідрокси або карбоксильну групу можуть бути перетворені у проліки. Проліками є сполуки, в яких амінокислотні залишки або поліпептидні ланцюги з двома або більшою кількістю (наприклад, два, три або чотири) амінокислотних залишків є ковалентно з'єднаним через амідний або естерний зв'язок з вільною аміно, гідрокси або карбоксильною групою сполуки формули 1. Амінокислотними залишками є, але не обмежується, 20 амінокислот, що зустрічаються у природі, що звичайно позначається за допомогою трилітерних символів і також включає 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, 3-метилгістидин, норвалін, бетааланін, гамма-амінобутанову кислоту, цитрулін гомоцистеін, гомосерін, орнітин і метіонінсульфон. Додаткові види проліків також включені. Наприклад, вільна карбоксильна група може бути перетворена у амід або алкіловий естер. Вільні гідроксигрупи можуть бути перетворені з використанням груп, що включають, але не обмежуються гемісукцинатами, фосфатестерами, диметиламіноацетатами і фосфорилоксиметилоксикарбонілами, як показано [D. Fleisher, R. Bong, В.Η. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115]. Проліки у вигляді карбаматів гідрокси і аміногруп також включені в рамки винаходу, також як і карбонати, і сульфати гідроксигруп. Одержання похідних гідроксигруп, таких як (ацилокси)метил і (ацилокси)етил естери, в яких ацильна група може бути алкіловим естером, небов'язково, заміщеним групою, що включає, але не обмежується естером, аміном і функціональним похідним карбонової кислоти, або в яких ацильна група є амінокислотним естером, як описано вище, є також включеними. Проліки цього типу описані [R.P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996) 39, 10]. Вільні аміни також можуть бути модифіковані у аміди, сульфонаміди або фосфонаміди. Всі ці пролікарські форми можуть включати групи, але не обмежується, такі як етерні, аміно і карбокисльні. Сполуки представленого винаходу (1) легко одержати згідно з методами синтезу відомими середньому спеціалісту в цій галузі. Схема 1 ілюструє загальну синтетичну послідовність одержання сполук представленого винаходу, де Q є карбонільною групою (С=О) і R2 є атомом водню (Н). 53 Сполуку 2 (Х=Н, Вr або І) можна одержати згідно з літературними методиками, наприклад, як описано [Townsend et al: J. Med. Chem. 1990, 33(7), 1984-1992 або Ugarkar et al: J. Med. Chem. 2000, 43(15), 2883]. Група R1 в сполуці 3 може бути Η, алкілом, циклоалкілом, гетероалкілом, гетероциклом, ароматичним або гетероароматичними замісниками з або без вибору додаткових замісників з одного або декількох наступних: гідроксил, алкоксил, аміно, заміщений аміно, алкіл, циклоалкіл абогетероцикліл. Сполуку 3 зазвичай одержують шляхом простого алкілування 2, використовуючи, наприклад, NaH/ДМФА в присутності алкілгалоїду, або за допомогою реакції Міцунобу. Введення атомів галогену можна провести в 2 або 3 використовуючи літературні методики, наприклад, як описано [Townsend et al: J. Med. Chem. 1990, 33(7), 1984-1992]. Сполуку 3 (X=Br) можна перетворити у 4 (Q є С=О ) шляхом обробки 3, наприклад, нбутиллітієм в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ), при температурі від приблизно -78°С протягом часу від 0,5 до 1г і наступною обробкою ацилхлоридом (ВСОСІ) або амідом Венрейба. Переважні ацилхлориди або аміди Венрейба зазвичай мають ацильну групу приєднану безпосередньо до ароматичного замісника (А=Аr). Крім того, нітрогрупа або захищена аміногрупа може бути приєднана безпосередньо до арильного замісника в різних положеннях, або безпосередньо приєднана через С1-С3 насичений або ненасичений вуглецевий ланцюг в різних положеннях. Арильний замісник ацилхлориду зазвичай є незаміщеним п'яти або шестичленним ароматичним кільцем, або заміщеним галогенами, алкоксилами або малими алкільними групами в різних положеннях кільця. Атом хлору сполуки 4 може бути замінений аміногрупою шляхом обробки сполуки гідроксидом амонію при підвищеній температурі і тиску. Нітрогрупа потім одержується з аміногрупи через відновлення використовуючи методики відомі спеціалісту в цій галузі даючи сполуку 5. Сполуки представленого винаходу можна одержати шляхом обробки 5 хлоридом кислоти, сульфонілхлоридом, ізоціанатом або піддаючи 5 відновному алкілуванню альдегідом або кетоном, або конденсуванню з карбоновою кислотою. Протоколи всіх таких хімічних обробок/перетворень добре відомі і подібні до тих, що використовуються в цій галузі. Реагенти, що використовуються в цих методиках можуть мати реактивну функціональну групу приєднану безпосередньо до ароматичного замісника, або небезпосередньо через С1-С3 насичений або ненасичений вуглецевий ланцюг, або може бути приєднана до неароматичного замісника. У випадках, коли ароматичний замісник є частиною цих реагентів, ароматичний замісник може бути п'яти або шести членним кільцем, з одним або декількоми замісниками галоген, нижчі алкіли, нижчі алкоксили, додатково заміщені або незаміщені арили. Цей ароматичний замісник також може бути конденсований з іншими ароматичними циклічними структурами. У випадку, коли ці реагенти не є легко доступними з комерційних джерел, реагенти можуть бути одержані використовуючи 80171 54 протоколи добре відомі в цій галузі, або сполуки представленого винаходу можуть бути специфічно синтезовані використовуючи альтернативні методи подібні тим, що використовуються в цій галузі, наприклад, шляхом перетворення 5 у його фенілкарбамат і наступного перетворення карбамату у сечовини. Альтернативно, ацилхлориди або аміди Венрейба, що використовують на стадії 1 можна модифікувати йод- або бром-замісником в різних положеннях арилу. В цьому випадку, сполуки представленого винаходу можна одержати за допомогою конденсування Сузукі використовуючи арил і гетероарилборні кислоти або конденсування Кастро-Стевенса використовуючи заміщені термінальні алкіни. Борні кислоти і алкіни можна приєднати до підходящих функціональних груп, наприклад, аміду, сульфонаміду, сечовини або аміну. Сполуки представленого винаходу, де Q є метиленовою групою (Q=CH2) можна одержати шляхом відновлення відповідної карбонільної сполуки (Q=CO) використовуючи методики добре відомі спеціалісту в цій галузі, наприклад, конденсування Кіжнера-Вольфа або його модифіковану версію, конденсування Ханга-Мінлона. Сполуки представленого винаходу, де Q є сірковим лінкером (Q=S) можна одержати за допомогою модифікованого конденсування тіо-Уллмана 2 з різними ароматичними тіолами. Ароматичні тіоли, що використовуються, можна модифікувати нітрогрупою в різних положеннях ароматичного замісника і з нітрогрупою в подальшому маніпулювати використовуючи методик синтезу подібні тим, що приведені на Схемі 1 для одержання сполук представленого винаходу; або ароматичні тіоли можна функціоналізувати прийнятними замісниками вже на місці для того щоб конденсування тіоУллмана безпосередньо приводило до сполук представленого винаходу. Сполуки представленого винаходу, де Q є сульфоксидом (Q=SO) або сульфоном (Q=SO2) можна одержати шляхом окислення відповідного сірчаного лінкера сполук (Q=S) використовуючи, наприклад "оксон". Альтернативно, сполуки представлений винахід можна одержати по схемі 2, де сполуку 2 можна літіювати н-BuLi і погасити заміщеним бензальдегідом з одержанням спирту 6. Спирт можна потім окислити до відповідного кетону 7 використовуючи методи відомі спеціалісту в цій галузі. Одержаний таким чином кетон 7 можна перетворити у бісаміно сполуку 8 використовуючи протоколи подібні тим, що описані для перетворення 4 у 5 приведені на схемі 1. Аміногрупу на фенільному кільці бісаміноспоулки 8 можна селективно функціоналізувати використовуючи протоколи подібні тим, що використовуються при перетворенні 5 у 1, таким чином одержуючи ряд аналогів, де R1 є воднем. Цей ряд аналогів 8 також можна селективно алкілувати по N7 використовуючи умови реакції Міцунобу з одержанням сполук 1 представленого винаходу. 55 Сполуки представленого винаходу можуть мати асиметричні атоми вуглецю. Такі діастереомерні суміші можуть бути розділені на окремі діастереомери використовуючи їхні фізико-хімічні відмінності за методиками, що добре відомі спеціалісту в цій галузі, наприклад, хроматографією або фракційною кристалізацією. Енантіомери можуть бути розділенні перетворенням енантіомерної суміші у діастеріомерну суміш взаємодією з придатною оптично-активною сполукою (наприклад, спиртом), розділенням діастеріомерів і перетворенням (наприклад, гідролізом) індивідуальних діастеріомерів у відповідні чисті енантіомери. Всі такі ізомери, включаючи діастеріомерні суміші і чисті енантіомери розглядається як частина представленого винаходу. Сполуки формули 1, що є основними за природою здатні утворювати широкий спектр різноманітних солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Хоча, такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для призначення тваринам, також бажано з практичної точки зору, спочатку виділити сполуки формули 1 з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і потім просто перетворити сполуку у вільну основу обробляючи лужним реагентом і надалі перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль. Кислотноадитивні солі сполук цього винаходу основної природи легко одержується взаємодією основної сполуки з прийнятною еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти у водному середовищі або прийнятному органічному розчиннику, такому як, метанол або етанол. Шляхом обережного випарювання розчинника легко одержується бажана тверда сіль. Бажана кислотна сіль може також бути одержана з розчину вільної основи в органічному розчиннику додаванням до розчину прийнятної мінеральної або органічної кислоти. Сполуки формули 1, що є кислими за природою здатні утворювати основні солі з різноманітними фармацевтично прийнятними катіонами. Прикладами основних солей є солі лужних і лужноземельних металів і особливо, натрієві, аміні і калієві солі. Такі солі можуть бути одержані за відповідними методиками. В якості реагентів при одержанні фармацевтично прийнятних основних солей цього винаходу, використовують хімічні основи, що утворюють нетоксичні основні солі з сполуками формули 1, що мають кислу природу. Такими нетоксичними основними солями є солі, що є похідними наступних фармацевтично прийнятних катіонів, таких як натрій, калій, кальцій, магній та ін. Ці солі можуть легко утворюватись внаслідок 80171 56 взаємодії відповідної кислотної сполуки з водним розчином, що містить бажаний фармацевтично прийнятний катіон, і подальшим випарюванням одержаного розчину до суха, переважно, під вакуумом. Альтернативно, вони можуть також бути одержані змішуванням нижче спиртового розчину, кислої сполуки і бажаного алкоголяту лужного металу і подальшим упарюванням одержаного розчину до суха за умов, що приведені вище. В будьякому випадку, краще використовувати стехіометричні кількості реагенту для гарантування повного закінчення реакції і одержання максимального виходу бажаного кінцевого продукту. Сполуки представленого винаходу є інгібіторами/антагоністами різних ферментів/рецепторів. Вони є активними по відношенню до різних цільових кіназ, які втягнуті в ангіогенез/васкулогенез, онкогенну і протоонкогенну передачу сигналу і регулювання клітинного циклу. Як такі, сполуки представленого винаходу є корисними при попередженні і лікуванні різних гіперпроліферативних розладів у людей, таких як злоякісні і доброякісні пухлини печінки, нирок, міхура, грудей, шлунку, яєчників, проктологічний, простати, підшлункової залози, легені, вульви, щитовидної залози, саркома печінки, саркома, гліобластоми, голови і шиї і інші гіперпластичні стани, такі як доброякісна гіперплазія простати (наприклад, ДГП). На додаток, очікується, що сполуки представленого винаходу можуть мати активність проти широкого переліку лейкемій і лімфоїдних злоякісних утворень. Сполуки представленого винаходу також можуть бути корисні при лікуванні розладів, в які включена експресія, взаємодія, активація або проявлення сигналів аберантного ліганда/рецептора, що залежать від різних протеїнкіназ. Такими розладами можуть бути розлади нейрональної, нейрологічної, астроцитарної, гіпоталамічної і інших гландулярних макрофагальних, епітеліальних, стромальних і бластоцельних природ, в які включена аберантна функція, експресія, активація або сигналювання протеїнкіназ. Крім того, сполуки представленого винаходу можуть мати терапевтичну користь при запаленні, ангіогенних і імунологічних розладах, що включають і ідентифіковані, і ще не ідентифіковані кінази, що інгібуються сполуками цього винаходу. Сполуки представленого винаходу також можуть бути корисні при лікуванні розладів, в які включена експресія, взаємодія, активація або проявлення сигналів аберантного ліганда/рецептора, що залежать від різних протеїнкіназ. Такими розладами можуть бути розлади нейрональної, нейрологічної, астроцитарної, гіпоталамічної і інших гландулярних макрофагальних, епітеліальних, стромальних і бластоцельних природ, в які включена аберантна функція, експресія, активація або сигналювання протеїнкіназ. Крім того, сполуки представленого винаходу можуть мати терапевтичну користь при запаленні, ангіогенних і імунологічних розладах, що включають і ідентифіковані, і ще не ідентифіковані кінази, що інгібуються сполуками цього винаходу. Як було встановлено, сполуки представленого винаходу є селективними інгібіторами тірозинкіназ, 57 Тіе-2, TrkA і подібних членів родини ТклВ. Активність сполук представленого винаходу по відношенню до тірозинкіназ можна визначити використовуючи наступні дослідження. In vitro активність сполук формули 1 по інгібуванню Тіе-2 рецептора можна визначити за наступною методикою. Інгібування активності Тіе-2 тірозинкінази вимірювали в 96-луночному планшеті Максісорп (Nunc), що містить полі-Glu-Tyr (ПГТ 4:1, Sigma) доданий в кількості 100мкл/лунку 25мкг/мл розчину ПГТ в СЕТ. Планшети інкубували при 37°С протягом ночі і зберігали при 4°С до використання. Перед тестуванням сполук, робили прийнятні розведення сполук в 96-луночних поліпропіленових планшетах. Сполуки розводили до 60-разів бажаних кінцевих концентрацій в ДМСО і потім розводили до 4-разів бажаних кінцевих концентрацій у фосфорильованому буфері-ДТТ (ФБ-ДТТ), буферу, що містить 50мМ HEPES, рН 7,4, 125мМ NaCI, 24мМ МдСІ 2 і 2мМ свіжедоданого дітіотреітолу (ДТТ; Sigma). ПГТ-покриті планшети виймали з 4°С і промивали 5 разів TBST, промивним буферром, що містить 1х Tris-забуференого саліну виготовленого з порошку (Sigma), що містить 0,1% монолаурату поліоксиетиленсорбіту (Tween-20, Sigma). Двадцять п'ять мкл кожної розведеної сполуки в лунці додавали до промитої ПГТ-покритого планшету. Планшети, потім доповнювали 50мкл/лунку розчину 200мМ АТФ (Sigma), свіжорозведеного в ФБ-ДТТ з замороженого 50мМ готового розчину. Контрольні лунки заповнювали 50мкл/лунку ФБ-ДТТ, що не містять АТФ. Реакції починали додаючи 25мкл очищеного GST-Tie2 злитого протеїну в ФБ-ДТТ. GST-Tie2 попередньо виділяли з клітин комах інфікованих GST-Tie2 бакуловірусом і використовували в концентраціях, що забезпечують одержання OD450 сигналів приблизно 1,0 в присутності АТФ і відсутності хімічних інгібіторів. Реакції дозволяли протікати протягом 15 хвилини при кімнатних температурах при збовтуванні і закінчували промиваючи 5 разів TBST. Для детектування фосфотирозину, промивний буфер видаляли і в кожну лунку додавали 75мкл пероксидази хріну-кон'югованого моноклонального антитіла до фосфотірозину (HRP-PY20; Signal Transduction Labs), розведеної 1:2000 в блокувальному буфері, буферу, що містить промивний буфер і 5% бичачого сироваткового альбуміну (БСА: Sigma). Планшети інкубували протягом 30 хвилин при збовтуванні при кімнатній температурі і промивали 5 разів промивним буфером. Зв'язане HRP-PY20 антитіло детектували додаючи 70мкл/лунку ТМВ мікролунковго субстрату (KPL) і зміну кольору визначали додаючи еквівалентний об'єм 0,9 Μ H2SO4. Фоновий сигнал з лунок без АТФ віднімали від всіх АТФ-стимульованих лунок і розраховували ІС50 значення. Клітинне дослідження, що використовує NIH/3T3 фібробласти, які експресують хімерний рецептор, що містить внутрішньоклітинний домен EGFR людини і внутрішньоклітинний домен Тіе-2 людини. Для вимірювання клітинної активності, п'ятнадцять тисяч клітин висівали в 96-луночні планшети з U-подібним дном (Falcon) в есенціаль 80171 58 ному середовищі модифікованому Дульбекко (ЕСМД), що містить 2мМ L-глутаміну, 0,1 О/мл пеніциліну, 0,1мкг/мл стрептоміцину і 10% сироватки ембріону теляти (СЕТ; всі одержували від Gibco). Клітинам дозволяли приєднуватись протягом шести годин при 37°С, 5% СО2, і після цього середовище заміняли 190мкл/лунку пустого середовища (свіже середовище, що містить 0,1% СЕТ). Клітини планшетів повертали до інкубатору до наступного дня. Перед тестуванням сполук, робили прийнятні розведення сполук в 96-луночних поліпропіленових планшетах. Серії початкових розведень починали з додавання 15мкл 4мМ готового розчину сполуки в ДМСО до 45мкл ДМСО; одержану концентрацію 1мМ розводили в серії 1:4 розведень в ДМСО одержуючи концентрації 1000, 250, 62,5, 15,63, 3,91, 0,98, 0,25 і 0мкМ. На окремому 96-луночному планшеті, 20мкл розведення кожної сполуки додавали до 80мкл пустого середовища одержуючи концентрації сполуки 200, 50, 12,5, 3,13, 0,78, 0,20, 0,049 і 0мкМ в кінцевій концентрації ДМСО 20%. Для дозування клітин, 10 мкл різних розведень сполуки додавали до планшетів, що містять клітини, одержуючи кінцеві концентрації 10, 2,5, 0,63, 0,16, 0,039, 0,01, 0,002 і 0мкМ в 1% ДМСО. Планшети з клітинами залишали інкубувати з сполуками протягом 60 хвилин при 37°С, 5% СО2. Для активування хімерних рецепторів, додавали рекомбінантний EGF (Sigma) до кінцевої концентрації 200нг/мл і планшети інкубували протягом ще 10 хвилин при 37°С, 5% СО2. Середовище потім видаляли і клітини фіксували протягом 5 хвилин на льоду з 100мкл/лунку холодного метанолу, що містить 200мкМ NaVO4. Фіксатор видаляли і планшети залишали сохнути при кімнатній температурі. Вимірювали рівні фосфотірозину в імунодосліджені з розділенням за часом з DELFIA Еu-N1-міченим Анти-Фосфотірозин Антитіло (РТ66) від Perkin Elmer™. Антиліо розводили до кінцевої концентрації 0,5мкг/мл в буфері дослідження DELFIA (Perkin Elmer™) і додавали 100мкл/лунку і залишали на 60 хвилин при кімнатній температурі при збовтуванні. Розчинне антитіло видаляли і планшети промивали шість разів використовуючи 300мкл/лунку промивного буферу DELFIA (Perkin Elmer™). Після кінцевого промивання, до кожної лунки додавали 100мкл/лунку удосконаленого розчину DELFIA (Perkin Elmer™). Удосконалений розчин DELFIA (Perkin Elmer™) діє як дісоціат іонів європію, який утворює високофлуоресцентні хелати. Після інкубування при кімнатних температурах протягом 5 хвилин, планшети зчитували на лічильнику Victor 2 Multilab I HTS (Perkin Elmer™). Фоновий сигнал з імітатстимульованих лунок віднімали від EGFстимульованих лунок і розраховували ІС 50 значення. In vitro активність сполук формули 1 по інгібуванню TrkA рецептора можна визначити за допомогою наступного дослідження. Здатність сполук представленого винаходу інгібувати активність тірозинкінази TrkA можна виміряти використовуючи рекомбінантний фермент в дослідженні, що вимірює здатність сполук інгібувати фосфорилювання екзогенного субстрату, по 59 ліGІuТyr (ПГТ, Sigma™, 4:1). Домен кінази рецептора NGF/TrkA людини експресується в Sf9 клітинах комах як глутатіон S-трансфераза (GSТ)злитий протеїн використовуючи експресійну систему бакуловірусу. Протеїн виділяли з лізатів цих клітин використовуючи колонки з агарозою спорідненою до глутатіону. Дослідження ферменту проводили на 96-луночних планшетах, що містили ПГТ субстрат (1,0мкг ПГТ на лунку). Кінцева концентрація АТФ в планшетах становить 40мкМ. Сполуки, що досліджуються, спочатку розводили в диметилсульфоксиді (ДМСО) і потім робили ряд розведень в 96-луночному планшеті. Коли додавали до ПГТ планшетів, кінцева концентрація ДМСО в дослідженні була 0,06%. Рекомбінантний фермент розводили у фосфориляційному буфері (50мМ HEPES, рН 7,4, 0,14М NaCI, 2,2мМ МgСІ 2, 2,5мМ МnСІ 2, 0,1мМ ДТТ, 0,2мМ Na3VO4). Реакцію починали додаючи рекомбінантний фермент до АТФ і до сполуки, що тестується. Через 30 хвилин інкубування при кімнатній температурі із збовтуванням, реакцію зупиняли 0,5М ЕДТА, рН 8,0 і потім видаляли. Планшети промивали промивним буфером (1х імідазольний промивний буфер). Визначали кількість фосфорильованого ПГТ шляхом інкубування з HRP-кон'югованим (HRP є пероксидазою хріна) ΡΥ-54 антитілом (Transduction Labs), розвивається з ABTS субстратом і реакцію аналізували на зчитувачі планшету Wallac Victor2 при 40 нм. Інгібування ферментної активності кінази сполуками, що тестуються, визначали по зменшенню абсорбції і концентрацію сполуки, що необхідна для інгібування сигналу на 50% виражали як ІС50 значення для сполуки, що тестується. Для вимірювання здатності сполук інгібувати активність ТrkА тірозинкінази для повнодовжинного протеїну, що присутній в клітинному оточенні, можуть бути використані клітини ендотелію аорти свиней (ЕАС) трансфіковані ТrkА людини. Клітини наносили на планшети і дозволяли приєднуватись до 96-луночних планшетів в тому ж самому середовищі (F12 Хама) з 10% СЕТ (сироватка ембріону теляти). Сполуки, що тестуються, розчиняли в ДМСО, робили ряд розведень в 96-луночних блоках для дослідження середовищем вільним від сироватки, що містить 0,1% бичачого сироваткового альбуміну (БСА) вільного від жирних кислот. Клітини потім промивали, підживлювали сироватковільним середовищем з і без сполук, що тестуються, і залишали інкубувати протягом 2г. Після 2г інкубування, до середовища додавали NGF (150нг/мл кінцева) і інкубували ще 10 хвилин. Клітини промивали і лізували буфером Tris-лізис (50мМ Tris, рН 7,4, 150мМ NaCI, 1% NP-40, 10% гліцерину, 2мМ Na3VO4, 0,5мМ ЕДТА, таблетки повного коктейлю інгібітору протеази без ЕДТА). TBS використовували як розріджувач розчин для суміші лізатів клітин. Вимірювали міру фосфорилювання ТгкА використовуючи дослідження ELISA. На чорні 96-луночні планшети Максісорб наносили козяче анти-кроликове антитіло (Pierce). Trk(C14)sc-11 антитіло (Santa Cruz) в кількості 0,4мкг/лунку зв'язується з планшетами протягом 2г в SuperBlock блокувальному буфері в TBS (Pierce). Будь-яке незв'язане антитіло вимивали з 80171 60 планшетів перед додаванням лізату клітин. Після 2 г інкубування лізатів з Trk(C-14)sc-11 антитілом, визначали кількість ТrkА зв'язаного фосфотірозину за розвитком HRP-кон'югованого PY54 антитіла ι субстрат SuperSignal ELISA Femto (Pierce). Здатність сполук інгібіувати NGF-стимульовану реакцію автофосфорилювання на 50%, відносно NGFстимульованих контролів, виражали як ІС 50 значення для сполуки, що тестується. In vitro активність сполук формули 1 по інгібуванню ТrkВ рецептора можна визначити за допомогою наступного дослідження. Здатність сполук представленого винаходу інгібувати активність тірозинкінази ТrkВ можна виміряти використовуючи рекомбінантний фермент в дослідженні, що вимірює здатність сполук інгібувати фосфорилювання екзогенного субстрату, поліGІuТуr (ПГТ, Sigma™, 4:1). Домен кінази рецептора BDNF/TrkB людини експресується в Sf9 клітинах комах як глутатіон S-трансфераза (GSТ)злитий протеїн використовуючи експресійну систему бакуловірусу. Протеїн виділяли з лізатів цих клітин використовуючи колонки з агарозою спорідненою до глутатіону. Дослідження ферменту проводили на 96-луночних планшетах, що містили ПГТ субстрат (1,0мкг ПГТ на лунку). АТФ розводили у фосфориляційному буфері (50мМ HEPES, рН 7,4, 0,14М NaCI, 2,2мМ МgСІ2, 2,5мМ МnСІ 2, 0,1мМ ДТТ, 0,2мМ Na3VO4). Кінцева концентрація АТФ в планшетах становить 300мкМ. Сполуки, що досліджуються, спочатку розводили в диметилсульфоксиді (ДМСО) і потім робили ряд розведень в 96луночному планшеті. Коли додавали до ПГТ планшетів, кінцева концентрація ДМСО в дослідженні була 0,06%. Рекомбінантний фермент розводили у фосфориляційному буфері без МgСІ 2. Реакцію починали додаючи рекомбінантний фермент до АТФ і до сполуки, що тестується. Після 2,5 годин інкубування при 30°С із збовтуванням, реакцію зупиняли 0,5М ЕДТА, рН 8,0 і потім видаляли. Планшети промивали промивним буфером (1х імідазольний промивний буфер). Визначали кількість фосфорильованого ПГТ шляхом інкубування з HRP-кон'югованим (HRP є пероксидазою хріна) PY-54 антитілом (Transduction Labs), розвивається з ABTS субстратом і реакцію аналізували на зчитувачі планшету Wallac Victor2 при 405нм. Інгібування ферментної активності кінази сполуками, що тестуються, визначали по зменшенню абсорбції і концентрацію сполуки, що необхідна для інгібування сигналу на 50% виражали як ІС50 значення для сполуки, що тестується. Для вимірювання здатності сполук інгібувати активність ТrkВ тірозинкінази для повнодовжинного протеїну, що присутній в клітинному оточенні, можуть бути використані клітини ендотелію аорти свиней (ЕАС) трансфіковані ТrkВ людини. Клітини наносили на планшети і дозволяли приєднуватись до 96-луночних планшетів в тому ж самому середовищі (F12 Хама) з 10% СЕТ (сироватка ембріону теляти). Сполуки, що тестуються, розчиняли в ДМСО, робили ряд розведень в 96-луночних блоках для дослідження середовищем вільним від сироватки, що містить 0,1% бичачого сироваткового алюбуміну (БСА) вільного від жирних кислот.