Застосування 1-адамантилетокси-3-діетиламіно-2-пропанолгідрохлориду як спазмолітичного засобу

Застосування 1-адамантилетокси-3діетиламіно-2-пропанол гідрохлориду формули Винахід відноситься до органічної хімії, конкретно до речовини 1-адамантилетокси-3діетиламіно-2-пропанол гідрохлорид формули Зазначену речовину одержують наступним шляхом: CH 2 CH 2 OCH 2 CHCH 2 N(C 2 H 5 ) 5 . HCl OH (I) O AdCH 2CH2OCH2CHCH2N(C 2H 5)2 (II) HCl (13) AdCH2CH2OCH2CHCH2 + HN(C2H5)2 C2 як спазмолітичного засобу. OH CH2CH2 OCH2CHCH2N(C2H5)5 . HCl OH яка описана нами як засіб, що має ноотропну [1], актопротекторну [2] дії. (11) OH 1-адамантилетоксигліцидиловий етер (І) реагує в спиртовому середовищі з діетиламіном з утворенням відповідного алкоксидіалкіл амінопропанолу (II), який далі обробляють насиченим спиртовим розчином хлористоводневої кислоти, даючи продукт (III). Фізико-хімічні властивості досліджуваної речовини були описані нами раніше [1]. Винахід ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Серед фармакологічних агентів, які відкривають повільні потенціалзалежні кальцієві канали, що не інактивуються, адреналін, серотонін, іони калію є найбільш відомими і придатними для моделювання спазму [3,4]. Гіперкалієва деполяризація гладеньком'язевих клітин судин, яка виникає в результаті підвищення концентрації іонів калію в питомому розчині, що омиває ізольовані смужки судин, є найбільш простою, доступною і інформативною моделлю [5,6]. Вивчення скорочувальної активності судин гладеньких м'язів здійснювали на сегментах UA OH яка виявляє високу спазмолітичну активність. Відомо, що в якості спазмолітичного засобу на теперішній час в медичній практиці широко використовується дротаверін (но-шпа). Задачею винаходу є пошук нових хімічних сполук з вираженими спазмолітичними властивостями з метою розширення арсеналу сучасних спазмолітичних засобів. Поставлена задача була вирішена застосуванням відомої сполуки -І-адамантилетокси-Здіетиламіно-2-пропанол гідро хлорид формули (III) (19) CH2CH2 OCH2CHCH2N(C2H5)5 . HCl 88968 AdCH2CH 2OCH2CHCH2N(C2H5)2 . HCl 3 88968 грудної аорти щурів обох статей лінії Вістар. Тварини забивались шляхом цервікальної дислокації, яка підтверджена як гуманна, декларацією 3-го Національного конгресу з біоетики. Для експерименту залучали частину аорти, розташовану ближче до розгалуження з більшою плотністю рецепторів. Сегменти судин поміщали в робочу камеру зі стандартним буферним розчином Кребса-Хенслейта (рН 7,4), температура якого була постійною на рівні (36-37)°С. Вихідне тонічне скорочення ізольованих фрагментів судин викликали гіперкалієвим (60мМ) розчином та розчином фенілефрину в концентрації 10-6М. Вибір щодо фенілефрину, який є синтетичним замінником біогенного аміну - епінефрину, обумовлений здатністю взаємодіяти з адренорецепторами, що співпадає з явищами стимуляції симпатичних нервів, і призводити до спазму судин. Розчин Кребса був наступного складу в (моль/л): NaCI (133,0), КСl (4,7), MgCl2 (1,05), CaCl2 4 (2,5), NaH2PO2 (1,38), NaHCO3 (16,3) глюкоза (7,82). Запис скорочень відбувався на самописці model 202, Cole-Parmer Instrument Company, USA. Порівняння отриманих величин проводилось за критерієм t Ст'юдента. Спазмолітична ефективність синтезованої сполуки визначалась в порівнянні з класичним спазмолітиком - дротаверином за величиною спазмолітичного ефекту. Спираючись на літературні джерела, про те, що специфічна спазмолітична активність залежить від вибору констриктора, в даному дослідженні ми зупинили свій вибір на фенілефрині, на тлі якого вивчались дилятаторні властивості заявленої сполуки (III). Одержані результати підтверджують циклічний характер впливу на гладеньком'язеві структури, що розпочинається спочатку розслабенням судин, а потім різким їх скороченням. Результати проведених досліджень представлені в табл. 1. Таблиця 1 Значення ефективних концентрацій 1-адамантилетокси-3-діетиламіно-2-пропанол гідрохлориду та препарату порівняння (дротаверин) на тлі констрикції судин фенілефрином в концентрації 10-6 М/л (n=6) Речовина ЕС16, (моль/л) Показники ефективних концентрацій ЕС32, (моль/л) ЕС50,(моль/л) Дротаверин 3,9х10-7 6,8х10-7 1,4х10-6 III 7,9х10-11 8,1х10-10 6,3х10-9 Крім того, 1-адамантилетокси-3-діетиламіно-2пропанол гідрохлорид зменшував констрикторну реакцію фенілефрину швидше і більш плавно ніж при ініціюванні спазму полосок судин гіперкалієвим розчином. Приклад 2. Дослідження гострої токсичності. Для вивчення гострої токсичності ми застосували метод В.Б.Прозоровського (найменших квадратів) [7]. До експерименту залучали білих безпородних мишей лінії Вістар обох статей, масою 18-22 г. Під час спостереження складали клінічну картину ознак отруєння сполуками. Останні вводили тваринам внутрішньошлунково через металевий зонд, однократно в геометричне наростаючих дозах. Для розчинних сполук використовували дистильовану воду, ті сполуки, які розчинялись в органічних розчинниках спочатку емульгували в твіні, а потім з'єднували з 2% крохмальним розчином. Спостереження вели протягом 14 діб від моменту введення речовини та до періоду відновлення поведінкових реакцій, або до загибелі тестуємих тварин. Відмічали дозозалежний характер початку, піка та віддаленого впливу речовин на комплекси ефектів. Результати спостережень за поведінкою тварин використовували для інтегральної оцінки дії препарату по кожній дозі. Визначали „особливі дози" (дози препарата, що викликали різку зміну психо-вегетотропної активності тварин). Аналізуючи дозозалежні спектри змін функціонально-поведінкової активності тварин під дією досліджуваної речовини в дозах більше 630мг/кг, ми виявили перевагу слідуючих ефектів наростання рухливої активності мишей після введення речовин в шлунок починалось з 20-40хв з поступовим подальшим її пригніченням, дихання ставало нерівномірним, у тварин розвивались судоми, які призводили до їх загибелі. При макроскопічному патоморфологічному обстеженні верхівка серцевого м'язу та коронарні судини була кровонаповні, а легені спалими. Згідно отриманих даних по визначенню середньолетальних доз встановлено, що речовина III відноситься до класу малотоксичних речовин, ЛД50 якої дорівнює, відповідно 564мг/кг. Таким чином, отримані дані вказують на те, що заявлена сполука має виражений смазмолітичний ефект і перевищує препарат порівняння дротаверин майже на 3 порядки (1000 разів). Джерела інформації: 1. Короткий Ю.В., Лозинський М.О., Степанюк Г.І. та інші. 1-Адамантил-етилокси-3-діалкіламіно2-пропанол гідрохлориди які виявляють ноотропну дію. Патент України № 58841 А, Бюл. 8, 2003 p. 2. Степанюк Г.І., Короткий Ю.В., Драчук О.П. та інші. Застосування 1-адамантилетилокси-Здіалкіламіно-2-пропанолів як актопротекторів. Патент України № 75943, Бюл. 6, 2006 p. 3. Гокина Н. И. О природе электромеханической связи в гладких мышцах мозговых артерий. // Физиолог, ж-л.- 1982.- Т. 28.- № 2.- С. 119-124 4. Гурковская А. В., Шуба М. Ф., Бурый В. А. О природе электромеханической связи в гладкомы 5 88968 шечных клетках легочной артерии. // Физиолог, жл. СССР.- 1983.- Т. 69.- № 8.- С. 1065 - 1073 5. Magnon М., Calderone V., Floch A., Cavero I. Influence of depolarization on vasorelaxant potency and efficacy of Ca+2 entry blockers, K+ channel openers, nitrate derivatives, salbutamol and papaverine in rat aortic rings // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol.- 1998.- Vol. 358, N4.- P.452-463. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун 6 6. Cai В., Нао Q.,GreenbergS.S., et al. Differential effects ofpinacidil and cromakalim on vascular relaxation and sympathetic neurotransmission //Can.J.Physiol.Pharmacol.1994.Vol.72,N.7.P.801-810. 7. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. -Л.: Медгиз.- 1963.- 216с. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601