Спосіб одержання 4,4′-біс[2-(діетиламіно)етокси]дифенілу та 4,4′-біс[2-(діетиламіно)етокси]дифеніл-2 карбонової кислоти метилового естеру

Спосіб одержання 4,4'-біс-[2(діетиламіно)етокси]дифенілу та 4,4'-біс-[2(діетиламіно)етокси]дифеніл-2-карбонової кислоти метилового естеру загальної формули: , де R = Н (1), СООСН3 (2), шляхом аміноетилювання 4,4'-дигідроксидифенілу та 4,4'-дигідроксидифеніл-2-карбонової кислоти метилового естеру, який відрізняється тим, що реакцію аміноетилювання здійснюють при кімнатній температурі та інтенсивному перемішуванні з надлишком діетиламіноетилхлориду в суміші хлороформу, води та карбонату калію, при наступному співвідношенні реагентів на 1 мольну частину 4,4'-дигідроксидифенілу та 4,4'-дигідроксидифеніл2-карбонової кислоти метилового естеру: гідрохлорид діетиламіноетилхлориду 3-6 хлороформ 6-7 вода 15-20 калію карбонат 3-6. Винахід відноситься до біоорганічної хімії й може бути використаним для одержання сполук, що проявляють виражену здатність інгібувати вірусну репродукцію при низької токсичності та індукувати інтерферон . Підсилення імунного статусу та пошук нових противірусних препаратів все ще становить актуальну проблему із зв'язку з поширенням імунодефіцитів різної етіології, появою штамів вірусів, стійких до відомих препаратів та виникненню нових видів вірусів. Найбільш ефективним шляхом є стимулювання синтезу ендогенного інтерферону. Пошук ефективних індукторів інтерферону та противірусних агентів інтенсивно проводиться вже багато років, але дотепер неподоланими залишаються такі недоліки цих препаратів як гіпореактивність [Stringfellow D. A. Production of the interferon protein: hyporesponsiveness // Tex. Rep. Biol. Med. 1977. - Vol. 35. - P. 126 - 131], недостатня ефективність [Шмельков Ю. Α., Григорян С. С, Чижов Н. П., Оспельникова Т. П., Змызгова А. В., Антонова Л. В., Головкин В. И. Результаты клинического изучения амиксина // II Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 10 - 15 апр. 1995г.). Москва - 1995. - С. 193 - 194.], наявність противірусної дії у вузькому діапазоні концентрацій та/або при великих концентраціях та токсичність [Weiss J.N., Ochs A.L., Abedi S., Selhorst J.B. Retinopathy after tilorone hydrochloride // Am J Ophthalmol. - 1980. - Vol. 90, № 6. - 846 - 853]. Найближчим аналогом винаходу, що заявляється, виходячи з біологічної активності та структури, є аміксин - противірусний препарат та індуктор інтерферону, здебільшого а- та β-типу [Андронати С Α., Литвинова Л. Α., Головенко Η. Я. Пероральный индуктор интерферона "Амиксин" и его аналоги // Журн. АМН Украины. - 1999. - Т.5, №1. - С.53-66.]. Перелічені вище недоліки індукторів інтерферону повною мірою притаманні й аміксину, біологічна активність якого приписується R N O N CH3 86035 (13) C2 CH 3 (11) H3 C UA H3 C O (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 86035 наявності в його структурі планарної структури та двох основних бокових ланцюгів [Burke H.M., Joullie M.M. New synthetic routes to tilorone dihydrochloride and some of its analogues. // J. Med. Chem. - 1978. - Vol. 21, №10. - P. 1084-1086]. Аміксин одержують аміноетилюванням 2,7діоксифлуоренону дією діетиламіноетилхло-риду при температурі 85-100°С у суміші толуолу з концентрованим розчином гідроксиду калію у присутності каталізатору міжфазного переносу. Цей метод, який добре себе зарекомендував для синтезу похідних 2,7-діоксифлуоренону [Литвинова Л.А., Андронати С.А., Лемпарт Г.В., Димитрищук Г.В., Денисенко Р.В., Беленькая И.А., Ясинская О.Г., Иванова В.В. 3,6-Дизамещенные флуореноны-9 и их противовирусная активность // Хим.-фарм. журн. -1983. - Т. 17, №10. - С. 1177 - 1180, Редер А.С., Андронаті С.А., Варава Т.А., Єрко O.K., Тїитвинова 7Ш7, Лук'яненко М.Г., Мальцев ГЛЗГ Спосіб одержання 2,7-біс-[2-(діетиламіно)етокси]флуоренона-9 дігідрохлориду // Патент України на винахід №41432 МПК7 С07С225/18, С07С221/00, 17.09.2001]. Недоліками цього методу є: - застосування легкозаймистих органічних розчинників; - використання основ чутливих до вологи й вуглекислого газу, що міститься у повітрі; - застосування каталізаторів, відділення яких від продуктів реакції вимагає, найчастіше, додаткові витрати праці. Задачею винаходу є розробка нового способу одержання 4,4'-Біс[2-(діетиламіно)етокси]дифеніл та 4,4'-біс[2-(діетиламіно)етокси]дифеніл-2 карбонової кислоти метилового естеру. Поставлена задача вирішена новим способом синтеза сполук формули: Вказані сполуки одержують шляхом аміноетилювання 4,4'-дигідроксидифенілу (3) та 4,4'дигідроксидифеніл-2-карбонової кислоти (4) при кімнатній температурі та інтенсивному перемішуванні надлишком діетиламіноетилхлориду в суміші хлороформу, води та карбонату калію, при наступному співвідношенні реагентів на 1 мольну частину 4,4'-дигідроксидифенілу та 4,4'дигідроксидифеніл-2-карбонової кислоти: пдрохлорид діетиламіноетилхлориду 3-6.0 хлороформ 6-7; вода 15-20; калію карбонат 3-6. Реакцію ведуть за схемою: Комп’ютерна верстка В. Клюкін 4 Причинно-наслідковий зв'язок між сукупністю істотних ознак, та досягаємим технічним результатом полягає в наступному - запропонований спосіб забезпечує спрощення одержання ι цільових сполук 1,2 за рахунок пом'якшення умов аміноетилювання. Застосування менших за зазначене кількостей гідрохлориду діетиламіноетиллхлориду й/або калію карбонату призводить до зменшення виходу продукту реакції. Застосування більших за зазначене кількостей цих реагентів призводить до утруднень при виділенні продукту. Застосування карбонату натрію замість карбонату калію призводить до суттєвого зменшення виходів продуктів реакції. Отримання сполук, що заявляються, ілюструється прикладами 1 та 2. Приклад 1 Одержання 4,4'-Біс[2-(діетиламіно)етокси]дифеніла. При кімнатній температурі інтенсивно перемішують суміш 1. 86г (0.01моль) 4,4'дигідроксидифенілу, 10.3г (0.06моль) гідрохлорид діетиламіноетилхлориду, 15см насиченого розчину карбонату калію та 15 см хлороформу протягом 8 годин. Органічний шар відокремлюють, промивають 1%-им розчином карбонату калію (3x5см3), водою (3x5см3) та випарюють у вакуумі. Залишок кип'ятять 10хв у воді, охолоджують, воду декантують з олієподібного залишку, який розчиняють у 15 см3 бензолу. Розчин висушують сульфатом магнію, упарюють досуха, залишок перекристалізовують з гексану. Вихід 3. 2 г (70 %). C24H36N2O2; Μ. W. 384. 57. Тпл. 48-49°С. Мас-спектр - m/z (I,%): 384 (7) - М+; 298 (5); 212 (27); 184 (90); 86 (100). Приклад 2 Одержання 4,4'-Біс-[2(діетиламіно)етокси]дифеніл-2-карбонової кислоти метилового естеру. Синтез проводили як описано у прикладі 1, виходячи із 1. 8г (0.00737моль) 4,4'дигідроксидифеніл-2-карбонової кислоти. Вихід 1.94г (60%). C26H38N2O4; Μ. W. 442. 60. Тпл. 248249°С (гидрохлорид). Мас-спектр - m/z (I, %): 442 (3) - М+; 411 (3); 384 (3); 356 (11); 298 (2); 270 (22); 242 (95); 182 (85); 86 (100). Таким чином, наведені приклади свідчать про те, що спосіб, що заявляється, забезпечує просте отримання біс-основних етерів з достатньо високими виходами. Сполуки, що заявляються можуть бути використані як інтерфероніндукуючі противірусні агенти. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601