1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(n-метил,4-метилпіперидиній)-2-пропанол йодид

1-[4-(1,1,3,3-Тетраметилбутил)фенокси]-3-(Nметил,4-метилпіперидиній)-2-пропанол йодид Винахід відноситься до органічної хімії, конкретно до нової 1-[4-(1,1,3,3тетраметилбутил)фенокси)]-3-(N-метил,4метилпіперидиній)-2-пропанол йодид, формули: ацетамідо)-3-метил-3-цефем-4-карбонової кислоти моногідрат [4], флуконазол - 2-(2,4-діфторфеніл)1,3-біс (1н, -1,2,4-триазол-1-іл)-2-пропанол [4, 5], лінезолід N-[[(5S)-3-[3-Фтор-4-(4морфолініл)феніл]-2-оксо-5-оксазолідиніл]метил]ацетамід, які широко застосовуються в клініці для лікування інфекцій грибкової та бактеріальної етіології. Задача винаходу - пошук нових речовин, які виявляють антимікробну активність для створення ефективного препарату для профілактики та лікування інфекційних хвороб. Рішення поставленої задачі досягається 1-[4(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси)]-3-(N-метил,4метилпіперидиній)-2-пропанол йодиду, формули: + N CH3 I CH3 UA (11) 92995 (13) C2 . Зазначену речовину одержують наступним шляхом: (19) який виявляє антимікробні властивості. Запропонована нова речовина, її властивості, структура та спосіб одержання в літературі не описані. Зараз в клінічній практиці для лікування та профілактики захворювань, обумовлених мікроорганізмами, використовується близько 30 груп антибіотиків [1]. Але не дивлячись на своєчасні їх застосування кількість хвороб інфекційного генезу не зменшується [2]. Основною причиною недостатньої ефективності сучасних антимікробних препаратів є виникнення резистентності [3]. Одним із шляхів боротьби зі стійкістю збудників є розробка нових засобів з виразною інгібуючою дією. Найближчими аналогами за фармакологічною дією є антибіотик цефалексин - 7 - -амінофеніл OH O 3 92995 1-[4-(1,1,3,3-Тетраметилбутил)фенокси)]-2,3епоксипропан (І), який одержано за методикою [6] реагує в ізопропанолі при нагріванні з 4метилпіперидином з утворенням відповідного алкоксиамінопропанолу (II) (1-[4-(1,1,3,3тетраметилбутил)фенокси)]-3-(4метилпіперидино)-2-пропанолу), який далі обробляють при нагріванні в ацетоні йодистим метилом, одержуючи кінцеву сполуку (III). Приклад 1. Синтез 1-[4-(1,1,3,3тетраметилбутил)фенокси)]-3-(N-метил,4метилпіперидиній)-2-пропанол йодиду. Суміш 2,62 г (0,01 моль) епоксиду (І) та 1,09 г (0,011 моль) 4-метилпіперидину в 5 мл ізопропанолу гріють на водяній бані 6-8 год. Реакційну суміш випаровують в вакуумі, залишок розчиняють в 10 мл ацетону, додають 2,12 г (0,015 моль) йодистого метилу, гріють на водяній бані 10 год, охолоджують, додають 5 мл діетилового етеру, охолоджують при температурі +5 - +8 °С (10 год). Осад фільтрують, промивають діетиловим етером. Вихід 3,20 г (63,6%). Т.топл. 175-176°С. ПМР спектр (CDCl3, м.ч. ТМС) 0,69 (9Н, с, (СН3)3); 1,01 (3H, м, СН3); 1,32 (6Н, с, С(СН3)2); 1,58-2,0 (5Н, м, (СН2)2СН; 1,69 (2Н, с, СН2); 3,36, 3,54 (3H, с, NCH3); 3,6-4,15 (8Н, м, N(CH2)3; ОСН2); 4,52 (1Н, 4 дд, ОН); 4,92 (1Н, м, СН); 6,88 (2Н, дд, 2Н Ar); 7,26 (2Н, дд, 2Н Ar). Приклад 2. Протимікробна активність 1-[4(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси)]-3-(N-метил,4метилпіперидиній)-2-пропанол йодиду. Дослідження протибактеріальної та протигрибкової дії вказаної сполуки проводили in vitro методом серійних розведень у рідкому поживному середовищі по відношенню до умовно - патогенних мікроорганізмів: Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Psendomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans NCTC 885/653. Сполуки розчиняли у фізіологічному розчині NaCl і досліджували в концентрації 10 - 0,017 мкг/мл. Мікроорганізми вносили в робочі розчини в кількості 105 колонієутворюючих одиниць на 1 мл (бактерії) та 106 грибних елементів на 1 мл поживного середовища. Культивували в термостаті при 37 °С протягом 18-20 год (бактерії) та при 35°С протягом 24 год (гриби). Антимікробну дію сполуки та препаратів порівняння вивчали за показником мінімальної пригнічуючої концентрації (МПК) - найменша концентрація, при якій пригнічується ріст мікроорганізмів (відсутність мутності розчину). Отримані дані наведені в табл. Таблиця Антимікробна дія 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси)]-3-(N-метил,4-метилпіперидиній)-2-пропанол йодиду (III) Сполука, препарат III Цефалексин Лінезолід Флуконазол S. aureus 0,78 3,9 1,4 не діє Отримані результати свідчать, що сполука 1[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси)]-3-(Nметил,4-метилпіперидиній)-2-пропанол йодид за рівнем антибактеріальної дії відносно грампозитивних (S.aureus) переважає препарати порівняння лінезолід та цефалексин - МПК 0,78 мкг/мл; 1,4 мкг/мл та 3,9 мкг/мл, відповідно (табл.). Відносно грамнегативних бактерій (Е.coli, P.aeruginosa) сполука, що досліджується переважає цефалексин при дії як на кишкову паличку (МПК 1,56 мкг/мл та 7,8 мкг/мл, відповідно), так і на синьогнійну паличку (МПК 12,5 мкг/мл та >64 мкг/мл, відповідно. При Е.coli 1,56 7,8 не діє не діє МПК, мкг/мл P.aeruginosa 12,5 >64 не діє не діє С.albicans 0,07 не діє не діє 1,0 цьому, цефалексин, у протилежність 1-[4-(1,1,3,3тетраметилбутил)фенокси)]-3-(N-метил,4метилпіперидиній)-2-пропанол йодид, не пригнічує ріст грибів (C.albicans). Антифунгальна активність речовини, що заявляється, має переваги перед препаратом порівняння флуконазолом - МПК - 0,07 мкг/мл та 1,0 мкг/мл, відповідно. Однак останній не виявляє антибактеріальних властивостей. Таким чином, 1-[4-(1,1,3,3тетраметилбутил)фенокси)]-3-(N-метил,4метилпіперидиній)-2-пропанол йодид виявляє ши 5 92995 6 рокий спектр антимікробної дії - пригнічує ріст та 3. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекрозмноження бактерій та грибів і за широтою спекции. Руководство для врачей. - М: ООО Бином тру та рівнем активності має переваги перед препрес, 2004. - 440 с. паратами порівняння (в 1,8-14,2 рази). 4. Компендиум. Лекарственные препараты (под Література ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова). - К.: Морион, 1. Практическое руководство по антиинфекцион2005. - С. 313-315, 334. - 2004. - С. 1038-1041. ной химиотерапии / под ред. Страчунского Л.С., 5. Митрофанов B.C. Системные антифунгальные Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. - М.: 2002. - 375 с. препараты // Проблемы мед. микологии. - 1999. 2. Стан здоров'я населення України та санітарноТ. 1, № 3. - С. 3-8. епідеміологічна ситуація // Щорічна доповідь. 6. R. Henning, R. Lattrell, H.S. Gerhards, M.Leven / J. 2005 p. Під ред. Ю.В. Поляченко. - Київ: - Ін-т гроMedical Chemistry. - 1987. - V.30. - P. 814-819. мад. здоров'я, 2006. - 225 с. Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601