1-[4-(1-адамантил)-фенокси]-3-(n-бензил,n-диметиламіно)-2-пропанол хлорид

1-[4-(1-Адaмaнтил)-фeнoкcи]-3-(N-бeнзил,Nдимeтилaмiнo)-2-пpoпaнoл хлорид формули: Винахід відноситься до органічної хімії, конкретно до нових похідних алкоксиамінопропанолу, а саме до 1-[4-(1-адамантил)-фенокси]-3-(Nбензил,N-диметиламіно)-2-пропанол хлориду, формули яких мікроорганізмів виникає резистентність до антимікробних засобів (флуконазол). Необхідно підкреслити, що ці препарати мають значну побічну дію (гепатотоксична, алергічна, негативний вплив на кровотворну систему) [1-4]. Виходячи з цього пошук нових антимікробних засобів з високою активністю та широким спектром специфічної дії є на теперішній час актуальною проблемою. Найближчим аналогом за фармакологічною дією є антибіотики - цефалексин, амфотерицин, хлоркамфенікол, а також антимікробний засіб флуконазол [5,6]. Задачею винаходу є пошук нових речовин, які мають антимікробну активність для створення ефективного нового засобу протимікробної дії. Рішення поставленої задачі досягається синтезом 1-[4-(1-адамантил)-фенокси]-3-(N-бензил,Nдиметиламіно)-2-пропанол хлориду. Зазначену сполуку одержують наступним шляхом: OH CH3 CH3 _ Cl CH2Ph UA (11) 89570 (13) C2 . (19) який виявляє противомікробну дію. Запропонована нова речовина, її властивості, структура та спосіб одержання не описані. Для боротьби з бактеріальними інфекціями в медицині використовують антибіотики та протимікробні препарати. Застосування антибіотиків досить часто викликає ускладнення, а деякі з них високотоксичні, легко інактивуються в лужному та кислотному середовищі (амфотерицин В). У де + OCH2CHCH2N 3 1-[4-(1-адамантил)-фенокси]-2,3-епоксипропан (І), який одержано нами в умовах міжфазного каталізу (NaOH, епіхлоргідрин, тетрабутиламоній хлорид) [7], реагує в спиртовому розчині з водним диметиламіном з утворенням відповідного 1-[4-(1адамантил)-фенокси]-3-диметиламіно-2пропанолу (II), який далі обробляють при нагріванні в ізопропанолі хлористим бензилом, даючи кінцевий продукт (III). Винахід ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Синтез 1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3-(N-бензил,N-диметиламіно)-2пропанол хлориду (III). Суміш 2, 84г (0,01моль) епоксиду (І), 4,5мл 30% розчину діетиламіну в воді в 10мл ізопропілового спирту гріють на водяній бані 5 годин. Реакційну суміш випаровують в вакуумі, залишок розчиняють в 10мл ізопропанолу, додають 1,3г (0,0102моль) хлористого бензилу, кип'ятять 10 годин, охолоджують, додають 10мл діетилового етеру, залишають на 10 годин при температурі +3+5°С. Осад фільтрують, промивають діетиловим етером. Вихід 3,19г (70%). Т.топл. 192-193°С. Розраховано: % С - 73,74; Η - 8,39; СІ - 7,77; N - 3,07. Знайдено: % С - 73,71; Η - 8,37; СІ - 7,80; N 3,06. ПМР спектр (ДМСО-d6, м.ч., ТМС): 1,72 с, 1,82 с, 2,04 с (15Н-адамантану); 3,11 д (6Н, 2хСН3); 3,50 м (2Н, CH2N); 3,90 дд, 3,98 дд (2Н, ОСН2); 4,57 м (1Н, СН); 4,70 дд (2Н, СН2С6Н5); 6,07 с (1Н, ОН); 6,90 д, 7,26 д (4Н, С6Н4-Ad); 7,54 м, 7,60 м (5Н, С6Н5). Приклад 2. Протимікробна активність 1-[4-(1адамантил)-фенокси]-3-(N-бензил,Nдиметиламіно)-2-пропанол хлориду. Дослідження протибактеріальної та протигрибкової дії вказаної сполуки проводили in vitro методом серійних розведень у рідкому поживному середовищі по відношенню до умовно - патогенних мікроорганізмів: Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichia coli АТСС 25922, Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853, Candida albicans NCTC 885/653, Candida tropicalis УКМ-2473, Candida glabrata УКМ-2383, Candida parapsilosis УКМ-73, Aspergillus niger ATCC 16404, Penicillium chryzogenum 001125Z. Сполуки розчиняли у фізіологічному розчині NaCl і досліджували в концентрації 10 - 0,017мкг/мл. Мікроорганізми вносили в робочі розчини в кількості 105 колонієутворюючих одиниць на 1мл (бактерії та 106 грибних елементів на 1мл поживного середовища. 89570 4 Культивували в термостаті при 37°С протягом 18-20год (бактерії) та при 35°С протягом 24год (гриби). Антимікробну дію сполуки та препаратів порівняння вивчали за показником мінімальної пригнічуючої конценрації (МПК) - найменша концентрація, при якій пригнічується ріст мікроорганізмів (відсутність мутності розчину). Отримані дані наведені в табл. 1 та 2. Таблиця 1 Антибактеріальна дія сполуки 1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3-(N-бензил,N-диметиламіно)-2пропанол хлорид (III) та препаратів порівняння Сполука, препарат III Цефалексин Хлорфамфенікол МПК, мкг/мл S.aureus E.coli P.aeruginosa 0,6 1,25 2,5 3,9 7,8 >64 4,0 4,0 £8,0 Таблиця 2 Антифунгальні властивості сполуки 1-[4-(1адамантил)-фенокси]-3-(N-бензил,Nдиметиламіно)-2-пропанол хлорид (III) та препаратів порівняння МПК, мкг/мл III Флуканазол Амфотерицин В Дріжджеподібні гриби С albicans 0,035 1,0 0,05 С. tropicalis 1,25 2,5 1,0 С. glabrata 1,25 1,0 1,0 С. parapsilosis 0,3 2,5 2,0 Плісняві гриби Aspergillus 1,25 >50 1,0 niger Penicillium 2,5 >50 2,0 chryzogenum Штами грибів Отримані результати свідчать, що сполука, яка заявляється, має значні антибактеріальні властивості (табл. 1) - інгібує ріст грампозитивних клітин (S.aureus) при концентрації 0,6мкг/мл, грамнегативних представників (E.coli, P.aeruginosa) - 1,25; 2,5мкг/мл, і в цьому плані перевершує препарати порівняння, особливо відносно P.aerugmosa, Досліджувана сполука виявляє виразну антифунгальну активність (табл. 2) - пригнічує ріст як 5 89570 6 дріжджеподібних, так і пліснявих грибів. За показв условиях детского стационара // Проблемы меником МПК вона значно переважає флуконазол дицинской микологии. - 2006. - Т. 3, №3. - С. 28-30. відносно дріжджоподібних грибів (окрім С. 2. Птицин С.А., Клясова Г.А., Масчан А.А. Опредеglabrata), та особливо щодо пліснявих грибів, на ление in vitro чувствительности к флуконазолу и які стандартний препарат практично не діє вориконазолу госпитальных штаммов Candida spp. (МПК>50мкг/мл). // Успехи медицинской микологии. - 2006. - Т. VII.За антифунгальною активністю сполука, що С. 170-171. заявляється, практично не поступається амфоте3. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы. Гририцину В, однак останній дуже токсичний для орбковые инфекции ногтей. - М.: ГЭОТАР Медицина, ганізму людини і використовується лише в умовах 1999. - С. 126. стаціонару під наглядом лікарів. 4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Таким чином, 1-[4-(1-адамантил)-фенокси]-3- Медицина. - 2000г. - Т. 2. - С. 608. (N-бензил, N-диметиламіно)-2-пропанол хлорид 5. Компедиум. Лекарственные препараты (под виявляє широкий спектр антимікробної дії - пригніред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова). К.: Морион, чує ріст та розмноження грампозитивних, грамне2005. - С. 313-315, 334. гативних бактерій, дріжджеподібних та пліснявих 6. Митрофанов B.C. Системные антифунгальные грибів, і за рівнем ефекту має переваги або дорівпрепараты // Проблемы мед.микологии. - 1999. - Т. нює стандартним препаратам. 1, №3. - С. 3-8. Література 7. Э. Демлов, З. Демлов. Межфазный катализ (под 1. Каплин Η.Η., Романюк O.K., Гапонова О.Г., Теред. Л.А. Яновской). - Москва «Мир». - 1987. - С. гешко В.В. Распространение грибов рода Candida 148-160. Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601