1-(4-феніл)фенокси-3-(n-бензил піролідиній)-2-пропанолхлорид

1-(4-Феніл)фенокси-3-(N-бензилпіролідиній)-2пропанолхлорид OH + O N Cl Винахід відноситься до органічної хімії, конкретно до нової речовини 1-(4-феніл)фенокси-3-(Nбензил піролідиній)-2-пропанол хлорид, формули: нових засобів з виразною інгібуючою дією. Найближчими аналогами за фармакологічною дією є антибіотик цефалексин - 7 - -амінофенілацетамідо)-3-метил-3-цефем-4-карбонової кислоти моногідрат [4], флуконазол - 2-(2,4-діфторфеніл)1,3-біс (1н, -1,2,4-триазол-1-іл)-2-пропанол [4, 5], амікацин (S)-0-3-Амино-3-дезокси-альфа-Вглюкопіранозил-(1-6)-0-[6-амино-б-дезокси-альфаD-глюкопіранозил - (1-4)-N1-(4-амино-2-гидрокси1-оксобутил)-2-дезокси-D-стрептамин, які широко застосовуються в клініці для лікування інфекцій грибкової та бактеріальної етіології. Задача винаходу - пошук нових речовин, які виявляють антимікробну активність для створення ефективного препарату для профілактики та лікування інфекційних хвороб. Рішення поставленої задачі досягається синтезом 1-(4-феніл)фенокси-3-(N-бензил пірролідиній)-2-пропанол хлориду. Зазначену речовину одержують наступним шляхом: C2 (13) 89147 (11) UA (19) який виявляє антимікробні властивості.. Запропонована нова речовина, її властивості, структура та спосіб одержання в літературі не описані. Зараз в клінічній практиці для лікування та профілактики захворювань, обумовлених мікроорганізмами, використовується близько 30 груп антибіотиків [1]. Але не дивлячись на своєчасні їх застосування кількість хвороб інфекційного генезу не зменшується [2]. Основною причиною недостатньої ефективності сучасних антимікробних препаратів є виникнення резистентності [3]. Одним із шляхів боротьби зі стійкістю збудників є розробка CH2Ph . 3 89147 1-(4-Феніл)фенокси-2,3-епоксипропан (І), який одержано за методикою [6], реагує в ізопропанолі з піролідином з утворенням 1-(4-феніл)фенокси-3піролідино-2-пропанолу (II), який далі обробляють при нагріванні хлористим бензилом, одержуючи кінцевий продукт (III). Приклад 1. Синтез 1-(4-феніл)фенокси-3-(Nбензил піролідиній)-2-пропанол хлориду. Суміш 2,26г (0,01 моль) епоксиду (І) 1,06г (0,015 моль) піролідину в 5мл ізопропілового спирту гріють на водяній бані 6-8 год. Реакційну суміш випаровують в вакуумі, залишок розчиняють в 5мл нітрометану, додають 1,3г (0, 0102 моль) хлористого бензилу, гріють на водяній бані 10 годин, охолоджують, нітрометан випаровують, залишок розчиняють в 10мл ацетону, додають 5мл діетилового етеру, охолоджують при температурі +5+8 С(10 год). Осад фільтрують, промивають діетиловим етером. Вихід 2,37г (56%). Т.топл. 168-170 C ПМР спектр (ДМСО-d6, м.ч. ТМС): 2,13 (4Н, м, (СН2)2); 3,46 м, 3,72 м (2Н, CH2N); 3,64 м (4Н, (CH2)2N); 4,04,09 дд (2Н, OCH2); 4,47 м (1Н, CH); 4,71-4,85 кв (CH2Ph); 6,37 д (1Н, ОН); 7,07 д, 7,31-7,69 м (14 Н, Аром.). Враховано: % С-73,65; Н-7,13; N-3,30; С1-8,36. Знайдено: % С-73,59; Н-7,08; N-3,29; С1-8,40. Приклад 2. Протимікробна активність 1-(4 4 феніл)фенокси-3-(N-бензил піролідиній)-2пропанол хлориду. Дослідження протибактеріальної та протигрибкової дії вказаної сполуки проводили in vitro методом серійних розведень у рідкому поживному середовищі по відношенню до умовно-патогенних мікроорганізмів: Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans NCTC 885/653. Сполуки розчиняли у фізіологічному розчині NaCl і досліджували в концентрації 100,017мкг/мл. Мікроорганізми вносили в робочі розчини в кількості 105 колонієутворюючих одиниць на 1мл (бактерії) та 106 грибних елементів на 1мл поживного середовища. Культивували в термостаті при 37 C протягом 18-20 год (бактерії) та при 35 C протягом 24 год (гриби). Антимікробну дію сполуки та препаратів порівняння вивчали за показником мінімальної пригнічуючої концентрації (МПК) - найменша концентрація, при якій пригнічується ріст мікроорганізмів (відсутність мутності розчину). Отримані дані наведені в табл. Таблиця Антимікробна дія 1-(4-феніл)фенокси-3-(N-бензил піролідиній)-2-пропанол хлориду (І) Сполука, препарат І Цефалексин Амікацин Флуконазол S.aureus 2,5 3,9 4,0 не діє Отримані результати свідчать, що сполука 1(4-феніл)фенокси-3-(N-бензил пірролідиній)-2пропанол хлорид за рівнем антибактеріальної дії відносно грампозитивних (S.aureus) переважає препарат порівняння цефалексин - МПК 2,5мкг/мл та 3,9мкг/мл, відповідно (табл.). Відносно грамнегативних бактерій (Е.coli, P.aeruginosa) сполука, що досліджується поступається цефалексину при дії на кишкову паличку (МПК > 50мкг/мл та 7,8мкг/мл, відповідно), але має переваги щодо Е.соlі >50 7,8 4.0 не діє МПК, мкг/мл P.aeruginosa 8,0 >64 8,0 не діє C.albicans 1,0 не діє не діє 1,0 впливу на синьогнійну паличку - МПК 10мкг/мл та > 64мкг/мл, відповідно. При цьому, цефалексин, у протилежність 1-(4-феніл)фенокси-3-(N-бензил піролідиній)-2-пропанол хлориду, не пригнічує ріст грибів (C.albicans). Антифунгальна активність речовини, що заявляється, не поступається препарату стандарту (флуконазол) - МПК - 1,0мкг/мл, однак останній не виявляє антибактеріальних властивостей. Таким чином, 1-(4-феніл)фенокси-3-(N-бензил 5 89147 піролідиній)-2-пропанол хлорид виявляє широкий спектр антимікробної дії - пригнічує ріст та розмноження бактерій та грибів і за широтою спектру та рівнем активності має переваги перед препаратами порівняння. Література 1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. - M.: 2002. - 375 с. 2. Стан здоров'я населення України та санітарно-епідеміологічна ситуація // Щорічна доповідь. 2005 p. Під ред. Ю.В. Поляченко. - Київ: - Ін-т громад. здоров'я, 2006. - 225 с. Комп’ютерна верстка А. Крулевський 6 3. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. - M.: ООО Бином - прес, 2004. - 440 с. 4. Компендиум. Лекарственные препараты (под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова). - К.: Морион, 2005. - С. 313-315, 334. - 2004. - С. 10381041. 5. Митрофанов B.C. Системные антифунгальные препараты // Проблемы мед. микологии. 1999. - Т. 1, №3. - С. 3-8. 6. R. Henning, R.Lattrell, H.S. Gerhards, М. Leven. J. Medical Chemistry 1987, v.30, p. 814-819. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601