Фармацевтична композиція для ін’єкційного введення, що містить сполуку чотиривалентної платини

1. Фармацевтична композиція для ін'єкційного, зокрема цільового місцевого, введення, яка відрізняється тим, що містить стерильну суспензію комплексу (ОС-6-43)-біс(ацетато)-(1адамантиламін)-амін-дихлорплатини (IV) структурної формули II: O 2 (19) 1 3 93405 4 13. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-12, яка використовується як лікарський засіб для лікування злоякісних пухлин. Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, для ін'єкційного, зокрема цільового місцевого, введення, яка робить можливою аплікацію активної сполуки безпосередньо на місце пухлини. Загальновідомо, що комплекси платини є ефективними речовинами, що демонструють широкий спектр протипухлинної дії і, отже, використовуються в лікуванні цілої низки онкологічних хвороб. Дотепер в терапевтичній практиці застосовуються тільки комплекси двовалентної платини, зокрема цисплатина, карбоплатина чи оксаліплатина. Однак комплекси двовалентної платини є нестабільними в шлунково-кишковій системі та/або дуже погано всмоктуються. Це унеможливлює застосування комплексів двовалентної платини в оральній лікарській формі, яка найбільш прийнятна для пацієнтів. Було встановлено, що деякі комплекси чотиривалентної платини не мають цього недоліку і зберігають свою протипухлинну активність навіть при оральному введенні. Такі комплекси чотиривалентної платини описані як нові хімічні сполуки для орального введення в ЕР 0 328 274, ЕР 0 423 707 і PCT/CZ99/00015. Однак комплекси чотиривалентної платини дуже погано розчиняються у воді (близько 0,03 г/100 мл), мають низьку насипну щільність (близько 0,2 г/мл), низьку щільність після утрясання (близько 0,4 г/мл) і високий електростатичний заряд. Вказані фізичні властивості становлять суттєву проблему при приготуванні твердої лікарської форми для орального введення. Більш того, комплекси чотиривалентної платини є хімічно нестабільними в контакті з металами чи з багатьма наповнювачами, які тепер використовуються. Ці проблеми були частково вирішені в патенті PCT/CZ99/00015, в якому описане приготування твердих лікарських форм з певних комплексів чотиривалентної платини шляхом їх поєднання з циклодекстринами. Згідно з цим патентом, такі комплекси включення отримують за допомогою реакції циклодекстринів з комплексами чотиривалентної платини в органічному розчиннику і наступної ліофілізації та використовують для орального застосування. Однак та кількість циклодекстрину, яка використовується, значно обмежує вміст комплексу чотиривалентної платини в оральній лікарській формі, що є недоліком. Отримувана у такий спосіб оральна лікарська форма має відносно великий об'єм, і її важко проковтнути, що унеможливлює виготовлення однодозового орального препарату з високим вмістом комплексу чотиривалентної платини. Цей недолік оральних форм комплексів чотиривалентної платини можна усунути, отримавши ін'єкційну форму з достатнім вмістом комплексів чотиривалентної платини. Аналіз стану техніки в цій галузі показує, що проблема приготування такої ін'єкційної форми дотепер задовільно не вирішена. Отже, метою даного винаходу є створення фармацевтичної композиції для ін'єкційного введення, яка могла б містити достатню, терапевтично ефективну кількість комплексів чотиривалентної платини. В рамках даного винаходу було неочевидним встановити, що далі вказані комплекси чотиривалентної платини в складі фармацевтичної композиції за цим винаходом можуть бути використані не тільки для системного, а й для місцевого введення, що дає можливість застосовувати комплекс чотиривалентної платини безпосередньо в місці пухлини. Завдячуючи накопиченню комплексу чотиривалентної платини в місці пухлини, може використовуватись більш низька терапевтична доза, порівняно з дозою, що вводиться системно, з досягненням такого самого терапевтичного ефекту. Більш того, комплекс чотиривалентної платини є, таким чином, захищеним від тривалої циркуляції з кровотоком, а також від хімічного та ферментативного розщеплення при контакті з біологічними захисними системами, наявними в біологічних рідинах, зокрема в травних соках і крові, або при проходженні через печінку. До того ж, застосування фармацевтичної композиції за цим винаходом робить можливим досягнення пролонгованої дії комплексу чотиривалентної платини. Отже, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для ін'єкційного, зокрема цільового місцевого, введення, яка відрізняється тим, що містить стерильну суспензію комплексу платини загальної формули І: в якій А і А' незалежно один від одного є групою NH3, або аміногрупою, або диаміногрупою, яка містить від 1 до 18 атомів вуглецю, В і В' незалежно один від одного є атомом галогену, або гідроксигрупою, або є -O-C(O)-R чи -OC(O)-R' групою, в якій R і R' незалежно один від одного є атомом водню, алкілгрупою, алкенілгрупою, арилгрупою, аралкілгрупою, алкіламіногрупою чи алкоксигрупою, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, або функціональними похідними цих груп, X і X' незалежно один від одного є атомом галогену чи монокарбоксилатною групою, яка містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або X і X' разом утворюють дикарбоксилатну групу, яка містить від 2 до 20 атомів вуглецю, у фармацевтично прийнятній гідрофільній чи гідрофобній ін'єкційній рідкій фазі, причому 100% часточок комплексу платини загальної формули І у 5 93405 фармацевтичній композиції мають розмір, менший за 250 мкм. Краще, щоб 90% часточок комплексу платини загальної формули І у фармацевтичній композиції мали розмір, менший за 40 мкм, а найкраще менший за 10 мкм. Краще, щоб вагове співвідношення комплексу платини загальної формули І до рідкої фази складало від 1:100 до 30:100, а ще краще - від 5:100 до 10:100. Краще, щоб рідка фаза фармацевтичної композиції переважно являє собою гідрофільну рідку фазу, вибрану з групи, що містить воду, гліцерин і пропиленгліколь. Краще, щоб рідка фаза містила принаймні один стабілізатор, зокрема пептизатор та/або загущувач. Краще, щоб в якості пептизатора рідка фаза містила якусь поліолову сполуку, переважно вибрану з групи, що містить лактозу, фруктозу, манітол і сорбіт. Краще, щоб вагове співвідношення поліолової сполуки до комплексу платини загальної формули І становило від 0,1:1 до 10:1. Краще, щоб в якості загущувача рідка фаза містила гідрофільний полімер, переважно вибраний з групи, що містить полівінілпиролідон, полівінілацетат, гідроксипропілцелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу. Краще, коли фармацевтична композиція містить від 0,1 до 10% за вагою від загальної ваги композиції принаймні один загущувач. Краще, коли фармацевтична композиція в якості рідкої фази містить гідрофільну рідку фазу, що є водним буферним розчином з рН від 4 до 8. Краще, коли фармацевтична композиція в якості рідкої фази містить гідрофобну рідку фазу, що є олеофільним середовищем, вибраним, зокрема, з групи, що містить олію для ін'єкцій, оливкову олію і соняшникову олію. Даний винахід стосується також використання вищезгаданої фармацевтичної композиції як лікарського засобу для лікування злоякісних пухлин. В наступній частині опису даний винахід буде пояснено більш докладно з використанням конкретних прикладів здійснення, які наведені тільки з ілюстративними цілями і жодним чином не обме Комп’ютерна верстка А. Рябко 6 жують об'єм винаходу, що чітко визначається формулою винаходу, що додається. В цих прикладах в якості конкретного представника комплексу платини загальної формули І виступає комплекс (ОС-6-43)-bis(ацетато)-(1адамантиламін)-амін-дихлорплатини (ІV) з кодовою назвою LA-12 і структурною формулою II: O O CH3 H3 N ClPt H2 N ClO O CH3 (II), В прикладах цей комплекс платини позначається своєю кодовою назвою. Приклад 1 Приготування гідрофільної ін'єкційної форми комплексу платини LA-12 Манітол (5 вагових частин) і гідроксипропілметилцелюлозу (1 вагова частина) розчиняють у водному буферному розчині рН 4 (85 вагових частин). Отриманий розчин стерилізують обробкою в автоклаві. В отриманому у такий спосіб стерилізованому розчині асептично суспендують комплекс платини LA-12 (100% часточок менші за 250 мкм). Готову суспензію асептично розливають у стерильні флакони. Приклад 2 Приготування гідрофобної ін'єкційної форми комплексу платини LA-12 Комплекс платини LA-12 (100% часточок менші за 250 мкм; 5 вагових частин) асептично суспендують в олії для ін'єкцій (95 вагових частин). Готову суспензію асептично розливають у стерильні флакони. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601