Частинки фенілефрину резинату та їх використання у фармацевтичних композиціях
Формула / Реферат
1. Частинка з уповільненим вивільненням, яка включає комплекс фенілефрину і катіонного полістиролсульфонату, де щонайменше 90 % вказаного полістиролсульфонату мають розмір частинок від приблизно 74 мкм до приблизно 177 мкм до комбінації з фенілефрином, де вказаний комплекс фенілефрину і катіонного полістиролсульфонату має покриття, де кількість покриття у порівнянні з комплексом лікарський засіб-смола, що має покриття, складає від 30 мас. % до 45 мас. %, де покриття включає ацетат целюлози і гідроксипропілцелюлозу, де покриття включає від 50 мас. % до 85 мас. % ацетату целюлози.
2. Частинка за п. 1, яка відрізняється тим, що катіон вибраний з групи, яка складається з натрію, міді, цинку, заліза, кальцію, стронцію, магнію і літію.
3. Частинка за п. 2, яка відрізняється тим, що катіон є натрієм.
4. Частинка з уповільненим вивільненням за п. 1, де відношення вагових кількостей ацетату целюлози і гідроксипропілцелюлози вибрані з групи, що складається з 2:1, 3:1, 4:1 і 5:1 ацетат целюлози:гідроксипропілцелюлоза.
5. Частинка з уповільненим вивільненням за п. 4, де відношення вагових кількостей ацетату целюлози і гідроксипропілцелюлози становить 3:1 ацетат целюлози:гідроксипропілцелюлоза.
6. Частинка з уповільненим вивільненням за п. 1, де кількість покриття у порівнянні з комплексом лікарський засіб-смола складає 35 мас. %.
7. Частинка з уповільненим вивільненням за п. 1, де кількість покриття у порівнянні з комплексом лікарський засіб-смола складає 40 мас. %.
8. Частинка з уповільненим вивільненням за п. 1, де вказана частинка з уповільненим вивільненням проявляє біодоступність протягом щонайменше 12 годин після введення.
9. Спосіб виготовлення частинки з уповільненим вивільненням, що включає нанесення покриття на частинки з уповільненим вивільненням за п. 1.
10. Фармацевтичний склад, що містить частинку з уповільненим вивільненням за п. 1.
11. Фармацевтичний склад за п. 10, що додатково включає форму фенілефрину з негайним вивільненням.
12. Фармацевтичний склад за п. 10, де вказаний фармацевтичний склад включає терапевтичний засіб, що вибраний з групи, яка складається з антигістамінів, протизастійних засобів, анальгетиків, протизапальних засобів, жарознижуючих засобів, протикашльових засобів і відхаркувальних засобів.
13. Фармацевтичний склад за п. 12, де терапевтичним засобом є ацетамінофен.
14. Фармацевтичний склад за п. 13, де терапевтичний засіб вибраний з групи, яка складається із бромофеніраміну, хлорциклізину, дексбромфеніраміну, бромгексану, феніндаміну, феніраміну, піриламіну, тонзиламіну, пріполідину, ефедрину, псевдоефедрину, фенілпропаноламіну, хлорфеніраміну, декстрометорфану, дифенгідраміну, доксиламіну, астемізолу, терфенадину, фексофенадину, нафазоліну, оксиметазоліну, монтелукасту, пропілгексадрину, трипролідину, клемастину, акривастину, прометазину, оксомемазину, меквітазину, буклізину, бромгексину, кетотифену, терфенадину, ебастину, оксатаміду, ксиломеазоліну, лоратидину, дезлоратидину і цетиризину, їх ізомерів, фармацевтично прийнятих солей і складних ефірів.
15. Фармацевтичний склад за п. 13, де терапевтичний засіб вибраний з групи, яка складається з ібупрофену, напроксену, кетопрофену, флурбіпрофену, фенбуфену, фенопрофену, індопрофену, флупрофену, пірпрофену, карпрофену, оксапрозину, пранопрофену, супрофену, целекоксибу, ацетамінофену, ацетилсаліцилової кислоти, індометацину, диклофенаку, суліндаку, толметину, мефенамової кислоти, меклофенамової кислоти, флуфенамової кислоти, дифлунізалу, флуфенізалу, піроксикаму, судоксикаму, ізоксикаму і мелоксикаму, їх ізомерів, фармацевтично прийнятих солей і пролікарських форм.
16. Фармацевтичний склад за п. 12, де терапевтичний засіб вибраний з групи, яка складається з дифенгідраміну, декстрометорфану, ноксапіну, клофедіанолу, ментолу, бензонатату, етилморфону, кодеїну, ацетилцистеїну, карбоцистеїну, амброксолу, алкалоїдів беладони звичайної, собренолу, гваяколу і гвайфенезину, їх ізомерів, фармацевтично прийнятих солей і пролікарських форм.
17. Частинка з уповільненим вивільненням, яка включає комплекс фенілефрину і катіонного полістиролсульфонату, де щонайменше 90 % вказаного полістиролсульфонату мають розмір частинок від приблизно 74 мкм до приблизно 177 мкм до комбінації з фенілефрином, де вказаний комплекс фенілефрину і катіонного полістиролсульфонату має покриття, де кількість покриття у порівнянні з комплексом діюча речовина-смола, що має покриття, складає 35 мас. %, де покриття включає 75 мас. % ацетату целюлози і 25 мас. % гідроксипропілцелюлози.
18. Частинка з уповільненим вивільненням, яка включає комплекс, що містить 20 % фенілефрину і 45 % катіонного полістиролсульфонату, де щонайменше 90 % вказаного полістиролсульфонату мають розмір частинок від приблизно 74 мкм до приблизно 177 мкм до комбінації з фенілефрином, де вказаний комплекс фенілефрину і катіонного полістиролсульфонату має покриття, де кількість покриття у порівнянні з комплексом діюча речовина-смола, що має покриття, складає 35 %, де покриття включає 75 мас. % ацетату целюлози і 25 мас. % гідроксипропілцелюлози.
Текст
Реферат: Розкриваються частинки фенілефрину, придатні для виготовлення твердих, напівтвердих і рідких лікарських форм. UA 116011 C2 (12) UA 116011 C2 UA 116011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД Цей винахід відноситься до часток фенілефрину, придатних для твердих, напівтвердих або рідких лікарських форм. Частки фенілефрину, які можуть мати покриття, вивільняють фенілефрин зі швидкістю, яка забезпечує фармацевтично прийнятні концентрації в плазмі протягом тривалого періоду часу. Цей винахід також відноситься до способу виготовлення лікарських форм, що містять частки фенілефрину, і до способів полегшення закладеності носа і труднощів дихання у пацієнта-людини за допомогою перорального введення лікарських форм. Лікарські форми додатково можуть містити один або більше додаткових терапевтично активних агентів, вибраних з однієї або більше груп, що складаються з антигістамінних засобів, протинабрякових засобів, анальгетиків, протизапальних засобів, жарознижуючих, протикашльових і відхаркувальних засобів. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Фенілефрин є потужним судинозвужувальним засобом, що має прямі та непрямі симпатоміметичні ефекти [Hoffman 2001]. Основним і прямим ефектом є агонізм α1адренорецепторів. Стимуляція α1-адренорецепторів, розташованих на ємнісних кровоносних судинах слизової оболонки носа (посткапілярних венулах), призводить до вазоконстрикції, зниження об'єму циркулюючої крові і зниження обсягу слизової оболонки носа (закладеності носа) [Johnson 1993]. Звужені кровоносні судини дозволяють меншій кількості рідини потрапити в ніс, горло і вистилання порожнин, що призводить до зниження запалення слизової оболонки носа, а також до зниження вироблення слизу [Johnson 1993]. Таким чином, викликаючи звуження кровоносних судин, головним чином, тих, які розташовані в носових проходах, фенілефрин викликає зменшення закладеності носа [Hoffman +2001, Empey 1981]. Фенілефрин належить до категорії I (як правило, розглядається в якості безпечного і ефективного (GRASE)) безрецептурного (OTC) засобу проти закладеності носа для перорального застосування. В цілому, фенілефрин був доступний починаючи з 1960-х років, а з 1996 року фенілефрин широко використовується в Сполучених Штатах. Фенілефрину гідрохлорид, який широко використовується як безрецептурний препарат для дорослих і дітей від кашлю та застуди, який використовується дорослими і дітьми для тимчасового полегшення закладеності носа через застуду, сінну лихоманку або інших алергій з проявом у верхніх дихальних шляхах (алергічний риніт). Препарат комерційно доступний у вигляді 10 мг таблеток для перорального застосування у дорослих. Режим дозування - одна доза 10 мг фенілефрину кожні 4 години, але не перевищуючи 60 мг (шість доз) протягом 24 годин. Повна інформація доступна в фармакопейній статті безрецептурного лікарського засобу для затверджених препаратів. Фенілефрин, хімічна назва (R) -1- (3-гідроксифеніл) -2-метиламіноетанол, є комерційно доступним у вигляді гідрохлоридної солі. Емпірична формула C9H13NO2 • HCl і молекулярна вага 203,67. Сполука, яка являє собою кристалічний порошок від білого до брудно-білого кольору, має наступну хімічну структуру: Основними шляхами метаболізму фенілефрину є сульфатна кон'югація (в основному в стінці кишечника) і окислювальне дезамінування формами А і В моноаміноксидази [Suzuki 1979]. Глюкуронізація також відбувається, але в меншому ступені. В одному дослідженні наступні дози в 30 мг вводилися перорально протягом восьми годин [Ibrahim 1983], фенілефрин був метаболізований до фенілефрин-сульфату, м-гідроксимигдалевої кислоти, фенілефринглюкуроніду і м-гідрокси-фенілгліколь-сульфату в 47 %, 30 %, 12 %, і 6 % від дози відповідно. Видалення аміногрупи є переважаючим метаболічним шляхом після внутрішньовенного введення фенілефрину [Hengstmann 1982], в той час як сульфатне сполучення є переважаючим шляхом після введення перорального. Метаболіти фенілефрину фаз I і II в організмі людини наведені нижче. Відсоткові значення в схемі відповідають відсоткам при пероральному введенні, згідно з дослідженнями Ibrahim. 1 UA 116011 C2 5 10 15 20 25 30 35 Дані про ефективність клінічних досліджень негайного звільнення фенілефрину при застосуванні у дорослих показують, що фенілефрин є ефективним засобом від закладеності носа. Ацетамінофен є пара-амінофенольною похідною, що має анальгетичну та жарознижувальну дію. Він використовується для тимчасового полегшення незначних болів і болів, пов'язані із застудою, болю в спині, головного болю, зубного болю, менструальних спазмів і м'язових болів; і для тимчасового полегшення слабкого болю при артриті і зменшення лихоманки. Доросла доза ацетамінофену в США становить 1000 мг кожні 4-6 годин з максимумом 4000 мг протягом 24 годин. Доросла доза ацетамінофену уповільненого вивільнення становить 1300 мг кожні 8 годин з максимумом 3900 мг протягом 24 годин. Ацетамінофен насамперед метаболізується в печінці за допомогою трьох основних паралельних шляхів: глюкуронідації, сульфатації та окислення [Miners 1983; Slattery 1989; Lee 1992; Miners 1992]. Глюкуроновий і окисний шляху дотримуються процесу швидкості першого порядку, що означає, що концентрація метаболізованого ацетамінофену підвищується з підвищенням концентрації в печінці. Сульфатний шлях дотримується кінетики МіхаелісаМентена, що означає, що концентрація метаболізованого ацетамінофену залишається постійною, щойно концентрація в печінці збільшується вище рівня насичення. Схема метаболізму ацетамінофену показана нижче. Менше 9 % терапевтичної дози виводиться в незміненому вигляді з сечею [Miners 1992]. Основним метаболічним шляхом є глюкуронування, при якому від 47 % до 62 % дози ацетамінофену кон'югує з глюкуронідом. Ці глюкуронідні кон'югати неактивні і нетоксичні [Koch-Weser 1976], виділяються з жовчю і виводяться із сечею. Глюкуронідна кон'югація каталізується головним чином однієї ізоформою глюкуронтрансферази (UGT1A6) [Court 2001] з уридин-5'-діфосфоглюкуроновою кислотою в якості основного кофактора. Другим основним шляхом метаболізму ацетамінофену є сульфатація, де від 25 % до 36 % дози кон'югує з сульфатом. Ці сульфатні кон'югати також неактивні і нетоксичні [Koch-Weser 1976], і легко виводяться з організму з сечею. Сульфатація опосередковується сульфотрансферазами, які є гетерогенними цитозольними ферментами, кофактором є 3'фосфоаденозін 5'-фосфат. Швидкість-регулюючим фактором ацетамінофен сульфатації є скоріше активність сульфотрансфераз, а не зниження кількості сульфату [Blackledge 1991]. Третій шлях - окислення, при якому від 5 % до 8 % дози ацетамінофену метаболізується за допомогою ферментної системи цитохрому Р-450. Ізофермент цитохрому Р-450, в першу чергу відповідальний за метаболізм ацетамінофену - це CYP2E1 [Manyike 2000]. При метаболізуванні ацетамінофена CYP2E1, він утворює високореактивний інтермедіат, N-ацетил-pбензохінонеїмін (NAPQI). NAPQI володіє високою реакційною здатністю, він не може бути 2 UA 116011 C2 виміряний поза печінкою і не може накопичуватися. Цей інтермедіат швидко інактивується гепатоцеляюлярними запасами глутатіону з утворенням цистеїну і кон'югатів меркаптурата, які неактивні і нетоксичні [Koch-Weser 1976]. Ці кон'югати виводяться із сечею [Mitchell +1974]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Існує необхідність скоротити частоту доставки фенілефрину. Менш часті введення приводять до поліпшення дотримання пацієнтом режиму лікування. Крім того, постійні терапевтичні концентрації активних компонентів в плазмі можуть бути більш ефективним і навіть надзвичайно ефективними в порівнянні з коливаннями, які помітні при застосуванні декількох стандартних доз негайного вивільнення. Стійкі ефективні рівні можуть зменшити тяжкість і частоту помітних побічних ефектів з високими піками рівня речовини в плазмі. Таким чином, необхідні лікарські препарати, виготовлені на основі фенілефрину, які можна вводити менш часто, наприклад, один раз на 6, 8, 12, 16, 20 або 24 години. Існує також потреба забезпечити відповідність тривалості дії фенілефрину діям інших препаратів, що вивільняються довше за фенілефрин негайного вивільнення. Опублікована заявка на патент США №20070281020, корпорація Schering-Plough, розкриває введення пацієнту-людині таблетованої форми лікарського препарату з уповільненим вивільненням, що містить 30 мг фенілефрину, гідроксипропілметилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, Kollidon CL-M, колоїдний діоксид кремнію і стеарат магнію, і порівняння дії таблетки з уповільненим вивільненням з дією трьох доз 10 мг фенілефрину негайного звільнення. У патенті США № 8282957, McNeil-PPC, Inc, розкриваються частки фенілефрину з покриттям, що містять фенілефрин HCl, модифікований крохмаль і Eudragit NE30D™, покриті першим шаром покриття, що містить Eudragit RS PO, ацетилтрибутілцитрат і стеарат магнію, і другим шаром, що містить Eudragit NE30D™, Eudragit FS30D™, стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і симетикон, і використання їх у фармацевтичних лікарських формах, у тому числі лікарських формах, що містять ацетамінофен. У патенті США № 6001392, Компанія Warner Lambert, розкривається комплекс діюча речовина / смола, який містить суміш крейдованої і некрейдованої смоли Amberlite™ IR69, зшитою з дівінілбензолом. В опублікованій заявці на патент США № 20100068280, корпорація Schering-Plough, описані фармацевтичні лікарські форми, що містять фенілефрин у формі з уповільненим вивільненням. У відповідності з варіантом, одна доза фенілефрину в таблетці, що містить 30 мг фенілефрину, моногідрат лактози, Methocel K100M CR, Klucel EXF і стеарат магнію, порівнювалася з двома таблетками 10 мг фенілефрину з негайним вивільненням, введеними з різницею в 4 години, у дослідженні біоеквівалентності. В опублікованих заявках на патент США № 20050266032 і № 20060057205, Sovereign Pharmaceuticals, описані фармацевтичні лікарські форми, що містять фенілефрин. У відповідності з варіантом здійснення, фенілефрин включений в комплекс іонообмінної смоли з використанням, наприклад, полістирол сульфоната натрію, і покритий полімером, що забезпечує уповільнене вивільнення, наприклад, Eudragit® L 100, Kollidon® ТРАВНІ і Aquacoat® cPD. Формула в цьому варіанті містить 45 мг фенілефрину з уповільненим вивільненням і 15 мг фенілефрину негайного вивільнення. Патент США № 8062667, Tris Pharma, Inc, розкриває комплекси препарат-іонообмінна смола, що мають покриття. У відповідності з варіантом, фенілефрин включений в комплекс іонообмінної смоли з використанням полістирол сульфоната натрію, і покритий оболонкою з Kollicoat™ SR-30D, триацетин і води. 3 UA 116011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У патенті США № 8394415, McNeil-PPC, Inc, розкриває рідкий склад, що містить ібупрофен негайного вивільнення і комплекс фенілефрину і конкретної іонообмінної смоли уповільненого вивільнення, покритий першим і другим шарами покриття, що включає зазначені інгредієнти. Заявка на патент США № 11/761,698, McNeil-PPC, Inc, описує тверду композицію, що містить ібупрофен (НВ) і фенілефрин, покриту першим шаром покриття, що містить етилцелюлозу, і другим шаром, що містить захисне покриття. Заявка на патент США № 20100068280, Schering-Plough Healthcare Products, Inc., розкриває дослідження біодоступності, в якому порівнюється 10 мг фенілефрин HCl, доставленого в капсулах Enterion™, 10 мг Sudafed ФЕ™ і 30 мг фенілефрину HCl, доставленого в капсулах Enterion™. Заявка на патент США № 2007014239, Coating Place, Inc., розкриває спосіб і композицію для нанесення одного або декількох препаратів на одну або більше частки іонообмінної для формування часток смоли, що містять препарат. Як і раніше є необхідність у продуктах, що містять фенілефрин, що мають атрибути, описані вище. СУТЬ ВИНАХОДУ Цей винахід відноситься до часток фенілефрину, які забезпечують доставку фенілефрину або його фармацевтично прийнятної солі пацієнту, який потребує цього, для забезпечення максимальної концентрації фенілефрину в плазмі приблизно від 0,1 до приблизно 16 годин, переважно від близько 0,5 до близько 5 годин, більш переважно від приблизно 1 до приблизно 4,5 годин після прийому, що відрізняється тим, що фенілефрин підтримується на рівні вище, ніж приблизно 20, приблизно 40, приблизно 60, приблизно 80, приблизно 100, приблизно 120, приблизно 140, приблизно 160, приблизно 180, або приблизно 200 пг/мл, щонайменше близько 6, приблизно 8, приблизно 12, приблизно 16, приблизно 20, та/або близько 24 годин після прийому. Відповідно до вибраного варіанту здійснення, цей винахід направлено на розробку часток фенілефрин резинату з покриттям, які забезпечують доставку фенілефрину або його фармацевтично прийнятної солі пацієнту, який потребує цього, для забезпечення максимальної концентрації фенілефрину в плазмі приблизно від 0,1 до приблизно 16 годин, переважно від близько 0,5 до близько 5 годин, більш переважно від приблизно 1 до приблизно 4,5 годин після прийому, що відрізняється тим, що фенілефрин підтримується на рівні вище ніж приблизно 20, приблизно 40, приблизно 60, приблизно 80, приблизно 100, приблизно 120, приблизно 140, приблизно 160, приблизно 180, або приблизно 200 пг/мл, щонайменше близько 6, приблизно 8, приблизно 12, приблизно 16, приблизно 20, та/або близько 24 годин після прийому. Цей винахід також відноситься до фармацевтичних лікарських форм, що містить частки фенілефрину, які забезпечують доставку фенілефрину або його фармацевтично прийнятної солі пацієнту, який потребує цього, для забезпечення максимальної концентрації фенілефрину в плазмі приблизно від 0,1 до приблизно 16 годин, переважно від близько 0, 5 до близько 5 годин, більш переважно від приблизно 1 до приблизно 4,5 годин після прийому, що відрізняються тим, що фенілефрин підтримується на рівні вище ніж приблизно 20, приблизно 40, приблизно 60, приблизно 80, приблизно 100, приблизно 120, приблизно 140, приблизно 160, приблизно 180, або приблизно 200 пг/мл, щонайменше близько 6, приблизно 8, приблизно 12, приблизно 16, приблизно 20, та/або близько 24 годин після прийому. В іншому варіанті здійснення частки фенілефрину, які забезпечують уповільнене вивільнення фенілефрину, суміщені з частками фенілефрину в формі, що забезпечує негайне вивільнення. В іншому варіанті здійснення частки фенілефрину суміщені з одним або більше додатковими терапевтичними засобами для негайного або уповільненого вивільнення. Такий агент або агенти можуть бути приготовані для негайного вивільнення після прийому, для уповільненого вивільнення, для вивільнення в товстій кишці одночасно з щонайменше частиною фенілефрину, або для вивільнення в будь-якій комбінації. В одному варіанті здійснення додатковий терапевтичний агент не має покриття. В іншому варіанті здійснення додатковий терапевтичний агент має покриття. Додатковий терапевтичний засіб може бути одним з наступних: антигистамінний, протизастійний засіб, анальгетик, агент, що має протизапальну, жарознижувальну, протикашльову, відхаркувальну дію; або будь-яким іншим терапевтичним агентом або комбінацією таких агентів, корисних для полегшення симптомів застуди, сезонних та інших алергій, сінної лихоманки або проблем в пазухах, кожний з яких може призвести до збільшення виділення з носа. Переважно одним або більше з додаткових терапевтичних агентів є ацетамінофен. 4 UA 116011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклади антигістамінних засобів і протизастійних засобів включають, крім іншого, бромофенірамін, хлорциклізін, дексбромфенірамін, бромгексан, феніндамін, фенірамін, піріламін, тонзіламін, пріполідин, ефедрин, псевдоефедрин, фенілпропаноламін, хлорфенірамін, декстрометорфан, дифенгідрамін, доксиламін, астемізол, терфенадин, фексофенадин, нафазолін, оксиметазолін, монтелукаст, пропілгексадрін, трипролідин, клемастин, акрівастін, прометазин, оксомемазин, меквітазин, буклізин, бромгексин, кетотифен, ебастин, оксатамід, ксіломеазолін, лоратидин, дезлоратидин і цетиризин, їх ізомери, фармацевтично прийнятні солі та ефіри. Приклади відповідних знеболюючих, протизапальних і жарознижуючих засобів включають, крім іншого, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), такі як похідні пропіонової кислоти (наприклад, ібупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбіпрофен, фенбуфен, фенопрофен, індопрофен, флупрофен, пірпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен і супрофен) та інгібітори циклооксигенази, такі як целекоксиб, ацетамінофен, ацетилсаліцилова кислота, похідні оцтової кислоти, такі як індометацин, диклофенак, суліндак і толметін, похідні фенамової кислоти, такі як мефенамінова кислота, меклофенамова кислота і флуфенамова кислота, похідні біфенілкарбоділової кислоти, такі як діфлунізал і флуфенізал; оксиками, такі як піроксикам, судоксикам, ізоксикам і мелоксикам, їх ізомери, а також фармацевтично прийнятні солі і пролікарські форми. Приклади засобів від кашлю і відхаркувальних засобів включають, крім іншого, дифенгідрамін, декстрометорфан, носкапін, клофедіанол, ментол, бензонатат, етілморфон, кодеїн, ацетилцистеїн, карбоцистеїн, амброксол, алкалоїди беладони звичайної, собренол, гваякол і гвайфенезин, їх ізомери, фармацевтично прийнятні солі і пролікарські форми. Інший аспект цього винаходу являє собою спосіб лікування симптомів грипу, застуди, алергії або неалергічного риніту у пацієнта, що потребує цього, що включає введення часток фенілефрину за цим винаходом. У деяких варіантах здійснення частки фенілефрину вводять приблизно кожні 6, 8, 12, 16, 20 або 24 годин. В одному кращому варіанті здійснення частки фенілефрину вводять приблизно кожні 12 годин. В іншому переважному варіанті здійснення частки фенілефрин резинату вводять приблизно кожні 8 годин. Деякі варіанти здійснення даного винаходу відносяться до способів підтримки стійкої біодоступності фенілефрину у пацієнта, що включає пероральне введення пацієнтові часток фенілефрину, який вирізняється тим, що щонайменше частина фенілефрину поглинається з товстої кишки, і відрізняється тим, що концентрація фенілефрину в плазмі пацієнта становить принаймні приблизно 20, приблизно 40, приблизно 60, приблизно 80, приблизно 100, приблизно 120, приблизно 140, приблизно 160, приблизно 180 або приблизно 200 пг/мл приблизно через 6 годин після введення композиції. У конкретних варіантах здійснення, концентрація фенілефрину в плазмі крові пацієнта становить щонайменше приблизно 20, приблизно 40, приблизно 60, приблизно 80, приблизно 100, приблизно 120, приблизно 140, приблизно 160, приблизно 180 або приблизно 200 пг/мл приблизно через 8 годин після введення композиції. У конкретних варіантах здійснення, концентрація фенілефрину в плазмі крові пацієнта становить щонайменше приблизно 20, приблизно 40, приблизно 60, приблизно 80, приблизно 100, приблизно 120, приблизно 140, приблизно 160, приблизно 180 або приблизно 200 пг/мл приблизно через 12 годин після введення композиції. У конкретних варіантах здійснення, концентрація фенілефрину в плазмі крові пацієнта становить щонайменше приблизно 20, приблизно 40, приблизно 60, приблизно 80, приблизно 100, приблизно 120, приблизно 140, приблизно 160, приблизно 180 або приблизно 200 пг/мл приблизно через 20 годин після введення композиції. У конкретних варіантах здійснення, концентрація фенілефрину в плазмі крові пацієнта становить щонайменше приблизно 20, приблизно 40, приблизно 60, приблизно 80, приблизно 100, приблизно 120, приблизно 140, приблизно 160, приблизно 180 або приблизно 200 пг/мл приблизно через 24 годин після введення композиції. Деякі інші варіанти здійснення даного винаходу представляють способи введення фенілефрину пацієнтові, що включають пероральне введення часток фенілефрину, де зазначена композиція доставляє щонайменше частину фенілефрину в товсту кишку, де фенілефрин вивільняється в товстій кишці і всмоктується з товстої кишки. Цей винахід може бути краще зрозумілим за допомогою посилання на фігури, докладний опис і приклади, які подані далі. КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР Фігура 1 показує середній профіль концентрації фенілефрину в плазмі при введенні часток фенілефрин резинату уповільненого вивільнення (УВ) з покриттям, що містять 20 мг фенілефрину. Як показано на фіг.1, вісь у являє собою концентрацію вільного фенілефрину в плазмі в пікограмах (пг) на мілілітр (мл). По осі x показано час у годинах. На фігурі 1 показано, 5 UA 116011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що середня концентрація фенілефрину досягла піку (Cmax) через приблизно 2 години. Фігура 1 також показує вторинний пік через приблизно 12 годин. На фігурі 2 показані окремі профілі концентрації фенілефрину в плазмі при введенні часток фенілефрин резинату УВ з покриттям, що містять 20 мг фенілефрину. Посилаючись на фігуру 2, міжособистісна варіабельність визнана хорошою для модифіковано вивільненого фенілефрину. Діапазон Cmax проявився на інтервалі приблизно від 1 години до приблизно 4,5 годин. Вторинний пік через близько 12 годин спостерігався у всіх пацієнтів. Фігура 3 показує середній профіль концентрації фенілефрину в плазмі при введенні часток фенілефрин HCl УВ з покриттям, що містять 20 мг фенілефрину. Посилаючись на фіг.3, пунктирна лінія показує профіль з фігури 1 для порівняльних цілей. Спостерігалася більш висока Cmax з частками фенілефрин резинату. Вторинний пік через близько 12 годин спостерігається в обох профілях. Це може бути результатом меншої кількості фенілефрину, метаболізованому персистемно стінкою кишечнику в результаті швидкого руху часток вниз шлунково-кишковим трактом. Вивільнення фенілефрину в товстій кишці може призвести до більш високих рівнів поглинання в більш пізній час. Фігура 4 показує окремі профілі концентрації фенілефрину в плазмі при введенні часток фенілефрин HCl УВ з покриттям, що містять 20 мг фенілефрину. На фігурі 5 показаний середній профіль концентрації фенілефрину в плазмі при введенні часток фенілефрин резинату УВ з покриттям, що містять 15 мг фенілефрину разом з рідкою формою фенілефрин HCl НВ, що містить 5 мг фенілефрину (далі «УВ-НВ суміш»). Посилаючись на Фіг.5, безперервна лінія являє УВ-НВ суміш. Знову ж таки, крива для цього лікування відповідає тому, що було видно з резинату і лікарського складу, приготованого з HCl. Для УВ-НВ суміші існують два піки протягом перших 2 годин; один головний від дози НВ та іншої від накопичення доз НВ і УВ. Cmax досягалася швидше і зберігалася протягом більш тривалого періоду часу Таким чином УВ-НВ суміш представляється корисною з точки зору настання ефективності. На фігурі 6 показані окремі профілі концентрації фенілефрину в плазмі при введенні часток фенілефрин резинату УВ з покриттям, що містять 15 мг фенілефрину разом з рідкою формою фенілефрин HCl НВ, що містить 5 мг фенілефрину. На фігурі 7 показаний середній профіль концентрації фенілефрину в плазмі при введенні рідкої форми фенілефрин HCl НВ, що містить 20 мг фенілефрину. Посилаючись на фігуру 7, безперервна лінія являє собою профіль представлених в даний час на ринку рідких лікарських продуктів НВ і пунктирна лінія являє собою профіль з фігури 5, наведений для порівняння. Cmax в УВ-НВ суміші нижче Cmax у формі НВ. На фігурі 8 показані окремі профілі концентрації фенілефрину в плазмі при введенні рідкої форми фенілефрин HCl НВ, що містить 20 мг фенілефрину. На фігурі 9 показаний середній профіль концентрації фенілефрину в плазмі при введенні часток фенілефрин резинату УВ з покриттям, що містять 22,5 мг фенілефрину разом з рідкою формою фенілефрин HCl НВ, що містить 7,5 мг фенілефрину (далі «УВ-НВ суміш»), у порівнянні з рідкою формою фенілефрин HCl НВ, що містить 20 мг фенілефрину. Фігури 10А і 10В порівнюють середній профіль концентрації фенілефрину в плазмі (1) при введенні часток фенілефрин резинату УВ з покриттям, що містять 15 мг фенілефрину і рідкої форми фенілефрин HCl НВ, що містить 5 мг фенілефрину (10А) і (2) при введенні часток фенілефрин резинату УВ з покриттям, що містять 22,5 мг фенілефрину разом з рідкою формою фенілефрин HCl НВ, що містить 7,5 мг фенілефрину (рис 10B) з (3) рідкої формою фенілефрин HCl НВ, що містить 20 мг фенілефрину. Фігура 11 порівнює середній профіль концентрації фенілефрину в плазмі після введення (1) часток фенілефрин резинату УВ з покриттям, що містять 15 мг фенілефрину і рідкої форми фенілефрин HCl НВ, що містить 5 мг фенілефрину з (2) комбінацією (а) часток фенілефрин резинату УВ з покриттям, що містять 15 мг фенілефрину, (b) рідкої форми фенілефрин HCl НВ, що містить 5 мг фенілефрину і (с) 1300 мг ацетамінофену УВ. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Вважається, що фахівець у цій галузі, ґрунтуючись на представленому в цьому документі описі, зможе використовувати цей винахід в самому повному обсязі. Представлені нижче конкретні варіанти здійснення слід розглядати лише як приклади, які жодною мірою не обмежують іншу частину опису. Якщо не визначено інше, всі технічні та наукові терміни, які вживаються в цьому документі, мають загальноприйняте значення, зрозуміле середньому фахівцю в галузі, до якої відноситься цей винахід. Крім того, всі публікації, заявки на патенти, патенти та інші матеріали, згадані в цьому документі, включені в даний документ шляхом посилання. У цьому документі всі 6 UA 116011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відсоткові, значення, якщо не вказано інше, дані за масою. Крім того, всі зазначені в цьому документі діапазони припускають включення будь-яких комбінацій значень між двома кінцевими значеннями включно. Визначення Використовуваний тут термін «фармацевтично прийнятна сіль фенілефрину» включає, але не обмежується, наступними: гідрохлорид фенілефрину, бітартат фенілефрину, танат фенілефрину і т.д. В одному кращому варіанті здійснення фармацевтично прийнятна сіль фенілефрину являє собою гідрохлорид фенілефрину. Термін «AUC», використовуваний тут, для будь-якого даного лікарського засобу означає «площа під кривою концентрація-час» дозування або активації препарату на момент часу, обчислюється за правилом трапецій. AUC є параметром, що показує кумулятивну концентрацію лікарського засобу в плазмі протягом довгого часу, і є показником загальної кількості та доступності препарату в плазмі. Використовуваний тут термін «Cmax» означає максимальну (пікову) концентрацію, якої препарат досягає в тестовній області після введення і до введення другої дози. Використовуваний тут термін «кристалічна форма» означає не-аморфну форму активного інгредієнта, що показує кристалічні властивості, включаючи, але не обмежуючись, наступними: здатність дифрагувати видиме світло. Термін «кристалічний» також може бути використаний для опису активного інгредієнта в чистому вигляді, тобто, наприклад, без додавання інших ексципієнтів. Під терміном «уповільнене вивільнення» мається на увазі те, що після прийому препарату існує принаймні один період часу, коли активний інгредієнт не звільняється з лікарської форми, тобто вивільнення активного інгредієнта (інгредієнтів) відбувається не відразу після перорального прийому. Використовуваний тут термін «середовище розчинення» означає будь-яке відповідне рідке середовище, в якому суспензійна лікарська форма даного винаходу може бути розчинена, таке як, наприклад, середовище розчинення in vitro, використовуване для тестування продукту, або шлунково-кишкові рідини. Належне середовище розчинення in vitro, що використовується для тестування розчинення активного інгредієнта або інгредієнтів суспензійний лікарської форми за даним винаходом, включає описані у Фармакопеї США. Терміни «дозування», «лікарська форма» або «доза», використовуваний тут, означає кількість лікарського препарату, що містить терапевтично активний агент (и), що вводяться одночасно. Терміни «дозування», «лікарська форма» або «доза» включають введення однієї або декількох одиниць лікарського препарату, що вводяться одночасно. В одному варіанті здійснення лікарськаформа являє собою таблетку. В одному варіанті здійснення лікарська форма являє собою багатошарову таблетку. У варіанті, що містить багатошарову таблетку, один шар може містити порцію негайного вивільнення, а інший шар може містити порцію уповільненого вивільнення. У варіанті, що містить багатошарову таблетку, один шар може містити частки фенілефрин резинату, а інший шар може містити форму негайного вивільнення фенілефрину та/або другого активного інгредієнта. В одному варіанті здійснення, лікарська форма, що містить частки фенілефрин резинату, є заповненим рідиною м'яким гелем. Використовуваний тут термін «комплекс діюча речовина-смола» означає пов'язану форму активного інгредієнта, у тому числі, але не обмежуючись, фармацевтично активних інгредієнтів і іонообмінної смоли. Комплекс діюча речовина-смола також згадується в даній області техніки як «резинат». Іонообмінною смолою, яку можна використовувати відповідно до винаходу, є смола Amberlite™ IRP 69, The Dow Chemical Company, нерозчинна сильнокисла натрієва форма катіонообмінної смоли, яку отримують з сульфованого сополімеру стиролу і дивінілбензолу. Мобільним або обмінним катіоном є натрій, який може бути обміняний або замінений на деякі базові види катіонів, у тому числі, наприклад, мідь, цинк, залізо, кальцій, стронцій, магній і літій. Адсорбція препарату на частках іонообмінної смоли з утворенням комплексу діюча речовинасмола є добре відомою технікою, як показано в патентах США № 2,990,332 і № 4,221,778. В цілому препарат змішують з водною суспензією смоли і комплекс потім промивають і сушать. Адсорбція препарату на смолі може бути виявлена шляхом вимірювання зміни рН реакційного середовища або шляхом вимірювання зміни концентрації натрію або препарату. Сформований комплекс діюча речовина-смола може бути зібраний і промитий етанолом та/або водою для видалення будь-якого незв'язаного залишку речовини. Комплекси, як правило, сушать на повітрі в лотках при кімнатній або підвищеній температурі. Комплекс діюча речовина-смола містить співвідношення фенілефрину до смоли близько від 0,25: 1 до приблизно 0,65: 1, переважно від приблизно 0,30: 1 до приблизно 0,55: 1, переважно від приблизно 0,35: 1 до приблизно 0,45: 1. «Ентеросолюбільна» означає можливість розчинення при рН більше, ніж приблизно 5,0, або 7 UA 116011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 більше, ніж приблизно 5,5, або більше, ніж приблизно 6,0, або при рівні рН кишечника. Під терміном «уповільнене вивільнення» мається на увазі те, що після введення, активний інгредієнт вивільняється з лікарської форми по суті безперервно і регульовано, і потрібно більше часу до повного вивільнення, тобто виснаження, активного інгредієнта з лікарської форми, ніж у випадку лікарської форми з тією самою діючою речовиною з негайним вивільненням. Види уповільненого вивільнення включають в себе контрольоване вивільнення, підтримуване, продовжене, вивільнення нульового порядку, першого порядку, пульсуюче, тощо. Використовуваний тут термін «негайне вивільнення» означає, що характеристики розчинення щонайменше одного активного інгредієнта відповідають специфікаціям ФСША для таблеток з негайним вивільненням, що містять активний інгредієнт. Активний інгредієнт, що має властивість негайного вивільнення, може бути розчинений в шлунково-кишковому вмісті без наміру затримки або продовження розчинення активного інгредієнта. «Рідкі лікарські форми» можуть включати в себе невиключно суспензії або еліксири, що відрізняються тим, що один або більше з активних інгредієнтів знаходиться в розчиненому, частково розчиненому або в нерозчиненому або зваженому стані. Використовуваний тут термін «модифіковане вивільнення» застосовується до зміни вивільнення чи розчинення активного інгредієнта в середовищі для розчинення, наприклад, шлунково-кишкових рідинах. Типи модифікованого вивільнення включають в себе: 1) уповільнене вивільнення; або 2) відкладене вивільнення. В цілому, дозовані лікарські форми з модифікованим вивільненням створюються з тим, щоб зробити активні інгредієнти доступними протягом тривалого періоду часу після їх прийому, що таким чином дозволяє знижувати частоту прийому порівняно з прийомом того ж самого активного інгредієнта(ів) в традиційній дозованої формі Лікарські форми з модифікованим вивільненням також дозволяють використовувати комбінації активних інгредієнтів, що відрізняються тим, що тривалість одного активного інгредієнта може відрізнятися від тривалості іншого активного інгредієнта. Використовуваний тут термін «фармакодинаміка» або «ФД» є вивченням взаємозв'язку між концентрацією лікарського засобу на ділянці дії і отриманим в результаті ефектом. Використовуваний тут термін «фармакокінетика» або «ФК» є вивченням часового ходу всмоктування препарату, розподілу, метаболізму та екскреції. Використовуваний тут термін «фенілефрин» означає бензолметанол, 3-гідрокси-α [(метиламіно) метил], і включає в себе, але не обмежується ними, фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри, ізомери або їх похідні. Використовуваний тут термін «швидкість вивільнення» препарату відноситься до кількості вивільненої лікарської речовини з лікарської форми за одиницю часу, наприклад, міліграм вивільненої лікарської речовини на годину (мг/год). Швидкості вивільнення лікарського засобу розраховуються по розчиненню лікарської форми in vitro в умовах тестування, відомих в даній галузі техніки. Швидкість вивільнення препарату, отримана в заданий час «після введення», відноситься до швидкості вивільнення ліків in vitro, отриманої за заданий час після початку відповідного тесту на розчинення, наприклад, одному з тестів згідно ФСША 24 (Фармакопея США 24, United States Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, MD). Використовуваний тут термін «напівпроникна» означає, що крізь неї можуть проходити молекули води та інші молекули, у тому числі молекули солей і активних інгредієнтів, описаних тут, які мають можливість повільно дифундувати крізь таку мембрану, коли мембрана знаходиться в контакті з відповідним середовищем для розчинення, наприклад, шлунковокишковими рідинами або в середовищі розчинення in-vitro. Термін «напівтверді лікарські форми» означає лікарські форми з високою в'язкістю, які володіють деякими з властивостей рідин, у тому числі, але не обмежуючись (1) можливістю чинити опір прикладеному тиску зі зміною форми; і (2) значно меншою плинністю в порівнянні з рідинами. Напівтверді лікарські форми також мають деякі властивості твердих тіл, у тому числі, але не обмежуючись, більш високу щільність і певну форму. Напівтверді речовини можуть невиключно включати гелі, жувальні лікарські форми, жувальні форми на основі пектину, кондитерські жувальні форми, непіддатливі формуванню форми желатинового типу. «Тверді лікарські форми» означає лікарські форми, що є по суті твердим при кімнатній температурі і мають щільність щонайменше близько 0,5 г/см. Тверді лікарські форми можуть невиключно включати сформовані таблетки, лікарські засоби у вигляді капсул, капсули, наповнені порошком або гранулами, саше, наповнені порошком або гранулами, пресовані таблетки, таблетки з покриттям, жувальні лікарські форми і швидкорозчинні лікарські форми. Використовуваний тут термін «по суті покрита» по відношенню до часток означає, що менш ніж приблизно 20 %, наприклад, менш ніж приблизно 15 %, або менш ніж приблизно 1,0 % від площі поверхні частки відкрито, наприклад, не вкрите бажаним покриттям. Використовуваний 8 UA 116011 C2 5 10 15 20 25 тут термін «по суті покриває» або «по суті безперервно» при використанні для опису покриття означає, що покриття, як правило, безперервно і в цілому охоплює всю поверхню ядра або підстилаючого шару, так що активний інгредієнт або підстилаючий шар практично не відкритий впливу. Покриття, які застосовуються до часток, можуть бути шаруватим, де кожен шар готується в суміші водних (на основі води) або органічних розчинників і послідовно додається доти, доки товщина покриття не досягне необхідного рівня. Використовуваний тут термін «терапевтичний ефект» означає будь-який ефект або дію активного інгредієнта, призначену для діагностики, лікування, пом'якшення або запобігання захворювання, або впливає на структуру або будь-яку функцію тіла. Конкретні варіанти здійснення даного винаходу проілюстровані представленими нижче прикладами. Цей винахід не обмежений конкретними обмеженнями, встановленими в даних прикладах. ПРИКЛАДИ Частки фенілефрину з уповільненим вивільненням були розроблені для приготування рідких і твердих лікарських форм. Частки фенілефрину з уповільненим вивільненням можна використовувати для відповідності тривалості дії такій у інших активних компонентів (зокрема, знеболюючих), які можуть діяти більш тривалий термін, ніж фенілефрин. Такі активні речовини включають, але не обмежуються, наступними: ацетамінофен, ібупрофен, напроксен, їх солі та похідні. Приклад 1: Підготовка лікарського препарату, що містить частки фенілефрину уповільненого вивільнення з покриттям Був підготовлений лікарський препарат, який містить частки фенілефрину, покриті полімерним покриттям. Спосіб виготовлення лікарського препарату, який забезпечує вивільнення фенілефрину протягом тривалого періоду часу, показав стабільність при 25 °C / 60 % ВВ протягом 24 місяців і при 40 °C / 75 % ВВ протягом 3 місяців. Багато які з гранульованих препаратів фенілефрину не є стабільними протягом довгого часу і зазнають значного розпаду. Партію 3,203 кг часток фенілефрину з покриттям отримували відповідно до формули в таблиці 1. Кількісна формули і формула партії, відповідно, представлені в таблиці 1. Таблиця 1: Частки фенілефрину уповільненого вивільнення з покриттям Компонент Фенілефрин HCl ФСША Прежелатинізований модифікований крохмаль НФ Дисперсія сополімеру етилакрилату і метилметакрилату (Eudragit® NE 30D) НФ Етилцелюлоза (Ethocel® Standard Premium 10) НФ Ацетилтрибутілцитрат НФ Стеарат магнію НФ 3 Водна дисперсія етилцелюлози (Aquacoat ECD®) НФ Колоїдний діоксид кремнію НФ 4 Очищена вода ФСША 4 Ацетон НФ 4 Ізопропіловий спирт НФ ЗАГАЛОМ 1 Вага / одиницю Вага% (вага / Вага / дози (мг) вага) партія (кг) 20,00 5,30 0,1699 91,22 24,17 0,7739 134,66 35,68 2 1,1427 45,33 9,06 9,06 12,01 2,40 2,40 0,3846 0,0769 0,0769 66,27 17.56 2 0,5625 1,77 ------ 0,47 ------100,00 0,0150 ------3,203 30 35 40 1: Склад на одну дозу часток, що містять 20 мг фенілефрин HCl, становить приблизно 377,4 мг. Фактична вага залежить від аналізованої кількості фенілефрину HCl в частках. 2: Сухий залишок ваги. 3: Містить етилцелюлозу, цетиловий спирт і лаурилсульфат натрію. 4: Очищена вода, ацетон і ізопропіловий спирт видаляють в процесі обробки. Нашарування часток: 1. Очищену воду ФСША додавали в належного розміру контейнер з нержавіючої сталі. 2. Етилакрилат НФ і сополімерну дисперсію метилметакрилату НФ (Eudragit® NE 30D) додавали при обережному перемішуванні. 3. Фенілефрин HCl ФСША додавали при сильному перемішуванні і перемішували. 9 UA 116011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 4. Суміш з кроку 3 використовували для покриття (шару) прежелатинізованого модифікованого крохмалю НФ. Сушіння і просіювання: 5. Шаруватий фенілефрин HCl / прежелатинізований модифікований крохмаль, отриманий на кроці 4, сушили і просівали крізь сито № 20. Покриття шаруватих часток покриваючим розчином етилцелюлози: 6. Наступні речовини додали в тому порядку, в якому вони представлені, в контейнер відповідного розміру при легкому помішуванні: ізопропіловий спирт ФСША, далі - ацетон НФ, далі - ацетилтрибутілцитрат НФ. 7. Етилцелюлоза НФ (Ethocel® Standard Premium 10) була додана при перемішуванні і перемішування проводилося до отримання прозорого розчину. 8. Стеарат магнію додавали до розчину при перемішуванні. 9. Просіяні шаруваті частки фенілефрину / прежелатинізованого модифікованого крохмалю з кроку 5 були покриті розчином з кроку 8 за допомогою належного елемента з перегородками Вустера для інкапсуляції в псевдозрідженому шарі. Затвердіння: 10. Частки з кроку 9 були висушені в духовці. Покриття часток, покритих Ethocel®, речовинами Eudragit® NE30D і Aquacoat ECD®: 11. Далі в належного розміру контейнер був доданий Eudragit® NE30D, після чого - очищена вода ФСША і водна дисперсія етилцелюлози НФ (Aquacoat ECD®), все було змішане при обережному перемішуванні. 12. Частки, покриті Ethocel® з кроку 10, були покриті розчином для покриття за допомогою належного елемента з перегородками Вустера для інкапсуляції в псевдозрідженому шарі. 13. Вкриті оболонкою частки з кроку 12 були змішані з колоїдним двоокисом кремнію НФ. Затвердіння: 14. Частки з кроку 13 були висушені в духовці. Аналіз розчинення Вкриті оболонкою частки фенілефрину з кроку 14, аналізували на розчинення від 0 до 14 годин з використанням апарату, описаного у Фармакопеї США , Apparatus II з обертовими лопатями, використовуючи УФ-детектування при 274 нм. Середовище розчинення являло собою 750 мл 0,1 N HCl протягом першої години, а потім з другої по чотирнадцяту годину - 1000 мл 0,05 Моль натрійфосфатного буферу, рН 6,8. Температура була 37 °C, швидкість обертання становила 50 оборотів в хвилину. Розчинення показало, що вивільнений відсоток фенілефрину в порівнянні зі стандартом, виготовленим з 100 % фенілефрину в композиції, був менше або дорівнював 50 % протягом 1 годин, більше або дорівнював 30 % протягом 3 годин і більше або дорівнював 50 % протягом 8 годин. Використовуваний спосіб описаний нижче і результати показані в таблиці 2 нижче. Спосіб розчинення ФСША Apparatus (2 лопаті, 50 оборотів в хвилину) 1. Переконайтеся, що температура середовища розчинення досягла цільового значення (37 °C). 2. Зважте зразки, еквівалентні 45 мг фенілефрину HCl. Додайте зразки (на поверхню середовища розчину) в кожну посудину, що містить 750 мл 0,1 N соляної кислоти і почніть випробування на розчинність при швидкості лопатей 50 оборотів в хвилину. Після 1 годин впливу в 0,1 N соляної кислоти, завершити вимір в точці часу 1 година. Негайно перейти до стадії буферу, додавши 250 мл 0,20 Моль триосновного фосфату натрію. pH буферного середовища становить 6,8 ± 0,05. 3. Виміряйте УФ поглинання фенілефрину HCl, вивільненого в середовищі, за допомогою волоконно-оптичної системи LEAP з лінією зондів для вимірювання УФ при 274 нм. 4. Кількість розчиненого фенілефрин HCl може бути визначена за допомогою УФпоглинання розчину зразка при випробуванні, в порівнянні з таким у стандартного розчину при довжині хвилі 274 нм. Кількість розчиненого фенілефрин HCl також може бути визначена з використанням способу визначення кількісного складу, зазначеного нижче. 10 UA 116011 C2 Таблиця 2: Час (год.) 1 2 3 4 6 8 10 12 14 5 10 15 20 % розчинення 10 %-30 % 30 %-50 % 50 %-70 % 60 %-80 % 75 %-95 % 85 %-100 % 90 %-100 % 90 %-100 % 90 %-100 % Спосіб визначення кількісного складу Приготування зразка 1. Точно зважити приблизно 1600 мг часток фенілефрин HCl і помістити в мірну колбу 200 мл. (Рекомендується додати 1 мл 1 % -ного розчину оцтової кислоти / води для змочування часток, щоб уникнути утворення твердих грудок). 2. Додати 70 мл 1 % -ного розчину оцтової кислоти / ацетонітрилу; трясти колбу на качалці з платформою на низькій швидкості протягом 1 годин. Примітка: періодично обертати колбу, щоб видалити частки, що зібралися над рівнем розчинника. 3. Додати близько 50 мл 1 % -ного розчину оцтової кислоти / води в колбу і безперервно трясти колбу на низькій швидкості протягом 1 години. 4. Розбавити до потрібного обсягу розчином 1 % оцтової кислоти / води і ретельно перемішати. 5. Відфільтрувати аліквоту, використовуючи 0,45 мкм фільтр Millipore MILLEX PVDF. Утилізувати перші 1-2 мл фільтрату перед збором фільтрату для подальшого розведення. 6. Піпеткою перенести 6 мл фільтрату в мірну колбу на 50 мл, розбавити до обсягу 1 % оцтової кислоти / води і добре перемішати. Аналіз фенілефрину Стандарт (0,05 мг / мл фенілефрин HCl в 1 % оцтової кислоти / води) і зразки вводять в належну систему ВЕРХ при умовах, аналогічних пропонованим нижче. Параметри можуть бути змінені для оптимізації хроматографії. Провести аналіз фенілефрин HCl, використовуючи пікові області тестованих зразків розчину і порівняти їх з піковими областями стандартного розчину. Умови хроматографії ВЕРХ 25 Колонка Рухома фаза Програма рухомої фази Детектор Швидкість потоку Обсяг введеного зразка: Температура колонки Пропонований час хроматографування Прибл. утримування Час 30 35 Phenomenex Luna SCX, 100 мм довжина х 4,6 мм ID, розмір часток 5 мкм, розмір пор 100 ангстрем 25 мМоль буферного розчину ацетату натрію тригідрату (рН 4,6): ацетонітрил (65:35, об / об) Ізократичний УФ, 214 нм 2,0 мл/хв 100 µл кімнатна 7 хвилин PHE 5 хв Спосіб продуктів розпаду Приготування зразка 2. Точно зважити приблизно 1600 мг часток фенілефрин HCl і помістити в мірну колбу 200 мл. (Рекомендується додати 1 мл 1 % -ного розчину оцтової кислоти / води для змочування часток, щоб уникнути утворення твердих грудок). 2. Додати 70 мл 1 % -ного розчину оцтової кислоти / ацетонітрилу; трясти колбу на качалці з платформою на низькій швидкості протягом 1 годин. Примітка: періодично обертати колбу, щоб видалити частки, що зібралися над рівнем розчинника. 3. Додати близько 50 мл 1 % -ного розчину оцтової кислоти / води в колбу і безперервно трясти колбу на низькій швидкості протягом 1 години. 11 UA 116011 C2 5 10 4. Розбавити до потрібного обсягу розчином 1 % оцтової кислоти / води і ретельно перемішати. 5. Відфільтрувати аліквоту, використовуючи 0,45 мкм фільтр Millipore MILLEX PVDF. Утилізувати перші 1-2 мл фільтрату перед збором фільтрату для подальшого розведення. 6. Піпеткою перенести 6 мл фільтрату в мірну колбу на 50 мл, розбавити до обсягу 1 % оцтової кислоти / води і добре перемішати. Аналіз фенілефрину Стандарт (0,00025 мг / мл фенілефрин HCl в 1 % оцтової кислоти / води) і зразки вводять в належну систему ВЕРХ при умовах, аналогічних пропонованим нижче. Параметри можуть бути змінені, щоб оптимізувати хроматографію Провести аналіз фенілефрину HCl, використовуючи пікові області тестованих зразків розчину і порівняти їх з піковими областях стандартного розчину. Умови хроматографії ВЕРХ Колонка Рухома фаза Програма рухомої фази Детектор Обсяг введеного зразка: Температура колонки Пропонований час хроматографування Прибл. час утримування Supelco Ascentis RP-Amide, 250 мм довжина х 4,6 мм ID, розмір часток 5 мкм, розмір пор 100 ангстрем A: [буферний розчин 100 мМоль форміат амонію рН 2,9: ацетонітрил (99: 1)] B: [буферний розчин 100 мМоль форміат амонію рН 2,9: ацетонітрил (50: 50)] Програма градієнтного режиму Потік Час A B (хвилини) (% обсягу) (% обсягу) 1,0 0 100 0 1,0 10 100 0 1,0 13 91 9 1,0 21 45 55 1,0 38 25 75 1,0 430 100 1,0 44 100 0 1,0 50 100 0 УФ, 270 нм 100 µл кімнатна 50 хвилин 5,4 хв 6,7 хв 9,4 хв 25,7 хв 4,6-ISOQUIN 4,8-ISOQUIN PHE-ONE 3HOBA 15 20 25 30 Приклад 2: Підготовка часток фенілефрин резинату уповільненого вивільнення з покриттям Частки, які містять фенілефрин і катіонообмінну смолу, були підготовлені та додатково покриті напівпроникною мембраною. Співвідношення кількостей покриття інгредієнтів, яке може бути до певної міри змінено, може бути, наприклад, ацетат целюлози: гідроксипропілцелюлоза 2: 1, 3: 1, 4: 1 або 5: 1. Рівень покриття, який може бути до певної міри змінений, може бути, наприклад, 50 %, 45 %, 40 %, 35 %, 30 %, 25 % або 20 % від маси частки з покриттям. Більшість часток в початковій катіонообмінній смолі має розмір часток між приблизно 74 мкм і приблизно 177 мкм (мікрон). Частки фенілефрин резинату, які забезпечують вивільнення фенілефрину протягом тривалого періоду часу, показали стабільність при 25 °C / 60 % ВВ протягом 24 місяців і при 40 °C / 75 % ВВ протягом 3 місяців. Багато які з гранульованих препаратів фенілефрину не є стабільними протягом довгого часу і зазнають значного розпаду. Партію 3,846 кг часток фенілефрин резинату з покриттям отримували відповідно до формули в таблиці 3. Кількісна формула і формула партії представлені в таблиці 3 і таблиці 4 відповідно. 12 UA 116011 C2 Таблиця 3: Кількісний склад фенілефрин резинату з покриттям 1 Формула B мг / од 15,00 38,32 28,76 45,50 22,10 7,37 -- Фенілефрин HCL ФСША Полістирол сульфонат натрію ФСША (розмір більшості часток становить від приблизно 74 мкм до приблизно 177 мкм) 16,59 5,53 -- 26,25 8,75 -- Ацетат целюлози НФ Гідроксипропілцелюлоза НФ 3 Ацетон NF 3 Очищена вода ФСША 5 1 Формула A мг / од 20,00 Компонент Вага% (вага / вага) 2 19.50 1: Стандартні дози часток, що містять 20 мг (А) і 15 мг (B) фенілефрин HCl, складають приблизно 84,2 мг і 63,2 мг відповідно. Фактична вага залежить від аналізованої кількості фенілефрин HCl в частках. 2: Кількість являє собою вільну основу (1 мг фенілефрин HCl еквівалентно 0,821 мг вільної основи фенілефрину). 3: Ацетон і очищену воду видаляють в процесі обробки. Таблиця 4: Формула партії фенілефрин резинату з покриттям Компонент 1 Вільна основа фенілефрину Полістирол сульфонат натрію ФСША (розмір часток приблизно від 74 мкм до приблизно 177 мкм) Вага% (вага / вага) 19,5 1,750 45,5 1,0095 0,3365 --3,846 Ацетат целюлози НФ Гідроксипропілцелюлоза НФ 3 Ацетон NF 3 Очищена вода ФСША Загалом Вага (кг) / партія 0,750 26,25 8,75 --100,0 10 15 20 25 30 1: Один грам гідрохлориду фенілефрину еквівалентний 0,821 г вільної основи фенілефрину. 2: Ацетон і очищену воду видаляють в процесі обробки. Покриті частки фенілефрину резинату були вироблені, використовуючи наступні кроки обробки: Просіювання: 1. Полістирол сульфонат натрію ФСША, що має бажані розміри часток, пропускали через сито 170 меш і зібрали фракцію, що залишилася на ситі. Промивання: 2. Полістирол сульфонат натрію ФСША з кроку 1 диспергували очищеній воді і перемішували. 3. При перемішуванні частину суспензії з кроку 2 відфільтровували і промивали очищеною водою ФСША. Фільтрування продовжували доти, доки більша частина води не була вилучена. 4. Смолу перемістили в контейнер. 5. Кроки 3 і 4 повторюються доти, доки вся суспензія не була вилучена. Нанесення лікарської речовини: 6. Очищену воду ФСША додавали в належного розміру контейнер з нержавіючої сталі. 7. При перемішуванні фенілефрин HCl був доданий в контейнер і перемішаний до розчинення. 8. Промиту смоли з кроку 5 додавали при безперервному перемішуванні і перемішували суспензію. 9. При перемішуванні частина суспензії з кроку 8 була видалена і промита очищеною водою 13 UA 116011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ФСША. Фільтрування продовжували доти, доки більша частина води не була вилучена. 10. Промитий відфільтрований фенілефрин резинат з кроку 9 переносили в контейнер. 11. Кроки 9 і 10 були повторені, поки вся суспензії була відфільтрована. Сушка: 12. Фенілефрин резинат був висушений. Приготування покриваючого розчину: 13. Очищена вода ФСША і ацетон НФ були додані в відповідного розміру контейнер з нержавіючої сталі. 14. Гідроксипропілцелюлозу НФ повільно додавали в контейнер і змішували до повного розчинення. Ацетат целюлози НФ повільно додавали і перемішували до розчинення. 15. Ацетон НФ був доданий до бажаної маси розчину. Покриття: 16. Фенілефрин резинат з кроку 12 був покритий розчином для покриття з кроку 15 за допомогою відповідного устаткування з перегородками Вустера для інкапсуляції в псевдозрідженому шарі. 17. Фенілефрин резинат з покриттям вивантажували в контейнер. Сушка: 18. Фенілефрин резинат з покриттям висушили. Просіювання: 19. Висушений покритий фенілефрин резинат просівали через стандартне сито США №40 меш і фракцію, що пройшла через сито, збирали. Аналіз розчинення Вкриті оболонкою частки фенілефрин резинату з кроку 19 аналізували на розчинення від 0 до 14 годин з використанням апарату, описаного у Фармакопеї США , Apparatus II з обертовими лопатями, використовуючи УФ-детектування при 274 нм. Середа розчинення являла собою 750 мл 0,1 N HCl протягом першої години, а потім з другого по чотирнадцятий годину - 1000 мл 0,05 Моль натрійфосфатного буферу, рН 6,8. Температура була 37 °C, швидкість обертання становила 50 оборотів в хвилину. Розчинення показало, що вивільнений відсоток фенілефрину в порівнянні зі стандартом, виготовленим з 100 % фенілефрину в композиції, був менше або дорівнював 50 % протягом 1 годин, більше або дорівнював 30 % протягом 3 годин і більше або дорівнював 50 % протягом 8 годин. Використовуваний спосіб описаний нижче і результати показані в таблиці 5 нижче. Спосіб розчинення ФСША Apparatus 2 (лопаті), 50 об/хв 1. Переконайтеся, що температура середовища розчинення досягла цільового значення. 2. Додайте зразок (на поверхні середовища розчину) в кожну посудину, що містить 750 мл 0,1 Н соляної кислоти і почніть випробування на розчинність при швидкості лопатей 50 оборотів в хвилину. Після 1 годин впливу в 0,1 Н соляної кислоти, вийміть зразок, що піддавався впливу протягом години і відразу ж перейдіть до стадії буферу додаванням 250 мл 0,20 Моль триосновного фосфату натрію. pH середовища повинен складати 6,8 ± 0,05. 3. Вийміть 10 мл розчину зразка розчинення з кожної ємності через 1 годину, 3 години, 6 годин (опціонально) і 8 годин. Профільтруйте зразки розчину через повнопроточний фільтр Varian (10 мкм). 4. Кількість розчиненого фенілефрину може бути визначена за допомогою УФ-поглинання в порівнянні з таким у стандартного розчину при довжині хвилі 274 нм. Кількість розчиненого фенілефрину може бути також визначена з використанням способу визначення кількісного складу фенілефрину. 5. Можна коригувати розчинену кількість на позначці 3, 6 і 8 годин додаванням кількості, витягнутої в більш ранні моменти часу. Використовуйте програму DISSL (або еквівалент), або проведіть коректування вручну для проміжного відбору проб. 50 14 UA 116011 C2 Таблиця 5: Час (год.) 1 2 3 4 6 8 10 12 14 5 10 15 % розчинення 20 %-40 % 40 %-60 % 50 %-70 % 60 %-80 % 75 %-95 % 80 %-100 % 90 %-100 % 90 %-100 % 90 %-100 % Приклад 3. Аналіз гранулометричного складу Кілька партій смоли і часток на основі смоли аналізували на розподіл часток за розмірами. Зразки включали (1) смолу Amberlite™ IRP69, комерційно доступну у The Dow Chemical Company, (2) чисту смолу, що має вибрані розміри часток (підготовлену згідно процесу A або процесу B відповідно) і (3) частки смоли, що містять препарат (тобто містять фенілефрин). Розподіл часток за розмірами аналізували з використанням зразків масою приблизно 75 грам в аналізаторі FMC Syntron Sieve (FMC Technologies, Houston, TX), з настройками на 90 вольт протягом 11 хвилин. Сита обробляють легким напиленням стеарата магнію з метою недопущення прилипання під час роботи. Отримані результати показані в таблицях 6 і 7. Розподіл часток за розмірами може бути проаналізований в меншому масштабі, з використанням, наприклад, ATM L3P Sonic Sifter (Advantech Manufacturing, New Berlin, WI), що працює за допомогою звукових імпульсів у поєднанні з механічним перемішуванням для забезпечення ефективного поділу часток. Таблиця 6: Гранулометричний аналіз чистої смоли без змін і процеси відбору A & B Сито Розмір 80 100 120 140 200 325 PAN 177 мкм 149 мкм 125 мкм 105 мкм 74 мкм 44 мкм 0 мкм > 149 µm 44 µm 74-177 мкм 74-125 мкм 4 D10(мкм) 4 D50(мкм) 4 D90(мкм) Середній (мкм) AL IRP69 1 Партія 1 0,1 % 0,2 % 0,8 % 1,8 % 23,2 % 38,1 % 35,8 % 0,4 % 73,9 % 64,2 % 26,0 % 24,9 % 7,7 53,4 94,4 54,8 AL IRP69 1 Партія 2 0,2 % 0,3 % 0,9 % 1,7 % 18,2 % 37,4 % 41,4 % 0,5 % 78,7 % 58,6 % 21,1 % 19,9 % 7,0 49,6 91,9 51,5 Партія 1 2 Процес A 0,1 % 0,4 % 3,4 % 13,3 % 80,9 % 1,7 % 0,1 % 0,6 % 1,8 % 99,9 % 98,1 % 94,2 % 76,7 91,1 115,5 94,4 Партія 2 2 Процес A 0,1 % 0,4 % 3,4 % 15,1 % 79,4 % 1,5 % 0,0 % 0,5 % 1,5 % 100,0 % 98,4 % 94,6 % 76,8 91,6 116,6 94,6 Партія 3 3 Процес B 0,2 % 2,0 % 19,8 % 35,0 % 41,7 % 1,3 % 0,0 % 2,2 % 1,3 % 100,0 % 98,6 % 76,8 % 79,6 108,7 139,0 108,8 Партія 4 3 Процес B 0,0 % 0,2 % 14,5 % 34,1 % 50,4 % 0,8 % 0,0 % 0,2 % 0,8 % 100,0 % 99,1 % 84,5 % 78,9 104,1 132,4 105,0 1. Комерційно доступна смола Amberlite™ IRP69 без змін 2. Смола Amberlite™ IRP69 після вибору розміру часток «процес А» 3. Смола Amberlite™ IRP69 після вибору розміру часток «процес B» 4. D10, D50 і D90 визначали за допомогою GRADISTAT, Blott, SJ і Pye, K. (2001) GRADISTAT: a grain size distribution and statistics package for the analysis of unconsolidated sediments. Earth Surface Processes and Landforms 26, 1237-1248. 15 UA 116011 C2 Таблиця 7: Гранулометричний аналіз смоли, що містить препарат, за процесами відбору A та B Сито Розмір 80 100 120 140 200 325 PAN 177 мкм 149 мкм 125 мкм 105 мкм 74 мкм 44 мкм 0 мкм > 149 µm 44 µm 74-177 мкм 74-125 мкм 3 D10(мкм) 3 D50(мкм) 3 D90(мкм) Середній (мкм) Партія 1 Партія 2 Партія 3 Партія 4,1 Партія 4,2 Партія 4,3 Партія 4,4 1 1 2 2 2 2 2 Процес A Процес A Процес B Процес B Процес B Процес B Процес B 0,2 % 0,2 % 0,7 % 0,1 % 0,0 % 0,1 % 0,1 % 1,1 % 1,2 % 6,0 % 1,0 % 1,0 % 1,1 % 1,5 % 7,5 % 8,1 % 34,4 % 33,8 % 33,1 % 34,9 % 36,6 % 24,5 % 32,3 % 36,5 % 36,7 % 38,1 % 36,1 % 33,2 % 65,8 % 53,1 % 22,1 % 27,7 % 27,2 % 26,8 % 25,4 % 0,9 % 4,2 % 0,2 % 0,8 % 0,6 % 1,0 % 2,6 % 0,0 % 1,0 % 0,0 % 0,0 % 0,0 % 0,1 % 0,7 % 1,3 % 1,4 % 6,7 % 1,1 % 1,0 % 1,1 % 1,5 % 0,9 % 5,1 % 0,2 % 0,8 % 0,7 % 1,1 % 3,3 % 100,0 % 99,0 % 100,0 % 100,0 % 100,0 % 99,9 % 99,3 % 98,9 % 94,6 % 99,1 % 99,2 % 99,3 % 98,8 % 96,7 % 90,3 % 85,3 % 58,6 % 64,3 % 65,3 % 62,9 % 58,6 % 77,7 76,4 86,4 83,2 83,5 83,1 81,2 96,1 99,5 119,8 116,3 116,2 116,8 117,4 123,9 124,7 146,5 142,3 142,1 142,5 143,1 99,8 99,9 120,2 115,3 115,3 115,5 114,7 1. Смола Amberlite™ IRP69 після вибору розміру часток «процес А» 2. Смола Amberlite™ IRP69 після вибору розміру часток «процес B» 3. D10, D50 і D90 визначали за допомогою GRADISTAT, Blott, SJ і Pye, K. (2001) GRADISTAT: a grain size distribution and statistics package for the analysis of unconsolidated sediments. Earth Surface Processes and Landforms 26, 1237-1248. Спостерігався вплив співвідношення діюча речовина-смола на ефективність нанесення препарату на смолу. Результати показані в таблицях 8 і 9 нижче. 5 16 UA 116011 C2 Таблиця 8: Вплив співвідношення діюча речовина-смола на процес нанесення препарату на смолу для представлених партій нанесення препарату на смолу Партія Партія 4 Процес B (таблиця 6) Партія 3 Процес B (таблиця 6) Партія 4 Процес B (таблиця 6) Партія 4 Процес B (таблиця 6) Партія 4 Процес B (таблиця 6) Партія 4 Процес B (таблиця 6) Партія 4 Процес B (таблиця 6) Більший розмір часток Більший розмір часток Більший розмір часток Вільна Співвідношення Співвідношення Розмір Час основа Ефективність Смола діюча діюча часток Змішування фенілефрину нанесення (%) (кг) речовина-смола речовина-смола (мкм) (год) (%за масою) на резинат (суміш) (резинат) у резинаті 75-150 10,000 4,5 0,90:1 33,46 67,8 % 0,50:1 75-150 8,798 3,0 0,75:1 31,19 73,8 % 0,45:1 75-150 10,000 3,0 0,55:1 27,39 83,8 % 0,38:1 75-150 10,000 3,0 0,55:1 26,99 82,1 % 0,37:1 75-150 10,000 3,0 0,55:1 28,03 86,5 % 0,39:1 75-150 9,000 3,0 0,55:1 27,62 84,8 % 0,38:1 75-150 9,000 3,0 0,55:1 27,74 85,3 % 0,38:1 212-420 0,500 3,0 0,69:1 30,36 76,7 % 0,44:1 212-420 4,551 3,0 0,55:1 27,80 85,5 % 0,39:1 212-420 4,750 3,0 0,55:1 27,97 86,2 % 0,39:1 Таблиця 9: Висновки про вплив співвідношення діюча речовина-смола на процес нанесення лікарської речовини Вільна Ефективність Розмір Час Співвідношення основа Співвідношення нанесення часток змішування діюча речовина- фенілефрину діюча речовина- Коментарі (%) 1 (мкм) (год) смола (суміш) (%) смола (резинат) на резинат у резинаті Середнє з 3,0 0,55:1 27,55 84,5 % 0,38:1 5 партій 75-150 3,0 0,75:1 31,19 73,8 % 0,45:1 4,5 0,90:1 33,46 67,8 % 0,50:1 Середнє з 3,0 0,55:1 27,89 85,8 % 0,39:1 2122 партій 420 3,0 0,69:1 30,36 76,7 % 0,44:1 1. Ґрунтуючись на суміші фенілефрин-HCl 2. Ґрунтуючись на вільній основі фенілефрину. 5 Спосіб визначення кількісного складу фенілефрину - Вимірювання для таблиць 8 і 9 Приготування зразка 1. Точно зважити відповідну кількість зразка фенілефрин резинату з покриттям (що містить 17 UA 116011 C2 5 10 еквівалент 25 мг фенілефрин HCl) і перенести зважений зразок у мірну колбу на 500 мл. 2. Додати 400 мл розріджувача (1 N HCl); трясти колбу на качалці з платформою при низькій швидкості протягом не менше 2 годин. 3. Щоб переконатися, що частки не збираються вище рівня розчинника, періодично змивати частки в розчин струмком розчинника. 4. Довести до потрібного обсягу розчинником і добре перемішати. 5. Відфільтрувати аліквоту, використовуючи 0,45 µм шприцевий фільтр Millipore Millex PVDF або його еквівалент. Видалити перші приблизно 5 мл фільтрату перед збором залишку в ємність для аналізу ВЕРХ. Аналіз фенілефрину Стандарт (0,05 мг / мл фенілефрин HCl в 1 N HCl) і зразки вводять в належну систему ВЕРХ при умовах, аналогічних пропонованим нижче. Параметри можуть бути змінені для оптимізації хроматографії. Аналітичні результати дійсні при дотриманні характеристик придатності системи. Умови хроматографії ВЕРХ 15 Колонка Рухома фаза Програма рухомої фази Детектор Швидкість потоку Обсяг введеного зразка: Температура колонки Пропонований час хроматографування Прибл. утримування Час 20 Phenomenex Luna SCX, 100 мм довжина х 4,6 мм ID, розмір часток 5 мкм, розмір пор 100 ангстрем 25 мМоль буферного розчину ацетату натрію тригідрату (рН 4,6): ацетонітрил (65:35, об / об) Ізократичний УФ, 214 нм 2,0 мл/хв 100 µл кімнатна 7 хвилин PHE 5 хв Приклад 4 - Аналіз розчинення матеріалу ФК дослідження Вкриті оболонкою частки фенілефрин резинату, використовувані в першому дослідженні ФК, другому дослідженні ФК і дослідженні ФД з прикладу 5 були проаналізовані на розчинення протягом від нуля до 8 годин з використанням методу, описаного в прикладі 2. Результати показані в таблиці 10А нижче. Таблиця 10A: Аналіз розчинення (50 об / хв) Момент часу 1 година 3 години 6 години 8 години 25 30 Зразок фенілефрин резинату з покриттям з досліджень ФК 1 і 2 Рівень покриття 35 % 3:1 Ацетат целюлози НФ Гідроксипропілцелюлоза НФ (n=6) % вивільненого 20-40 % 50-70 % 75-95 % 80-100 % Зразок фенілефрин резіната з покриттям з дослідження ФД Рівень покриття 40 % 3:1 Ацетат целюлози НФ Гідроксипропілцелюлоза НФ (n=6) % вивільненого 20-40 % 50-70 % 75-95 % 80-100 % Вкриті оболонкою частки фенілефрин резинату, використовувані в першому дослідженні ФК, другому дослідженні ФК і дослідженні ФД з прикладу 5 були також проаналізовані на розчинення протягом від нуля до 8 годин з використанням методу, описаного нижче. Результати показані в таблиці 10B нижче. Спосіб розчинення ФСША Apparatus 2 (лопаті), 75 об/хв 1. Переконайтеся, що температура середовища розчинення досягла цільового значення. 2. Додайте зразок (безпосередньо в розчин середовища з використанням належної трубки) в кожну посудину, що містить 750 мл 0,1 Н соляної кислоти і почніть випробування на розчинність при швидкості лопатей 75 оборотів в хвилину. Після 1 годин впливу в 0,1 Н соляної 18 UA 116011 C2 5 10 кислоти, вийміть зразок, що піддавався впливу протягом години і відразу ж перейдіть до стадії буферу додаванням 250 мл 0,20 Моль триосновного фосфату натрію. pH середовища повинен складати 6,8±0,05. 3. Вийміть 10 мл розчину зразка розчинення з кожної ємності через 1 годину, 3 години, 6 годин (опціонально) і 8 годин. Профільтруйте зразки розчину через повнопроточний фільтр Varian (10 мкм). 4. Визначте кількість розчиненого фенілефрину з допомогою УФ-поглинання в порівнянні з таким у стандартного розчину при довжині хвилі 274 нм. Кількість розчиненого фенілефрину може бути також визначена з використанням способу визначення кількісного складу фенілефрину. 5. Можна коригувати розчинену кількість на позначці 3, 6 і 8 годин додаванням кількості, витягнутої в більш ранні моменти часу. Використовуйте програму DISSL (або еквівалент), або проведіть коректування вручну для проміжного відбору проб. Таблиця 10B: Аналіз розчинення (75 об / хв) Момент часу 1 година 3 години 6 години 8 години Зразок фенілефрин резинату з покриттям з досліджень ФК 1 і 2 Рівень покриття 35 % 3:1 Ацетат целюлози НФ Гідроксипропілцелюлоза НФ (n=6) % вивільненого 20-40 % 70-90 % 80-100 % 90-100 % Зразок фенілефрин резіната з покриттям з дослідження ФД Рівень покриття 40 % 3:1 Ацетат целюлози НФ Гідроксипропілцелюлоза НФ (n=6) % вивільненого 20-40 % 65-85 % 80-100 % 90-100 % 15 20 25 30 35 40 Аналіз стійкості Вкриті оболонкою частки фенілефрин резинату, використовувані в першому дослідженні ФК та другому дослідженні ФК прикладу 5, були проаналізовані на стабільність при зберіганні протягом 1 місяця при 25 °C і відносній вологості 60 % і протягом 1 місяця при 40 °C і відносній вологості 75 %. Для всіх зразків, рівні 3-гідроксибензальдегіду становили менше або дорівнювали 0,5 %; рівні фенілефрин 4,6-ізомеру (N-метил-4, 6-дигідрокси-1,2,3,4тетрагідроксиізохінолон HCL) і фенілефрин 4,8-ізомерів (N-метил-4, 8-дигідрокси-1,2, 3,4тетрагідроксиізохінолон HCL) становили менше або дорівнювали 2,0 %. Загальна кількість продуктів розпаду в порівнянні з фенілефрином склала менше або дорівнювала 2,0 % через 1 місяць в кожному середовищі. Спосіб продуктів розпаду Підготовка зразка для способу продуктів розпаду 1. Точно зважити відповідну кількість зразка фенілефрин резинату з покриттям (що містить еквівалент 25 мг фенілефрин HCl) і перенести зважений зразок у мірну колбу на 500 мл. 2. Додати 400 мл розріджувача (1 N HCl); трясти колбу на качалці з платформою при низькій швидкості протягом не менше 2 годин. 3. Щоб переконатися, що частки не збираються вище рівня розчинника, періодично змивати частки в розчин струмком розчинника. 4. Довести до потрібного обсягу розчинником і добре перемішати. 5. Відфільтрувати аліквоту, використовуючи 0,45 µм шприцевий фільтр Millipore Millex PVDF або його еквівалент. Видалити перші приблизно 5 мл фільтрату перед збором залишку в ємність для аналізу ВЕРХ. Аналіз фенілефрину для способу продуктів розпаду Стандарт (0,00025 мг / мл фенілефрин HCl в 1 N HCl) і зразки вводять в належну систему ВЕРХ при умовах, аналогічних пропонованим нижче. Параметри можуть бути змінені для оптимізації хроматографії. Аналітичні результати дійсні при дотриманні характеристик придатності системи. Умови хроматографії ВЕРХ 19 UA 116011 C2 Колонка Рухома фаза Програма рухомої фази Детектор Обсяг введеного зразка: Температура колонки Пропонований час хроматографування Прибл. час утримування 5 10 15 20 Supelco Ascentis RP-Amide, 250 мм довжина х 4,6 мм ID, розмір часток 5 мкм, розмір пор 100 ангстрем A: [буферний розчин 100 мМоль форміат амонію рН 2,9: ацетонітрил (99: 1)] B: [буферний розчин 100 мМоль форміат амонію рН 2,9: ацетонітрил (50: 50)] Програма градієнтного режиму Потік Час A B (хвилини) (% обсягу) (% обсягу) 1,0 0 100 0 1,0 10 100 0 1,0 13 91 9 1,0 21 45 55 1,0 38 25 75 1,0 43 0 100 1,0 44 100 0 1,0 50 100 0 УФ, 270 нм 100 µл кімнатна 50 хвилин 5,4 хв 6,7 хв 9,4 хв 25,7 хв 4,6-ISOQUIN 4,8-ISOQUIN PHE-ONE 3HOBA Приклад 5. Клінічні дослідження Було проведено два фармакокінетичних (ФК) дослідження і фармакодинамічне (ФД) дослідження. A. Перше дослідження ФК Пілотне дослідження було проведено на шістнадцяти пацієнтах для визначення фармакокінетичного профілю, біодоступності і метаболізму часток фенілефрину уповільненого вивільнення з покриттям за прикладом 1 і часток фенілефрин резинату уповільненого вивільнення з покриттям за прикладом 2. Пацієнтам були призначені чотири процедури лікування після нічного голодування. Між чотирма періодами були семиденні періоди вимивання. В обох випадках, частки з покриттям, еквівалентні дозі 20 мг фенілефрин HCl, були введені пацієнтам в яблучному пюре. Крім того, була оцінена комбінація часток фенілефрин резинату уповільненого вивільнення з покриттям за прикладом 2 і комерційної рідини з негайним вивільненням. При комбінованій терапії, частки фенілефрин резинату з покриттям, еквівалентні 15 мг фенілефрин HCl, були введені в яблучному пюре, і 10 мл рідини, еквівалентній 5 мг фенілефрин HCl, були введені за допомогою шприца для перорального введення. Частки фенілефрину уповільненого вивільнення з покриттям за прикладом 1 і частки фенілефрин резинату уповільненого вивільнення з покриттям за прикладом 2 порівняли з рідким засобом від закладеності носа McNeil-PPC, Inc.'s Non-Drowsy Children's Sudafed PE® (фенілефрин HCl 2,5 мг / 5 мл). Таблиця 11 підсумовує процедури в першому дослідженні ФК. 20 UA 116011 C2 Таблиця 11: Експериментальна група A (тест) B (тест) C (тест) D (еталон) Загальна доза більш 8 годин частки фенілефрин резинату УВ з покриттям, що містять 20 мг фенілефрину частки фенілефрин HCl УВ з покриттям, що містять 20 мг фенілефрину частки фенілефрин резинату УВ з покриттям, що містять 15 мг 1 фенілефрину, і рідка форма фенілефрин HCl НВ, що містить 5 мг фенілефрину рідка форма фенілефрин HCl НВ, що містить 10 мг фенілефрину 1 Стандартна доза приблизно 84,2 мг часток фенілефрин резинату УВ з покриттям еквівалентна дозі 20 мг фенілефрин HCl. Стандартна доза приблизно 63,2 мг, часток фенілефрин резинату УВ з покриттям еквівалентна дозі 15 мг фенілефрин HCl, і цю останню одиничну дозу вводили з 10 мл рідкої форми фенілефрину 2,5 м / 5 мл, в загальній дозі, еквівалентній 20 мг фенілефрину HCl. 5 10 15 20 25 Частки фенілефрин резинату УВ з покриттям і частки фенілефрин HCl УВ вводили перорально після нанесення відміреної кількості в чашку з яблучним пюре об'ємом 118 мл (4 унції) безпосередньо перед дозуванням. Ці разові дози були проковтнуті не розжовуючи, і пацієнти запили їх 240 мл води. Рідка форма фенілефрин HCl вводилася перорально за допомогою шприців для перорального введення. Для стандартизації умов дозування еталонного лікування, після першої з двох перорально введених 10 мг доз рідини, пацієнтам видали чашки з яблучним пюре об'ємом 118 мл (4 унції) і 240 мл води. Серійні зразки крові збирали в пробірки K3-EDTA в певні моменти часу протягом 8 або 16 годин після дози. Друге дослідження ФК Було проведено друге пілотне дослідження: (i) для визначення того, чи може 30 мг фенілефрину досягти схожих максимальних концентрацій лікарського препарату в порівнянні з двома дозами 10 мг фенілефрину негайного звільнення, отриманими через 4 години один від одного; і (II) для оцінки профілю УВ ФК і біодоступності 20 мг фенілефрину і 1300 мг ацетамінофену. Друге пілотне дослідження було проведено на двадцяти пацієнтах для визначення фармакокінетичних профілів, біодоступності і метаболізму (1) комбінації (а) часток фенілефрин резинату уповільненого вивільнення з покриттям за прикладом 2, еквівалентних 15 мг фенілефрину HCl, (b) 10 мл фенілефрину в рідкій формі, еквівалентних 5 мг фенілефрин HCl, і (с) 1300 мг ацетамінофену уповільненого вивільнення; (2) поєднання (а) часток фенілефрин резинату уповільненого вивільнення з покриттям за прикладом 2, еквівалентних 22,55 мг фенілефрину HCl, і (b) фенілефрину в рідкій формі, еквівалентного 7,5 мг фенілефрин HCl, (3) поєднання (а) фенілефрину в рідкій формі, еквівалентного 20 мг фенілефрин HCl, і (b) 1300 мг ацетамінофену уповільненого вивільнення; і (4) фенілефрину в рідкій формі, еквівалентного 20мг фенілефрин HCl. Таблиця 12 підсумовує процедури в другому дослідженні ФК Таблиця 12: Експериментальна група A (тест) B (тест) C (еталон) D (еталон) Загальна доза більш 8 годин фенілефрин резинату уповільненого вивільнення з покриттям, що містить 15 мг фенілефрину і рідка форма фенілефрину HCl НВ, що містить 5 мг фенілефрину і 1300 мг ацетамінофену УВ 2 фенілефрин резинату уповільненого вивільнення з покриттям, що містить 22,5 мг фенілефрину і рідка форма фенілефрину HCl НВ, що містить 7,5 мг фенілефрину рідина НВ фенілефрин HCl, що містить 20 мг фенілефрин і 1300 мг ацетамінофену УВ рідка форма фенілефрину HCl НВ містить 20 мг фенілефрину 2 таблетки ацетамінофену з уповільненим вивільненням представляли собою таку ж гранульовану композицію, яка є комерційно доступною під маркою Tylenol® Arthritis. 21 UA 116011 C2 Серійні зразки крові збирали в пробірки K3-EDTA в певні моменти часу протягом 12 або 20 годин. Результати Результати досліджень ФК показані на фігурах 1-11 і в таблиці 13 нижче. 5 Таблиця 13: Порівняння середніх параметрів першого дослідження ФК A (20 мг ФЕ резинату) B (20 мг ФЕ HCl) C (5 НВ + 15 мг УВ резинату) D (10 мг НВ Q4H х 2 дози) AUC* (пг-год./мл) 1241,7 1162,6 1237,8 1162,5 Cmax (пг/мл) 208,4 219,4 230,8 458 2,5 2,8 1,97 Tmax (год.) Tmax 1=0,36 Tmax 2=4,54 Примітка: Лікування А, В і С = AUC протягом 16 год. Лікування D=AUC протягом 8 годин 10 15 20 25 30 35 40 Цифри округлені В цілому, отримані результати показують, що: УВ-НВ суміш, що містить 20 мг фенілефрину, показала Сmax, що складає 50 % від такої у дози НВ 10 мг і AUCinf був на 15 % більше, ніж у двох 10 мг доз НВ (20 мг). УВ-НВ суміш, що містить 30 мг фенілефрину, показала Cmax, що складає 85 % від такої у дози НВ 10 мг і AUCinf був на 61 % більше, ніж у двох 10 мг доз НВ (20 мг). УВ-НВ суміш, що містить 20 мг фенілефрину і 1300 мг ацетамінофену, показала Сmax, що складає 80 % від такої у дози 10 мг фенілефрину НВ і AUCinf, який був на 22 % більше, ніж у двох 10 мг доз НВ (20 мг). Отримані результати показують, що композиція даного винаходу забезпечує ефективність протягом тривалого періоду часу. Ці результати також показують, що композиція за даним винаходом може відповідати тривалості тривалого вивільнення ацетамінофену. Результати також показують, що вплив фенілефрину збільшується і ФК профіль фенілефрину поліпшується в порівнянні з 10 мг дозою негайного вивільнення фенілефрину при введенні фенілефрину в поєднанні з ацетамінофеном. Це може відбуватися через конкуренцію за метаболізм в стінки кишечника, що призводить до збільшення поглинання фенілефрину і не впливає на ацетамінофен; і тривале вивільнення забезпечує збільшення поглинання фенілефрину в нижній частині шлунково-кишкового тракту через уникнення метаболізму в стінки кишечника. C. Фармакодинамічне дослідження Проведено рандомізоване, подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з метою визначення ефективності фенілефрину і комбінації фенілефрин-ацетамінофен з уповільненим вивільненням у пацієнтів із закладеним носом і больовими симптомами, зумовленими інфекціями верхніх дихальних шляхів. Доза 30 мг УВ, доза 45 мг УВ і доза 30 мг УВ при спільному введенні з 1300 мг ацетамінофену були оцінені та порівняні з плацебо. У кожному прикладі використовувалися частки фенілефрин резинату УВ з покриттям даного винаходу. Доза УВ 30 мг, доза 45 мг УВ і доза 30 мг УВ, введені спільно з 1300 мг ацетамінофену, показали добрі результати в порівнянні з плацебо при оцінці тяжкості таких симптомів: (1) забитість/закладеність носа; (2) тиск в пазухах / чутливість пазух; і (3) "тяжкість" в голові, обумовлена припливом крові, від 0 до 12 годин на 1 день. Зазначені вище приклади не повинні обмежувати область цього винаходу, яка може визначатися пунктами формули винаходу. Зокрема, фахівцеві в даній галузі відомі різні еквіваленти та замінники, застосовні у вищевикладеному описі, і вони будуть потрапляти в рамки сфери дії винаходу. Література 22 UA 116011 C2 5 10 15 20 25 Blackledge HM, O'Farrell J, Minton NA зі співавторами The effect of therapeutic doses of paracetamol on sulphur metabolism in man. Hum Exp Toxicol травень 1991 10(3): 159-65. Court MH, Duan SX, Von Moltke LL зі співавторами Interindividual variability in acetaminophen glucuronidation by human liver microsomes: Identification of relevant acetaminophen UDPglucuronosyltransferase isoforms. J Pharmacol Exp Ther 2001; 299(3):998-1006. Empey DW and Medder KT. Nasal Decongestants. Drugs 1981; 21:438-443. Hengstmann JH, Goronzy J. Pharmacokinetics of 3H-phenylephrine in man. Eur J Clin Pharmacol 1982; 21:335-341. Hoffman BB. Частина 10: Catecholamines, Sympathomimetic Drugs, and Adrenergic Receptor Antagonists. У: Goodman & Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics - десята редакція Hardman JG and Limbird LE, ред. McGraw-Hill, Medical Publishing Division, США, 2001. Ibrahim KE, Midgley JM, Crowley IR, and Willaims CM. The mammalian metabolism of R-(-)-msynephrine. J Pharm Pharmacol. 1983; 35:144-147. Johnson DA, Hricik JG. The pharmacology of a-adrenergic decongestants. Pharmacother 1993; 13:стор. 110-115. Koch-Weser J. Medical Intelligence: Drug Therapy. N Engl J Med 2 грудня 1976; 295(23):12971300. Manyike PT, Kharasch ED, Kalhorn TF зі співавторами Contribution of CYP2E1 and CYP3A to acetaminophen reactive metabolite formation. Clin Pharmacol Ther березень 2000; 67(3):275-282. Miners JO, Atwood J, Birkett DJ. Influence of sex and oral contraceptive steroids on paracetamol metabolism. Br J Clin Pharmacol 1983; 16:503-509. Miners JO, Osborne NJ, Tonkin AL зі співавторами Perturbation of paracetamol urinary metabolic ratios by urine flow rate. Br J Clin Pharmacol 1992; 34:359-362. Mitchell JR, Thorgeirsson SS, Potter WZ зі співавторами Acetaminophen-induced injury: Protective role of glutathione in man and rationale for therapy. Clin Pharmacol Ther 1974; 16:676-684. Slattery JT, McRorie TI, Reynolds R зі співавторами Lack of effect of cimetidine on acetaminophen disposition in humans. Clin Pharmacol Ther листопад 1989; 46(5):591-597. Suzuki O. Matsumoto T. Oya M, Katsumata Y. Oxidation of synephrine by type A and type B monoamine oxidase. Experientia 1979; 35:1283-1284. 30 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 40 45 50 55 60 1. Частинка з уповільненим вивільненням, яка включає комплекс фенілефрину і катіонного полістиролсульфонату, де щонайменше 90 % вказаного полістиролсульфонату мають розмір частинок від приблизно 74 мкм до приблизно 177 мкм до комбінації з фенілефрином, де вказаний комплекс фенілефрину і катіонного полістиролсульфонату має покриття, де кількість покриття у порівнянні з комплексом лікарський засіб-смола, що має покриття, складає від 30 мас. % до 45 мас. %, де покриття включає ацетат целюлози і гідроксипропілцелюлозу, де покриття включає від 50 мас. % до 85 мас. % ацетату целюлози. 2. Частинка за п. 1, яка відрізняється тим, що катіон вибраний з групи, яка складається з натрію, міді, цинку, заліза, кальцію, стронцію, магнію і літію. 3. Частинка за п. 2, яка відрізняється тим, що катіон є натрієм. 4. Частинка з уповільненим вивільненням за п. 1, де відношення вагових кількостей ацетату целюлози і гідроксипропілцелюлози вибрані з групи, що складається з 2:1, 3:1, 4:1 і 5:1 ацетат целюлози:гідроксипропілцелюлоза. 5. Частинка з уповільненим вивільненням за п. 4, де відношення вагових кількостей ацетату целюлози і гідроксипропілцелюлози становить 3:1 ацетат целюлози:гідроксипропілцелюлоза. 6. Частинка з уповільненим вивільненням за п. 1, де кількість покриття у порівнянні з комплексом лікарський засіб-смола складає 35 мас. %. 7. Частинка з уповільненим вивільненням за п. 1, де кількість покриття у порівнянні з комплексом лікарський засіб-смола складає 40 мас. %. 8. Частинка з уповільненим вивільненням за п. 1, де вказана частинка з уповільненим вивільненням проявляє біодоступність протягом щонайменше 12 годин після введення. 9. Спосіб виготовлення частинки з уповільненим вивільненням, що включає нанесення покриття на частинки з уповільненим вивільненням за п. 1. 10. Фармацевтичний склад, що містить частинку з уповільненим вивільненням за п. 1. 11. Фармацевтичний склад за п. 10, що додатково включає форму фенілефрину з негайним вивільненням. 12. Фармацевтичний склад за п. 10, де вказаний фармацевтичний склад включає терапевтичний засіб, що вибраний з групи, яка складається з антигістамінів, протизастійних 23 UA 116011 C2 5 10 15 20 25 30 35 засобів, анальгетиків, протизапальних засобів, жарознижуючих засобів, протикашльових засобів і відхаркувальних засобів. 13. Фармацевтичний склад за п. 12, де терапевтичним засобом є ацетамінофен. 14. Фармацевтичний склад за п. 13, де терапевтичний засіб вибраний з групи, яка складається із бромофеніраміну, хлорциклізину, дексбромфеніраміну, бромгексану, феніндаміну, феніраміну, піриламіну, тонзиламіну, пріполідину, ефедрину, псевдоефедрину, фенілпропаноламіну, хлорфеніраміну, декстрометорфану, дифенгідраміну, доксиламіну, астемізолу, терфенадину, фексофенадину, нафазоліну, оксиметазоліну, монтелукасту, пропілгексадрину, трипролідину, клемастину, акривастину, прометазину, оксомемазину, меквітазину, буклізину, бромгексину, кетотифену, терфенадину, ебастину, оксатаміду, ксиломеазоліну, лоратидину, дезлоратидину і цетиризину, їх ізомерів, фармацевтично прийнятих солей і складних ефірів. 15. Фармацевтичний склад за п. 13, де терапевтичний засіб вибраний з групи, яка складається з ібупрофену, напроксену, кетопрофену, флурбіпрофену, фенбуфену, фенопрофену, індопрофену, флупрофену, пірпрофену, карпрофену, оксапрозину, пранопрофену, супрофену, целекоксибу, ацетамінофену, ацетилсаліцилової кислоти, індометацину, диклофенаку, суліндаку, толметину, мефенамової кислоти, меклофенамової кислоти, флуфенамової кислоти, дифлунізалу, флуфенізалу, піроксикаму, судоксикаму, ізоксикаму і мелоксикаму, їх ізомерів, фармацевтично прийнятих солей і пролікарських форм. 16. Фармацевтичний склад за п. 12, де терапевтичний засіб вибраний з групи, яка складається з дифенгідраміну, декстрометорфану, ноксапіну, клофедіанолу, ментолу, бензонатату, етилморфону, кодеїну, ацетилцистеїну, карбоцистеїну, амброксолу, алкалоїдів беладони звичайної, собренолу, гваяколу і гвайфенезину, їх ізомерів, фармацевтично прийнятих солей і пролікарських форм. 17. Частинка з уповільненим вивільненням, яка включає комплекс фенілефрину і катіонного полістиролсульфонату, де щонайменше 90 % вказаного полістиролсульфонату мають розмір частинок від приблизно 74 мкм до приблизно 177 мкм до комбінації з фенілефрином, де вказаний комплекс фенілефрину і катіонного полістиролсульфонату має покриття, де кількість покриття у порівнянні з комплексом діюча речовина-смола, що має покриття, складає 35 мас. %, де покриття включає 75 мас. % ацетату целюлози і 25 мас. % гідроксипропілцелюлози. 18. Частинка з уповільненим вивільненням, яка включає комплекс, що містить 20 % фенілефрину і 45 % катіонного полістиролсульфонату, де щонайменше 90 % вказаного полістиролсульфонату мають розмір частинок від приблизно 74 мкм до приблизно 177 мкм до комбінації з фенілефрином, де вказаний комплекс фенілефрину і катіонного полістиролсульфонату має покриття, де кількість покриття у порівнянні з комплексом діюча речовина-смола, що має покриття, складає 35 %, де покриття включає 75 мас. % ацетату целюлози і 25 мас. % гідроксипропілцелюлози. 24 UA 116011 C2 25 UA 116011 C2 26 UA 116011 C2 27 UA 116011 C2 Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 28
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюPhenylephrine resinate particles and use thereof in pharmaceutical formulations
Автори англійськоюLee, Der-Yang, Li, Shun Por
Автори російськоюЛи Дер-Ян, Ли Шунь Пор
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/137, A61K 47/32, A61K 9/14, A61K 9/16, A61K 47/58, A61K 31/167
Мітки: фенілефрину, використання, резинату, композиціях, фармацевтичних, частинки
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/30-116011-chastinki-fenilefrinu-rezinatu-ta-kh-vikoristannya-u-farmacevtichnikh-kompoziciyakh.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Частинки фенілефрину резинату та їх використання у фармацевтичних композиціях</a>
Попередній патент: Ударно-відцентрова дробарка
Наступний патент: N-, c-дизаміщені азоли для боротьби з нематодними шкідниками
Випадковий патент: Елемент для кріплення сонячних панелей