Спосіб одержання 3-заміщених 2-аміно-5-галогенбензамідів

Реферат: В даній заявці описаний спосіб одержання сполуки Формули 1 за допомогою реакції сполуки Формули 2 з R-NH2 в присутності карбонової кислоти та спосіб одержання сполуки Формули 2 за допомогою реакції сполуки Формули 4 з трибромідом фосфору, UA 99257 C2 (12) UA 99257 C2 R2 H N R2 NHCO2R3 NH2 X X R2 O O X C(O)NHR1 CO H O 2 , (1) , (2) , (4) 1 2 де R являє собою Н, С1-С4алкіл, циклопропіл, циклопропілметил або метилциклопропіл; R 3 являє собою СН3 або Сl; R являє собою С1-С6алкіл або С3-С6алкеніл, кожний необов'язково заміщений до 3 галогенами та до 1 фенілом; та X являє собою Сl або Вr. 4 5 6 Також описаний спосіб одержання сполуки Формули 5, де R , R , R та Z є такими, як визначено в описі винаходу, використовуючи сполуку Формули 1, який характеризується тим, що сполуку Формули 1 одержують за допомогою описаного вище способу. R4 N R2 O N R5 NH Z X C(O)NHR1 R6 (5) UA 99257 C2 5 10 Передумови створення винаходу Як розкрито в публікаціях патентних заявок РСТ WO 2003/015518, WO 2006/055922 та WO 2006/062978, 3-заміщені 2-аміно-5-галогенбензаміди корисні як вихідні сполуки для одержання артроподицидних діамідів антранілової кислоти. У WO 2006/062978 розкрито, що 3-заміщені 2аміно-5-галогенбензаміди можуть бути одержані за допомогою галогенування відповідних 3заміщених 2-амінобензамідів. Оскільки аміно група є дуже активованою для електрофільного заміщення на бензольному кільці, 3-заміщені 2-амінобензаміди швидко реагують з електрофільними галогенуючими реагентами в 5-положенні. Проте, отримані продукти, будучи анілінами та тільки частково деактивованими моногалогенуванням, є сприйнятливими до подальшого галогенування. Відповідно існує потреба в нових способах одержання 3-заміщених 2-аміно-5-галогенбензамідів, які не включають реакцію аніліну безпосередньо з галогенуючим агентом. Короткий опис суті винаходу Даний винахід забезпечує спосіб одержання сполуки Формули 1 15 1 20 25 30 35 де R являє собою Н, С1-С4 алкіл, циклопропіл, циклопропілметил або метилциклопропіл; 2 R являє собою СН3 або СІ; та X являє собою СІ або Вr; який включає реакцію сполуки Формули 2 зі сполукою Формули 3 в присутності карбонової кислоти. 2 Даний винахід також забезпечує спосіб одержання сполуки Формули 2, де R являє собою СН3 або СІ; та X являє собою СІ або Вr; який включає реакцію сполуки Формули 4 3 де R являє собою С1-С6 алкіл або С3-С6 алкеніл, кожний необов'язково заміщений до 3 галогенами та до 1 фенілом; 1 UA 99257 C2 5 з трибромідом фосфору. 2 Даний винахід, крім того, відноситься до нової сполуки Формули 4, де R являє собою СH3 3 або СІ; R являє собою С1-С6 алкіл або С3-С6 алкеніл, кожний необов'язково заміщений до 3 2 галогенами та до 1 фенілом; та X являє собою СІ або Вr; за умови, що коли R та X кожний 3 являє собою СІ, тоді R не являє собою СН3; яка є проміжною сполукою, що використовується для одержання сполук Формул 1 та 2 за допомогою наведених вище способів. Даний винахід також відноситься до способу одержання сполук Формули 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де X являє собою СІ або Вr; 7 Z являє собою CR або N; 1 R являє собою Н, С1-С4 алкіл, циклопропіл, циклопропілметил або метилциклопропіл: 2 R являє собою СН3 або СІ; 4 R являє собою СІ, Br, CF3, OCF2H або OCH2CF3; 5 R являє собою F, СІ або Вr; 6 R являє собою Н, F або СІ; та 7 R являє собою Н, F, СІ або Вr; використовуючи сполуку Формули 1. Даний спосіб характеризується одержанням сполуки Формули 1 зі сполук Формул 2 та 3 за допомогою способу, вказаного вище. Деталі винаходу Як використовується в даній заявці, мається на увазі, що терміни "містить", "що містить", "включає", "включаючи", "має", "маючи" або будь-яка їх інша варіація відносяться до невиняткового включення. Наприклад, композиція, процес, спосіб, продукт або апарат, який включає перелік елементів, не обмежується обов'язково лише цими елементами, а він може включати інші елементи не зазначені чітко в переліку або властиві такій композиції, процесу, способу, продукту або апарату. Надалі, якщо тільки не зазначено інше, "або" відноситься до включаючого "або" та до не виключаючого "або". Наприклад, умова А або В задовольняє будьякому з наступного: А вірне (або присутнє) та В невірне (або відсутнє), А невірне (або відсутнє) та В вірне (або присутнє), та як А, так і В вірні (або присутні). Також, мається на увазі, що невизначені артиклі "а" та "an", що передують елемент) або компоненту винаходу, необмежені щодо кількості прикладів (тобто випадків) елемента або компонента. Таким чином, потрібно читати, що "а" або "an" включають один або, принаймні, один, та однина елемента або компонента також включає множину, за винятком, коли число явно означає однину. Термін "необов'язково заміщений" у визначенні радикалу (наприклад, алкіл або алкеніл) означає, що радикал є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками до будьякого заявленого обмеження кількості замісників. Оскільки "необов'язково заміщений" включає варіант без заміщення, фраза "кожний необов'язково заміщений 1-3 замісниками" означає, що необов'язково присутні 0, 1, 2 або 3 замісники. Таким чином, "кожний необов'язково заміщений 1 -З замісниками" є синонімом фрази "кожний необов'язково заміщений 0-3 замісниками" та "кожний необов'язково заміщений до 3 замісниками". Споріднені фрази, в яких зазначено "необов'язково заміщений", визначені аналогічно. Як додаткові приклади, фраза "кожний необов'язково заміщений до 3 галогенами" синонімічна з фразою "кожний необов'язково заміщений 1-3 галогенами", та фраза "кожний необов'язково заміщений до 1 фенілом" синонімічна з фразою "кожний необов'язково заміщений 0-1 фенілом". Коли термін "галоген" зазначений з діапазоном, який включає 1 або більше, ніж один (наприклад, "до 3 галогенами"), однина слова "галоген" означає "галогени" або "атоми галогену", коли присутній більше, ніж один атом галогену. Коли присутній більше, ніж один замісник, кожне заміщення є незалежним 2 UA 99257 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 один від одного. Наприклад, коли присутні два або більше галогенів, як замісники, кожний з атомів галогену може бути однаковим або різними галогенами. Співвідношення загалом зазначені в даній заявці як прості числа, які є відносними до числа 1; наприклад, співвідношення 4 означає 4:1. Як використовується в даному описі та формулі винаходу, термін "карбонова кислота" означає органічну хімічну сполуку, яка містить, принаймні, одну функціональну групу карбонової кислоти (тобто, -С(О)ОН). Термін "карбонова кислота" не включає сполуку вуглекислоти (тобто. НОС(О)ОН). Карбонові кислоти включають, наприклад, мурашину кислоту, оцтову кислоту. пропіонову кислоту, хлороцтову кислоту, бензойну кислоту, малеїнову кислоту та лимонну кислоту. Термін "ефективний рКа" відноситься до рКа функціональної групи карбонової кислоти. або якщо сполука містить більше, ніж одну функціональну групу карбонової кислоти, "ефективний рКа" відноситься до рКа найбільш кислої функціональної групи карбонової кислоти. Як використовується в даній заявці, "ефективний рН" неводної субстанції або суміші, як наприклад реакційної суміші, визначають шляхом змішування аліквоти субстанції або суміші з приблизно 5-20 об'ємами води та потім вимірювання рН отриманої водної мікстури (наприклад, р] І метром). Як використовується в даній заявці, "по суті безводна" субстанція означає, що субстанція містить не більше, ніж приблизно 1 мас. % води. Хімічна назва "ізатовий ангідрид" є іншою назвою "2Н-3.1-бензоксазин-2,4(1Н)-діону" відповідно до Chemical Abstracts. Втілення даного винаходу включають: Втілення А1. Спосіб одержання сполуки Формули 1, описаний в частині „Короткий опис суті винаходу", який включає реакцію сполуки Формули 2 зі сполукою Формули 3 в присутності карбонової кислоти. 1 Втілення А2. Спосіб за Втіленням А1, де R являє собою С1-С4 алкіл, циклопропіл. циклопропілметил або метилциклопропіл. 1 Втілення A3. Спосіб за Втіленням А2, де R являє собою С1-С4 алкіл або циклопропілметил. 1 Втілення А4. Спосіб за Втіленням A3, де R являє собою метил. Втілення А5. Спосіб за Втіленням А1, де мольне співвідношення сполуки Формули 3 до сполуки Формули 2 складає від приблизно 1,1 до приблизно 2. Втілення А5а. Спосіб за Втіленням А5, де мольне співвідношення сполуки Формули 3 до сполуки Формули 2 складає від приблизно 1,1 до приблизно 1,5. Втілення А5b. Спосіб за Втіленням А5а, де мольне співвідношення сполуки Формули 3 до сполуки Формули 2 складає від приблизно 1,1 до приблизно 1,3. Втілення А5с. Спосіб за Втіленням А5b, де мольне співвідношення сполуки Формули 3 до сполуки Формули 2 складає від приблизно 1,2 до приблизно 1,3. Втілення А6. Спосіб за Втіленням А1, де сполуку Формули 2 піддають реакції зі сполукою Формули 3 в присутності карбонової кислоти та в присутності прийнятного органічною розчинника. Втілення А7. Спосіб за Втіленням А1, де сполуку Формули 2 піддають реакції зі сполукою Формули 3 в присутності карбонової кислоти в реакційному середовищі, що містить прийнятний органічний розчинник. Втілення А8. Спосіб за Втіленням А7, де реакційне середовище містить 5 мас. % води або менше. Втілення А9. Спосіб за Втіленням А8, де реакційне середовище містить 1 мас. % води або менше. Втілення А10. Спосіб за Втіленням А9, де реакційне середовище містить 0,1 мас. % води або менше. Втілення A11. Спосіб за Втіленням А7, де реакційне середовище є по суті безводним. Втілення А12. Спосіб за будь-яким з Втілень А6 та А7, де органічний розчинник містить один або більше розчинників, вибраних зі складних ефірів, кетонів, нітрилів, галогеналкілів, простих ефірів та галогенованих і негалогенованих ароматичних вуглеводнів. Втілення А13. Спосіб за Втіленням А12, де органічний розчинник містить ефір C2-C3, алкілкарбонової кислоти з С1-С3 алканолом. Втілення А14. Спосіб за Втіленням А13, де органічний розчинник містить етил ацетат. Втілення А15. Спосіб за Втіленням А1, де реакція відбувається в реакційному середовищі. що має рН в діапазоні від приблизно 3 до приблизно 7. Втілення А16. Спосіб за Втіленням А15, де карбонова кислота вибрана таким чином, щоб забезпечити рН в межах зазначеного діапазону. Втілення А17. Спосіб за Втіленням А1, де карбонова кислота має ефективний рКа між приблизно 2 та приблизно 5. 3 UA 99257 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Втілення А18. Спосіб за Втіленням А1, де карбонова кислота являє собою C2-C18 алкілкарбонову кислоту. Втілення А19. Спосіб за Втіленням А18, де карбонова кислота являє собою оцтову кислоту. Втілення А20. Спосіб за Втіленням А1, де мольне співвідношення сполуки Формули 3 до карбонової кислоти складає від приблизно 0,6 до приблизно 3. Втілення А20а. Спосіб за Втіленням А20, де мольне співвідношення сполуки Формули 3 до карбонової кислоти складає від приблизно 0,6 до приблизно 1,2. Втілення А20b. Спосіб за Втіленням А20, де мольне співвідношення сполуки Формули 3 до карбонової кислоти складає від приблизно 0,8 до приблизно 3. Втілення А20с. Спосіб за Втіленням А20b, де мольне співвідношення сполуки Формули 3 до карбонової кислоти складає від приблизно 0,8 до приблизно 1,2. Втілення А21. Спосіб за Втіленням А1, де сполуку Формули 2 піддають реакції зі сполукою Формули 3 та карбоновою кислотою при температурі в діапазоні між приблизно 5 та приблизно 75 °C. Втілення А21а. Спосіб за Втіленням А21, де температура знаходиться між приблизно 15 та приблизно 70 °C. Втілення А21b. Спосіб за Втіленням А21а, де температура знаходиться між приблизно 35 та приблизно 60 °C. Втілення А21с. Спосіб за Втіленням А21b, де температура знаходиться між приблизно 35 та приблизно 55 °C. Втілення А21b. Спосіб за Втіленням А21b, де температура знаходиться між приблизно 50 та приблизно 60 °C. Втілення А22. Спосіб за Втіленням A21d, де температура знаходиться між приблизно 50 та приблизно 55 °C. Втілення А23. Спосіб за Втіленням А1, де сполуку Формули 3 додають до суміші сполуки Формули 2 та карбонової кислоти. Втілення А24. Спосіб за Втіленням А23, де сполуку Формули 3 додають до безводної форми (тобто, по суті безводної форми). Втілення А25. Спосіб за Втіленням А1, де сполуку Формули 2 одержують за допомогою реакції сполуки Формули 4 з трибромідом фосфору. Втілення А26. Спосіб за Втіленням А1, де сполуку Формули 3 додають до суміші, що містить сполуку Формули 2 та карбонову кислоту. Втілення В1. Спосіб одержання сполуки Формули 2, описаний в частині „Короткий опис суті винаходу", який включає реакцію сполуки Формули 4 з трибромідом фосфору. 3 Втілення В4. Спосіб за Втіленням В1, де R являє собою С1-С4 алкіл. 3 3 Втілення В5. Спосіб за Втіленням В4, де R є нерозгалуженим при атомі вуглецю R , зв'язаним з киснем. 3 Втілення В6. Спосіб за Втіленням В5, де R являє собою метил або етил. Втілення В7. Спосіб за Втіленням В1, де сполуку Формули 4 піддають реакції з трибромідом фосфору в присутності прийнятного органічного розчинника. Втілення В8. Спосіб за Втіленням В1, де органічний розчинник містить один або більше розчинників, вибраних зі складних ефірів, нітрилів, вуглеводнів та галогенованих вуглеводнів. Втілення В8а. Спосіб за Втіленням В8, де органічний розчинник містить один або більше розчинників, вибраних зі складних ефірів, нітрилів, галогеналканів та галогенованих і негалогенованих ароматичних вуглеводнів. Втілення В9. Спосіб за Втіленням В8а, де органічний розчинник містить один або більше розчинників, вибраних з галогеналканів та галогенованих і негалогенованих ароматичних вуглеводнів. Втілення В10. Спосіб за Втіленням В9, де органічний розчинник містить один або більше розчинників, вибраних з 1,2-дихлоретану, бензолу, толуолу, ксилену та хлорбензолу. Втілення В11. Спосіб за Втіленням В10, де органічний розчинник містить толуол. Втілення В12. Спосіб за Втіленням В1, де мольне співвідношення триброміду фосфору до сполуки Формули 3 складає від приблизно 0,3 до приблизно 3. Втілення В 12а. Спосіб за Втіленням В12, де мольне співвідношення триброміду фосфору дo сполуки Формули 3 складає від приблизно 0,3 до приблизно 0,5. Втілення В13. Спосіб за Втіленням В 12а, де мольне співвідношення триброміду фосфору до сполуки Формули 3 складає від приблизно 0,33 до приблизно 0,40. Втілення В14. Спосіб за Втіленням В1, де сполуку Формули 3 піддають реакції з трибромідом фосфору при температурі в діапазоні між приблизно 50 та приблизно 90 °C. 4 UA 99257 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Втілення В 14а. Спосіб за Втіленням В14, де температура знаходиться в діапазоні між приблизно 50 та приблизно 80 °C. Втілення В 14b. Спосіб за Втіленням В15а, де температура знаходиться в діапазоні між приблизно 60 приблизно 75 °C. Втілення В15. Спосіб за Втіленням В14Ь, де температура знаходиться в діапазоні між приблизно 60 та приблизно 70 °C 2 Втілення С1. Спосіб за будь-яким з Втілень А1 та В1, де R являє собою метил. Втілення С2. Спосіб за будь-яким з Втілень А1 та В1, де X являє собою СІ. Втілення С3. Спосіб за будь-яким з Втілень А1 та В1, де X являє собою Вr. 2 Втілення С4. Спосіб за будь-яким з Втілень А1, А4 та В1, де R являє собою СН3 та X являє собою СІ. 2 3 Втілення D1. Сполука Формули 4, в якій R являє собою СН3 або СІ; R являє собою С1-С6 алкіл або С3-С6 алкеніл, кожний необов'язково заміщений до 3 галогенами та до 1 фенілом; та X 2 3 являє собою СІ або Вr; за умови, що коли R та X кожний являє собою СІ, тоді R не являє собою СН3. 2 Втілення D2. Сполука за Втіленням D1, де R являє собою СН3. 3 Втілення D3. Сполука за Втіленням D1, де R являє собою С1-С4 алкіл. 3 3 Втілення D4. Сполука за Втіленням D3, де R є нерозгалуженим при атомі вуглецю R , зв'язаним з киснем. 3 Втілення D5. Сполука за Втіленням D4, де R являє собою метил або етил. Втілення D6. Сполука за Втіленням D1, де X являє собою СІ. Втілення D7. Сполука за Втіленням D1, де X являє собою Вr. 2 Втілення D8. Сполука за Втіленням D1, де R являє собою СН3 та X являє собою СІ. 2 Втілення D9. Сполука за Втіленням D1, де R являє собою СН3 та X являє собою Вr. 3 Втілення D10. Сполука за будь-яким з Втілень D1, D8 та D9, де R являє собою С1-С2 алкіл. 2 Втілення D11. Сполука за Втіленням D10, де R являє собою СН3, R являє собою СН3. та X являє собою СІ. 2 3 Втілення D12. Сполука за Втіленням D10, де R являє собою СН3, R являє собою СН3, та X являє собою Вr. 2 3 Втілення D13. Сполука за Втіленням D10, де R являє собою СН3, R являє собою СН2СН3, та X являє собою СІ. 2 3 Втілення D14. Сполука за Втіленням D10, де R являє собою СН3, R являє собою СН2СН3та X являє собою Вr. 2 Втілення D15. Сполука за Втіленням D1, де коли X являє собою СІ, тоді R не являє собою СІ. 2 Втілення D16. Сполука за Втіленням D1, де R являє собою СН3. Втілення Е1. Спосіб одержання сполуки Формули 5, описаний в частині „Короткий опис суті винаходу", використовуючи сполуку Формули 1, одержану зі сполук Формул 2 та 3. Втілення Е2. Спосіб за Втіленням Е1, де X являє собою СІ. Втілення Е3. Спосіб за Втіленням Е1, де X являє собою Вr. Втілення Е4. Спосіб за Втіленням Е1, де Z являє собою N. 1 Втілення Е5. Спосіб за Втіленням Е1, де R являє собою С1-С4 алкіл, циклопропіл, циклопропілметил або метилциклопропіл. 1 Втілення Е6. Спосіб за Втіленням Е5, де R являє собою С1-С4 алкіл або циклопропілметил. 1 Втілення Е7. Спосіб за Втіленням Е6, де R являє собою метил. 2 Втілення Е8. Спосіб за Втіленням Е1, де R являє собою СН3. 4 Втілення Е9. Спосіб за Втіленням Е1, де R являє собою Вr. 5 Втілення Е10. Спосіб за Втіленням Е1, де R являє собою СІ. 6 Втілення Е11. Спосіб за Втіленням Е1, де R являє собою Н. 1 2 4 Втілення Е12. Спосіб за Втіленням Е1, де R являє собою СН3, R являє собою СН3, R 5 6 являє собою Вr, R являє собою СІ, R являє собою Н, X являє собою СІ, та Z являє собою N. Втілення даного винаходу можуть бути об'єднані будь-яким чином. Дані способи та проміжна сполука нижче описані більш детально. На наступних Схемах 1 2 3 4 5 6 7 визначення R , R , R , R , R , R , R , X та Z є такими, як визначено вище, якщо не вказано вище. Як наведено на Схемі 1, в способі за даним винаходом заміщений антраніламід Формули 1 одержують за допомогою реакції заміщеного ізатового ангідриду Формули 2 з аміном Формули 3 в присутності карбонової кислоти. 5 UA 99257 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Оскільки аміни, такі як сполука Формули 3, є основами, за відсутності карбонової кислоти суміш сполук Формул 2 та 3 була б основною (наприклад, ефективний рН > 7). В даному способі карбонова кислота діє як буфер, щоб знизити ефективний рН реакційної суміші. В даному способі використовують широку різноманітність карбонових кислот, оскільки єдиною вимогою є наявність, принаймні, однієї групи карбонової кислоти, щоб передати кислотність. Можуть бути присутні інші функціональні групи, та на молекулі карбонової кислоти може бути присутня більше, ніж одна група карбонової кислоти. Звичайно карбонова кислота в даному способі має ефективний рКа в діапазоні від приблизно 2 до приблизно 5. Карбонові кислоти включають, наприклад, мурашину кислоту, пропіонову кислоту, хлороцтову кислоту, бензойну кислоту, фталеву кислоту, малеїнову кислоту, винну кислоту та лимонну кислоту. Внаслідок вартості, переважними с недорогі карбонові кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота та бензойна кислота. Особливо переважною є оцтова кислота, яка є комерційно доступною за низькою вартістю в безводній формі (відома як "льодяна оцтова кислота"). Комбінація карбонової кислоти з основним аміном Формули 3 утворює амінну сіль з карбоновою кислотою. Ця амінна сіль може бути попередньо утворена перед додаванням ізатового ангідриду - сполуки Формули 2, або амінна сіль може бути отримана in situ шляхом дозування аміну Формули 3 в суміш сполуки Формули 2 та карбонової кислоти. Для будь-якого способу додавання, даний спосіб краще всього здійснюють при підтримці ефективного рН суміші протягом реакції між приблизно 3 та приблизно 7. Оскільки ефективний рН суміші є наслідком буферизації карбонової кислоти в комбінації з аміном Формули 3, ефективний рН може бути скоректований відповідно до ефективного рК а карбонової кислоти за допомогою регулювання мольного співвідношення карбонової кислоти до аміну Формули 3. Звичайно мольні кількості аміну Формули 3 до карбонової кислоти знаходяться в діапазоні від приблизно 0,6 до приблизно 3, більш звичайно від приблизно 0,8 до приблизно 3. Більш детально, коли спосіб об'єднання включає дозування аміну Формули 3 в суміш ізатового ангідриду - сполуки Формули 2 та карбонової кислоти, мольне співвідношення аміну Формули 3 до карбонової кислоти переважно складає від приблизно 0,85 до приблизно 3. Коли спосіб об'єднання включає утворення амінної солі перед додаванням сполуки Формули 2, мольне співвідношення аміну Формули 3 до карбонової кислоти переважно складає від приблизно 0,8 до приблизно 1.05; поки використовують приблизно еквімолярне співвідношення (наприклад, від приблизно 0.95 до приблизно 1,05) аміну Формули 3 до карбонової кислоти, амінну сіль, отриману таким чином. звичайно використовують у співвідношенні приблизно 1,1 до приблизно 5 мольних еквівалентів щодо сполуки Формули 2. Для оптимальних перетворень, мольне співвідношення аміну Формули 3 до ізатового ангідриду - сполуки Формули 2 повинне складати, принаймні, 1,0, хоча вважають, що переважним буде мольне співвідношення від приблизно 1,1 до приблизно 1,5 з причин ефективності та економії, не зважаючи на те, як змішують компоненти. Мольна кількість аміну Формули 3 щодо сполуки Формули 2 по суті може бути більшою, ніж 1,5, особливо, коли використовують приблизно мольне співвідношення (наприклад, від приблизно 0,95 до приблизно 1,05) аміну до кислоти. Використовуючи спосіб Схеми 1, найвищий рівень виходу та чистоти продукту звичайно досягається, коли реакційне середовище є по суті безводним. Таким чином, реакційне середовище звичайно утворюють з по суті безводних сполук Формули 2 та 3 і карбонової кислоти. Переважно реакційне середовище та вихідні речовини містять приблизно 5 % або менше, більш переважно приблизно 1 % або менше, та найбільш переважно приблизно 0,1 % води або менше (на масу). Якщо карбоновою кислотою є оцтова кислота, вона переважно знаходиться у формі льодяної оцтової кислоти. Реакцію Схеми 1 звичайно проводять в рідкій фазі. В багатьох випадках реакція може бути проведена без розчинника, окрім сполук Формул 1, 2 та 3 та карбонової кислоти. Але переважна 6 UA 99257 C2 5 10 15 20 25 30 методика включає використання розчинника, який може суспендувати та, принаймні, частково розчиняти реагенти. Переважними розчинниками є розчинники, які не реагують з компонентами реакції, та мають діелектричну константу приблизно 5 або більше, такі як алкіл нітрили, складні ефіри, прості ефіри або кетони. Переважно розчинник повинен бути по суті безводним, щоб полегшити досягнення по суті безводного реакційного середовища. Масове співвідношення розчинника до сполуки Формули 2 звичайно складає від приблизно 1 до приблизно 20. та переважно приблизно 5 з причин ефективності та економії. Використовуючи спосіб Схеми 1, отримують діоксид вуглецю як побічний продукт. Коли звичайно здійснюють спосіб, більша частина отриманого діоксиду вуглецю виділяється з реакційного середовища у вигляді газу. Додавання сполуки Формули 2 в реакційне середовище, що містить амін Формули 3, або додавання аміну Формули 3 в реакційне середовище, що містить сполуку Формули 2, переважно проводять при такій нормі та температурі, що полегшують контролювання виділення діоксиду вуглецю. Температура реакційного середовища звичайно знаходиться між приблизно 5 та 75 °C, більш звичайно між приблизно 35 та 60 °C. Продукт Формули 1 може бути виділений за допомогою стандартних способів, відомих з рівня техніки, включаючи коректування рН, екстракцію, випарювання, кристалізацію та хроматографію. Наприклад, реакційне середовище може бути розбавлене приблизно від 3 до 15 частинами води на масу відносно вихідної сполуки Формули 2, рН необов'язково може бути скоректований або кислотою, або основою, щоб оптимізувати видалення або кислотних, або основних домішок, водна фаза необов'язково може бути відокремлена та більша частина органічного розчинника може бути видалена за допомогою дистиляції або випарювання при зниженому тиску. Оскільки сполуки Формули 1 звичайно є кристалічними твердими речовинами при температурі навколишнього середовища, їх загалом найбільш легко можна відокремити за допомогою фільтрування, необов'язково з наступним промиванням водою та потім висушуванням. Звичайно при обробці не потрібне жодне коректування рН, та вода є прийнятним середовищем кристалізації для продуктів Формули 1. Таким чином, особливо придатною процедурою є розбавлення реакційного середовища водою, видалення більшої частини органічного розчинника за допомогою перегонки при атмосферному тиску та потім охолодження водної суміші для кристалізації продукту, який потім може бути зібраний за допомогою фільтрування. Спосіб Схеми 1 проілюстрований Прикладами 2-5, які наведені нижче. Як наведено на Схемі 2, в іншому аспекті даного винаходу заміщений ізатовий ангідрид Формули 2 одержують за допомогою реакції сполуки Формули 4 з трибромідом фосфору. 35 40 Без прив'язування до будь-якої конкретної теорії, вважають, що трибромід фосфору реагує зі сполукою Формули 4 з одержанням сполуки Формули 10, яка наведена в Ілюстрації 1, як проміжної сполуки, разом з бромідом водню, який потім реагує з одержанням сполуки Формули 3 2 та R Br як кінцевого побічного продукту. 7 UA 99257 C2 5 10 15 20 25 30 В способі Схеми 2 стехіометрична кількість триброміду фосфору, необхідна для отримання повного перетворення сполуки Формули 4 на сполуку Формули 2, складає одну третю мольного еквіваленту. Звичайно кількість триброміду фосфору, що використовується, складає від приблизно 0,3 та 3 мольних еквівалентів, переважними є приблизно від 0,33 до приблизно 0,4 еквівалентів внаслідок економії. Спосіб Схеми 2 звичайно проводять в рідкій фазі, яка звичайно містить розчинник, в якому, принаймні, частково розчиняється сполука Формули 4. Розчинник повинен бути інертним до триброміду фосфору та переважно він має нормальну точку кипіння вище, ніж 50 °C, переважно більше, ніж 70 °C для пристосування температури реакції. Прикладами розчинників, прийнятних для цієї реакції, є вуглеводні (наприклад, циклогексан, бензол, толуол), галогеновані вуглеводні (наприклад, 1-хлорбутан, 1,2-дихлоретан, хлорбензол, о-дихлорбензол), ефіри (наприклад, нбутилацетат) або нітрили (наприклад, ацетонітрил, бензонітрил). Спосіб Схеми 2 легко може бути здійснений шляхом розбавлення сполуки Формули 4 розчинником та потім додавання триброміду фосфору. Звичайно трибромід фосфору додають до реакційної суміші, що містить Формулу 4, при такій нормі, що температура реакційної суміші підтримується в діапазоні між приблизно 50 та 80 °C. Переважно норма додавання трибромід} фосфору вибрана таким чином, щоб підтримувати температуру реакційної суміші в діапазоні між приблизно 60 та 75 °C, оскільки такі умови дозволяють контролювати екзотермічну реакцію та максимізувати чистоту продукту. Після завершення реакції продукт Формули 2 може бути виділений за допомогою стандартних способів, відомих з рівня техніки, включаючи барботування, коректування рН. екстракцію, випарювання, кристалізацію та хроматографію. Велика частина побічного продукту 3 R Br та броміду водню, що залишаються в реакційній суміші, можуть бути видалені за допомогою барботування повітря або газу, такого як азот. Сполуки Формули 2 загалом є кристалічними твердими речовинами; при охолодженні реакційної суміші продукт звичайно кристалізується у вигляді твердої речовини, яка може бути зібрана фільтруванням, промита водою, щоб видалити залишкову фосфорну кислоту та бромід водню, та висушена. Спосіб Схеми 2 проілюстрований Прикладом 1. Сполуки Формули 4 можуть бути одержані за допомогою загальних способів, відомих з рівня техніки, включаючи, наприклад галогенування відповідних сполук Формули 11 хлором або бромом, як наведено на Схемі 3. 35 40 45 50 Особливо корисним для галогенування Схеми 3 є хлор або бром, що утворюються при реакції водної соляної кислоти або бромистоводневої кислоти з пероксидом водню відповідно до загального способу, описаному в публікації німецької патенту DE 2750292-A1. Цей спосіб проілюстрований у Довідковому прикладі 1 для X, що являє собою хлор. Відповідні сполуки можуть бути одержані за допомогою цієї методики шляхом заміни соляної кислоти па бромистоводневу кислоту. Без подальшого уточнення, вважають, що фахівець в даній галузі техніки, використовуючи попередній опис, може застосовувати даний винахід до його найширших меж. Таким чином, наступні Приклади наведено лише для ілюстрації та вони ні в якому випадку не обмежують розкриття. Відсотки надані на масу, за винятком суміші хроматографічних розчинників або якщо вказано інше. Частини та відсотки для суміші хроматографічних розчинників надані на об'єм, якщо не вказано інше. Чистоту продуктів, що містять 2-аміно-5-хлор-N,3-диметилбензамід, визначали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ, використовуючи колонку Асе С4 (Advanced Chromatography Technologies, Aberdeen, Scotland) та градієнт ацетонітрил/вода, що містить 0,005 М буфер NаH2РО4/Н2О, скоректований Н3РО4 до рН 3. Спектри 'Н ЯМР наведені в м.ч. нижче області тетраметилсилану; "s" означає синглет, "d" означає дублет, "t" означає триплет, 8 UA 99257 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "q" означає квартет, "m" означає мультиплет, "dd" означає дублет дублетів, "dt" означає дублет триплетів, "br s" означає уширений синглет та "br m" означає уширений мультиплет. ДОВІДКОВИЙ ПРИКЛАД 1 Одержання 5-хлор-2-[(етоксикарбоніл)аміно]-3-метилбензойної кислоти (сполуки Формули 4} В 2-л реактор, постачений верхньою мішалкою та термопарою, поміщали 150 г (0,672 моль) 2-[(етоксикарбоніл)аміно]-3-метилбензойної кислоти (приблизно 98 % чистоти) та оцтову кислоту (500 г). Одержану суспензію нагрівали до 35-40 °C, одержуючи розчин, який охолоджували до 30 °C та потім додавали соляну кислоту (37 %, 150 г, 1,5 моль, 2,2 еквів.). Суміш утримували при 30 °C, одночасно додавали водний пероксид водню (30 %, 96 г, 0,85 моль, 1.25 еквів.) протягом приблизно 1 год. Суміш потім нагрівали до 35 °C та утримували при цій температурі протягом приблизно 1 год. В суміш дозовано додавали приблизно 600 мл води протягом приблизно 30 хвилин, одночасно підтримуючи температуру при 30-35 °C. Суміш охолоджували до 10 °C. та продукт збирали фільтруванням, та вологий осад промивали водою (3 × 100 мл); третє промивання перевіряли КІ-крохмальним папером з негативним результатом. Вологий осад сушили до постійної маси у вакуумній сушильній шафі при 50 °C. Неочищений вихід складав приблизно 150 г (приблизно 84 %, базуючись на теоретичній чистоті 2[(етоксикарбоніл)аміно]-3-метилбензойної кислоти 98 % та теоретичній чистоті продукту 95 %). Частину неочищеного продукту відразу перекристалізовували з толуолу та потім перекристалізовували з водного метанолу, одержуючи аналітичний зразок, що плавиться при 124-126 °C. 1 Н ЯМР (DMSO-d6)  1,19 (t, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 4,05 (q, 2H), 7,54 (m, 2H), 8,9 (br s, 111). 13,1 (brs, 1H). ПРИКЛАД 1 Одержання 6-хлор-8-метил-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-діону (сполуки Формули 2) В 1-л тригорлу колбу, постачену крапельною лійкою, термометром, холодильником, барботером азоту та лужним скрубером, поміщали 5-хлор-2-[(етокси-карбоніл)аміно|-3метилбензойну кислоту (тобто, продукт з Довідкового прикладу 1) (74,0 г, 0,288 моль) та толуол (300 мл). Суміш нагрівали при 60-65 °C, одночасно додавали трибромід фосфору (39 г, 0.1 44 моль) протягом приблизно 60 хвилин. Суміш нагрівали при 65 °C протягом приблизно 30 хвилин, за які залишалося не більше, ніж 0,2 % проміжного 6-хлор-2-етокси-8-метил-4Н-3,1бензоксазин-4-ону відповідно до аналізу ВЕРХ. В суміш барботували азот, щоб видалити бромід водню та етил бромід, та потім охолоджували до 20 °C. Продукт збирали фільтруванням, та осад на фільтрі послідовно промивали толуолом (30 мл) та водою (2 × 100 мл), та потім сушили за допомогою вакуумного насосу. Висушуванням зібраної твердої речовини у вакуумній шафі до постійної маси одержували зазначену у заголовку сполуку (59 г, приблизно 97 % чистоти за допомогою аналізу ВЕРХ). Частику сухого продукту перекристалізовували шляхом розчинення в] N,N-диметилформаміді (4 об'єми) при 60 °C та охолодження до 20 °C, одержуючи зразок з 99 % чистоти, що плавиться при >250 °C. 1 Н ЯМР (DMSO-d6)  2,33 (s, 3Н), 7,67 (dd, 1Н, J=2,5 та 0,6 Гц), 7,72 (d, 1Н, .J= 2,4 Гц), 11.2 (brs, 1Н). ПРИКЛАД 2 Одержання 2-аміно-5-хлор-КЗ-диметилбензаміду (сполуки Формули 1) В 300-мл колбу, постачену термометром та барботером азоту, поміщали етил ацетат (100 мл) та 12,6 г (0,21 моль) оцтової кислоти. Безводний метиламін (6,3 г. 0,20 моль) додавали нижче поверхні рідкої суміші, яку охолоджували, підтримуючи температуру нижче 35 °C. Потім порціями додавали 6-хлор-8-метил-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-діон (21 г, 0,10 моль) (тобто, продукт Прикладу 1), одночасно утримуючи реакційну суміш при 35-40 °C. Після завершення додавання 6-хлор-8-метил-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-діону, температуру підтримували при 4045 °C. та проходження реакції контролювали за допомогою аналізу ВЕРХ. Через приблизно 20 хвилин, коли залишилося не більше, ніж 0,5 % 6-хлор-8-метил-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)діону, додавали воду (50 мл). Приєднували насадку для перегонки, застосовували невеликий вакуум та етил ацетат відганяли прк внутрішній температурі приблизно 46-60 °C та тиску приблизно 30-50 кПа. Для заміни етил ацетату, який був видалений за допомогою дистиляції, додавали воду, щоб підтримати початковий рідкий об'єм в реакторі. Коли значна кількість води починала відганятися, водну суспензію охолоджували до 10 °C. Тверду речовину збирали фільтруванням та сушили при 60 °C та 13,3 кПа, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у 9 UA 99257 C2 вигляді білої кристалічної твердої речовини (19 г, вихід приблизно 95 %, чистота >98 % за площею піку в аналізі ВЕРХ). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ПРИКЛАД 3 Другий спосіб одержання 2-аміно-5-хлор-N,3-диметилбензаміду У 250-мл колбу, постачену термометром та барботером азоту, поміщали 6-хлор-8-метил-2Н3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-діон (9,0 г, 43 ммоль) (тобто, продукт Прикладу 1), етил ацетат (50 мл) та оцтову кислоту (3,8 г, 63 ммоль). Суміш нагрівали до 50 °C, та додавали безводний метиламін (1.6 г. 50 ммоль) нижче поверхні суміші, одночасно підтримуючи температуру при 4852 °C. Суміш утримували протягом 1 год. при 50 °C, потім додавали воду (65 мл), та етил ацетат видаляли перегонкою. Коли температура реактора досягала 83 °C, розчин затравлювали, та суспензію продукту охолоджували протягом 3 год. до 10 °C. Тверду речовину збирали фільтруванням та сушили, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої кристалічної речовини (7.94 г, > 98,5 мас. % чистоти за допомогою аналізу ВЕРХ, вихід 93 %), що плавиться при 143-145 °C. 1 Н ЯМР (DMSO-d6)  2,08 (s, ЗН), 2,72 (d, 3Н, J=4,5 Гц), 6,36 (s, 2H), 7,13 (d, 1H, J=2,1 Гц). 7,40 (d, 1H, J=2,1 Гц), 8,33 (q, 1H, J=4,5 Гц). ПРИКЛАД 4 Третій спосіб одержання 2-аміно-5-хлор-N,3-диметилбензаміду У 250-мл колбу, постачену термометром та барботером азоту, поміщали 6-хлор-8-метил-2Н3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-діон (21,0 г, 0,099 моль) (тобто, продукт Прикладу 1), етил ацетат (100 мл) та оцтову кислоту (12,6 г, 0,21 моль). Суміш перемішували при 22 °C, та частинами додавали безводний метиламін (4,3 г, 0,14 моль) нижче поверхні суміші протягом 45 хвилин, одночасно підтримуючи температуру при 22-41 °C. Суміш утримували протягом 2 год. при 40 °C. потім додавали воду (150 мл), та етил ацетат видаляли перегонкою. Коли температура реактора досягала 83 °C, розчин затравлювали, та суспензію продукту охолоджували протягом приблизно 2 год. до 10 °C. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою та сушили, одержуючи зазначену у заголовку сполуки у вигляді білої кристалічної твердої речовини (18,38 г, > 97,4 мас. % чистоти за допомогою ВЕРХ, вихід 94 %), що плавиться при 143-145 °C. ПРИКЛАД 5 Одержання 2-аміно-5-хлор-N,3-диметилбензаміду, використовуючи водний метиламін Методику Прикладу 3 модифікували, використовуючи водний метиламін (40 % розчин. 10.75 г, 0,138 моль) замість безводного метиламіну. Тверду речовину збирали та сушили, отримуючи 18,57 г неочищеного продукту, який, як показала ВЕРХ, містив зазначену у заголовку сполуку тільки з 92,4 мас. % чистоти, що, таким чином, відповідає виходу 87,3 %. Аналіз ВЕРХ показав, що неочищений продукт також містив приблизно 3,4 мас. % 6-хлор-3,8-диметил-2.4(1Н,3Н)хіназоліндіону, отриманого в результаті циклізації побічного продукту 5-хлор-3-метил-2[[(метиламіно)-карбоніл]аміно]бензойної кислоти, та приблизно 1,7 % продукту гідролізу 2-аміно5-хлор-3-метилбензойної кислоти. Даний Приклад демонструє, що вода має шкідливий вплив на вихід та чистоту продукту. В Таблиці 1 проілюстровано конкретні перетворення для одержання сполук Формули 1 відповідно до способу за даним винаходом. Для цих перетворень, карбоновою кислотою найбільш звичайно є оцтова кислота. В Таблиці 1 та наступних таблицях: t означає третинний, s означає вторинний, н означає нормальний, і означає ізо, с означає цикло, Me означає метил, Et означає етил. Рr означає пропіл та Ви означає бутил. Послідовності груп скорочені так само; наприклад, "c-РrСН2" означає циклопропілметил. 10 UA 99257 C2 ТАБЛИЦЯ 1 5 В Таблиці 2 проілюстровані конкретні перетворення для одержання сполук Формули 2 відповідно до способу за даним винаходом. 11 UA 99257 C2 ТАБЛИЦЯ 2 5 10 За допомогою способів та методик, описаних зі способами, відомими з рівня техніки, можуть бути одержані сполуки Формули 4, наведені в Таблиці 3. Зокрема, ці сполуки с корисними проміжними сполуками, які можуть бути одержані за допомогою способу Схеми 3, та вихідними сполуками для одержання сполук Формули 2 відповідно до способу Схеми 2. ТАБЛИЦЯ 3 12 UA 99257 C2 5 10 15 20 25 30 35 Сполуки Формули 1, одержані за допомогою даного способу Схеми 1, є корисними проміжними сполуками для одержання сполук Формули 5. де X являє собою СІ або Вr; 7 Z являє собою CR або N; 1 1 4 R являє собою Н, С -С алкіл, циклопропіл, циклопропілметил або метилциклопропіл; 2 R являє собою СН3 або СІ; 4 R являє собою СІ, Br, CF3, OCF2H або OCH2CF3; 5 R являє собою F, СІ або Вr; 6 R являє собою Н, F або СІ; та 7 R являє собою Н, F, СІ або Вr. Сполуки Формули 5 корисні як інсектициди, які описані, наприклад в публікаціях патентних заявок РСТ WO 2003/015518 та WO 2006/055922. Для одержання сполуки Формули 5, виходячи зі сполуки Формули 1, можуть бути використані різні маршрути. В одному способі, наведеному на Схемі 4, сполуку Формули 5 одержують шляхом об'єднання сполуки Формули 1, карбонової кислоти Формули 6 та сульфоніл хлориду відповідно до загального способу, що викладений в публікації патентної заявки РСТ WO 2006/062978, яка повністю включена в дану заявку шляхом посилання. Схема 4 Як описано в WO 2006/062978, для цього способу можуть бути використані різні умови реакції. Звичайно сульфоніл хлорид додають до суміші сполук Формул 1 та 6 в присутності розчинника та основи. Сульфоніл хлориди загалом є сполуками формули RS(O)2Cl, де R являє собою радикал на основі вуглецю. Звичайно для цього способу R являє собою С1-С4 алкіл. С1С2 галогеналкіл або феніл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, С1-С3 алкіл та нітро. Комерційно доступні сульфоніл хлориди включають метансульфоніл хлорид (R являє собою СН3), пропансульфоніл хлорид (R являє собою 13 UA 99257 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (СH2)2СН3), бензолсульфоніл хлорид (R являє собою феніл) та п-толуолсульфоніл хлорид (R являє собою 4-метилфеніл). З причин більш низької вартості, легкості додавання та/або менших втрат переважним є метансульфоніл хлорид. Принаймні, для повного перетворення стехіометрично потрібен один мольний еквівалент сульфоніл хлориду на моль сполуки Формули 6. Звичайно мольне співвідношення сульфоніл хлориду до сполуки Формули 6 складає не більше, ніж приблизно 2.5. більш звичайно не більше, ніж приблизно 1,4. Сполуку Формули 5 одержують, коли вихідні сполуки Формул 1 і 6 та сульфоніл хлорид піддають реакції одна з одною в об'єднаній рідкій фазі, в якій кожний компонент є, принаймні, частково розчинним. Зокрема, оскільки вихідні речовини Формул 1 та 6 звичайно є твердими речовинами при звичайних температурах навколишнього середовища, найбільш задовільно спосіб проводять, використовуючи розчинник, в якому вихідні сполуки мають істотну розчинність. Таким чином, звичайно спосіб проводять в рідкій фазі, яка містить розчинник. В деяких випадках карбонова кислота Формули 6 може мати тільки незначну розчинність, але її сіль з доданою основою може мати більшу розчинність в розчиннику. Прийнятні розчинники для цього способу включають нітрили, такі як ацетонітрил та пропіонітрил; ефіри, такі як метил ацетат, етил ацетат та бутил ацетат; кетони, такі як ацетон, метил етил кетон (МЕК) та метил бутил кетон; галогеналкани, такі як дихлорметан та трихлорметан; ефіри, такі як етиловий ефір, метил трет-бутиловий ефір, тетрагідрофуран (THF) та п-діоксан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, хлорбензол та дихлорбензол; третинні аміни, такі як триалкіламіни, діалкіланіліни та необов'язково заміщені піридини; та суміші сполук, наведених вище. Переважні розчинники включають ацетонітрил. пропіонітрил, етил ацетат, ацетон, МЕК, дихлорметан, метил трет-бутиловий ефір, THF, п-діоксан, толуол та хлорбензол. Особливо переважним як розчинник є ацетонітрил, оскільки він часто забезпечує продукти з високим виходом та/або чистотою. Оскільки реакція в даному способі надає хлорид водню як побічний продукт, який, в протилежному випадку, буде приєднуватися до основних центрів на сполуках Формул 1, 5 та 6. спосіб найбільш задовільно проводять в присутності, принаймні, однієї доданої основи. Основа також може полегшити конструктивну взаємодію карбонової кислоти з сульфоніл хлоридом та антраніламідом. В результаті реакції доданої основи з карбоновою кислотою Формули 6 утворюється сіль, яка може мати більшу розчинність, ніж карбонова кислота в реакційному середовищі. Хоча основа може бути додана в той же час, альтернативно, або навіть після додавання сульфоніл хлориду, основу звичайно додають перед додаванням сульфоніл хлориду. Деякі розчинники, такі як третинні аміни також виступають як основи, та коли їх використовують як розчинники, вони будуть знаходитися у великому стехіометричному надлишку як основи. Коли основу не використовують як розчинник, номінальне мольне співвідношення взятої основи до взятого сульфоніл хлориду звичайно складає від приблизно 2,0 до 2,2, та переважно складає від приблизно 2,1 до 2,2. Переважними основами є третинні аміни, включаючи замішені піридини. Переважні основи включають 2-піколін, 3-піколін, 2,6лутидин та піридин. Особливо переважною основою є 3-піколін, оскільки його солі з карбоновими кислотами Формули 6 часто є надзвичайно розчинними в розчинниках, таких як ацетонітрил. Продукти - N-фенілпіразол-і-карбоксамідні сполуки Формули 5 можуть бути виділені з реакційних сумішей за допомогою способів, відомих фахівцю в даній галузі техніки, включаючи кристалізацію, фільтрування та екстракцію. У WO 2006/062978 розкриті конкретні приклали, релевантні зі способом Схеми 4. Піразолкарбонові кислоти Формули 6 можуть бути одержані, використовуючи способи синтезу гетероциклів, відомі з літератури, включаючи публікації патентних заявок РСТ WO 1998/57397, WO 2003/015519, WO 2006/055922 та WO 2006/062978 та посилання, процитовані в наступних збірниках: Rodd's Chemistry of Chemistry of Carbon Compounds, Vol. IVa to IV1, S. Coffey editor, Elsevier Scientific Publishing, New York, 1973; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 1-7. A. R. Katritzky and C. W. Rees editors, Pergamon Press, New York, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 1-9, A. R. Katritzky, C. W. Rees, and E. F. Scriven editors, Pergamon Press, New York. 1996; and the series, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor, editor, Wiley, New York. Спосіб Схеми 4 проілюстрований за допомогою тільки одного з багатьох способів перетворення амінної сполуки Формули 1 на відповідну карбоксамідну сполуку Формули 5. З рівня техніки відомо багато загальних способів одержання карбоксамідів з карбонових кислот та амінів. Для загального огляду, див. М. North, Contemporary Org. Synth. 1995, 2, 269-287. Конкретні способи включають контактування сполуки Формули 1 зі сполукою Формули 6 в присутності дегідратуючого агенту сполучення, такого як 1,3-дицикло-гексилкабодіімід, 1,1’ 14 UA 99257 C2 5 10 15 карбонілдіімідазол, біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфіновий хлорид або бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)гексафторфосфат фосфонію, або аналогічний реагент, зв'язаний з полімером, такий як полімер-зв'язаний дициклогексилкарбодіімід, звичайно в інертному розчиннику, такому як дихлорметан або N,N-диметилформамід, як загалом розкрито в публікації патентної заявки РСТ WO 2003/15518. Також шляхом посилання розкритий альтернативний спосіб одержання аналога ацил хлориду - сполуки Формули 6, як наприклад за допомогою реакції тіоніл хлориду або оксаліл хлориду в присутності каталітичної кількості N,Nдиметилформаміду та потім реакції отриманого ацил хлориду зі сполукою Формули 1 в присутності поглинача кислоти, такого як амінна осі юна (наприклад, триетиламін, N,Nдіізопропілетиламін, піридин, та аналоги на полімерній підложці) або гідроксид чи карбонат (наприклад, NaOH, КОН, Na2CO3, K2CO3), звичайно в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, етил ефір або дихлорметан. Продукти Формули 5 можуть бути виділені з реакційних сумішей за допомогою способів, відомих фахівцю в даній галузі техніки. включаючи кристалізацію, фільтрування та екстракцію. В Таблиці 4 проілюстровані конкретні перетворення для одержання сполук Формули 5 зі сполук Формул 2 та 3 відповідно до способу за даним винаходом. Перетворення сполуки Формули 1 на сполуку Формули 5 може, наприклад, бути здійснене відповідно до способу Схеми 4. використовуючи сульфоніл хлорид, такий як метансульфоніл хлорид, в присутності розчинника. такого як ацетонітрил, та основи, такої як 3-піколін. 15 UA 99257 C2 ТАБЛИЦЯ 4 5 16 UA 99257 C2 17 UA 99257 C2 18 UA 99257 C2 19 UA 99257 C2 20 UA 99257 C2 21 UA 99257 C2 22 UA 99257 C2 23 UA 99257 C2 24 UA 99257 C2 25 UA 99257 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. Спосіб одержання сполуки Формули 1 R2 NH2 X 10 C(O)NHR1 ,1 1 де R являє собою Н, С1-С4алкіл, циклопропіл, циклопропілметил або метилциклопропіл; 2 R являє собою СН3 або Сl; та X являє собою Сl або Вr; в якому здійснюють реакцію сполуки Формули 2 26 UA 99257 C2 R2 H N O O X O 2 зі сполукою Формули 3 R1 NH2 5 10 3 в присутності карбонової кислоти в, по суті, безводному реакційному середовищі, що містить прийнятний органічний розчинник. 2. Спосіб за пунктом 1, де зазначену реакцію проводять в реакційному середовищі, що містить етилацетат. 3. Спосіб за пунктом 1, де сполуку Формули 3 додають до суміші, що містить сполуку Формули 2 та карбонову кислоту. 4. Спосіб за пунктом 1, де зазначену реакцію проводять в реакційному середовищі, що має рН в діапазоні від приблизно 3 до приблизно 7. 5. Спосіб за пунктом 1, де сполуку Формули 2 одержують за допомогою реакції сполуки Формули 4 R2 NHCO2R3 X 15 CO2H ,4 3 де R являє собою С1-С6алкіл або С3-C6алкеніл, кожний необов'язково заміщений до 3 галогенами та до 1 фенілом; з трибромідом фосфору. 1 2 6. Спосіб за пунктом 1, де R являє собою СН3, R являє собою СН3 та X являє собою Сl. 7. Спосіб одержання сполуки Формули 2 R2 H N O X 20 O O ,2 де R являє собою СН3 або Сl та X являє собою Сl або Вr; в якому здійснюють реакцію сполуки Формули 4 2 R2 NHCO2R3 X CO2H ,4 де R являє собою C1-C6алкіл або С3-C6алкеніл, кожний необов'язково заміщений до 3 галогенами та до 1 фенілом; з трибромідом фосфору. 2 8. Спосіб за пунктом 7, де R являє собою СН3 та X являє собою Сl. 9. Сполука формули 4 3 25 R2 NHCO2R3 X 30 CO2H ,4 2 де R являє собою СН3 або Сl; 3 R являє собою С1-С6алкіл або С3-С5алкеніл, кожний необов'язково заміщений до 3 галогенами 2 та до 1 фенілом; та X являє собою Сl або Вr; за умови, що, коли R та X кожний являє собою Сl, 3 тоді R не являє собою СН3. 27 UA 99257 C2 2 10. Сполука за пунктом 9, де R являє собою СН3 та X являє собою Сl. 3 11. Сполука за пунктом 10, де R являє собою С1-С2алкіл. 2 12. Сполука за пунктом 9, де R являє собою СН3 та X являє собою Вr. 3 13. Сполука за пунктом 12, де R являє собою C1-C2алкіл. 5 Комп’ютерна верстка M. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 28