Противірусні сполуки
Номер патенту: 113048
Опубліковано: 12.12.2016
Автори: Дегой Девід А., Хатчінсон Дуглас К., Матуленко Марк А., Тьюфано Майкл Д., Джинкерсон Таммі К., Рокуей Тодд В., Доннер Памела Л., Кедді Райан Дж., Вагнер Рольф, Крюгер Аллан К., Бетебеннер Девід А., Сарріс Кеті, Пател Сачел В., Воллер Кевін Р., Лю Дачунь, Уегоу Сібіл Х., Нельсон Лісса Т., Гао І., Хатчінс Чарльз У., Каті Уоррен М., Марінг Кларенс Дж., Лі Веньке, Керролл Вілльям А., Пратт Джон К., Рандольф Джон Т., Каспі Деніел Д., Каліфано Джин К., Белліззі Мері Е., Флентге Чарльз А., Моттер Крістофер Е.
Формула / Реферат
1. Метил-{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфеніл)піперидин-1-іл]феніл}-5-(6-фтор-2-{(2S)-1-[N-(метоксикарбоніл)-O-метил-L-треоніл]піролідин-2-іл}-1H-бензімідазол-5-іл)піролідин-2-іл]-6-фтор-1H-бензімідазол-2-іл}піролідин-1-іл]-3-метоксі-1-оксобутан-2-іл}карбамат
або його фармацевтично прийнятна сіль.
2. Фармацевтична композиція, яка містить метил-{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфеніл)піпередин-1-іл]феніл}-5-(6-фтор-2-{(2S)-1-[N-(метоксикарбоніл)-O-метил-L-треоніл]піролідин-2-іл}-1H-бензімідазол-5-іл)піролідин-2-іл]-6-фтор-1H-бензімідазол-2-іл}піролідин-1-іл]-3-метоксі-1-оксобутан-2-іл}карбамат.
3. Спосіб лікування пацієнта, інфікованого вірусом гепатиту С (ВГС), який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки з п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі.
Текст
Реферат: Описано сполуки, ефективні при інгібуванні реплікації вірусу гепатиту С (ВГС). Даний винахід стосується також способів одержання таких сполук, композицій, що містять такі сполуки, способів застосування таких сполук для лікування ВІЛ-інфекції. UA 113048 C2 (12) UA 113048 C2 UA 113048 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 За даною заявкою вимагається пріоритет відповідно до патентної заявки США, серійний № 13/100827, поданої 4 травня 2011 року, попередньої заявки США, серійний № 61/446800, поданої 25 лютого 2011 року, патентної заявки США, серійний № 12/964027, поданої 9 грудня 2010 року, і патентної заявки США, серійний № 12/903822, поданої 13 жовтня 2010 року, усі вони включені в даний опис як посилання в їх повному обсязі. Галузь техніки Даний винахід стосується сполук, ефективних для інгібування реплікації вірусу гепатиту C (ВГС). Даний винахід стосується також композицій, що містять зазначені сполуки, і способів застосування цих сполук для лікування ВІЛ-інфекції. Передумови винаходу ВГС є РНК-вірусом, що належить роду до Hepacivirus сімейства Flaviviridae. Оточений ВГС віріон містить позитивно скручений геном РНК, що кодує усі відомі вірусспецифічні білки в одній безперервній відкритій рамці зчитування. Відкрита рамка зчитування включає близько 9500 нуклеотидів і кодує один великий поліпротеїн із близько 3000 амінокислот. Поліпротеїн включає капсидний білок, оточений білками E1 і E2, білок p7, зв'язаний з мембраною, і неструктурні білки NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A і NS5B. Неструктурний білок NS5A являє собою асоційований з мембраною фосфопротеїн, представлений у базально фосфорилованій і гіперфосфорилованій формах. Це найважливіший компонент реплікації ВГС і, як вважають, виявляє множину функцій на різних стадіях циклу життя вірусу. Первинний продукт трансляції NS5A включає три домени, а саме - домен I, домен II і домен III. Домен I (залишки 1-213) містить цинкзв'язувальний мотив і амфіпатичну N-кінцеву спіраль, які можуть сприяти асоціації з мембраною. Домен II (залишки 259-342) має функції регулювання, такі як взаємодія з протеїнкіназою PKR і PI3K, а також NS5B, і також містить область визначення чутливості до інтерферону. Домен III (залишки від 356 до 447) відіграє важливу роль в інфекційному збиранні віріонів і може бути модульований за допомогою фосфорилування в домен. NS5A був визначений як перспективна терапевтична мішень для лікування ВГC. Суть винаходу У даному винаході описані сполуки формул I, IA, IB, IC, ID, IE, IF і IG і їх фармацевтично прийнятні солі. Зазначені сполуки і солі можуть інгібувати реплікацію ВГС і тому можуть бути використані для лікування інфекції ВГС. У даному винаході описані також композиції, які містять сполуки або солі за даним винаходом. Композиції також можуть включати додаткові терапевтичні агенти, такі як інгібітори гелікази ВГС, інгібітори полімерази ВГС, інгібітори протеази ВГС, інгібітори NS5A ВГС, інгібітори CD81, інгібітори циклофіліну або інгібітори внутрішнього сайта посадки рибосоми (IRES). У даному винаході далі описані способи застосування сполуки або солі за даним винаходом для інгібування реплікації ВГС. Способи включають контактування клітин з вірусом ВГС і сполуки або солі за даним винаходом, інгібуючи таким чином реплікацію вірусу ВГС у клітинах. Крім того, у даному винаході описані способи застосування сполуки або солі за даним винаходом або композицій, що їх містять, для лікування ВІЛ-інфекції. Способи включають введення сполуки або солі за даним винаходом або фармацевтичної композиції, що їх містить, пацієнту, при необхідності цього, тим самим знижуючи рівень вірусу ВГС у крові або тканинах пацієнта. У даному винаході описане також застосування сполук або солей за даним винаходом при одержанні лікарських засобів для лікування інфекції ВГС. Крім того, у даному винаході описані способи одержання сполук або солей за винаходом. Інші властивості, об'єкти і переваги даного винаходу будуть зрозумілі з докладного опису, представленого далі. Повинно бути зрозуміло, однак, що докладний опис з указанням переважних варіантів здійснення винаходу наведений тільки як ілюстрація, а не для його обмеження. Різні зміни і модифікації в межах обсягу винаходу будуть очевидні фахівцям у даній галузі з докладного опису. Докладний опис Tellinghuisen et al. NATURE, 435:374-379 (2005), описали кристалічну структуру білка NS5A, у якому два мономери NS5A упаковані в димер за допомогою зв'язків поруч з N-кінцями молекул. У WO 2006093867 установлена можливість використання кристалічної структури білка NS5A у зв'язку з комп'ютерним моделюванням для проектування або вибору інгібіторів NS5A. Для поліпшення взаємодії білка NS5A було розроблено багато інгібіторів NS5A, які мають димерну або подібну до димерної структуру. Наприклад, у WO 2006133326 (BMS) описані сполуки формули: 1 UA 113048 C2 ; у WO 2008144380 (BMS) зображені сполуки формули: ; у WO 2008021927 (BMS) показані сполуки формули: сполуки формули: ; у WO 2008021927 (BMS) описані ; і в US 20100068176 (BMS) показані сполуки 5 формули: , де L вибраний з арилів (наприклад, (наприклад, або ), або 10 аліфатичних ), гетероарилів груп (наприклад, ) або їх сполучення (наприклад, або ). Були також запропоновані деякі модифікації вищевказаних формул. Наприклад, у WO 2010065681 (Presidio) представлена формула: , де B являє собою Q або Q-Q, і кожен Q незалежно вибраний з циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, арилу або гетероарилу, за умови, що 2 UA 113048 C2 тільки один Q являє собою шестичленне ароматичне кільце, коли B являє собою Q-Q, і, за умови, що, якщо B являє собою Q-Q, будь-який Q є таким поліциклом, який зв'язаний з іншою частиною молекули через тільки один цикл поліциклу; у WO 2010096777 (Presidio) описана подібна формула: 5 10 15 20 25 30 35 , де B являє собою W-W або W-Х''-W, де кожен W N необов'язково заміщений арилом або гетероарилом, і X'' вибраний з -O-, -S(O)k, -N(R )- і -CR'2-; у WO 2010091413 (Enanta) і US 20100266543 (Enanta) показана формула: , де A являє собою заміщений арил, гетероарил, гетероцикл, C 3C8циклоалкіл або C3-C8циклоалкеніл і необов'язково заміщений вибраними замісниками; і в US 20100221215 (Enanta) представлена формула , де A вибраний з арилу, гетероарилу, гетероциклу, C3-C8циклоалкілу або C3-C8циклоалкенілу, кожен необов'язково заміщений, D відсутній або являє собою необов'язково заміщену аліфатичну групу, T відсутній або являє собою необов'язково заміщену лінійну аліфатичну групу, що містить від нуля до восьми атомів вуглецю, E відсутній або незалежно вибраний з необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу, і де один або два з D, E і T відсутні. У таблицях 1-4 порівнюється противірусна активність різних сполук NS5A. Як показано в цих таблицях, деякі сполуки, що загалом представлені в WO 2010065681 (Presidio), WO 2010096777 (Presidio), WO 2010096462 (Enanta), US 20100266543 (Enanta), WO 2010096462 (Enanta) і US 20100266543 (Enanta), як видно, мають порівнянну або гірше проти-ВГС активність, ніж відповідні сполуки, описані в заявках BMS. У WO 2010065681 (Presidio), WO 2010096777 (Presidio), WO 2010096462 (Enanta), US 20100266543 (Enanta), WO 2010096462 (Enanta) і US 20100266543 (Enanta) також не вдалося визначити яку-небудь перевагу цих сполук над тими, котрі описані в заявках BMS. У сполуці (BMS-790052) використовується біфенільний лінкер між імідазольними групами. Див. WO 2008021927 (BMS). Значення EC 50 у BMS-790052 відносно різних генотипів ВГC було показано Nettles et al. "BMS-790052 is a First-inclass Potent Hepatitis C Virus (ВГC) NS5A Inhibitor for Patients with Chronic HCV Infection: Results from a Proof-of-concept Study", 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (Oct 31-Nov 1, 2008, San Francisco, CA; www.natap.org/2008/AASLD/AASLD_06.htm). Зокрема, Nettles et al. відзначали, що значення EC 50 у BMS-790052 відносно ВГC генотипів 1a 1b, 3a, 4a і 5a були 0,05, 0,009, 0,127, 0,012 і 0,033 нМ, відповідно. Див. також Gao et al. NATURE, 465:96-100 (2010). У сполуках у таблиці 1 використовуються різні лінкери між імідазольними групами. У таблиці 1 представлені значення EC50 зазначених сполук при тестуванні за допомогою відповідних аналізів репліконів у присутності 5 % (об./об.) ембріональної телячої сироватки (FBS). Як показує порівняння з BMS 3 UA 113048 C2 790052, заміна біфенільного лінкера іншими лінкерами може суттєво знизити активність сполук відносно різних генотипів ВГС. Таблиця 1 Біфенільний лінкер у порівнянні з іншими лінкерами 1a 1b EC50 (нМ) 2b 3a 2a 4a 5a 6a див. Nettles et al., вище (BMS-790052) 0,12 0,09 1,5 0,03 0,05 0,5 0,71 0,06 9,0 0,4 2,3 0,04 0,08 0,5 (ізомер 2, у якому циклогексанільна група має іншу цис/транс-конфігурацію, ніж ізомер 1) 10 16 (ізомер 1, у якому циклогексанільна група має іншу цис/транс-конфігурацію, ніж ізомер 2) 5 0,03 >10 8,5 >100 >10 >10 4,0 >10 >10 У таблиці 2 порівнюються сполуки, які містять незаміщений бензімідазол, зі сполуками, які містять галогензаміщений бензімідазол. Противірусну активність оцінювали, використовуючи реплікони дикого типу (наприклад, 1b WT або 1a WT), а також реплікони, що містять специфічні мутації NS5A (наприклад, 1b L28T, 1b Y93H, 1a L31V, 1a Y93C, 1a M28V або 1a Q30E) за відсутності FBS. У порівнянні з посиланням на сполуку, яка містить незаміщений бензімідазол, сполуки, які містять заміщений бензімідазол, звичайно показують порівнянну активність або гірше відносно багатьох з цих вірусів ВГС. Таблиця 2 Незаміщений бензімідазол у порівнянні з галогензаміщеним бензімідазолом 1b WT 1b L28T 1b Y93H 0,01 2,7 0,9 (посилальна сполука) 4 EC50 (нM) 1a 1a WT L31V 0,09 36 1a Y93C 1a M28V 1a Q30E 40 1,0 40 UA 113048 C2 Продовження таблиці 2 EC50 (нM) 1a 1a WT L31V 1b WT 1b L28T 1b Y93H 1a Y93C 1a M28V 1a Q30E 0,003 1,8 0,5 0,14 109 26 2,4 119 0,004 4,3 2,4 0,26 5,5 34 1,8 59 0,005 >10 5,7 0,28 33 103 11,6 306 0,007 >10 3,6 0,1 80 141 5,8 52 У даному винаході несподівано виявилося, що сполуки з галогензаміщеним бензімідазолом 5 (наприклад, ) можуть мати кращу активність відносно деяких варіантів ВГC, що містять мутації NS5A (наприклад, 1a L31V). Подібне дослідження також 10 показало, що і , у порівнянні з посилальною сполукою в таблиці 2, виявляли значно поліпшену активність відносно варіанта ВГC 1a, що містить NS5A мутацію M28T. Ці поліпшення не були описані або передбачені в яких-небудь із зазначених заявок BMS, Presidio або Enanta. Відповідно, у даному винаході описуються способи застосування сполук, які містять галогензаміщений бензімідазол 5 UA 113048 C2 5 (наприклад, або ), для лікування варіантів ВГC (наприклад, 1a M28T або 1a L31V). Зазначені способи включають введення ефективної кількості такої сполуки пацієнту, інфікованому таким варіантом ВГС (наприклад, 1a M28T або 1a L31V). Було також виявлено, що, коли фенільний лінкер між бензімідазольними групами був замінений піролідинільною ланкою (наприклад, ), хімічний метод введення галогензамісників у бензімідазольні групи ставав дуже складним. У вищевказаних заявках BMS, Presidio і Enanta не дається ніяких указань, які дозволяли б здійснити заміщення галогенами в 10 15 бензімідазольних групах у сполуці, у якій фенільний лінкер замінений на . Схема XXIV і різні приклади за даною заявкою (наприклад, приклади 2.16, 3.35-3.41, 3.46-3.53, 4.264.31, 4.37-4.40, 4.42-4.46 і 4.51-4.57) представляють можливий опис того, як можна здійснити такі заміщення в сполуках із заміщеними піролідинільними лінкерами. У таблиці 3 надане порівняння сполук з різними лінкерами між бензімідазольними групами. Противірусну активність визначали, використовуючи аналіз репліконів 1a і 1b. "HP" належить до плазми людини. Сполука, яка містить піролідинільний лінкер, показувала значно гіршу протиВГC активність, ніж сполуки, які містять піридинільний лінкер. У порівнянні з фенільним лінкером ( ), використовуваним у US 20100068176 (BMS), піридинільний лінкер ( ) або подібні 6-членні ароматичні лінкери, як вважають, забезпечують подібну або порівнянну проти-ВГС активність. 20 Таблиця 3 Неароматичний гетероциклічний лінкер у порівнянні з ароматичним гетероциклічним лінкером EC50 (нМ, у присутності 5 % FBS) 1a 1b EC50 (нМ, у присутності 5 % FBS і 40 % HP) 1a 1b >250 >250 2500-8000 >4500
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюAnti-viral compounds
Автори англійськоюDegoey, David A., Kati, Warren M., Hutchins, Charles W., Donner, Pamela L., Krueger, Allan C., Randolph, John T., Motter, Christopher E., Nelson, Lissa T., Patel, Sachel V., Matulenko, Mark A., Keddy, Ryan G., Jinkerson, Tammie K., Gao, Yi, Liu, Dachun, Pratt, John K., Rockway, Todd W., Maring, Clarence J., Hutchinson, Douglas K., Flentge, Charles A., Wagner, Rolf, Tufano, Michael D., Betebenner, David A., Sarris, Kathy, Woller, Kevin R., Wagaw, Sebel H., Califano, Jean C., Li, Wenke, Caspi, Daniel D., Bellizzi, Mary, E., Carroll, William A.
Автори російськоюДэгой Дэвид А., Кати Уоррен М., Хатчинс Чарльз У., Доннер Памела Л., Крюгер Аллан К., Рандолф Джон Т., Моттер Кристофер Е., Нельсон Лисса Т., Пател Сачел В., Матуленко Марк А., Кэдди Райан Дж., Джинкерсон Тамми К., Гао И, Лю Дачунь, Пратт Джон К., Рокуэй Тодд В., Маринг Кларенс Дж., Хатчинсон Дуглас К., Флентге Чарльз А., Вагнер Рольф, Тьюфано Майкл Д., Бетебеннер Дэвид А., Саррис Кэти, Воллер Кэвин Р., Уэгоу Сибил Х., Калифано Джин К., Ли Веньке, Каспи Дэниел Д., Беллиззи Мэри Е., Кэрролл Вилльям А.
МПК / Мітки
МПК: C07D 403/14
Мітки: сполуки, противірусні
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/307-113048-protivirusni-spoluki.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Противірусні сполуки</a>
Попередній патент: Спосіб електростартерного запуску двигуна внутрішнього згоряння та пристрій для його здійснення
Наступний патент: Спосіб зберігання вакцини, яка містить ад’ювант на основі алюмінію
Випадковий патент: Спосіб визначення кольору об'єкта