Противірусні сполуки

Реферат: Даний винахід стосується противірусних сполук, композицій, що містять такі сполуки, та способів лікування, які включають введення зазначених сполук, а також способів одержання таких сполук та проміжних сполук, корисних для їх одержання. UA 98494 C2 (12) UA 98494 C2 UA 98494 C2 5 10 Даний винахід в цілому відноситься до сполук, що мають інгібуючу активність по відношенню до вірусу гепатиту С. Встановлено, що гепатит С представляє собою хронічне вірусне захворювання печінки, яке характеризується ураженням печінки. І хоча лікарські препарати для направленої доставки до печінки широко використовуються та вже показали свою ефективність, можливість застосування цих лікарських препаратів обмежена їх токсичністю та іншими побічними ефектами. Інгібітори вірусу гематиту С (ВГС) підходять для обмеження зараження вірусом гепатиту С (ВГС) та розвитку інфекції ВГС, а також для діагностичних досліджень, що проводять у відношенні ВГС. Таким чином, існує потреба в нових терапевтичних агентах для лікування ВГС. Відповідно до одного варіанту здійснення даного винаходу запропоновано сполуку, яка являє собою сполуку Формули І: , 15 20 або фармацевтично прийнятну сіль або проліки зазначеної сполуки, де 1 3 Y являє собою О, S або NR ; 2 3 Y являє собою О, S або NR ; 3 Z являє собою О, S або NR ; 1 Z вибраний з наступних структур: та 25 30 35 ; 1 кожен Ra являє собою R , Н, трифторметокси групу, NRsRt, C(=O)NRsRt, S(=O)2NRsRt або (С1-10)алкіл, причому один або більше атомів вуглецю зазначеного (С1-10)алкілу може бути замінений на О, S, S(=O), S(=O)2 або NRg та зазначений (С1-10)алкіл може мати як замісники одну або більше групу, вибрану з: гідрокси групи, галогену, ціано групи, NRnRp, C(=O)NRnRp, (С1-10)алкокси групи, карбокси групи, (С1-10)алкоксикарбонілу, арилу, гетероарилу або 3 гетероциклілу, причому зазначений гетероцикліл може мати як замісники один або більше А ; або Ra та Rb разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше з: О, S або NRg; 1 3 кожен Rb являє собою R , Н, F, СІ, Br, I, CF3, (С1-10)алкіл або XR ; 1 кожен Rc являє собою R , Н, ціано групу, F, СІ, Br, I, -C(=O)NRdRe, C(=O)NRsRt, NRsRt, S(=O)2NRsRt, (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкініл, (С1-10)алкокси групу, циклоалкіл, ORr, SRr, S(O)Rr, S(O)2Rr, арил або гетероарил, причому зазначений (С1-10)алкіл, (С1-10)алкокси 1 UA 98494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 група, циклоалкіл, арил або гетероарил може мати як замісники одну або більше групу, незалежно вибрану з: галогену, гідрокси групи, (С1-10)алкілу, (С2-10)алкенілу, (С2-10)алкінілу, (С1-10)алканоїлу, (С1-10)алкокси групи, (С1-10)алканоїлокси групи, (С1-10)алкоксикарбонілу, NRnRp; SRr, S(O)Rr aбo S(O)2Rr; кожен з Rd та Re незалежно являє собою Н або (С1-10)алкіл; кожен Rf являє собою Н, гідрокси групу, карбокси групу, ціано групу, (С1-10)алкіл, (С210)алкеніл, (С2-10)алкініл, (С1-10)алканоїл, (С1-10)алкокси групу, (С1-10)алканоїлокси групу, (С1-10)алкоксикарбоніл, NRnRp, SRr, S(O)Rr aбo S(O)2Rr; 2 кожен Rg являє собою Н, NRsRt, C(=O)NRsRt, S(=O)2NRsRt, А , гідрокси групу, карбокси групу, ціано групу, (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкініл, (С1-10)алканоїл, (С1-10)алкокси групу, (С1-10)алканоїлокси групу, (С1-10)алкоксикарбоніл, NRnRp, SRr, S(O)Rr aбo S(O)2Rr; 3 кожен Rh являє собою Н, A , C(=O)NRsRt або S(=O)2NRsRt; кожен Rm являє собою Н, ціано групу, F, СІ, Br, I, -C(=O)NRdRe, (С1-10)алкокси групу, циклоалкіл або феніл, який може мати як замісники один або більше з таких як: F, СІ, Br, І, (С110)алкіл або (С1-10)алкокси група; кожен L незалежно являє собою СН або N; один з Е або D являє собою О, S або NRf, а інший Е або D являє собою CRh, або N; 2a Z являє собою Н, (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкініл, галогеналкіл, (С1-10)алкіл, 2a S(=О)2-(С1-10)алкіл або циклоалкіл, причому будь-який атом вуглецю Z може бути замінений на гетероатом, вибраний з: О, S або NRg, та будь-який циклоалкіл може містити як замісники 2a один або більше таких як: (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкініл, F, СІ, Вr або І; або Z 1 разом з Q може утворювати гетероцикл; 2b Z являє собою Н, (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкініл; 1 1 Q являє собою (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл або (С2-10)алкініл, причому Q може мати як 1 1 2a замісники R або Rc; або Q та Z разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 1 3 гетероцикл, який може мати як замісники одну або більше групу, вибрану з: оксо (=O), R або А ; 3 кожен X незалежно являє собою зв'язок, О, S або NR ; Y являє собою полікарбоцикл або полігетероцикл, причому зазначений полікарбоцикл або 1 полігетероцикл може мати як замісники один або більше таких як: R , галоген, карбокси група, гідрокси група, (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкініл, (С1-10)алканоїл, (С1-10)алкокси група, (С1-10)алканоїлокси група, (С1-10)алкоксикарбоніл, NRnRp, SRr, S(O)Rr aбo S(O)2Rr; 1 3 2 2 3 2 2 3 2 2 кожен R незалежно являє собою: -P(Y )(OA )(OA ), -P(Y )(OA )(N(A )2), -P(Y )(A )(OA ), 3 2 2 3 2 2 P(Y )(A )(N(A )2) або P(Y )(N(A )2)(N(A )2); 2 кожен А незалежно являє собою: Н, (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкiніл, (С110)галогеналкіл, (С3-10)циклоалкіл, арил або гетероарил; 3 3 кожен Y незалежно являє собою: О, S або NR ; кожен з Rn та Rp незалежно являє собою Н, (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкініл, (С110)алканоїл, (С1-10)алкокси групу, (С1-10)алканоїлокси групу або (С1-10)алкоксикарбоніл, причому зазначений (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкініл, (С1-10)алканоїл, (С110)алкокси група, (С1-10)алканоїлокси група або (С1-10)алкоксикарбоніл може мати як 1 замісники одну або більше таких як: R , галоген, гідрокси група, карбокси група, ціано група або (С1-10)алкокси група; або Rn та Rp разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове, піперидинове, піперазинове, морфолінове або тіоморфолінове кільце, яке може містити як замісники один або більше (С1-10)алкілів або (С1-10)алкокси груп, причому зазначений (С1-10)алкіл або (С1-10)алкокси група може мати як замісники один або більше галогенів; кожен Rr незалежно являє собою Н, (С1-10)алкіл, циклоалкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкініл, (С1-10)алканоїл, арил, гетероарил або (С1-10)алкоксикарбоніл; кожен Rs та Rt незалежно являє собою Н, (С1-10)алкіл, циклоалкіл, (С2-10)алкеніл, (С22 10)алкініл, (С1-10)алканоїл, S(=O)2A , (С1-10)алкокси групу, (С1-10)алканоїлокси групу або (С110)алкоксикарбоніл, причому зазначений (С1-10)алкіл, циклоалкіл, (С2-10)алкеніл, (С210)алкініл, (С1-10)алканоїл, (С1-10)алкокси група, (С1-10)алканоїлокси група або (С11 10)алкоксикарбоніл може мати як замісники одну або більше таких як: R , галоген, гідрокси група, карбокси група, ціано група або (С1-10)алкокси група; або Rs та Rt разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове, піперидинове, піперазинове, морфолінове або тіоморфолінове кільце, причому один або більше атомів вуглецю зазначеного піролідинового, піперидинового, піперазинового, морфолінового або тіоморфолінового кільця можуть бути замінені на S(=O), S(=O)2 або С(=О); 2 UA 98494 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кожен А незалежно вибраний з галогену, гідрокси групи, карбокси групи, ціано групи, (С110)алкілу, (С2-10)алкенілу, (С2-10)алкінілу, (С1-10)алканоїлу, (С1-10)алкокси групи, (С110)алканоїлокси групи, (С1-10)алкоксикарбонілу, NRnRp, SRr, S(O)Rr aбo S(O)2Rr; тa 3 R являє собою Н або (С1-10)алкіл. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку Формули І, або фармацевтично прийнятну сіль або проліки зазначеної сполуки, та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також відноситься до способу лікування розладів, асоційованих з гепатитом С, який включає введення індивідууму фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І, або її фармацевтично прийнятної солі або проліків. Даний винахід також відноситься до способу інгібування ВГС, що включає введення ссавцю з хворобливим станом, асоційованим з активністю ВГС, сполуки Формули І, або її фармацевтично прийнятної солі або проліків, в кількості, ефективній для інгібування ВГС. Даний винахід також пропонує сполуку Формули І, або фармацевтично прийнятну сіль або проліки зазначеної сполуки, для застосування в лікарській терапії (переважно, застосування для інгібування ВГС або лікування стану, асоційованого з активністю ВГС), а також застосування сполуки Формули І, або її фармацевтично прийнятної солі або проліків, при приготування лікарського засобу, корисного для інгібування ВГС або лікування стану, асоційованого з активністю ВГС, у ссавця. Даний винахід також пропонує сполуку Формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль або проліки, для застосування в профілактичному або терапевтичному лікуванні стану, асоційованого з активністю ВГС. В даному винаході також запропоновані способи синтезу та розкриті нові проміжні сполуки, які є придатними для одержання сполук відповідно до даного винаходу. Деякі із сполук відповідно до даного винаходу є придатними для одержання інших сполук відповідно до даного винаходу. Відповідно до іншого свого аспекту даний винахід відноситься до способу інгібування активності ВГС у зразку, що включає обробку даного зразку сполукою Формули І, або фармацевтично прийнятною сіллю або проліками зазначено сполуки. Відповідно до одного варіанту здійснення даний винахід забезпечує сполуку, що має покращені інгібуючі або фармакокінетичні властивості, включаючи підвищену активність, направлену проти розвинення вірусної стійкості, покращену пероральну біодоступність, більш високу ефективність або пролонгований ефективний час напівжиття in vivo. Деякі сполуки відповідно до даного винаходу викликають менше побічних ефектів, потребують менше складних режимів дозування або є перорально активними. Далі приведено детальний опис винаходу з посиланням на конкретні варіанти реалізації винаходу, приклади яких проілюстровані за допомогою структур та формул, що додаються. Незважаючи на те, що в даному описі приведені конкретні варіанти здійснення винаходу, передбачається, що винахід не обмежений лише цими варіантами здійснення. Навпаки, передбачається, що даний винахід включає всі альтернативи, модифікації та еквіваленти, що знаходяться в межах винаходу, охарактеризованого в приведених варіантах здійснення. Сполуки відповідно до винаходу Сполуки відповідно до даного винаходу не включають відомі до тепер сполуки. Разом з тим, даний винахід включає застосування сполук, противірусні властивості яких раніше не були відомі, в противірусних цілях (наприклад, для забезпечення противірусної дії при введенні тварині). Стосовно США, сполуки або композиції, запропоновані в даному винаході, не включають сполуки, які можуть попасти під дію 35 USC §102 або попадають під дію 35 USC §103. У всіх випадках, коли сполука, приведена в даному описі, містить як замісники більше ніж 3 одну групу, причому зазначені групи мають однакові позначення, наприклад, "R", "L" або "А ", передбачається, що дані групи можуть бути однаковими або різними, тобто кожна група вибрана незалежно. "Алкіл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні або кільцеві атоми вуглецю. Приклади включають метил (Me, -CH3), етил (Et, -СН2СН3), 1-пропіл (н-Рr, нпропіл, -СН2СН2СН3), 2-пропіл (ізо-Рr, iзо-пропіл, -СH(СН3)2), циклопропіл, 1-бутил (н-Вu, нбутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-і-пропіл (ізо-Bu, iзо-бутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (втоp-Вu, втор-бутип, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропіл (тpeт-Bu, тpeт-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (нпентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил(СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил(-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2 3 UA 98494 C2 гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил(-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (((( СН(СН3)С(СН3)3 та циклопропілметил . "Алкеніл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні або кільцеві 2 атоми вуглецю та щонайменше один ненасичений зв'язок, а саме вуглець-вуглецевий sp подвійний зв'язок. Приклади включають етилен, або вініл (-СН=СН2), аліл (-СН2СН=СН2), циклопентеніл (-С5Н7) та 5-гексеніл (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2), але не обмежені ними. "Алкініл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні або кільцеві атоми вуглецю та щонайменше один ненасичений зв'язок, а саме вуглець-вуглецевий sp потрійний зв'язок. Приклади включають етиніл (-С=СН) та пропаргіл (-СН2ССН), але не обмежені ними. Термін "алкілен" відноситься до насиченого вуглеводневого радикалу з розгалуженим або лінійним ланцюгом або до насиченого циклічного вуглеводневого радикалу, що містить два одновалентних радикальних центри, утворених в результаті видалення двох атомів водню від одного і того ж або від двох різних атомів вуглецю у відповідному алкані. Типові алкіленові радикали включають метилен (-СН2-) 1,2-етил (-СН2СН2-), 1,3-пропіл (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутил (СН2СН2СН2СН2-) та тому подібне, але не обмежені ними. Термін "арил" означає одновалентний ароматичний вуглеводневий радикал, що містить 6-20 атомів вуглецю, утворений в результаті видалення одного атому водню від одного з вуглецевих атомів у вихідній ароматичній кільцевій системі. Типові арильні групи включають радикали, утворені з бензолу, заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, біфенілу та тому подібного, але не обмежені ними. Термін "галоген" включає F, СІ, Br та І. Термін "гетероарил" в контексті даного опису включає 5-20-атомні моно- або поліциклічні кільцеві системи, в яких щонайменше одне кільце являє собою ароматичне кільце, що містить один або більше гетероатомів (наприклад О, S, N і так далі). Відповідно до одного варіанту здійснення даного винаходу термін гетероарил включає радикал моноциклічного ароматичного кільця, що містить п'ять або шість кільцевих атомів вуглецю та від одного до чотирьох гетероатомів, кожен з яких вибраний з групи, що складається з непероксидного кисню, атому сірки та N(X), де X відсутній або являє собою Н, О, (С 1-С4)алкіл, феніл або бензил, а також радикал орто-конденсованого біциклічного гетероциклу, що містить приблизно від восьми до десяти кільцевих атомів, утворений, зокрема, з бензо-похідної або шляхом конденсації бензопохідної з пропіленовим, триметиленовим або тетраметиленовим бірадикалом. Термін "гетероцикл" в контексті даного опису включає, як приклад, але без обмеження, гетероцикли, описані в Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), особливо в главах 1, 3, 4, 6, 7 та 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), зокрема, втомах 13, 14, 16, 19 та 28; та J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Згідно одного конкретного варіанту здійснення даного винаходу "гетероцикл" включає "карбоцикл", такий, як визначено в даному описі, у якого один або більше (наприклад 1, 2, 3 або 4) атомів вуглецю замінені 1 2a гетероатомом (наприклад О, N або S). Коли Q та Z разом з атомами, до яких вони приєднані, 1 2a утворюють гетероцикл, даний гетероцикл, утворений Q та Z , разом з атомами, до яких вони приєднані, зазвичай може містити до приблизно 25 атомів. Приклади гетероциклів включають як приклад, а не обмеження перерахованим, піридил, дигідропіридил, тетрагідропіридил (піперидил), тіазоліл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіофеніл з окисленою сіркою, піримідиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафталеніл, індоліл, індоленіл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, 2-піролідиніл, піролініл, тетрагідрофураніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, октагідроізохінолініл, азоциніл, триазиніл, 6Н-1,2,5-тіадіазиніл, 2Н, 6Н-1,5,2-дитіазиніл, тіантреніл, піраніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксатиніл, 2Н-піроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, 3Н-індолІл, 1Н-ідазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, 4Н-карбазоліл, карбазоліл, карболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, фуразаніл, феноксазиніл, ізохроманіл, хроманіл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, 4 UA 98494 C2 піразолініл, піперазиніл, індолініл, ізоіндолініл, хінуклідиніл, морфолініл, оксазолідиніл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, оксіндоліл, бензоксалініл, ізатиноїл та біс-тетрагідрофураніл: 5 10 15 20 25 30 35 40 Як приклад, але без обмеження перерахованим, гетероцикли, приєднані по атому вуглецю, зв'язані в положенні 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, положенні 3, 4, 5 або 6 піридазину, положенні 2, 4, 5 або 6 піримідину, положенні 2, 3, 5 або 6 піразину, положенні 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, положенні 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенні 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, положенні 2 або 3 азиридину, положенні 2, З або 4 азетидину, положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Ще більш типово, коли гетероцикли, приєднані по атому вуглецю, включають 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 5-піридил, 6-піридил, 3-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5-піридазиніл, 6-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5пІримідиніл, 6-піримідиніл, 2-ніразиніл, 3-піразиніл, 5-піразиніл, 6-піразиніл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл або 5-тіазоліл. Як приклад, але без обмеження перерахованим, гетероцикли, приєднані по атому азоту, приєднані в положенні 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, 3-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазолідину, 3-імідазолідину, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, 3піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1Н-індазолу, в положенні 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, в положенні 4 морфоліну та в положенні 9 карбазолу або -карболіну. Ще більш типово, коли гетероцикли, приєднані по атому азоту, включають 1-азиридил, 1-азетедил, 1піроліл, 1-імідазоліл, 1-піразоліл та 1-піперидиніл. Термін "карбоцикл" відноситься до насиченого, ненасиченого або ароматичного кільця, що включає до приблизно 25 атомів вуглецю. Зазвичай карбоцикл містить приблизно від 3 до 7 атомів вуглецю у випадку моноциклу, приблизно від 7 до 12 атомів вуглецю у випадку біциклу та до приблизно 25 атомів вуглецю у випадку поліциклу. Моноциклічні карбоцикли зазвичай містять від 3 до 6 атомів в кільці, але частіше 5 або 6 атомів в кільці. Біциклічні карбоцикли зазвичай містять від 7 до 12 атомів в кільці, що утворюють, наприклад, біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] систему, або 9 або 10 атомів в кільці, що утворюють біцикло [5,6] або [6,6] систему. Термін карбоцикл включає "циклоалкіл", який являє собою насичений або ненасичений карбоцикл. Приклади моноциклічних карбоциклів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-і-еніл, і-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, 1циклогекс-і-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл, феніл, спірил (спіро-конденсовані кільця) та нафтил. Термін "полікарбоцикл" відноситься до насиченої або ненасиченої полициклічної кільцевої системи, що містить від приблизно 6 до приблизно 25 атомів вуглецю та що має два або більше кільця (наприклад 2, 3, 4 або 5 кілець). Дана поліциклічна кільцева система містить кільця, які сконденсовані або з'єднані містковим зв'язком. Наприклад, даний термін включає біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] кільцеві системи, а також наступні місткові кільцеві системи: 5 UA 98494 C2 і 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (тобто [2.1.1], [2.2.1], [3.3.3], [4.3.1], [2.2.2], [4.2.2], [4.2.1], [4.3.2], [3.1.1], [3.2.1], [4.3.3], [3.3.2], [3.2.2] та [3.3.1] поліциклічні кільця, відповідно), які можуть бути приєднані до решти частини сполуки Формули (І) по будь-якому можливому з положень, що підходять для утворення зв'язку. Аналогічно іншим полікарбоциклам приведені типові біцикло- та сконденсовані кільцеві системи можуть містити один або більше подвійних зв'язків в кільцевій системі. Термін "полігетероцикл" відноситься до полікарбоциклу, такого як визначено в даному описі, в якому один або більше атомів вуглецю замінені гетероатомом (наприклад, О, S, S(O), S(O) 2, + N (O )RX або NRX, де кожен Rx незалежно являє собою Н, (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С210)алкініл, (С1-10)алканоїл, S(O)2NRnRp, S(O)2RX або (С1-10)алкокси групу, де кожен (С110)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкініл, (СМО)алканоїл та (СІ-10)алкокси група можливо містить як замісники одну або більше галогено груп. Термін "хіральний" відноситься до молекул, які характеризуються тим, що не співпадають при накладанні з їх дзеркальним відображенням, тоді як термін "ахіральний" відноситься до молекул, які співпадають при накладанні з їх дзеркальним відображенням. Термін "стереоізомери" відноситься до сполук, які мають однакову хімічну будову, але відрізняються розташуванням атомів або груп в просторі. Термін "заміщений/що має заміщення", використовуваний по відношенню до алкілу, алкілену, арилу, арилалкілу, алкокси групи, гетероциклілу, гетероарилу, карбоциклілу і так далі, наприклад "заміщений алкіл", "заміщений алкілен", "заміщений арил", "заміщений арилалкіл", "заміщений гетероцикліл" та "заміщений карбоцикліл", означає алкіл, алкілен, арил, арилалкіл, гетероцикліл, карбоцикліл, відповідно, у яких один або більше атомів водню незалежно замінені на замісник, який не є атомом водню. Типові замісники включають, без обмеження, -X, -R, -О , + =О, -OR, -SR, -S , -NR2, -N R3, =NR, -СХ3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NHC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR-S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(=O)(O )2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(OR)(O ), -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, C(O)OR, -C(O)O , -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR, де кожен Х незалежно являє собою атом галогену, F, СІ, Br або І, та кожен R незалежно являє собою Н, алкіл, арил, арилалкіл, гетероцикл або захисну групу або пролікарський фрагмент. Аналогічно, алкіленова, алкеніленова та алкініленова групи також можуть бути заміщеними. Якщо не зазначено інше, термін "заміщений", використаний по відношенню до таких груп, як арилалкіл, які містять два або більше фрагментів, кожне з яких може мати замісники, означає, що дані замісники можуть бути приєднані до арильного фрагменту, до алкільного фрагменту або до обох. Термін "можливо заміщений" по відношенню до конкретного фрагменту сполуки Формули І (наприклад, арильна група, яка може мати замісники) відноситься до фрагменту, що має 0, 1, 2 або більше замісників. Символ "----- означає, що зв'язок являє собою простий або подвійний зв'язок. Як необмежуючий приклад, може являти собою або . Термін "діастереомери" відноситься до стереоізомерів, які містять два або більше центри хіральності та молекули яких не є дзеркальним відображенням одна другої. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, температуру плавлення, температуру кипіння, спектральні властивості, та різну реакційну здатність. Суміші діастереоізомерів можуть бути розділені з використанням аналітичних методик високого розділення, таких як електрофорез та хроматографія. Термін "енантіомери" відносяться до двох стереоізомерів сполук, один з яких не є дзеркальним відображенням одна другої при накладанні. Термін "лікування" або "лікувати", коли він відноситься до захворювання або стану, включає попередження виникнення захворювання або стану, уповільнення розвитку захворювання або стану, усунення захворювання або стану та/або ослаблення одного або більше симптомів захворювання або стану. Стереохімічні визначення та умовні позначення, використовувані в даному контексті, в основному відповідають приведеним в роботі під ред. S.P. Parker, McGraw-Hill Dictionary of 6 UA 98494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Chemical Terms (Словник хімічних термінів), (1984) McGraw-Hill Book Company, New York та монографії Eliel E. і Wilen S., Stereochemistry of Organic Compounds (Стереохімія органічних сполук), (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. В описі оптично активної сполуки використовують префікси D та L або R та S, щоб позначити абсолютну конфігурацію молекули відносно її хірального центру(ів). Префікси d та 1 або (+) та () використовують для позначення знаку обертання плоскополяризованого світла сполукою, причому (-) або 1 означає, що сполука є лівообертальною. Сполука із префіксом (+) або d є правообертальною. Дані стереоізомери з однаковою хімічною структурою ідентичні за тим винятком, що вони є дзеркальними відображеннями один іншого. Специфічний стереоізомер може бути також позначений як енантіомер, та суміш даних ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш, що містить енантіомери у співвідношенні 50:50, називають рацемічною сумішшю або рацематом, при цьому така суміш може виходити в результаті хімічної реакції або при використанні методики, що не передбачає стереоселективності або стереоспецифічності. Терміни "рацемічна суміш" та "рацемат" відносяться до еквімолярної суміші двох енантіомерних препаратів, яка є оптично неактивною. Винахід включає всі стереоізомери сполук, приведених в даному описі. Проліки Термін "проліки" у контексті даного опису відноситься до будь-якої Сполуки, яка при введенні в біологічну систему утворює лікарську речовину, тобто активний інгредієнт, у результаті спонтанної(их) хімічної(них) реакції(й), хімічної реакції(ш), що каталізується ферментом, фотолізу та/або метаболічної хімічної реакції(ій). Проліки, таким чином, являють собою ковалентно модифікований аналог або приховану форму терапевтично активної сполуки. Термін "пролікарський фрагмент" відноситься до лабільної функціональної групи, що відокремлюється від активної інгібуючої сполуки в процесі метаболізму, після введення в організм або всередині клітки, у результаті гідролізу, ферментативного розщеплення або в результаті деяких інших процесів (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" в A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Ферменти, які здатні до ферментативної активації фосфонатних пролікарських сполук відповідно до винаходу, включають амідази, естерази, мікробні ферменти, фосфоліпази, холинестерази та фосфази (phosphases), але не обмежені ними. Пролікарський фрагмент може бути використаний для поліпшення розчинності, абсорбції та ліпофільності з метою оптимізації доставки ліків, їх біодоступності та ефективності. Пролікарський фрагмент може включати активний метаболіт або самі ліки. Приклади пролікарських фрагментів включають гідролітично чутливі або лабільні 9 9 ацилоксиметилові складні ефіри -CH2ОС(=O)R та ацилоксиметилкарбонати - CH2ОС(=O)OR , 9 де R являє собою С1-С6 алкіл, С1-С6 заміщений алкіл, С6-С20 арил або С6-С20 заміщений арил. Ацилоксиалкіловий складний ефір вперше використаний як стратегія пролікарської форми для карбонових кислот та потім застосований до фосфатів та фосфонатів (Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; а також патенти США № 4816570, 4968788, 5663159 та 5792756). Згодом ацилоксиалкіловий складний ефір був використаний для доставки фосфонових кислот через клітинні мембрани та для підвищення біодоступності при пероральному введенні. Близький варіант ацилоксиалкілового складного ефіру, алкоксикарбонілоксиалкіловий складний ефір (карбонат) також може бути використаний як пролікарський фрагмент для поліпшення пероральної біодоступності сполук відповідно до винаходу. Типовий ацилоксиметиловий ефір являє собою півалоїлоксиметокси (РОМ) -CH2ОС(=О)С(СН3)3. Типовий ацилоксиметилкарбонатний пролікарський фрагмент являє собою півалоїлоксиметилкарбонат (РОС) -CH2ОС(=О)ОС(СН3)3. Відповідно до опублікованих даних складні арильні ефіри фосфорних груп, особливо складні фенілові ефіри, поліпшують пероральну біодоступність (De Lombaert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Також описані складні фенілові ефіри, що містять ефір карбонової кислоти в ор/гго-положенні щодо фосфату (Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Відповідно до опублікованих даних бензилові складні ефіри генерують вихідні фосфонові кислоти. У деяких випадках замісники в орто- або пара-положенні можуть прискорити гідроліз. Бензилові аналоги з ацильованим фенолом або алкільованим фенолом можуть утворювати фенольну сполуку в результаті дії ферментів, наприклад, естераз, оксидаз і так далі, яка, у свою чергу, піддається розщепленню по бензильному зв'язку С-О з утворенням фосфонової кислоти та хінонметидної проміжної сполуки. Приклади проліків даного класу описані в Mitchell et al. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 7/2345; Glazier WO 91/19721. Інші описані бензилові проліки містять групу, що включає ефір карбонової кислоти, приєднану до бензольного метилену 7 UA 98494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (Glazier WO 91/19721). Відповідно до опублікованих даних, тіо-вмісні проліки є корисними для внутрішньоклітинної доставки фосфонатних ліків. Дані проефіри містять етилтіо-групу, тіольна група якої або етерифікована ацильною групою, або комбінована з інший тіольною групою з утворенням дисульфіду. Деетерифікація або відновлення дисульфіду приводить до утворення вільної проміжної тіо-сполуки, яку потім розщеплюється до фосфонової кислоти та епісульфіду (Puech et al. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria etal. (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Захисні групи У контексті представленого винаходу захисні групи включають пролікарські фрагменти та хімічні захисні групи. Термін "захисна група" відноситься до фрагменту сполуки, який маскує або змінює властивості функціональної групи або властивості сполуки в цілому. Хімічні захисні групи та стратегії введення/видалення захисних груп добре відомі в даній галузі техніки. Див., наприклад, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Захисні групи часто використовують для маскування реакційної здатності деяких функціональних груп, що допомагає ефективно виконувати бажані хімічні реакції, наприклад, впорядковано та планомірно створювати та розривати хімічні зв'язки. Крім реакційної здатності захищеної функціональної групи захист функціональних груп сполуки також змінює фізичні властивості сполуки, такі як полярність, ліпофільність (гідрофобність) та іншої властивості, які можуть бути оцінені з використанням стандартних аналітичних інструментів. Самі хімічно захищені проміжні сполуки можуть бути як біологічно активними, так і неактивними. Захищені сполуки також можуть проявляти змінені та, у деяких випадках, оптимізовані властивості in vitro та in vivo, такі як проникнення через клітинні мембрани та стійкість до ферментативного розкладання або руйнування. У такій ролі захищені сполуки із заданою терапевтичною дією можна розглядати як проліки. Інша функція захисної групи полягає в тому, щоб перетворювати вихідні ліки в проліки, у результаті чого вихідні ліки вивільняються після протікання перетворення проліків in vivo. Так як активні проліки можуть бути абсорбовані більш ефективно, ніж вихідні ліки, проліки можуть бути більш ефективними in vivo, ніж вихідні ліки. Захисні групи видаляють або in vitro, у випадку хімічних проміжних сполук, або in vivo, у випадку проліків. У випадку хімічних проміжних сполук не дуже важливо, щоб продукти, отримані в результаті зняття захисних груп, наприклад, спирти, були фізіологічно прийнятними, хоча в цілому бажано, щоб ці продукти були фармакологічно нешкідливими. Захисні групи доступні, загальновідомі та широко використовуються. Захисні групи можуть бути використані для запобігання побічних реакцій за участю захисних груп під час синтетичних процедур, тобто шляхів або методик синтезу, при одержанні сполук відповідно до винаходу. Рішення про те, які групи захищати, коли це робити та якої природи використовувати хімічні захисні групи (PG), в основному залежить від того, які хімічні речовини, від впливу яких необхідно захищати, присутні в реакційної суміші (наприклад від кислих, основних, окисних, відновних або інших умов) та від заданого напрямку синтезу. Якщо сполука містить декілька PG, немає необхідності в тому, щоб всі PG-групи були однаковими, та зазвичай вони не є однаковими. В основному PG використовують для захисту таких функціональних груп, як карбоксильна група, гідроксильна група, тіо-група або аміногрупа, та таким чином запобігають побічні реакції або сприяють ефективному синтезу іншим способом. Порядок видалення захисних груп з одержанням вільних незахищених груп залежить від заданого напрямку синтезу та застосовуваних умов реакції, при цьому зняття захисних груп може бути виконано в будьякому порядку, визначеному фахівцем у даній галузі техніки. В сполуках відповідно до винаходу можуть бути захищені різні функціональні групи. Наприклад, захисні групи для групи -ОН (незалежно від того, є ця група гідроксилом, чи входить до складу функціональної групи карбонової кислоти, фосфонової кислоти або до складу інших функціональних груп) включають "групи, що утворюють прості або складні ефіри". Групи, що утворюють прості або складні ефіри, можуть виступати як хімічні захисні групи у схемах синтезу, наведених у даному описі. Однак деякі гідрокси- та тіо-захисні групи не здатні утворювати ні прості, ні складні ефіри, що в цілому очевидно для фахівця в даній галузі техніки, при цьому такі захисні групи розглядаються разом з амідами нижче. Багато з гідрокси-захисних груп та амідо-утворюючих груп та відповідні хімічні реакції видалення захисних груп описані в роботі Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene"). Дивися також Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), зміст якої включено в даний опис за допомогою посилання у всій повноті, зокрема, Chapter I, Protecting Groups: An Overview, pages 1-20, Chapter 2, Hydroxyl Protecting Groups, pages 21-94, Chapter 3, Diol Protecting Groups, pages 95-117, Chapter 4, Carboxyl Protecting Groups, pages 118-154, 8 UA 98494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Chapter 5, Carbonyl Protecting Groups, pages 155-184. Захисні групи для карбонової кислоти, фосфонової кислоти, фосфонату, сульфонової кислоти та інші захисні групи для кислот описані в Greene (див. вище). Відповідно до одного варіанту здійснення винаходу сполука знаходиться у виділеній та очищеній формі. Зазвичай термін "виділений та очищений" означає, що сполука, власне кажучи, не містить біологічних речовин (наприклад крові, тканини, клітин і так далі). Відповідно до одного конкретного варіанту здійснення винаходу даний термін означає, що сполука або кон'югат відповідно до винаходу щонайменше приблизно на 90 % за масою очищений від біологічних речовин; відповідно до іншого конкретного варіанту здійснення даний термін означає, що сполука або кон'югат відповідно до винаходу щонайменше приблизно на 98 % за масою очищений від біологічних речовин; та відповідно до іншому варіанту здійснення даний термін означає, що сполука або кон'югат відповідно до винаходу щонайменше приблизно на 99 % за масою очищений від біологічних речовин. Відповідно до іншого конкретного варіанту здійснення у винаході запропоновано сполуку або кон'югат відповідно до винаходу, які одержані синтетичним шляхом (наприклад ex vivo). Акумулювання в клітинах Відповідно до одного варіанту здійснення у винаході запропоновані сполуки, здатні накопичуватися в гепатоцитах людини. Фізіологічно гепатоцити є ключовим компонентом механізму захисту від інфекції. Гепатоцити можуть бути виділені зі звичайних здорових донорів, виділені клітини промивають (наприклад фосфатно-сольовим буфером) та зберігають у середовищі для заморожування. Гепатоцити можна культивувати в багатолункових планшетах. У різний час з культури відбирають проби, які можуть бути використані для аналізу або супернатанту, або клітин (Smith R. et al. (2003) Blood 102(7):2532-2540). Сполуки відповідно до даного варіанту здійснення можуть додатково включати фосфонат або фосфонатні проліки. 1 Найчастіше даний фосфонат або фосфонатні проліки можуть містити структуру R , таку, як визначено у даному описі. Стереоізомери Сполуки відповідно до винаходу можуть містити хіральні центри, наприклад, хіральні атоми вуглецю або фосфору. Відповідно, сполуки відповідно до винаходу включають рацемічні суміші всіх стереоізомерів, включаючи енантіомери, діастереоізомери та атропоізомери. Крім того, сполуки відповідно до винаходу включають збагачені або розділені оптичні ізомери, що відповідають будь-яким або всім асиметричним хіральним атомам. Інакше кажучи, якщо сполука містить хіральні центри, тоді сполука включає як хіральні ізомери, так і рацемічні суміші. Рацемічні та діастереоізомерні суміші, а також виділені або синтезовані окремо оптичні ізомери, власне кажучи, що не містять відповідних енантіомерних або діастереоізомерних антиподів, знаходяться у рамках представленого винаходу. Рацемічні суміші розділяють на окремі власне кажучи оптично чисті ізомери з використанням добре відомих методик, таких як, наприклад, розділення діастереоізомерних солей, утворених з оптично активними допоміжними речовинами, наприклад кислотами або основами, з наступним перетворенням в оптично активні речовини. У більшості випадків бажаний оптичний ізомер синтезують з використанням стереоспецифічних реакцій, у яких як бажану вихідну речовину використовують відповідний придатний стереоізомер. У деяких випадках сполуки відповідно до винаходу можуть існувати також у вигляді таутомерних ізомерів. Хоча може бути зображена тільки одна делокалізована резонансна структуру, всі такі форми знаходяться у рамках винаходу. Наприклад, можуть існувати енамінові таутомери пуринової, піримідинової, імідазольної, гуанідинової, амідинової та тетразольної систем, та всі їх можливі таутомерні форми знаходяться у рамках винаходу. Солі та гідрати Приклади фізіологічно прийнятних солей сполук відповідно до винаходу включають солі, утворені з підходящою основою, такою як лужний метал (наприклад, натрій), лужноземельний метал (наприклад, магній), амоній та NX  (де X являє собою С1-С4 алкіл). Фізіологічно прийнятні 4 солі, отримані по атому водню або аміногрупі, включають солі органічних карбонових кислот, таких як оцтова, бензойна, молочна, фумарова, винна, малеїнова, малонова, яблучна, ізетіонова, лактобіонова та бурштинова кислоти; органічних сульфонових кислот, таких як метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова та пара- толуолсульфонова кислоти; та неорганічних кислот, таких як соляна, сірчана, фосфорна та сульфамінова кислоти. Фізіологічно прийнятні солі сполуки з гідроксильної групою включають аніон зазначеної сполуки в комбінації з підходящим катіоном, таким як Na та NX  (де X незалежно вибраний з Н або С1-С4 алкільної 4 групи). + 9 UA 98494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Якщо мова йде про терапевтичне застосування, солі сполук відповідно до винаходу, які використовували як активні інгредієнти, зазвичай є фізіологічно прийнятними, тобто являють собою солі, утворені з фізіологічно прийнятною кислотою або основою. Однак солі кислот або основ, які не є фізіологічно прийнятними, також можуть знайти застосування, наприклад, в одержані або очищенні фізіологічно прийнятної сполуки. Всі солі, незалежно від того, чи походять вони від фізіологічно прийнятної кислоти або основи, знаходяться у рамках представленого винаходу. Солі металів зазвичай одержують у результаті взаємодії гідроксиду металу зі сполукою відповідно до даного винаходу. Прикладами солей металів, які одержують таким чином, є солі, + + + що містять Li , Na та К . Менш розчинні солі металів можуть бути осаджені з розчину більш розчинної солі шляхом додавання підходящої метал-вмісної сполуки. Крім того, солі можуть бути утворені шляхом приєднання кислоти (для цього можуть бути використані деякі органічні та неорганічні кислоти, наприклад, НСl, НВr, H2SO4, H3PO4 або органічні сульфонові кислоти) до основних центрів, зазвичай амінів, або до кислотних груп. Підсумовуючи слід зазначити, що композиції, наведені в даному описі, включають сполуки відповідно до винаходу в їх неіонізованій, а також у цвітер-іонній формі, та їх комбінаціях зі стехіометричною кількістю води, як у гідратах. Даний винахід також включає солі вихідних сполук з однією або більше амінокислотою. Для цих цілей підходять будь-які природні або неприродні амінокислоти, зокрема, що зустрічаються в природі амінокислоти, знайдені в білках. Ці амінокислоти зазвичай містить бічний ланцюг з основною або кислотною групою, наприклад, лізин, аргінін або глутамінова кислота, або з нейтральною групою, наприклад гліцин, серін, треонін, аланін, ізолейцин або лейцин. Способи інгібування ВГС Відповідно до іншого аспекту винахід відноситься до способів інгібування активності ВГС, що включає стадію обробки зразку, що містить ВГС, сполукою або композицією відповідно до винаходу. Сполуки відповідно до винаходу можуть бути використані як інгібітори ВГС, як проміжні сполуки при одержанні таких інгібіторів або мати інше застосування, як описано нижче. Дані інгібітори зазвичай зв'язуються з сайтами на поверхні або всередині печінки. Сполуки, що зв'язуються в печінці, можуть відрізнятися ступенем оборотності цього зв'язування. Сполуки, що зв'язуються власне кажучи незворотно, є ідеальними кандидатами для застосування в способах відповідно до винаходу. Сполуки, що зв'язуються власне кажучи незворотно та містять мітку, є підходящими як маркери для виявлення ВГС. Відповідно, винахід відноситься до способів виявлення NS3 у зразку, що ймовірно містить ВГС, який включає стадії обробки зразка, що ймовірно містить ВГС, композицією, яка містить сполуку відповідно до винаходу, зв'язану з міткою, та визначення впливу зразка на активність мітки. Придатні мітки добре відомі в галузі діагностики та включають стабільні вільні радикали, фторофори, радіоізотопи, ферменти, хемілюмінесцентні групи та хромогени. Сполуки, наведені в даному описі, мітять стандартним чином з використанням функціональних груп, таких як гідроксил або аміно. Відповідно до одного з варіантів здійснення у винаході запропоновано сполуку Формули (І), яка містить одну або більше міток, що піддаються виявленню, або яка зв'язана або з'єднана з такою міткою. У контексті даного винаходу зразки, що ймовірно містять ВГС, включають речовини природного та штучного походження, такі як живі організми; тканини або клітинні культури; біологічні зразки, такі як зразки біологічних речовин (крові, сироватки, сечі, спинномозкової рідини, сліз, мокротиння, слини, зразки тканин і їм подібні); лабораторні зразки; зразки харчових продуктів, води або повітря; зразки біопродуктів, такі як екстракти клітин, особливо рекомбінантних клітин, що синтезують бажаний глікопротеїн; та їм подібні. Зазвичай передбачається, що зразок містить ВГС. Зразки можуть знаходитися в будь-якому середовищі, включаючи воду та суміші органічний розчинник/вода. Зразки включають живі організми, такі як людина, та речовини штучного походження, такі як клітинні культури. Стадія обробки відповідно до винаходу включає додавання сполуки відповідно до винаходу до зразка або включає додавання попередника композиції до зразка. Стадія додавання включає будь-який шлях введення, такий, як описаний нижче. За бажання активність ВГС після застосування сполуки може бути визначена за допомогою будь-якої методики, включаючи методики прямого та непрямого визначення активності ВГС. Можуть бути використані кількісні, якісні та напівкількісні методики визначення активності ВГС. Зазвичай використовують одну з описаних нижче методик скринінгу, однак будь-які інші методики, такі як визначення фізіологічних характеристик живого організму, також є придатними. 10 UA 98494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Численні організми заражені ВГС. Сполуки відповідно до даного винаходу корисні для лікування або профілактики станів, пов'язаних з активацією ВГС в організмі тварини або людини. Однак при скринінгу сполук, здатних інгібувати ВГС, необхідно мати на увазі, що дані ферментного аналізу не завжди корелюють із результатами аналізу, виконаного на клітинній культурі. Відповідно, як інструмент первинного скринінгу зазвичай слід використати клітинний аналіз. Відбір інгібіторів ВГС Скринінг сполук відповідно до винаходу на інгібуючу активність у відношенні ВГС може бути виконаний за допомогою будь-яких стандартних методик оцінки ферментної активності. У контексті даного винаходу зазвичай спочатку проводять скринінг сполук на інгібування ВГС in vitro, а потім сполуки, що проявляють інгібуючу активність in vitro, використовують у скринінгу на інгібуючу активність in vivo. Для дослідження in vivo бажано використовують сполуки, що мають 6 7 8 in vitro Ki (константи інгібування)