Противірусні сполуки

Реферат: Даний винахід стосується противірусних сполук, композицій, що містять такі сполуки, та способів лікування, що включають введення таких сполук, а також способів одержання і проміжних сполук, що придатні для одержання таких сполук. UA 98333 C2 (12) UA 98333 C2 UA 98333 C2 5 10 Даний винахід в цілому відноситься до сполук, що мають інгібуючу активність по відношенню до вірусу гепатиту С (ВГС). В даний час встановлено, що гепатит С являє собою хронічне вірусне захворювання печінки, яке характеризується ураженням печінки. І хоча лікарські препарати, що роблять спрямований вплив на печінку, широко використовуються та вже показали свою ефективність, можливість застосування цих лікарських препаратів обмежена їх токсичністю та іншими побічними ефектами. Інгібітори вірусу гепатиту С (ВГС) підходять для обмеження проникнення та розвитку інфекції ВГС, а також для діагностичних досліджень, які проводять у відношенні ВГС. Таким чином, існує потреба в нових терапевтичних агентах для лікування ВГС. Відповідно до одного варіанту здійснення в даному винаході запропоновано сполуку відповідно до винаходу, що являє собою сполуку Формули І: , 15 20 25 30 35 40 45 50 або фармацевтично прийнятну сіль або проліки зазначеної сполуки, де 1 R незалежно вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероциклу, атому галогену, галогеналкілу, алкілсульфонамідо-групи, арилсульфонамідо-групи, 3 C(O)NHS(O)2- або -S(O)2-, що необов'язково містять як замісники один або більше А ; R вибраний з 1 3 a) -C(Y )(A ), b) (С2-10)алкілу, (С3-7)циклоалкілу або (С1-4)алкіл-(С3-7)циклоалкілу, де зазначений циклоалкіл та алкіл-циклоалкіл може бути моно-, ди- або тризаміщеним (С1-3)алкілом, або де зазначений алкіл, циклоалкіл та алкіл-циклоалкіл може бути моно- або дизаміщеним замісниками, вибраними з гідрокси-групи та О-(С1-4)алкілу, або де кожна з зазначених алкільних груп може бути моно-, ди- або тризаміщена галогеном, або де кожна з зазначених циклоалкільних груп є 5-, 6- або 7-членною, при цьому одна або дві групи -СН2-, прямо не зв'язані одна з іншою, можуть бути замінені на -О- таким чином, що 2 зазначений О-атом зв'язаний з атомом N, до якого приєднаний R , щонайменше через два Сатоми, c) фенілу, (С1-3)алкіл-фенілу, гетероарилу або (С1-3)алкіл-гетероарилу, де зазначені гетероарильні групи є 5- або 6-членними та містять від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, О та S, де зазначені фенільні та гетероарильні групи можуть бути моно-, ди- або тризаміщені замісниками, вибраними з атому галогену, -ОН, (С1-4)алкілу, О-(С1-4)алкілу, S-(С14)алкілу, -NH2, -CF3, -NH((С1-4)алкіл) та –N((С1-4)алкіл)2, -CONH2 та -СОNН-(С1-4)алкілу, та де зазначений (С1-3)алкіл може містити як замісники один або більше атомів галогену; 3 d) -S(O)2(A ) або 1 e) -C(Y )-X-Y; 3 R являє собою Н або (С1-6)алкіл; 1 3 3 3 3 3 3 Y незалежно являє собою О, S, N(A ), N(O)(A ), N(OA ), N(O)(OA ) або N(N(A )(A )); 3 Z являє собою О, S або NR ; 1 Z являє собою органічну групу, що має просторову структуру, яка відповідає протяжній S2області домену серинової протеази NS3 ВГС; 2b Z являє собою Н, (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкініл; 1 3 1 2a Q являє собою А ; або Q та Z разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 4 3 гетероцикл, який може містити як замісники одну або більше оксо (=O) групу, R або А ; 3 кожен X незалежно являє собою зв'язок, О, S або NR ; Y являє собою полікарбоцикл або полігетероцикл, де зазначений полікарбоцикл або 4 полігетероцикл необов'язково містить як замісники один або більше R , галогено, карбокси, гідрокси, (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкініл, (С1-10)алканоїл, (С1-10)алкокси, (С110)алканоїлокси, (С1-10)алкоксикарбоніл, NRnRp, SRr, S(O)Rr або S(O)2Rr; 1 UA 98333 C2 4 3 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2 3 2 2 3 2 2 кожен R незалежно являє собою -P(Y )(OA )(OA ), -P(Y )(OA )(N(A )2), -P(Y )(A )(OA ), 2 2 3 2 2 P(Y )(A )(N(A )2) або P(Y )(N(A )2)(N(A )2); 3 3 кожен Y незалежно являє собою О, S або NR ; кожен Rn та Rp незалежно являє собою Н, (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкініл, (С110)алканоїл, (С1-10)алкокси, ((С1-10)алканоїлокси або (С1-10)алкоксикарбоніл, де зазначений (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкініл, (С1-10)алканоїл, (С1-10)алкокси, (С110)алканоїлокси або (С1-10)алкоксикарбоніл необов'язково містить як замісники один або 4 більше R , галогено, гідрокси, карбокси, ціано або (С1-10)алкокси; або Rn та Rp разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове, піперидинове, піперазинове, морфолінове або тіоморфолінове кільце; кожен Rr незалежно являє собою Н, (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкініл, (С110)алканоїл або (С1-10)алкоксикарбоніл; 2a Z являє собою Н, (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкініл, галогеноалкіл, (С1-10)алкіл2a S(=О)2-(С1-10)алкіл або циклоалкіл, де будь-який атом вуглецю в Z може бути замінений гетероатомом, вибраним з О, S, S(=O), S(=O)2 або N, та де будь-який циклоалкіл необов'язково містить як замісники один або більше (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкініл, 2a 1 2 1 3 галогеноалкіл, F, Сl, Вr або І; або Z разом з одним або більше R , R , Q або А може утворювати гетероцикл; 3 А незалежно вибраний з PRT, Н, -ОН, -С(О)ОН, ціано-групи, алкілу, алкенілу, алкінілу, аміно-групи, амідо-групи, імідо-групи, іміно-групи, атому галогену, CF3, CH2CF3, циклоалкілу, 2 2 нітро-групи, арилу, аралкілу, алкокси-групи, арилокси-групи, гетероциклу, -С(А )3, -С(А)2-С(О)А , 2 2 2 2 2 1 2 2 1 2 2 -С(О)А , -С(О)ОА , -О(А ), -N(A )2, -S(A ), -CH2P(Y )(A )(OA ), -CH2P(Y )(A )(N(A )2), 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 CH2P(Y )(OA )(OA ), -OCH2P(Y )(OA )(OA ), -ОСН2Р(Y )(А )(ОА ), -OCH2P(Y )(A )(N(A )2), 1 2 2 1 2 2 1 2 2 C(O)OCH2P(Y )(OA )(OA ), -C(O)OCH2P(Y )(A )(OA ), -C(O)OCH2P(Y )(A )(N(A )2), 1 2 2 1 2 2 1 2 2 CH2P(Y )(OA )(N(A )2), -OCH2P(Y )(OA )(N(A )2), -C(O)OCH2P(Y )(OA )(N(A )2), 1 2 2 1 2 2 1 2 2 CH2P(Y )(N(A )2)(N(A )2), -C(O)OCH2P(Y )(N(A )2)(N(A )2), -OCH2P(Y )(N(A )2)(N(A )2), -(СН2)mгетероциклу, -(СН2)mC(О)Оалкілу, -О-(СН2)m-О-С(О)-Оалкілу, -О-(СН2)r-О-С(О)-(СН2)m-алкілу, (СН2)mО-С(O)-O-алкілу, -(СН2)mО-С(O)-O-циклоалкілу, -N(Н)С(Ме)С(О)О-алкілу, SRr, S(O)Rr, S(O)2Rr або алкоксиарилсульфонаміду, 3 де кожен А може містити від 1 до 4 замісників, вибраних з 1 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 -R , -P(Y )(OA )(OA ), -P(Y )(OA )(N(A )2), -P(Y )(A )(OA ), -P(Y )(A )(N(A )2) або 1 2 2 2 P(Y )(N(A )2)(N(A )2), -C(=O)N(A )2), атому галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, карбоциклу, гетероциклу, аралкілу, арилсульфонаміду, арилалкілсульфонаміду, арилоксисульфонаміду, арилоксиалкілсульфонаміду, арилоксиарилсульфонаміду, алкілсульфонаміду, алкілоксисульфонаміду, алкілоксиалкілсульфонаміду, арилтіо-групи, (СН2)mгетероциклу, -(СН2)m-С(О)О-алкілу, -О(СН2)mОС(О)Оалкілу, -О-(СН2)m-О-С(О)-(СН2)mалкілу, -(СН2)m-О-С(О)-О-алкілу, -(СН2)m-О-С(О)-О-циклоалкілу, -N(H)C(CH3)C(O)O-алкілу або 1 алкоксиарилсульфонаміду, що необов'язково містять як замісники R ; 3 1 при цьому кожен незалежно вибраний А та кожен незалежно вибраний Q разом з однією 3 1 або більше групою А або Q може утворювати кільце; та 2 А незалежно вибраний з PRT, Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, аміно-групи, амінокислоти, алкокси-групи, арилокси-групи, ціано-групи, галогеноалкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, 2 гетероциклу, алкілсульфонаміду або арилсульфонаміду, де кожен А необов'язково містить як 3 замісники А . f 3 R являє собою А ; та m приймає значення від 0 до 6. В даному винаході також запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку відповідно до винаходу та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. В даному винаході також запропонована фармацевтична композиція для застосування у лікуванні розладів, пов'язаних з ВГС. В даному винаході також запропонована фармацевтична композиція, що додатково містить нуклеозидний аналог. В даному винаході також запропонована фармацевтична композиція, що додатково містить інтерферон або пегільований інтерферон. В даному винаході також запропонована фармацевтична композиція, у якій зазначений нуклеозидний аналог вибраний з рибавірину, вірамідину, левовірину, L-нуклеозиду та ізаторибіну, при цьому зазначений інтерферон являє собою α-інтерферон або пегільований інтерферон. 3 2 UA 98333 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В даному винаході також запропонований спосіб лікування розладів, пов'язаних з гепатитом С, що включає введення індивідууму фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до винаходу. В даному винаході також запропонований спосіб інгібування ВГС, що включає введення ссавцю з хворобливим станом, пов'язаним з активністю ВГС, сполуки відповідно до винаходу в кількості, ефективній для інгібування ВГС. В даному винаході також запропоновано сполуку для застосування в лікарській терапії (переважно для застосування для інгібування ВГС або лікування стану, пов'язаного з активністю ВГС), а також застосування сполуки відповідно до винаходу для одержання ліків, що підходять для інгібування ВГС або лікування стану, пов'язаного з активністю ВГС, у ссавця. В даному винаході також запропоновані способи синтезу та нові проміжні сполуки, що підходять для одержання сполук відповідно до винаходу. Деякі зі сполук відповідно до винаходу підходять для одержання інших сполук відповідно до винаходу. Згідно другого аспекту в даному винаході запропоновано сполуку Формули І або фармацевтично прийнятна сіль або проліки зазначеної сполуки для застосування для профілактичного або терапевтичного лікування гепатиту С або розладу, пов'язаного з гепатитом С. Згідно другого аспекту у винаході запропонований спосіб інгібування активності ВГС у зразку, що включає обробку зазначеного зразку сполукою відповідно до винаходу. Відповідно до одного варіанту здійснення у винаході запропонована сполука, що має покращені інгібуючі або фармакокінетичні властивості, включаючи підвищену активність проти розвинення вірусної стійкості, покращену пероральну біодоступність, більш високу ефективність або більш тривалий ефективний період напіввиведення in vivo. Деякі сполуки відповідно до винаходу можуть мати менше побічних ефектів, менш складні режими дозування або проявляти активність при пероральному введенні. Далі наведено детальний опис винаходу з посиланням на конкретні варіанти реалізації винаходу, приклади яких проілюстровані за допомогою структур та формул, що додаються. Незважаючи на те, що в даному описі наведені конкретні варіанти здійснення винаходу, передбачається, що винахід не обмежений лише цими варіантами здійснення. Навпаки, передбачається, що даний винахід включає всі альтернативи, модифікації та еквіваленти, що знаходяться в межах винаходу, охарактеризованого в наведених варіантах здійснення. Сполуки відповідно до винаходу Сполуки відповідно до винаходу не включають відомі до тепер сполуки. Разом з тим, даний винахід включає застосування сполук, противірусні властивості яких раніше не були відомі, в противірусних цілях (наприклад, для забезпечення противірусної дії при введенні тварині). Стосовно США, сполуки або композиції, запропоновані в даному винаході, не включають сполуки, що не відповідають умові новизни згідно статті 102(35) Патентного закону США або умові винахідницького рівня згідно статті 103(35) Патентного закону США. У всіх випадках, коли сполука, наведена в даному описі, містить як замісники більше ніж 1 3 одну групу, причому зазначені групи мають однакові позначення, наприклад, "R " або "А ", передбачається, що дані групи можуть бути однаковими або різними, тобто кожна група вибрана незалежно. "Алкіл" являє собою вуглеводень С1-С18, що містить нормальні, вторинні, третинні або кільцеві атоми вуглецю. Приклади включають метил (Me, -СН3), етил (Et, -СН2СН3), 1-пропіл (нРr, н-пропіл, -СН2СН2СН3), 2-пропіл (ізо-Pr, ізо-пропіл, -СН(СН3)2), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропіл (ізо-Bu, ізо-бутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (втор-Bu, вторбутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропіл (трет-Bu, трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (-СН2СH2СН(СН3)2), 2метил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метал-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил ( СН(СН3)С(СН3)3 та циклопропілметил . "Алкеніл" являє собою вуглеводень С2-С18, що містить нормальні, вторинні, третинні або кільцеві атоми вуглецю та щонайменше одну ділянку ненасичення, а саме вуглець-вуглецевий 3 UA 98333 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 sp подвійний зв'язок. Приклади включають етилен, або вініл (-СН=СН2), аліл (-СН2СН=СН2), циклопентеніл (-С5Н7) та 5-гексеніл (-СН2СН2СН2СH2СН=СН2), але не обмежені ними. "Алкініл" являє собою вуглеводень С2-С18, що містить нормальні, вторинні, третинні або кільцеві атоми вуглецю та щонайменше одну ділянку ненасичення, а саме вуглець-вуглецевий sp потрійний зв'язок. Приклади включають етиніл (-С=СН) та пропаргіл (-CH2C≡CH), але не обмежені ними. Термін "алкілен" відноситься до насиченого вуглеводневого радикалу з розгалуженим або лінійним ланцюгом або до насиченого циклічного вуглеводневого радикалу, що містить 1-18 атомів вуглецю та що має два одновалентних радикальних центри, утворених в результаті видалення двох атомів водню від одного і того ж або від двох різних атомів вуглецю у вихідному алкані. Типові алкіленові радикали включають метилен (-СН2-) 1,2-етил (-СН2СН2-), 1,3-пропіл (СН2СН2СН2-), 1,4-бутил (-СН2СН2СН2СН2-) та тому подібне, але не обмежені ними. Термін "алкенілен" відноситься до ненасиченого вуглеводневого радикалу з розгалуженим або лінійним ланцюгом або до ненасиченого циклічного вуглеводневого радикалу, що містить 218 атомів вуглецю та що має два одновалентних радикальних центри, утворених в результаті видалення двох атомів водню від одного і того ж або від двох різних атомів вуглецю у вихідному алкені. Типові алкеніленові радикали включають 1,2-етилен (-СН=СН-), але не обмежені ним. Термін "алкінілен" відноситься до ненасиченого вуглеводневого радикалу з розгалуженим або лінійним ланцюгом або до ненасиченого циклічного вуглеводневого радикалу, що містить 218 атомів вуглецю та що має два одновалентних радикальних центри, утворених в результаті видалення двох атомів водню від одного і того ж або від двох різних атомів вуглецю у вихідному алкіні. Типові алкініленові радикали включають ацетилен (-С≡С-), пропаргіл (-СН2С≡С-) та 4пентиніл (-CH2CH2CH2C≡CH-), але не обмежені ними. Термін "арил" означає одновалентний ароматичний вуглеводневий радикал, що містить 6-20 атомів вуглецю, утворений в результаті видалення одного атому водню від одного з вуглецевих атомів у вихідній ароматичній кільцевій системі. Типові арильні групи включають радикали, утворені з бензолу, заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, біфенілу та тому подібного, але не обмежені ними. Термін "арилалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якого один з атомів 3 водню, зв'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим або sp атомом вуглецю, замінений арильним радикал ом. Типові арилалкільні групи включають бензил, 2-фенілетан-1-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, нафтобензил, 2-нафтофенілетан-1-іл та тому подібне, але не обмежені ними. Арилалкільна група містить від 6 до 20 атомів вуглецю; наприклад, алкільний фрагмент (що включає алканільну, алкенільну або алкінільну групу) арилалкільної групи містить від 1 до 6 атомів вуглецю, а арильний фрагмент містить від 5 до 14 атомів вуглецю. Термін "полікарбоцикл" відноситься до насиченої або ненасиченої поліциклічної кільцевої системи, що містить від приблизно 6 до приблизно 25 атомів вуглецю та що містить два або більше кільця (наприклад 2, 3, 4 або 5 кілець). Дана поліциклічна кільцева система містить кільця, які сконденсовані або з'єднані містковим зв'язком. Наприклад, даний термін включає біцикло- [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] кільцеві системи, а також наступні місткові кільцеві системи: 4 UA 98333 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (тобто [2.1.1], [2.2.1], [3.3.3], [4.3.1], [2.2.2], [4.2.2], [4.2.1], [4.3.2], [3.1.1], [3.2.1], [4.3.3], [3.3.2], [3.2.2] та [3.3.1] поліциклічні кільця, відповідно), які можуть бути приєднані до решти частини сполуки Формули (І) по будь-якому необов'язковому з точки зору синтезу положенню. Аналогічно іншим полікарбоциклам наведені типові біцикло- та конденсовані кільцеві системи можуть містити один або більше подвійний зв'язок в кільцевій системі. Термін "полігетероцикл" відноситься до полікарбоциклу, такого як визначено в даному описі, в якому один або більше атомів вуглецю замінені гетероатомом (наприклад, О, S, S(O), S(O)2, + N (O )Rх або NRх, де кожен Rx незалежно являє собою Н, (С1-10)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С210)алкініл, (С1-10)алканоїл, S(O)2NRnRp, S(O)2Rх або (С1-10)алкокси-групу, де кожен (С110)алкіл, (С2-10)алкеніл, (С2-10)алкініл, (С1-10)алканоїл та (С1-10)алкокси-група необов'язково містить як замісники одну або більше галогено-груп). Терміни "заміщений алкіл", "заміщений арил" та "заміщений арилалкіл" означають алкіл, арил та арилалкіл, відповідно, у яких кожний з одного або більше атомів водню незалежно один від іншого заміщені замісником. Типові замісники включають, але без обмеження 2 3 3 перерахованим, -X, -R, -О-, -OR, -SR, -S-, -NR , -NR , =NR, -CX , -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)O2RR, -P(=O)O2RR -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, С(=О)Х, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, C(NR)NRR, де кожен X являє собою незалежно один від іншого галоген: F, Сl, Вr або І та кожен R являє собою незалежно-Н, алкіл, арил, гетероцикл, захисну групу або пролікарський фрагмент. Алкіленова, алкеніленова та алкініленова групи також можуть бути аналогічним чином заміщеними. Термін "необов'язково заміщений" по відношенню до конкретного фрагменту сполуки Формули І (наприклад, необов'язково заміщена арильна група) відноситься до фрагменту, що містить 0, 1, 2 або більше замісників. Символ "-----" означає, що зв'язок являє собою простий або подвійний зв'язок. Як необмежуючий приклад, може являти собою або . Термін "галогеналкіл" в контексті даного опису включає алкільну групу, що містить як замісники один або більше атомів галогену (наприклад, F, Сl, Вr або І). Типові приклади галогеналкілу включають трифторметил, 2,2,2-трифторетил та 2,2,2-трифтор-1(трифторметил)етил. Термін "гетероцикл", використовуваний у даному контексті, включає як приклад, а не обмеження, ті гетероцикли, які описані в монографіях Paquette, Leo A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (Принципи сучасної хімії гетероциклічних сполук) (W.A. Benjamin, New York, 1968), зокрема глави 1, 3, 4, 6, 7 та 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" ("Хімія гетероциклічних сполук, Серія монографій) (John Wiley & Sons, New York, 1950 p. дотепер), зокрема т.т. 13, 14, 16, 19 та 28, а також у публікації в J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. В одному конкретному варіанті здійснення винаходу "гетероцикл" включає "карбоцикл", як визначено в даному контексті, у якому один або більше (наприклад, 1, 2, 3 або 4) атомів вуглецю заміщені гетероатомом (наприклад О, N або S). Приклади гетероциклів включають як приклад, а не обмеження перерахованим, піридил, дигідропіридил, тетрагідропіридил (піперидил), тіазоліл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіофеніл з окисленою сіркою, піримідиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафталеніл, індоліл, індоленіл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, 2-піролідиніл, піролініл, тетрагідрофураніл, 5 UA 98333 C2 5 10 тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, октагідроізохінолініл, азоциніл, триазиніл, 6Н-1,2,5-тіадіазиніл, 2Н,6Н-1,5,2-дитіазиніл, тієніл, тіантреніл, піраніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксатиніл, 2Н-піроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, 3Н-індоліл, 1Н-ідазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, 4Н-карбазоліл, карбазоліл, β-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, фуразаніл, феноксазиніл, ізохроманіл, хроманіл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперазиніл, індолініл, ізоіндолініл, хінуклідиніл, морфолініл, оксазолідиніл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, оксіндоліл, бензоксалініл, ізатиноїл та бістетрагідрофураніл: . 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Як приклад, але без обмеження перерахованим, гетероцикли, приєднані по атому вуглецю, зв'язані в положенні 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, положенні 3, 4, 5 або 6 піридазину, положенні 2, 4, 5 або 6 піримідину, положенні 2, 3, 5 або 6 піразину, положенні 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, положенні 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенні 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, положенні 2 або 3 азиридину, положенні 2, 3 або 4 азетидину, положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Ще більш типово, коли гетероцикли, приєднані по атому вуглецю, включають 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 5-піридил, 6-піридил, 3-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5-піридазиніл, 6-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5піримідиніл, 6-піримідиніл, 2-піразиніл, 3-піразиніл, 5-піразиніл, 6-піразиніл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл або 5-тіазоліл. Як приклад, але без обмеження перерахованим, гетероцикли, приєднані по атому азоту, приєднані в положенні 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, 3-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазолідину, 3-імідазолідину, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, 3піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1Н-індазолу, в положенні 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, в положенні 4 морфоліну та в положенні 9 карбазолу або β-карболіну. Ще більш типово, коли гетероцикли, приєднані по атому азоту, включають 1-азиридил, 1-азетедил, 1піроліл, 1-імідазоліл, 1-піразоліл та 1-піперидиніл. Термін "карбоцикл" відноситься до насиченого, ненасиченого або ароматичного кільця, що включає до приблизно 25 атомів вуглецю. Зазвичай карбоцикл містить приблизно від 3 до 7 атомів вуглецю у випадку моноциклу, приблизно від 7 до 12 атомів вуглецю у випадку біциклу та до приблизно 25 атомів вуглецю у випадку поліциклу. Моноциклічні карбоцикли зазвичай містять від 3 до 6 атомів в кільці, але частіше 5 або 6 атомів в кільці. Біциклічні карбоцикли зазвичай містять від 7 до 12 атомів в кільці, що утворюють, наприклад, біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] систему, або 9 або 10 атомів в кільці, що утворюють біцикло [5,6] або [6,6] систему. Термін карбоцикл включає "циклоалкіл", який являє собою насичений або ненасичений карбоцикл. Приклади моноциклічних карбоциклів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, 11 2а циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл, феніл, спірил та нафтил. Коли Q та Z разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють гетероцикл, даний гетероцикл, утворений 1 2a Q та Z разом з атомами, до яких вони приєднані, зазвичай може містити до приблизно 25 атомів. Термін "хіральний" відноситься до молекул, які характеризуються тим, що не співпадають при накладанні з їх дзеркальним відображенням, тоді як термін "ахіральний" відноситься до молекул, які співпадають при накладанні з їх дзеркальним відображенням. Термін "стереоізомери" відноситься до сполук, які мають однакову хімічну будову, але відрізняються розташуванням атомів або груп в просторі. Термін "діастереомери" відноситься до стереоізомерів, які містять два або більше центри хіральності та молекули яких не є дзеркальним відображенням одна іншої. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, температуру плавлення, температуру кипіння, спектральні властивості, та різну реакційну здатність. Суміші діастереоізомерів можуть бути розділені з використанням аналітичних методик високого розділення, таких як електрофорез та хроматографія. 6 UA 98333 C2 5 10 15 20 25 30 Термін "енантіомери" відносяться до двох стереоізомерів сполук, одна з яких не є дзеркальним відображенням другої при накладанні. Термін "лікування" або "лікувати", коли він відноситься до захворювання або стану, включає попередження виникнення захворювання або стану, уповільнення розвитку захворювання або стану, усунення захворювання або стану та/або ослаблення одного або більше симптомів захворювання або стану. Термін "PRT" вибраний з термінів "пролікарський фрагмент" та "захисна група", визначених в даному описі. Стереохімічні визначення та умовні позначення, використовувані в даному контексті, в основному відповідають наведеним в роботі під ред. S.P. Parker, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (Словник хімічних термінів), (1984) McGraw-Hill Book Company, New York та монографії Eliel E. і Wilen S., Stereochemistry of Organic Compounds (Стереохімія органічних сполук), (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. В описі оптично активної сполуки використовують префікси D та L або R та S, щоб позначити абсолютну конфігурацію молекули відносно її хірального центру(ів). Префікси d та l або (+) та (-) використовують для позначення знаку обертання плоскополяризованого світла сполукою, причому (-) або l означає, що сполука є лівообертальною. Сполука із префіксом (+) або d є правообертальною. Дані стереоізомери з однаковою хімічною структурою ідентичні за тим винятком, що вони є дзеркальними відображеннями один іншого. Специфічний стереоізомер може бути також позначений як енантіомер, та суміш даних ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш, що містить енантіомери у співвідношенні 50:50, називають рацемічною сумішшю або рацематом, при цьому така суміш може виходити в результаті хімічної реакції або при використанні методики, що не передбачає стереоселективності або стереоспецифічності. Терміни "рацемічна суміш" та "рацемат" відносяться до еквімолярної суміші двох енантіомерних препаратів, яка є оптично неактивною. Винахід включає всі стереоізомери сполук, наведених в даному описі. 1 Групи Z Сполуки відповідно до винаходу мають інгібуючу активність у відношенні протеази ВГС. Неочікувано було виявлено, що сполуки, що містять ацилсульфаматну групу наступної Формули: , 35 40 45 50 55 мають підходящу стабільність у фізіологічних умовах. Крім того, було встановлено, що представницькі сполуки, що містять дану сульфаматну групу, є неочікувано ефективними інгібіторами полімерази ВГС. Кристалічна структура S2-області серинової протеази NS3 ВГС відома. Див., наприклад, Y.S. Tsantrizos et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 12, 1356-1360. Протяжна S2-область домену серинової протеази NS3 ВГС взаємодіє із групою Р2 деяких класів інгібіторів, дія яких заснована на конкуруванні із природними вірусними пептидними субстратами за зв'язування з сайтом зв'язування субстрату та активним центром протеази. Зокрема, аналіз кристалічної структури показав, що амінокислотні залишки NS3, аспарагінова кислота (Asp) 168 та аргінін (Arg) 155, утворюють сольовий місток, який орієнтує площини фрагменту кислотного бічного ланцюга Asp 168 та фрагменту гуанідинію в Arg 155 паралельно площині групи Р2 інгібітору, коли інгібітор зв'язаний. Зазначена площинна стекінг-взаємодія, очевидно, включає комбінацію вандерваальсових та гідрофобних сил, що сприяють утворенню комплексу між білком NS3 та інгібітором. 7-метокси-група деяких відомих інгібіторів також може сприятливим чином взаємодіяти на електронному рівні з компланарним фрагментом гуанідинію в Arg 155 (відстань між атомами цих двох площин становить ~3,5 А), що також сприяє стабілізації комплексу. Аналогічно, орієнтація амінокислотних залишків NS3, Asp 81 та гістидину (His) 57, у композиції каталітичної тріади утворює площину, поруч із якою може бути розташована частина групи Р2 інгібітору. Крім того, компланарна стекінг-структуру, утворена групою Р2 інгібітору та амінокислотними залишками NS3 81 та 57, очевидно, забезпечує комбінацію вандерваальсових та гідрофобних сил 7 UA 98333 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 притягання, що сприяє збільшенню афінності протеази до інгібітору. У випадку більш складних груп Р2, карбонільні атоми кисню в залишках валіну (Val) 78 та Asp 79, що належать до основного ланцюга, виявляються розташованими поруч із замісниками в положенні 8 ізохінолінового кільця. Великі замісники в положенні 2 ізохінолінового кільця, такі як ізопропіламінотіазоли, виявляються розташованими в безпосередній близькості з тирозином (Туr) 56. З урахуванням наведених вище відомостей відносно S2-області серинової протеази NS3 1 ВГС, фахівець у даній галузі техніки може ідентифікувати-групи Z , які мають просторову структуру, що відповідає протяжної S2-області домену серинової протеази NS3 ВГС, що забезпечують одержання інгібітору Формули І серинової протеази, який має переваги 1 ацилсульфаматної групи, що обговорювалися вище. Відповідно, структура Z у сполуках 1 Формули (І) може значно розрізнятися за умови, що Z має просторову структуру, що відповідає протяжної S2-області домену серинової протеази NS3 ВГС, яка забезпечує одержання сполуки з інгібіторною активністю по відношенню до серинової протеази. Відповідно до одного варіанту 1 здійснення винаходу Z являє собою органічну групу, яка має просторову структуру, що відповідає протяжної S2-області домену серинової протеази NS3 ВГС. Крім того, як відомо, бажано, щоб інгібітори протеази сприятливим чином взаємодіяли (наприклад, за рахунок вандерваальсових або гідрофобних сил) з одним або більше залишком, що відповідає Гістидину 57, Аспарагіновій кислоті 81, Аргініну 155 та Аспарагіновій кислоті 168 у композиції протяжної S2-області домену серинової протеази NS3 ВГС. Відповідно до іншого 1 варіанта здійснення винаходу Z являє собою органічну групу, яка сприятливим чином взаємодіє (наприклад, за рахунок вандерваальсових або гідрофобних сил) з одним або більше залишком, що відповідає Гістидину 57, Аспарагіновій кислоті 81, Аргініну 155 та Аспарагіновій кислоті 168 у композиції протяжної S2-області домену серинової протеази NS3 ВГС. Крім того, як відомо, бажано, щоб інгібітори протеази сприятливим чином взаємодіяли з одним або більше залишком, що відповідає Тирозину 56, Валіну 78 та Аспарагіновій кислоті 79 у композиції протяжної S2-області домену серинової протеази NS3 ВГС. Відповідно до іншому 1 варіанту здійснення винаходу Z являє собою органічну групу, яка сприятливим чином взаємодіє (наприклад, за рахунок вандерваальсових або гідрофобних сил) з одним або більше залишком, що відповідає Тирозину 56, Валіну 78 та Аспарагіновій кислоті 79 у композиції протяжної S2-області домену серинової протеази NS3 ВГС. Відповідно до опублікованих даних багато які зі сполук на основі піролциклопропілу мають активність як інгібітори протеази. До теперішньому часу проаналізовано безліч структур, та на підставі цих даних вважають, що ефективність даного класу піролциклопропільних сполук може бути поліпшена шляхом введення в сполуки цього класу вищезгаданої сульфаматної групи. Наприклад, вищезгадана сульфаматна група може бути введена в сполуки, запропоновані в міжнародних публікаціях заявок WO 2006/007700 та WO 2006/007708, замість групи 4 C(=O)NHSOn- R у Формулі (І), представленій в зазначених патентних публікаціях; вищезгадана сульфаматна група може бути введена в сполуки, запропоновані в WO 2004/113365, WO 2005/010029 та WO 2004/072243, замість групи -C(=O)G у Формулі (І), представленій в зазначених патентних публікаціях; вищезгадана сульфаматна група може бути введена в сполуки, запропоновані в WO 2006/086381, замість групи -C(=O)W у Формулі (І), представленій в зазначеній патентній публікації; вищезгадана сульфаматна група може бути введена в сполуки, запропоновані в патенті США 6878722, замість групи 45 50 55 у Формулі (І), представленій в зазначеному патенті; вищезгадана сульфаматна група може бути введена в сполуки, запропоновані в WO 2003/099274, замість групи -C(=O)N(H)SOm1 у Формулі (І), представленій в зазначеній патентній публікації; вищезгадана сульфаматна група може бути введена в сполуки, запропоновані в WO 2004/094452, замість групи -C(=O)W у Формулі (I), представленій в зазначеній патентній публікації; вищезгадана сульфаматна група може бути введена в сполуки, запропоновані в WO 2005/095403, замість групи -Y у Формулі (І), представленій в зазначеній патентній публікації; та вищезгадана сульфаматна група може бути 2 введена в сполуки, запропоновані в WO 2007/015824, замість групи -С(=О)-R у Формулі (I), представленій в зазначеній патентній публікації. 8 UA 98333 C2 5 10 15 Відповідно до одного з варіантів здійснення у винаході запропоновано сполуку Формули (І), 1 2 таку, як визначено у даному описі, де Z має будь-яке значення, визначене для R в WO 2006/007700 або WO 2006/007708. Відповідно до одного з варіантів здійснення у винаході запропоновано сполуку Формули (І), 1 таку, як визначено у даному описі, де Z має будь-яке значення, визначене для W в WO 2004/113365. Відповідно до одного з варіантів здійснення у винаході запропоновано сполуку Формули (І), 1 таку, як визначено у даному описі, де Z має будь-яке значення, визначене для -М-Q в WO 2005/010029. Відповідно до одного з варіантів здійснення у винаході запропоновано сполуку Формули (І), 1 таку, як визначено у даному описі, де Z має будь-яке значення, визначене для W в WO 2004/072243. Відповідно до одного з варіантів здійснення у винаході запропоновано сполуку Формули (I), 1 1 таку, як визначено у даному описі, де Z має будь-яке значення, визначене для -О-L-R в WO 2006/086381. Відповідно до одного з варіантів здійснення у винаході запропоновано сполуку Формули (І), 1 таку, як визначено у даному описі, де Z має будь-яке значення, визначене для 20 25 30 35 40 45 у патенті США 6878722. Відповідно до одного з варіантів здійснення у винаході запропоновано сполуку Формули (І), 1 таку, як визначено у даному описі, де Z має будь-яке значення, визначене для -X-R' в WO 2003/099274. Відповідно до одного з варіантів здійснення у винаході запропоновано сполуку Формули (І), 1 таку, як визначено у даному описі, де Z має будь-яке значення, визначене для в WO 2004/094452. Відповідно до одного з варіантів здійснення у винаході запропоновано сполуку Формули (І), 1 таку, як визначено у даному описі, де Z має будь-яке значення, визначене для -W-C(=V)-Q в WO 2005/095403. Відповідно до одного з варіантів здійснення у винаході запропоновано сполуку Формули (І), 1 1 таку, як визначено у даному описі, де Z має будь-яке значення, визначене для R в WO 2007/015824. Зміст міжнародних публікацій заявок WO 2006/007700, WO 2006/007708, WO 2004/113365, WO 2005/010029, WO 2004/072243, WO 2006/086381, WO 2003/099274, WO 2004/094452, WO 2005/095403 та WO 2007/015824, а також зміст патенту США 6878722 включений в даний опис за допомогою посилання у всій своїй повноті. Зокрема, визначення груп замісників у положенні 3 пірольних кілець у Формулах (І), зазначених патентних публікацій та патенту США, а також інформація, що має відношення до методик синтезу, які підходять для одержання сполук Формул (І), наведених у зазначених патентних публікаціях та патенті США, включені в даний опис за допомогою посилання. Проліки Термін "проліки" у контексті даного опису відноситься до будь-якої Сполуки, яка при введенні в біологічну систему утворює лікарську речовину, тобто активний інгредієнт, у результаті спонтанної(их) хімічної(них) реакції(й), хімічної реакції(й), що каталізується 9 UA 98333 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ферментом, фотолізу та/або метаболічної хімічної реакції(й). Проліки, таким чином, являють собою ковалентно модифікований аналог або латентну форму терапевтично активної сполуки. Термін "пролікарський фрагмент" відноситься до лабільної функціональної групи, що відокремлюється від активної інгібуючої сполуки в процесі метаболізму, після введення в організм, всередині клітки, у результаті гідролізу, ферментативного розщеплення або в результаті деяких інших процесів (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" в A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Ферменти, які здатні до ферментативної активації фосфонатних пролікарських сполук відповідно до винаходу, включають амідази, естерази, мікробні ферменти, фосфоліпази, холинестерази та фосфази (phosphases), але не обмежені ними. Пролікарський фрагмент може бути використаний для поліпшення розчинності, абсорбції та ліпофільності з метою оптимізації доставки ліків, їх біодоступності та ефективності. Пролікарський фрагмент може включати активний метаболіт або самі ліки. Приклади пролікарських фрагментів включають гідролітично чутливі або лабільні 9 9 ацилоксиметилові складні ефіри -CH2OC(=O)R та ацилоксиметилкарбонати CH2OC(=O)OR , де 9 R являє собою С1-С6 алкіл, С1-С6 заміщений алкіл, С1-С20 арил або С1-С20 заміщений арил. Ацилоксиалкіловий складний ефір вперше використаний як стратегія пролікарської форми для карбонових кислот та потім застосований до фосфатів та фосфонатів (Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sci. 72:324; а також патенти США № 4816570, 4968788, 5663159 та 5792756). Згодом ацилоксиалкіловий складний ефір був використаний для доставки фосфонових кислот через клітинні мембрани та для підвищення біодоступності при пероральному введенні. Близький варіант ацилоксиалкілового складного ефіру, алкоксикарбонілоксиалкіловий складний ефір (карбонат) також може бути використаний як пролікарський фрагмент для поліпшення пероральної біодоступності сполук відповідно до винаходу. Типовий ацилоксиметиловий ефір являє собою півалоїлоксиметокси (РОМ) -СН2OC(=О)С(СН3)3. Типовий ацилоксиметилкарбонатний пролікарський фрагмент являє собою півалоїлоксиметилкарбонат (РОС) -СН2ОС(=О)ОС(СН3)3. Відповідно до опублікованих даних складні арильні ефіри фосфорних груп, особливо складні фенілові ефіри, поліпшують пероральну біодоступність (De Lombaert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Також описані складні фенілові ефіри, що містять ефір карбонової кислоти в орто-положенні щодо фосфату (Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Відповідно до опублікованих даних бензилові складні ефіри утворюють вихідні фосфонові кислоти. У деяких випадках замісники в орто- або пара-положенні можуть прискорити гідроліз. Бензилові аналоги з ацильованим фенолом або алкільованим фенолом можуть утворювати фенольну сполуку в результаті дії ферментів, наприклад, естераз, оксидаз і так далі, при цьому зазначена сполука, у свою чергу, піддається розщепленню по бензильному зв'язку С- О з утворенням фосфонової кислоти та хінонметидної проміжної сполуки. Приклади проліків даного класу описані в Mitchell et al. (1992) J: Chem. Soc. Perkin Trans. 7/2345; Glazier WO 91/19721. Інші описані бензилові проліки містять групу, що включає ефір карбонової кислоти, приєднану до бензольного метилену (Glazier WO 91/19721). Відповідно до опублікованих даних, тіо-вмісні проліки є підходящими для внутрішньоклітинної доставки фосфонатних ліків. Дані проефіри містять етилтіо-групу, тіольна група якої або етерифікована ацильною групою, або комбінована з інший тіольною групою з утворенням дисульфіду. Деетерифікація або відновлення дисульфіду приводить до утворенню вільної проміжної тіо-сполуки, яку потім розщеплюється з утворенням фосфонової кислоти та епісульфіду (Puech et al. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al. (1996) J. Med. Chem. 39:4958). Захисні групи У контексті представленого винаходу захисні групи включають пролікарські фрагменти та хімічні захисні групи. Термін "захисна група" відноситься до фрагменту сполуки, який маскує або змінює властивості функціональної групи або властивості сполуки в цілому. Хімічні захисні групи та стратегії введення/видалення захисних груп добре відомі в даній галузі техніки. Див., наприклад, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Захисні групи часто використовують для маскування реакційної здатності деяких функціональних груп, що допомагає ефективно проводити бажані хімічні реакції, наприклад, впорядковано та планомірно створювати та розривати хімічні зв'язки. Крім реакційної здатності захищеної функціональної групи захист функціональних груп сполуки також змінює фізичні властивості сполуки, такі як полярність, ліпофільність (гідрофобність) та іншої властивості, які можуть бути оцінені з використанням стандартних аналітичних інструментів. Самі хімічно захищені проміжні сполуки можуть бути як біологічно активними, так і неактивними. 10 UA 98333 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Захищені сполуки також можуть проявляти змінені та, у деяких випадках, оптимізовані властивості in vitro та in vivo, такі як проникнення через клітинні мембрани та стійкість до ферментативного розкладання або руйнування. У такій ролі захищені сполуки із заданою терапевтичною дією можна розглядати як проліки. Інша функція захисної групи полягає в тому, щоб перетворювати вихідні ліки в проліки, у результаті чого вихідні ліки вивільняються після протікання перетворення проліків in vivo. Тому що активні проліки можуть бути абсорбовані більш ефективно, ніж вихідні ліки, проліки можуть бути більш ефективними in vivo, ніж вихідні ліки. Захисні групи видаляють або in vitro, у випадку хімічних проміжних сполук, або in vivo, у випадку проліків. У випадку хімічних проміжних сполук не дуже важливо, щоб продукти, отримані в результаті зняття захисних груп, наприклад, спирти, були фізіологічно прийнятними, хоча в цілому бажано, щоб ці продукти були фармакологічно нешкідливими. Захисні групи доступні, загальновідомі та широко використовуються. Захисні групи можуть бути використані для запобігання побічних реакцій за участю захисних груп під час синтетичних процедур, тобто шляхів або методик синтезу, при одержанні сполук відповідно до винаходу. Рішення про те, які групи захищати, коли це робити та якої природи використовувати хімічні захисні групи (PG), в основному залежить від того, які хімічні речовини, від впливу яких необхідно захищати, присутні в реакційної суміші (наприклад від кислих, основних, окисних, відновних або інших умов) та від заданого напрямку синтезу. Якщо сполука містить декілька PG, немає необхідності в тому, щоб всі PG-групи були однаковими, та зазвичай вони не є однаковими. В основному PG використовують для захисту таких функціональнихгруп, як карбоксильна група, гідроксильна група, тіо-група або аміногрупа, та таким чином запобігають побічні реакції або сприяють ефективному протіканню синтезу іншим способом. Порядок видалення захисних груп з одержанням вільних незахищених груп залежить від заданого напрямку синтезу та застосовуваних умов реакції, при цьому видалення захисних груп може бути виконано в будь-якому порядку, визначеному фахівцем у даній галузі техніки. У сполуках відповідно до винаходу можуть бути захищені різні функціональні групи. Наприклад, захисні групи для групи -ОН (незалежно від того, є ця група гідроксилом, чи входить до складу функціональної групи карбонової кислоти, фосфонової кислоти або до складу інших функціональних груп) включають "групи, що утворюють прості або складні ефіри". Групи, що утворюють прості або складні ефіри, можуть виступати як хімічні захисні групи у схемах синтезу, наведених у даному описі. Однак деякі гідрокси- та тіо-захисні групи не здатні утворювати ні прості, ні складні ефіри, що в цілому очевидно для фахівця в даній галузі техніки, при цьому такі захисні групи розглядаються разом з амідами нижче. Багато з гідрокси-захисних груп та амідо-утворюючих груп та відповідні хімічні реакції видалення захисних груп описані в роботі Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene"). Дивися також Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), зміст якої включено в даний опис за допомогою посилання у всій повноті, зокрема, Chapter 1, Protecting Groups: An Overview, pages 1-20, Chapter 2, Hydroxyl Protecting Groups, pages 21-94, Chapter 3, Diol Protecting Groups, pages 95-117, Chapter 4, Carboxyl Protecting Groups, pages 118-154, Chapter 5, Carbonyl Protecting Groups, pages 155-184. Захисні групи для карбонової кислоти, фосфонової кислоти, фосфонату, сульфонової кислоти та інші захисні групи для кислот описані в Greene (див. вище). 3 2 1 Як приклад, але без обмеження, відповідно до деяких варіантів здійснення всі А , А та R є рекурсивними замісниками. Зазвичай у конкретному варіанті здійснення кожен з даних замісників може бути незалежно використаний 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 або 0 разів. Найчастіше в конкретному варіанті здійснення кожен з даних замісників може бути незалежно використаний 12 або менше раз. Коли сполука, наведена в даному описі, містить як замісники більше однієї з однаково позначених груп, наприклад більше однієї групи 1 3 "R " або "А ", зазвичай передбачається, що дані групи можуть бути однаковими або різними, тобто кожна група обрана незалежно. Хвилясті лінії вказують місце приєднання до сусідніх груп, фрагментів або атомів за допомогою ковалентного зв'язку. Відповідно до одного варіанту здійснення винаходу сполука знаходиться у виділеній та очищеній формі. Зазвичай термін "виділений та очищений" означає, що сполука власне кажучи не містить біологічних речовин (наприклад крові, тканини, клітин і так далі). Відповідно до одного конкретного варіанту здійснення винаходу даний термін означає, що сполука або кон'югат відповідно до винаходу щонайменше приблизно на 50% за масою очищений від біологічних речовин; відповідно до іншого конкретного варіанту здійснення даний термін означає, що сполука або кон'югат відповідно до винаходу щонайменше приблизно на 75% за масою очищений від біологічних речовин; відповідно до іншого конкретного варіанту здійснення 11 UA 98333 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 даний термін означає, що сполука або кон'югат відповідно до винаходу щонайменше приблизно на 90% за масою очищений від біологічних речовин; відповідно до іншого конкретного варіанту здійснення даний термін означає, що сполука або кон'югат відповідно до винаходу щонайменше приблизно на 98% за масою очищений від біологічних речовий; та відповідно до іншому варіанту здійснення даний термін означає, що сполука або кон'югат відповідно до винаходу щонайменше приблизно на 99% за масою очищений від біологічних речовин. Відповідно до іншого конкретного варіанту здійснення у винаході запропоновано сполуку або кон'югат відповідно до винаходу, які одержані синтетичним шляхом (наприклад ex vivo). Акумулювання в клітинах Відповідно до одного варіанту здійснення у винаході запропоновані сполуки, здатні накопичуватися в РВМС (peripheral blood mononuclear cells, мононуклеарних клітинах периферичної крові) людини. РВМС являють собою Клітини крові, які відносяться до круглих лімфоцитів та моноцитів. Фізіологічно РВМС є ключовим компонентом механізму захисту від інфекції. РВМС можуть бути виділені з гепаринізованої цільної крові звичайних здорових донорів або лейкоцитної плівки шляхом стандартного центрифугування з градієнтом щільності, при цьому клітини збирають з межі поділу, промивають (наприклад фосфатно-сольовим буфером) та зберігають у заморожуючому середовищі. РВМС можна культивувати в багатолункових планшетах. У різний час з культури відбирають проби, які можуть бути використані для аналізу або надосадової рідини, або клітин (Smith R. et al. (2003) Blood 102(7):2532-2540). Сполуки відповідно до даного варіанту здійснення можуть додатково включати фосфонат або фосфонатні проліки. Найчастіше даний фосфонат або фосфонатні 3 проліки можуть містити структуру А , таку, як визначено у даному описі. Стереоізомери Сполуки відповідно до винаходу можуть містити хіральні центри, наприклад, хіральні атоми вуглецю або фосфору. Відповідно, сполуки відповідно до винаходу включають рацемічні суміші всіх стереоізомерів, включаючи енантіомери, діастереоізомери та атропоізомери. Крім того, сполуки відповідно до винаходу включають збагачені або розділені оптичні ізомери, що відповідають будь-яким або всім асиметричним хіральним атомам. Інакше кажучи, якщо сполука містить хіральні центри, то сполука включає як хіральні ізомери, так і рацемічні суміші. Рацемічні та діастереоізомерні суміші, а також виділені або синтезовані окремо оптичні ізомери, власне кажучи, що не містять відповідних енантіомерних або діастереоізомерних антиподів, знаходяться у рамках представленого винаходу. Рацемічні суміші розділяють на окремі власне кажучи оптично чисті ізомери з використанням добре відомих методик, таких як, наприклад, розділення діастереоізомерних солей, утворених з оптично активними допоміжними речовинами, наприклад кислотами або основами, з наступним перетворенням в оптично активні речовини. У більшості випадків бажаний оптичний ізомер синтезують з використанням стереоспецифічних реакцій, у яких як бажану вихідну речовину використовують відповідний придатний стереоізомер. У деяких випадках сполуки відповідно до винаходу можуть існувати також у вигляді таутомерних ізомерів. Хоча може бути зображена тільки одна делокалізована резонансна структуру, всі такі форми знаходяться у рамках винаходу. Наприклад, можуть існувати енамінові таутомери пуринової, піримідової, імідазольної, гуанідинової, амідинової та тетразольної систем, та всі їх можливі таутомерні форми знаходяться у рамках винаходу. Солі та гідрати Приклади фізіологічно прийнятних солей сполук відповідно до винаходу включають солі, утворені з підходящою основою, такою як лужний метал (наприклад, натрій), лужноземельний + метал (наприклад, магній), амоній та NX4 (де X являє собою С1-С4 алкіл). Фізіологічно прийнятні солі, отримані по атому водню або аміногрупі, включають солі органічних карбонових кислот, таких як оцтова, бензойна, молочна, фумарова, винна, малеїнова, малонова, яблучна, ізетіонова, лактобіонова та бурштинова кислоти; органічних сульфонових кислот, таких як метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова та пара- толуолсульфонова кислоти; та неорганічних кислот, таких як соляна, сірчана, фосфорна та сульфамінова кислоти. Фізіологічно прийнятні солі сполуки з гідроксильної групою включають аніон зазначеної сполуки в комбінації + + з підходящим катіоном, таким як Na та NX4 (де X незалежно вибраний з Н або С1-С4 алкільної групи). Якщо мова йде про терапевтичне застосування, солі сполук відповідно до винаходу, які використовували як активні інгредієнти, зазвичай є фізіологічно прийнятними, тобто являють собою солі, утворені з фізіологічно прийнятною кислотою або основою. Однак солі кислот або основ, які не є фізіологічно прийнятними, також можуть знайти застосування, наприклад, в одержані або очищенні фізіологічно прийнятної сполуки. Всі солі, незалежно від того, чи 12 UA 98333 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 походять вони від фізіологічно прийнятної кислоти або основи, знаходяться у рамках представленого винаходу. Солі металів зазвичай одержують у результаті взаємодії гідроксиду металу зі сполукою відповідно до даного винаходу. Прикладами солей металів, які одержують таким чином, є солі, + + + що містять Li , Na та К . Менш розчинні солі металів можуть бути осаджені з розчину більш розчинної солі шляхом додавання підходящої металовмісної сполуки. Крім того, солі можуть бути утворені шляхом приєднання кислоти (для цього можуть бути використані деякі органічні та неорганічні кислоти, наприклад, НСl, HBr, H2SO4, H3PO4 або органічні сульфонові кислоти) до основних центрів, зазвичай амінів, або до кислотних груп. Підсумовуючи варто зазначити, що композиції, наведені в даному описі, включають сполуки відповідно до винаходу в їх неіонізованій, а також у цвітер-іонній формі, та їх комбінаціях зі стехіометричною кількістю води, як у гідратах. Даний винахід також включає солі вихідних сполук з однією або більше амінокислотою. Для цих цілей підходять будь-які природні або неприродні амінокислоти, зокрема, що зустрічаються в природі амінокислоти, знайдені в білках, хоча амінокислота зазвичай містить бічний ланцюг з основною або кислотною групою, наприклад, лізин, аргінін або глутамінова кислота, або з нейтральною групою, наприклад гліцин, серин, треонін, аланін, ізолейцин або лейцин. Способи інгібування ВГС Відповідно до іншого аспекту винахід відноситься до способів інгібування активності ВГС, що включає стадію обробки зразка, що містить ВГС, сполукою або композицією відповідно до винаходу. Сполуки відповідно до винаходу можуть бути використані як інгібітори ВГС, як проміжні сполуки при одержанні таких інгібіторів або мати інше застосування, як описано нижче. Дані інгібітори зазвичай зв'язуються з певними місцями на поверхні або всередині печінки. Сполуки, що зв'язуються в печінці, можуть відрізнятися ступенем оборотності цього зв'язування. Сполуки, що зв'язуються власне кажучи незворотно, є ідеальними кандидатами для застосування в способах відповідно до винаходу. Сполуки, що зв'язуються власне кажучи незворотно та містять мітку, є підходящими як маркери для виявлення ВГС. Відповідно, винахід відноситься до способів виявлення NS3 у зразку, що ймовірно містить ВГС, який включає стадії обробки зразка, що ймовірно містить ВГС, композицією, яка містить сполуку відповідно до винаходу, зв'язану з міткою, та визначення впливу зразка на активність мітки. Придатні мітки добре відомі в галузі діагностики та включають стабільні вільні радикали, фторофори, радіоізотопи, ферменти, хемілюмінесцентні групи та хромогени. Сполуки, наведені в даному описі, мітять стандартним чином з використанням функціональних груп, таких як гідроксил або аміно. Відповідно до одного з варіантів здійснення у винаході запропоновано сполуку Формули (І), яка містить одну або більше міток, що піддаються виявленню, або яка зв'язана або з'єднана з такою міткою. У контексті даного винаходу зразки, що ймовірно містять ВГС, включають речовини природного та штучного походження, такі як живі організми; тканини або клітинні культури; біологічні зразки, такі як зразки біологічних речовин (крові, сироватки, сечі, спинномозкової рідини, сліз, мокротиння, слини, зразки тканин і їм подібні); лабораторні зразки; зразки харчових продуктів, води або повітря; зразки біопродуктів, такі як екстракти клітин, особливо рекомбінантних клітин, що синтезують заданий глікопротеїн; та їм подібні. Зазвичай передбачається, що зразок містить ВГС. Зразки можуть знаходитися в будь-якому середовищі, включаючи воду та суміші органічний розчинник/вода. Зразки включають живі організми, такі як людина, та речовини штучного походження, такі як клітинні культури. Стадія обробки відповідно до винаходу включає додавання сполуки відповідно до винаходу до зразка або включає додавання попередника композиції до зразка. Стадія додавання включає будь-який шлях введення, такий, як описаний нижче. За бажання активність ВГС після застосування сполуки може бути визначена за допомогою будь-якої методики, включаючи методики прямого та непрямого визначення активності ВГС. Можуть бути використані кількісні, якісні та напівкількісні методики визначення активності ВГС. Зазвичай використовують одну з описаних нижче методик скринінгу, однак будь-які інші методики, такі як визначення фізіологічних характеристик живого організму, також є придатними. Численні організми містять ВГС. Сполуки відповідно до даного винаходу підходять для лікування або профілактики станів, пов'язаних з активацією ВГС в організмі тварини або людини. Однак при скринінгу сполук, здатних інгібувати ВГС, необхідно мати на увазі, що дані ферментного аналізу не завжди корелюють із результатами аналізу, виконаного на клітинній 13 UA 98333 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 культурі. Відповідно, як інструмент первинного скринінгу зазвичай варто використати клітинний аналіз. Відбір інгібіторів ВГС Скринінг сполук відповідно до винаходу на інгібуючу активність у відношенні ВГС може бути виконаний за допомогою будь-яких стандартних методик оцінки ферментної активності. У контексті даного винаходу зазвичай спочатку проводять скринінг сполук на інгібування ВГС in vitro, а потім сполуки, що проявляють інгібуючу активність, використовують у скринінгу на інгібуючу активність in vivo. Для дослідження in vivo бажано використовують сполуки, що мають -6 -7 -8 in vitro Ki (константи інгібування)