Застосування сигма-лігандів при індукованій опіоїдами гіпералгезії

Реферат: Винахід стосується застосування ліганду сигма-рецептора формули (І) як лікарського засобу для профілактики і/або лікування індукованої опіоїдами гіпералгезії, пов'язаної з опіоїдпою терапією. UA 110213 C2 (12) UA 110213 C2 UA 110213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Даний винахід стосується застосування лігандів сигма-рецепторів при профілактиці і/або лікуванні індукованої опіоїдами гіпералгезії (OIH), пов'язаної з опіоїдною терапією, що включає комбінацію опіоїдів з лігандом сигма-рецепторів для лікування і/або профілактики OIH. ВІДОМИЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Опіоїди і опіати являють собою ефективні анальгетики, які широко використовуються в клінічній практиці. Опіати являють собою алкалоїди, які екстрагуються з макових головок (опіумний мак; Papaver Somniferum) і їх напівсинтетичні аналоги, які зв'язуються з опіоїдними рецепторами. Взагалі, щоб називатися опіатом, сполука повинна бути або природним агоністом опіоїдного рецептора або повинна починати процес перетворення однієї з молекул природного алкалоїду. Після того як відбулася хімічна модифікація, така як процес перетворення морфіну в героїн, вказаний лікарський засіб позначають як напівсинтетичний опіат або напівсинтетичний опіоїд - причому вказані терміни можна використовувати взаємозамінно. Напівсинтетичні опіати (або напівсинтетичні опіоїди) включають героїн (діаморфін), оксикодон, гідрокодон, дигідрокодеїн, гідроморфон, оксиморфон, бупренорфін і еторфін. Навпаки, термін опіоїд являє собою використовуваний загальний термін, який використовують для будь-якого лікарського засобу, який зв'язується з опіоїдними рецепторами. Опіоїди включають всі опіати, також як будь-які синтезовані лікарські засоби, які зв'язуються з опіоїдними рецепторами. Синтетичні опіоїди включають метадон, петидин, фентаніл, алфентаніл, суфентаніл, реміфентаніл, карфентаніл, трамадол, тапентадол і лоперамід. Опіоїдні і опіатні лікарські засоби звичайно класифікують по селективності їх зв'язування з рецепторами клітин і диференційованих тканин, з якими специфічні лікарські засоби зв'язуються як ліганди. Існують 3 добре визначених або "класичних" типи опіоїдних рецепторів: мю (μ), дельта (δ) і каппа (κ). Нещодавно була ідентифікована кДНК, яка кодує "рецептор-сироту", який називається ORL1 (подібний до опіоїдного рецептора), який має високий ступінь гомологічності відносно "класичних" опіоїдних рецепторів. Всі опіоїдні рецептори являють собою зв'язані з Gбілком рецептори і мають однакову загальну структуру: містять позаклітинну N-кінцеву ділянку, сім трансмембранних доменів і внутрішньоклітинну С-кінцеву частину структури. Були також постульовані фармакологічні докази, які підтримують або субтипують кожний рецептор і інші типи нових, менш добре охарактеризованих опіоїдних рецепторів. Добре відомі опіоїдні анальгетики зв'язуються з опіоїдними мю рецепторами і селективно їх активують; тобто, вони діють як агоністи мю опіоїдних рецепторів. Однак сигма-рецептор не розглядають як опіоїдний рецептор. Опіоїдні анальгетики рекомендують або використовують при помірному до сильного болю, включаючи болі, які виникають після хірургічних операцій і травм і спостерігаються у багатьох пацієнтів хворих на рак. Крім полегшення болю опіоїдні анальгетики також мають ряд добре відомих побічних ефектів (наприклад, заспокійливий, блювотний, констипаційний, придушуючий дихальну систему, викликаючий залежність). Крім вищезгаданих побічних ефектів нещодавно було визнано, що опіоїдні анальгетики можуть також активувати про-ноцицептивний механізм, що приводить до такого явища, як індукована опіоїдами гіпералгезія (OIH) [яка називається також індукованою опіоїдами анормальною больовою чутливістю]. OIH являє собою відоме ускладнення опіоїдної терапії, що характеризується підвищеною больовою чутливістю. Дещо парадоксальний той факт, що опіоїдна терапія, яка ставить своєю метою полегшення болю, може зробити пацієнтів більш чутливими до болю і потенційно може посилити у них біль, що існував раніше. Дійсно, OIH потрібно розглядати як альтернатива, якщо опіоїдна терапія зазнає невдачі. Отже, будь-яке видиме зниження опіоїдної анальгезуючої ефективності може бути пов'язане, щонайменше частково, швидше з наявністю OIH, ніж як таке, що відображає погіршення хворобливого стану і/або розвиток фармакологічної толерантності. Як обговорювалося в даній сфері знань (Sandford, M. et al.; Pain Physician 2009; 12:679-684) існування OIH доведене базовими науковими доказами (Mao, J.; Pain 2002; 100:213-217) і клінічними дослідженнями (Guignard, В. et al.; Anesthesiology 2000; 93:409-417 і Angst, M.S. et al.; Anesthesiology 2006; 104:570-587). Крім того, існує нейробіологічний механізм, що обговорюється для OIH, що включає центральну глутамінергичну систему, спінальні динорфіни або зменшення полегшення. OIH спостерігається у індивідуумів, які приймають опіоїди, що може розвинути підвищену чутливість до згубних впливів (гіпералгезія), навіть включаючи больові реакції на раніше нешкідливі впливи (алодинія). Причиною посилення болю при OIH може служити один з наступних варіантів: біль за відсутності шкідливих стимулів (спонтанний біль), збільшення тривалості болю у відповідь на коротку стимуляцію (безперервний біль або гіперпатія), 1 UA 110213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зниження больового порога (алодинія), підвищена чутливість до надпорогової стимуляції (гіпералгезія), поширення болю і гіпералгезії в непошкоджені тканини (яка називається болем і вторинною гіпералгезією), і анормальна чутливість (наприклад, дизестезія, парестезія). OIH являє собою явище, яке часто асоціюється з тривалим застосуванням опіоїдів, але декілька досліджень продемонстрували, що вказаний ефект може також виникати після усього єдиної дози опіоїдів (E. Celerier et al., J. Neurosci. 21, 4074-4080 (2001)). Так, OIH виникає як після однократного, так і постійного введення опіоїду. Таким чином, OIH являє собою менш розпізнаваний побічний ефект тривалої опіоїдної терапії. Однак він стає більш загальновизнаним по мірі зростання числа пацієнтів, що приймають опіоїди, або пацієнтів з хронічним болем (Trescot, A.M. et al.; Pain Physician 2008; 11:S12-S16). Підвищення інтенсивності болю може відбуватися після припинення опіоїдної терапії, але така анормальна зростаюча больова чутливість, що включає гіпералгезію або алодинію, може також відбуватися за відсутності явної відмови від опіоїдів суб'єктами, яким вводили опіоїдні лікарські засоби. Передбачають, що клітинні механізми, які лежать в основі OIH, є загальними з механізмами невропатичного болю і аналгетичної толерантності, що включають додаткову глутаматергічну сигнальну систему і постійну активацію сигнального каскаду N-метил-D-аспартату (NMDA) синтаза оксиду азоту (NOS) - оксид азоту (NO). Інший механізм, запропонований для підкріплення індукованої опіоїдами збудливої сигнальної системи, включає стимуляцію утворення аденілатциклази через зв'язані з G 5 опіоїдні рецептори, що перешкоджає інгібуванню утворення аденілатциклази через зв'язані з G i/о опіоїдні рецептори, щоб знизити рівні полегшення болю (Smith, M.T.; Acute Pain 2008; 10:199-200). Відомо, що комбінація опіоїдних анальгетиків з агентами, які блокують збудливі опіоїдні сигнальні шляхи, може посилити полегшення від болю. Деякі стратегії включають комбінування опіоїдних анальгетиків з антагоністами NMDA-рецепторів, такими як низькі дози кетаміну, і нещодавно в клінічних випробуваннях досліджували комбінації ультра-низьких доз налтрексону (неселективного антагоніста опіоїдних рецепторів) і агоністів опіоїдних рецепторів, таких як морфін і оксикодон, для селективного блокування сигнальної системи через зв'язані з G5 опіоїдні рецептори(Smith, M.T.; Acute Pain; 2008; 10; 199-200), які корисні для профілактики і/або лікування індукованої опіоїдами гіпералгезії. Сигма-рецептори являють собою неопіоїдні рецептори, які представляють великий інтерес в фармакології. Сайти зв'язування сигма мають переважну афінність відносно правообертальних ізомерів деяких опіатних бензоморфанів, таких як (+)SKF 10047, (+)циклазоцин і (+)пентазоцин, і також відносно деяких нарколептиків, таких як галоперидол. Вказаний сигма-рецептор має щонайменше два підтипи, які можна розрізнити по стереоселективних ізомерах вказаних фармакоактивних лікарських засобів. SKF 10047 має наномолярну афінність відносно сигма 1 (σ-1) сайтів, і має мікромолярну афінність відносно сигма 2 (σ-2) сайтів. Галоперидол має аналогічні афінностямі відносно обох підтипів. Є повідомлення про те, що деякі ліганди сигма-рецепторів (тобто галоперидол) в комбінації з опіоїдами здатні модулювати аналгетичний ефект опіоїдів (як каппа, так і мю опіоїдів) в моделях гострих термічних ноцицептивних тестів (наприклад, в тесті радіантного термічного впливу на хвіст) на мишах (Mei J and Pasternak GW, Sigma 1 receptor modulation of opoid analgesia in the mouse, J Pharmacol Exp Ther. 2002, 300(3): 1070-1074) і щурах (Chien CC and Pasternak GW, Sigma antagonists potentiate opoid analgesia in rats, Neurosci Lett. 1995, 190(2): 137-139). Нещодавно було продемонстровано, що деякі антагоністи сигма-1 рецептора потенціюють опіоїдну аналгезію в моделях гострого термічного ноцицептивного болю, і що вказане потенціювання аналгезії не супроводжується потенціюванням опіоїдних побічних ефектів (тобто залежності) (WO 2009/130310). Однак інформація відносно інгібування OIH лігандами сигма-1 рецепторів відсутня. Лікування OIH може бути тривалим і іноді непрактичним. Пацієнтам, яким припиняють давати високі дози опіоїдів, звичайно потрібний час і терпіння. При зниженні дози опіоїдів, пацієнти можуть зазнавати короткочасні посилення болю або загострення болю, і вказаний гіпералгезичний ефект може не зменшуватися до досягнення деякої критичної дози опіоїду. Порушення циклу OIH являє собою привабливий шлях дії для інтервенційного фахівця в сфері болю. Тому все ще існує необхідність в речовинах, які можна було б використовувати як ад'юванти до опіоїдної терапії для профілактики і/або лікування проблем, пов'язаних з OIH. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід стосується застосування сигма-лігандів як ад'ювантів при опіоїдній терапії болю для профілактики і/або лікування OIH, пов'язаної з вказаною опіоїдною терапією. Вказана перевага даного винаходу стає більш очевидною, якщо ліганд сигма-рецептора являє собою 2 UA 110213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 специфічний антагоніст сигма-1 рецептора, переважно в формі (нейтрального) антагоніста, зворотного агоніста або часткового антагоніста. Тому один аспект даного винаходу стосується ліганду сигма-рецептора для застосування при профілактиці і/або лікуванні ОIH, пов'язаній з опіоїдною терапією. У переважному варіанті вказаний ліганд сигма-рецептора має загальну формулу (I): , де R1 вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного неароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного ароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу, -COR8, -C(О)OR8, -С(О)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(О)R8, -S(О)t-R8, -NR8R9, -NR8C(О)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галогену; R2 вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкіл, заміщеного або незаміщеного, ароматичного або неароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу, -COR8, -C(О)OR8, -C(О)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(О)R8, -S(О)t-R8, NR8R9, -NR8C(О)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галогену; R3 і R4 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного, ароматичного або неароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу, -COR8, -C(О)OR8, - С(О)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, OC(О)R8, -S(О)t-R8, -NR8R9, -NR8C(О)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галогену, або разом вони утворюють необов'язково заміщену конденсовану кільцеву систему; R5 і R6 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного, ароматичного або неароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу, -COR8, -C(О)OR8, -C(О)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, OC(О)R8, -S(О)t-R8, -NR8R9, -NR8C(О)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галогену, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщену або незаміщену, ароматичну або неароматичну гетероциклільну групу; n вибирають з 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 і 8; t являє собою 1, 2 або 3; R8 і R9, кожний незалежно, вибирають з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного, ароматичного або неароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного арилокси і галогену; або його фармацевтично прийнятна сіль, ізомер, проліки або сольват. Інший аспект даного винаходу стосується застосування ліганду сигма-рецептора, як визначений вище, або отримання лікарського засобу для профілактики і/або лікування OIH, пов'язаної з опіоїдною терапією. Інший аспект даного винаходу являє собою спосіб лікування пацієнта, який страждає на OIH, пов'язану з опіоїдною терапією, який включає введення потребуючому такого лікування 3 UA 110213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або профілактики пацієнту терапевтично ефективної кількості ліганду сигма-рецептора, як визначено вище. Інший аспект даного винаходу стосується комбінації щонайменше одного ліганду сигмарецептора, як визначений вище, і щонайменше однієї опіоїдної або опіатної сполуки, для одночасного, роздільного або послідовного введення, або застосування при профілактиці і/або лікуванні викликаної опіоїдами гіпералгезії, пов'язаної з опіоїдною терапією. Вказані аспекти і їх переважні варіанти додатково також визначені в формулі винаходу. КОРОТКИЙ ОПИС МАЛЮНКІВ Фіг. 1: Схематичне представлення експериментального протоколу № 1 (дослідження спільного введення в передопераційний період), який демонструє залежність від часу оцінки механічної сенсибілізації, викликаної плантарним порізом. Ліганд опіоїдного рецептора вводять негайно після операції у вигляді трьох послідовних внутрішньоочеревинних ін'єкцій (кожні 15 хвилин). Спосіб 1 відповідає одному введенню ліганду сигма-рецептора безпосередньо перед операцією і, отже, до введення опіоїду, тоді як спосіб 2 відповідає одному введенню ліганду сигма-рецептора відразу після останнього введення опіоїду. Експериментальний протокол № 1 являє собою превентивний підхід, коли ліганд сигма-рецептора вводять в передопераційний період (до - спосіб 1, або відразу після введення опіоїду - спосіб 2), задовго до розвитку гіпералгезії. Фіг. 2: Демонструє дію реміфентанілу (агоніста опіоїдного рецептора) і сполуки № 63 (антагоніст сигма-рецептора) за способом 1 відповідно до експериментального протоколу № 1 (дослідження спільного введення в передопераційний період). Фіг. 3: Демонструє дію реміфентанілу (агоніста опіоїдного рецептора) і сполуки № 63 (антагоніста сигма-рецептора) за способом 2 відповідно до експериментального протоколу № 1 (дослідження спільного введення в передопераційний період). Фіг. 2 і 3 демонструють той факт, що введення ліганду сигма-рецептора в передопераційний період інгібує розвиток механічної алодинії при введенні як до (спосіб 1), так і після (спосіб 2) введення опіоїду. У дозах 40 і 80 мг/кг ліганд сигма-рецептора (сполука № 63) інгібує алодинію, вторинну як відносно операції, що проводиться, так і відносно введення опіоїду (реміфентаніл) (тобто, OIH). Якщо сполуку № 63 вводять в дозі 20 мг/кг, OIH селективно блокується. Фіг. 4: Демонструє дію морфіну (агоніста опіоїдного рецептора) і сполуки № 63 (антагоніст сигма-рецептора) за способом 2 відповідно до експериментального протоколу № 1 (дослідження спільного введення в передопераційний період). Аналогічно приведеним раніше фігурам, що демонструють ефект використання реміфентанілу, ліганд сигма-рецептора (сполука № 63) також інгібує алодинію вторинну відносно операції і OIH, якщо використовують морфін. Фіг. 5: Демонструє дію морфіну (агоніста опіоїдного рецептора) і BD-1063 (антагоніст сигмарецептора) за способом 2 відповідно до експериментального протоколу № 1 (дослідження спільного введення в передопераційний період). Ліганд сигма-рецептора BD-1063 в дозі 80 мг/кг також інгібує розвиток OIH, якщо використовують морфін. Фіг. 6: Схематичне представлення експериментального протоколу № 3 (дослідження спільного введення інтактним щурам), що демонструє залежність від часу для оцінки механічної сенсибілізації (тобто, OIH), викликаної опіоїдами. Фіг. 7: Демонструє дію реміфентанілу (ліганд опіоїдного рецептора) і сполуки № 63 (антагоніст сигма-рецептора) відповідно до експериментального протоколу № 3 (дослідження спільного введення інтактним щурам). Фіг. 7 демонструє інгібуючу дію сполуки № 63 на індуковану реміфентанілом гіпералгезію. Інгібуюча дія відносно OIH виявляється в дозах 20 і 40 мг/кг. Фіг. 8: Демонструє дію реміфентанілу (ліганду опіоїдного рецептора) і сполуки BD-1063 (антагоніста сигма-рецептора) відповідно до експериментального протоколу № 3 (дослідження спільного введення інтактним щурам). Аналогічно сполуці № 63, BD-1063 здатний інгібувати OIH (тобто, викликану реміфентанілом гіпералгезію) при введенні в дозі 40 мг/кг. Фіг. 9: Демонструє дію морфіну (ліганду опіоїдного рецептора) і сполуки BD-1063 (антагоніста сигма-рецептора) відповідно до експериментального протоколу № 3 (дослідження спільного введення інтактним щурам). Індукована не тільки реміфентанілом, але також і морфіном гіпералгезія інгібується сигма-лігандом BD-1063 при спільному введенні інтактним щурам в дозі 40 мг/кг разом з опіоїдом. Фіг. 10: Демонструє дію фентанілу (агоніста опіоїдного рецептора) і сполуки № 63 (антагоніста сигма-рецептора) за способом 2 відповідно до експериментального протоколу № 1 (дослідження спільного введення в передопераційний період). 4 UA 110213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фіг. 11: Демонструє дію суфентанілу (агоніста опіоїдного рецептора) і сполуки № 63 (антагоніст сигма-рецептора) за способом 2 відповідно до експериментального протоколу № 1 (дослідження спільного введення в передопераційний період). Фіг. 12: Схематичне представлення експериментального протоколу № 2 (зменшення OIH під дією налоксону). Фіг. 13: Демонструє дію реміфентанілу (агоніста опіоїдного рецептора) і сполуки № 63 (антагоніста сигма-рецептора) відповідно до експериментального протоколу № 2 (зменшення OIH під дією налоксону). Фіг. 14: Демонструє дію морфіну (агоніста опіоїдного рецептора) і сполуки № 63 (антагоніста сигма-рецептора) відповідно до експериментального протоколу № 2 (зменшення OIH під дією налоксону). Фіг. 15: Демонструє дію фентанілу (агоніста опіоїдного рецептора) і сполуки № 63 (антагоніста сигма-рецептора) відповідно до експериментального протоколу № 2 (зменшення OIH під дією налоксону). Фіг. 16: Демонструє дію суфентанілу (агоніста опіоїдного рецептора) і сполуки № 63 (антагоніста сигма-рецептора) відповідно до експериментального протоколу № 2 (зменшення OIH під дією налоксону). ДОКЛАДНИЙ ОПИС ПЕРЕВАЖНОГО ВАРІАНТУ ВИНАХОДУ У контексті даного винаходу наступні терміни мають вказані далі значення. Термін "алкіл" стосується вуглеводневого радикала з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який містить від 1 до 12 атомів вуглецю, що не містить ненасиченості і приєднаний до іншої частини молекули простим зв'язком, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, трет-бутил, н-пентил і т. д. Алкільний радикал може необов'язково бути заміщений одним або більше замісниками, такими як арил, галоген, гідрокси, алкокси, карбокси, ціано, карбоніл, ацил, алкоксикарбоніл, аміно, нітро, меркапто, алкілтіо і т. д. Переважних алкільні радикали містять від 1 до 6 атомів вуглецю. Якщо алкільний радикал заміщений арилом, він відповідає "арилалкільному" радикалу, такому як бензил або фенетил. Якщо алкільний радикал заміщений гетероциклілом, він відповідає "гетероциклілалкільному" радикалу. Термін "алкеніл" стосується вуглеводневого радикала з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який містить від 2 до 12 атомів вуглецю, що містить щонайменше один ненасичений зв'язок і приєднаний до іншої частини молекули простим зв'язком. Алкенільні радикали необов'язково можуть бути заміщені одним або більше із замісників, таких як арил, галоген, гідрокси, алкокси, карбокси, ціано, карбоніл, ацил, алкоксикарбоніл, аміно, нітро, меркапто, алкілтіо, і т. д. Переважні алкенільні радикали містять від 2 до 6 атомів вуглецю. Термін "циклоалкіл" стосується стабільного, 3-10-членного моноциклічного або біциклічного радикалу, насиченого або частково насиченого, і що складається тільки з атомів вуглецю і водню, такого як циклогексил або адамантил. Якщо в описі немає інших конкретних вказівок, мають на увазі, що термін "циклоалкіл" включає циклоалкільні радикалів, які необов'язково заміщені одним або більше із замісників, таких як алкіл, галоген, гідрокси, аміно, ціано, нітро, алкокси, карбокси, алкоксикарбоніл, і т. д. Термін "арил" стосується окремого або декількох ароматичних радикалів, включаючи ароматичні кільцеві радикали, які містять декілька кілець, які містять окремі і/або конденсовані арильні групи. Типові арильні групи містять від 1 до 3 окремих або конденсованих кілець, і від 6 до близько 18 атомів вуглецю в кільці, такі як фенільний, нафтильний, інденільний, фенантрильний або антрацильний радикали. Арильні радикали необов'язково можуть бути заміщені одним або більше замісниками, такими як гідрокси, меркапто, галоген, алкіл, феніл, алкокси, галогеналкіл, нітро, ціано, діалкіламіно, аміноалкіл, ацил, алкоксикарбоніл, і т. д. Термін "гетероцикліл" стосується стабільного 3-15-членного циклічного радикала, який складається з атомів вуглецю і містить від одного до п'яти гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, переважно, 4-8-членного кільця, що містить один або більше гетероатомів, більш переважно 5- або 6-членного кільця, що містить один або більше гетероатомів. Гетероцикліл може бути ароматичним або неароматичним. Для цілей даного винаходу гетероцикл може бути моноциклічною, біциклічною або трициклічною кільцевою системою, яка може включати конденсовані кільцеві системи; і атоми азоту, вуглецю або сірки в гетероциклільному радикалі необов'язково можуть бути окисленими; атом азоту необов'язково може бути кватернізований; і гетероциклільний радикал може бути частково або повністю насиченим або ароматичним. Приклади таких гетероциклілів включають, але ними не обмежуються, азепіни, бензімідазол, бензотіазол, фуран, ізотіазол, імідазол, індол, піперидин, піперазин, пурин, хінолін, тіадіазол, тетрагідрофуран, кумарин, морфолін, пірол, піразол, оксазол, ізоксазол, триазол, імідазол і т. д. 5 UA 110213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "алкокси" стосується радикала формули -ORa, де Ra являє собою алкільний радикал, як визначено вище, наприклад, метокси, етокси, пропокси і т. д. Термін "аміно" стосується радикала формули -NH2, -NHRa або -NRaRb, необов'язково кватернізованого, наприклад, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, пропіламіно і т. д. Терміни "галоген", "гало" або "гал" стосуються брому, хлору, йоду або фтору. Посилання, які є в описі на заміщені групи в сполуках даного винаходу, стосуються конкретного фрагмента, який може бути заміщений по одному або більше з доступних положень однієї або більше з стабільних груп, наприклад, галогеном, таким як фтор, хлор, бром і йод; ціано; гідроксилом; нітро; азидо; алканоїлом, таким як С 1-6 алканоїльна група, така як ацил і т. п.; карбоксамідо; алкільними групами, включаючи групи, що містять від 1 до близько 12 атомів вуглецю або від 1 до близько 6 атомів вуглецю, і більш переважно 1-3 атоми вуглецю; алкенільними і алкінільними групами, включаючи групи, що містять один або більше з ненасичених зв'язків і від 2 до близько 12 атомів вуглецю, або від 2 до близько 6 атомів вуглецю; алкоксигрупами, що містять один або більше з кисневих зв'язків і від 1 до близько 12 атомів вуглецю, або від 1 до близько 6 атомів вуглецю; арилокси, такими як фенокси; алкілтіогрупами, включаючи фрагменти, що містять один або більше з тіоефірних зв'язків і від 1 до близько 12 атомів вуглецю або від 1 до близько 6 атомів вуглецю; алкілсульфінільними групами, включаючи фрагменти, що містять один або більше з сульфінільних зв'язків і від 1 до близько 12 атомів вуглецю, або від 1 до близько 6 атомів вуглецю; алкілсульфонільними групами, включаючи фрагменти, що містять один або більше з сульфонільних зв'язків і від 1 до близько 12 атомів вуглецю або від 1 до близько 6 атомів вуглецю; аміноалкільними групами, такими як групи, що містять один або більше з N атомів і від 1 до близько 12 атомів вуглецю або від 1 до близько 6 атомів вуглецю; карбоциклічними арилами, що містять 6 або більше атомів вуглецю, особливо фенілом, нафтилом або аралкілом, таким як бензил. Якщо не указано інакше, необов'язково заміщена група може містити замісник в кожному прийнятному положенні вказаної групи, і кожний із замісників не залежить від інших замісників. Термін "сіль" потрібно розуміти як будь-яку форму активної сполуки, що використовується відповідно до даного винаходу, де вказана сполука існує в іонній формі або заряджена і сполучена з протиіоном (катіоном або аніоном), або знаходиться в розчині. Таке визначення включає також четвертинні амонієві солі і комплекси активних молекул з іншими молекулами і іонами, зокрема, комплекси, утворені за рахунок іонних взаємодій. Вказані визначення включають, зокрема, фізіологічно прийнятні солі; вказаний термін потрібно розуміти як еквівалент терміну "фармакологічно прийнятні солі" або "фармацевтично прийнятні солі". Термін "фармацевтично прийнятні солі" в контексті даного винаходу означає будь-яку сіль, яка є толерантною фізіологічно (що звичайно означає, що вона не є токсичною, зокрема через протиіон), коли її використовують відповідним чином для лікування, нанесення або використання, зокрема, в застосуванні до людей і/або ссавців. Вказані фізіологічно прийнятні солі можуть бути утворені катіонами або основами і, в контексті даного винаходу, потрібно розуміти, що це солі, утворені щонайменше однією сполукою, яку використовують відповідно до даного винаходу - звичайно кислотою (депротонованою) - такою як аніон і щонайменше одним фізіологічно толерантним катіоном, переважно неорганічним, особливо якщо використовують в застосуванні до людей і/або ссавців. Зокрема, переважні солі лужних або лужноземельних + металів, також як і ті, які утворені амоній-катіонами (NH4 ). Переважними солями є ті, які утворені (моно) або (ди)натрієм, (моно) або (ди)калієм, магнієм або кальцієм. Вказані фізіологічно прийнятні солі можуть також бути утворені аніонами або кислотами і, в контексті даного винаходу, їх потрібно розглядати як солі, утворені щонайменше однією сполукою, що використовується відповідно до даного винаходу - звичайно кислотою (депротонованою), такою як катіон, і щонайменше одним фізіологічно прийнятним аніоном, особливо, якщо їх використовують в застосуванні до людей і/або ссавців. Вказане визначення специфічно включає в контексті даного винаходу солі, утворені фізіологічно прийнятною кислотою, тобто солі специфічно активної сполуки з фізіологічно прийнятними органічними або неорганічними кислотами - особливо, коли їх використовують в застосуванні до людей і/або ссавців. Прикладами такого типу солей є солі, утворені хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, метансульфоновою кислотою, мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, щавлевою кислотою, янтарною кислотою, яблучною кислотою, винною кислотою, мигдалевою кислотою, фумаровою кислотою, молочною кислотою або лимонною кислотою. Термін "сольват" відповідно до даного винаходу потрібно розуміти як такий, що означає будь-яку форму активної сполуки відповідно до даного винаходу, де вказана сполука зв'язана 6 UA 110213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 нековалентним зв'язком з іншою молекулою (звичайно полярним розчинником), включаючи, головним чином, гідрати і алкоголяти, подібні, наприклад до метанолату. Переважним сольватом є гідрат. Будь-яка сполука, яка являє собою проліки ліганду сигма-рецептора, особливо проліки сполуки формули (I), також включена в об'єм даного винаходу. Термін "проліки" використовують в його широкому значенні, і він включає такі похідні, які перетворюються in vivo в сполуки даного винаходу. Приклади проліків включають, але ними не обмежуються, похідні і метаболіти сполук формули I, які включають біогідролізовані молекули, такі як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані уреїди і біогідролізовані фосфатні аналоги. Переважно, щоб проліки сполук з карбоксильними групами являли собою нижчі алкілові ефіри карбонових кислот. Карбоксилатні ефіри звичайно утворюються в результаті етерифікації будь-якого з фрагментів карбонової кислоти, присутнього у молекули. Проліки звичайно можна отримати, використовуючи добре відомі способи, такі як ті, що розкриті "Burger Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley), "Design and Applications of Prodrugs" (Н. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) і Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002). Передбачається, що будь-яка з вказаних в описі сполук призначена представляти таку специфічну сполуку, так само як деякі її варіанти або форми. Зокрема, вказані в описі сполуки можуть мати асиметричні центри і тому можуть існувати в різних енантіомерних або діастереоізомерних формах. Так, будь-яка вказана в описі сполука призначена представляти кожний з рацематів, одну або більше з енантіомерних форм, одну або більше з діастереоізомерних форм і їх суміші. Аналогічно, можливий також стереоізомеризм або геометричний ізомеризм навколо подвійного зв'язку, тому в деяких випадках молекула може існувати у вигляді (Е)-ізомеру або (Z)-ізомеру (транс- і цис-ізомери). Якщо молекула містить декілька подвійних зв'язків, кожний подвійний зв'язок буде мати власний стереоізомеризм, причому вказаний ізомеризм може бути таким же або може відрізнятися від стереоізомеризму інших подвійних зв'язків у вказаній молекулі. Крім того, вказані в описі сполуки можуть існувати як атропізомери. Всі вказані стереоізомери, включаючи енантіомери, діастереоізомери, геометричні ізомери і атропізомери вказаних в описі сполук і їх суміші включені в об'єм даного винаходу. Крім того, будь-які вказані в описі сполуки можуть існувати як таутомери. Більш конкретно термін таутомер стосується одного з двох або більше з структурних ізомерів сполук, які існують в рівновазі, і легко відбувається перетворення однієї ізомерної форми в іншу. Звичайними таутомерними парами є амін-імін, амід-імідокислота, кето-енол, лактам-лактим і т. д. Якщо не указано інакше, мають на увазі, що сполуки даного винаходу також включають мічені ізотопами форми, тобто сполуки, які відрізняються тільки присутністю одного або більше з ізотопно-збагачених атомів. Наприклад, сполуки, які мають представлені в описі структури, за винятком заміни щонайменше одного атома водню дейтерієм або тритієм, або заміни 13 14 щонайменше одного вуглецю на C- або C-збагачений вуглець, або заміни щонайменше 15 одного азоту на N-збагачений азот, включені в об'єм даного винаходу. Сигма-ліганди, зокрема, сполуки формули (I), або їх солі або сольвати існують, переважно, в фармацевтично прийнятній або практично чистій формі. Під фармацевтично прийнятною формою мають на увазі, серед іншого, форми з фармацевтично прийнятним рівнем ступеня чистоти, виключаючи звичайні фармацевтичні добавки, такі як розріджувачі і носії, і не включаючи матеріали, що вважаються токсичними при нормальних рівнях доз. Ступінь чистоти лікарської речовини повинна бути переважно вищим 50 %, більш переважно вищим 70 %, найбільш переважно вищим 90 %. У переважному варіанті він становить 95 % сполуки формули (I), або її солей, сольватів або проліків. Як було указано вище, термін "фармацевтично прийнятні солі, сольвати, проліки" стосується будь-якої солі, сольвату, або будь-якої іншої сполука, яка після введення реципієнту здатна забезпечити утворення (прямо або опосередковано) сполуки, як розкрито у винаході. Однак потрібно розуміти, що фармацевтично неприйнятні солі, сольвати і проліки також потрапляють в об'єм даного винаходу, оскільки вони можуть бути корисні при отриманні фармацевтично прийнятних солей, сольватів і проліків. Отримання солей, сольватів і проліків можна здійснити відомими фахівцям способами. У тому значенні, як тут використані терміни "лікувати", "лікування" і "обробка" включають припинення, лікування, реверсію, полегшення, модифікацію або регулювання індукованої опіоїдами гіпералгезії (OIH). 7 UA 110213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У тому значенні, як тут використані терміни "запобігання", "запобігати", "превентивний", "запобігати" і "профілактика" стосуються здатності терапевтичного засобу уникнути, мінімізувати або утруднити виникнення або розвиток захворювання або стану до його виникнення у випадку індукованої опіоїдами гіпералгезії (OIH). Тому під термінами "процес лікування" або "лікування" і "запобігання" або "профілактика", загалом мають на увазі щонайменше придушення або полегшення симптомів, пов'язаних з хворобливим станом суб'єкта, де терміни придушення і полегшення використовують в широкому значенні для визначення щонайменше зменшення значення параметрів, наприклад, симптомів, пов'язаних з підлягаючим лікуванню станом, таким як OIH. По суті, способи даного винаходу також включають ситуації, при яких вказаний стан повністю інгібують, наприклад, запобігають виникненню або зупиняють, наприклад, припиняють, так що суб'єкт більше не зазнає вказаного стану. По суті способи даного винаходу включають профілактику і лікування гострої і хронічної OIH. У тому значенні, як використані в описі, терміни "сигма-ліганд" або "ліганд сигма-рецептора" стосуються будь-якої сполуки, яка зв'язується з сигма-рецептором. Як було указано раніше, вказаний ліганд сигма-рецептора являє собою переважно антагоніст сигма-рецептора в формі (нейтрального) антагоніста, зворотного агоніста або часткового антагоніста. Термін "агоніст" визначає сполуку, яка зв'язується з рецептором і має власний ефект і, таким чином, підвищує основну активність рецептора, коли контактує з рецептором. Термін "антагоніст" визначає сполуку, яка конкурує з агоністом або зворотним агоністом або зв'язується з рецептором, в результаті чого блокує дію агоніста або зворотного агоніста відносно рецептора. Однак антагоніст (відомий також як "нейтральний" антагоніст) не надає впливу на конститутивну активність рецептора. Антагоністи опосередковують свої дії шляхом зв'язування з активними сайтами або з алостеричними сайтами рецепторів, або вони можуть взаємодіяти по унікальних сайтах зв'язування, які звичайно не беруть участь в біологічній регуляції рецепторної активності. Активність антагоністів може бути оборотною або необоротною залежно від тривалості існування комплексу антагоніст-рецептор, який, в свою чергу, залежить від природи зв'язування антагоніст-рецептор. Термін "частковий антагоніст" визначає сполуку, яка зв'язується з рецептором і викликає антагоністичну реакцію; однак частковий антагоніст не викликає повну антагоністичну реакцію. Часткові антагоністи являють собою слабкі антагоністи, тим самим частково блокуючи дію агоніста або зворотного агоніста відносно рецептора. Термін "зворотний агоніст" визначає сполуку, яка викликає ефект, протилежний ефекту агоніста, окуповуючи той же самий рецептор і, таким чином, знижує основну активність рецептора (тобто, сигнальний шлях, який опосередковується вказаним рецептором). Такі сполуки відомі також як негативні антагоністи. Зворотний агоніст являє собою ліганд або рецептор, який примушує рецептор приймати неактивний стан в порівнянні з основним станом, існуючим за відсутності будь-якого ліганду. Таким чином, хоч антагоніст може інгібувати активність агоніста, зворотний агоніст являє собою ліганд, який може змінювати конформацію рецептора завідсутності агоніста. Термін "сигма-рецептор/рецептори" в тому значенні, як використаний в описі, добре відомий і визначений з використанням наступного виразу: "вказані сайти зв'язування являють собою типові білки, відмінні від опіоїдів, NMDA, допамінергиків і інших відомих нейтротрансмітерів або сімейств рецепторів гормонів" (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Фармакологічно дані, основані на дослідженнях зв'язування лігандів, анатомічному розподілі і біохімічних характеристиках, відрізняють щонайменше два підтипи σ-рецепторів (R. Quiron et al., Trends Pharmacol. Sci. 13, 85-86 (1992); M.L. Leitner, Eur. J. Pharmacol. 259, 65-69 (1994); S.B. Hellewell and W.D. Bowen; Brain Res. 527, 244-253 (1990)) (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Білкові послідовності сигма-рецепторів (сигма 1 (σ1) і сигма 2 (σ2)) відомі фахівцям (наприклад, Prasad, P.D. et al., J. Neurochem. 70 (2), 443-451 (1998)). Вони виявляють високий ступінь спорідненості до різних анальгетиків (наприклад, пентазоцину). Термін "сполуки, які зв'язуються з сигма-рецептором" або "сигма-ліганди" в тому значенні, як використані в даному описі, визначають сполуки зі значенням ІК50 ≤ 5000 нМ, більш переважно ≤ 1000 нМ, більш переважно ≤ 500 нМ у сигма-рецептора. Більш переважно, щоб значення ІК50 було ≤ 250 нМ. Більш переважно, щоб значення ІК50 було ≤ 100 нМ. Найбільш переважно, щоб значення ІК50 було ≤ 50 нМ. Половина максимальної інгібуючої концентрації (ІК50) є мірою ефективності сполуки по інгібуванню біологічних і біохімічних функцій. Величина ІК 50 являє собою концентрацію конкуруючого ліганду, який замінює 50 % специфічного зв'язування радіоліганду. Крім того, вираз "сполуки, які зв'язуються з сигма-рецептором", як використано в даному описі, визначена як така, що має щонайменше ≤ 50 % заміни з використанням 10 нМ 8 UA 110213 C2 5 10 радіоліганду, специфічного для вказаного сигма-рецептора (наприклад, переважно, [3H]-(+) пентазоцину), де сигма-рецептор може бути будь-яким підтипом сигма-рецепторів. Переважно, щоб сполуки зв'язувалися з підтипом сигма-1 рецепторів. Сполуки, які зв'язуються з сигма-рецепторами, звичайно називаються також лігандами сигма-рецепторів, добре відомі фахівцям. Багато які з них включені у вираз "сполуки, які зв'язуються з сигма-рецепторами", як визначено вище. Хоч існує велика кількість застосувань сигма-лігандів, таких як антипсихотичні лікарські засоби, анксіолітики, антидепресанти, агенти для лікування удару, антиепілептичні лікарські засоби і засоби, які застосовуються при багатьох інших показаннях, включаючи мігрені і загальний біль, у вказаній сфері не існує вказівок про те, що вказані сполуки можна використовувати при лікуванні індукованої опіоїдами гіпералгезії (OIH), пов'язаної з опіоїдною терапією. У таблиці 1 перераховані деякі відомі фахівцям сигма-ліганди (тобто які мають значення ІК50 ≤ 5000 нМ). Деякі з вказаних сполук можуть зв'язуватися з сигма-1 і/або з сигма-2 рецепторами. Вказані сигма-ліганди включають також їх відповідні солі, основи і кислоти. 15 Таблиця 1 (-)-ціанопіндолол геміфумарат (-)-(1R, 2S)-цис-N-[2-(3,4-дихлорфеніл)етил]-2піролідиноциклогексиламін (-)-1-[1-(3-хлорфеніл)піролідин-2-ілметил]-4-(2фенілетил)піперазин (-)-спартеїнсульфат пентагідрат (+)-гимбацин (±)-1-циклогексил-4-[3-(5-метокси-1,2,3,4тетрагідронафталін-1-іл)пропіл]піперазин (1S, 5R)-3-[2-(2-адамантил)етил]-1,8,8-триметил-3азабіцикло[3.2.1]октан гідрохлорид 2-(4-бензофуран-2-ілметилпіперазин-1-іл)етиловий ефір (2-дибутиламіноетил)карбамінової кислоти 1-(3-метокси-2-нітробензил)піперидин-3ілметиловий ефір (4-[1,2,3]тіадіазол-4ілбензил)карбамінової кислоти (4aальфа, 8aальфа)-6-(4-фторфеніл)-2-(4піридилметил)-6-гідроксидекагідроізохінолін; (4a, 8a-цис)-6-(4-фторфеніл)-2-(піридин-4ілметил)пергідроізохінолін-6-ол (4aальфа, 8aбета)-2-бензил-6-(4-фторфеніл)-6гідроксидекагідроізохінолін (6aR, 9R)-5-бром-7-метил-N-(2-пропініл)-4,6,6a, 7,8,9-гексагідроіндоло[4,3-fg]хінолин-9-карбоксамід (S)-(-)-N-(2-аміно-3-фенілпропіл)-2-(3,4дихлорфеніл)-N-метилацетамід гідрохлорид (S)-метамфетамін HCl 1-(3-бензилокси-4-метоксибензил)піперидин-3ілметиловий ефір [1-(9-етил-9H-карбазол-3ілметил)піролідин-3-іл]-карбамінової кислоти 2-(трет-бутоксикарбонілнафталін-1ілметиламіно)етиловий ефір [1-(9-етил-9Hкарбазол-3-ілметил)піролідин-3-іл]карбамінової кислоти [4-(4-етил-3,5-диметилпіразол-1-іл)феніл]-[4-(3фенілаліл)піперазин-1-іл]метанон 1-(1,2-дифенілетил)піперидинмалеат, (+/-) 1-(1,4-етанo-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилметил)-4метилпіперазин гідрат; 1-(бензобіцикло[2.2.2]октен2-ілметил)-4-метилпіперазин гідрат S, S-діоксид 1-(1-адамантил)-2-[4-(2H-нафто[1,8cd]ізотіазол-2-ілметил)піперидин-1-іл]етанону 9 кутамезин гідрохлорид циклобензаприн HCl циклогексимід ципрогептадин HCl Дерроу червоний HCl демекарий бромід денатоній бензоат дептропін цитрат деслоратадин дексбромфенірамін малеат дексхлорфенірамін малеат дексфенфлурамін HCl дицикломін HCl діетилпропіон HCl диметизоквін HCl диметинден малеат дифеманіл метилсульфат дифенідол HCl дифеноксилат HCl дифенілпіралін HCl UA 110213 C2 гідрохлорид 1-(1-нафтил)піперазин HCl 1-(2-бензилоксіетил)-4-(3-фенілпропіл)піперазин дигідрохлорид 1-(2-фенілетил)піперидиноксалат 1-(3-хлорфеніл)піперазин HCl 1-(3-хлортієн-2-іл)-2-[4-(4-фторбензил)піперидин-1іл]етанол 1-(4-бромбензолсульфоніл)-4-(2-третбутилсульфанілбензил)піперазин 1-(4-хлор-3-гідроксифеніл)-2-[4-(4фторбензил)піперидин-1-іл]етанол 1-(4-хлорфеніл)-3-(гексагідроазепін-1ілметил)піролідин-2-он 1-(4-хлорфеніл)-3(R)-[4-(2-метоксіетил)-1піперазинілметил]піролідин-2-он (-)-D-тартрат 1-(4-хлорфеніл)-3(R)-[4-(2-метоксіетил)піперазин-1ілметил]піролідин-2-он дигідрохлорид 1’-(4-фторбензил)-1,3-дигідроспіро[2-бензофуран1,4'-піперидин] 1-(4-фторфеніл)-4-[4-(5-фтор-2-піримідиніл)-1піперазиніл]бутан-1-ол гідрохлорид 1-(4-фторфеніл)-4-[4-(5-фторпіримідин-2іл)піперазин-1-іл]бутан-1-ол; 1-[4-(4-фторфеніл)-4гідроксибутил]-4-(5-фторпіримідин-2-іл)піперазин 1'-(4-фенілбутил)спіро[1,3-дигідроізобензофуран1,4'-піперидин] 1-(циклобутилметил)-2-[3-феніл-2(E)пропеніл]піролідин гідрохлорид 1-(циклогексилметил)-3'-метокси-5'-феніл-4',5'дигідро-3'H-спіро[піперидин-4,1'-пірано[4,3c]піразол] 1-(циклопропілметил)-4-[2-(4-фторфеніл)-2оксоетил]піперидин гідробромід 1,4-біс[спіро[ізобензофуран-1(3Η),4'-піперидин]-1'іл]бутан 1-[(1R, 3R)-2,2-диметил-3-(2феноксіетил)циклобутилметил]-піперидин 1-[2-(3,4-дихлорфеніл)етил]-3-(піролідин-1іл)піперидин 1-[2-(3,4-дихлорфеніл)етил]-4-(3фенілпропіл)піперазин 1-[2-(3,4-дихлорфеніл)етил]-4-метилпіперазин 1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4,4диметилгексагідроазепін гідрохлорид 1-[2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-1,2,4-триазол3-ілсульфанил]етил]піперидин оксалат 1-[2-бензилокси-1(R)-фенілетил]-4циклогексилпіперазин дигідрохлорид 1-[3-(2-оксо-3-фенілімідазолін-1іл)пропіл]спіро[піперидин-4,1'(3H)-ізобензофуран] гідрохлорид; 1-феніл-3-[3-[спіро[піперидин-4,1'(3H)ізобензофуран]-1-іл]пропіл]імідазолін-2-он гідрохлорид 1-[3-(3,4-диметоксифеніл)пропіл]-4-(4фенілбутил)пергідро-1,4-діазепін дигідрохлорид 1-[3-(4-хлорфенокси)пропіл]-4-метилпіперидин гідрохлорид 10 дипропілдопамін HBr доксепін HCl диклонін HCl ебастин еконазол нітрат епінастин HCl етаверин HCl етопропазин HCl етиклоприд HCl S(-)етофенамат етонітазеніл ізотіоціанат фемоксетин HCl фенфлурамін HCl фентиконазол нітрат фіпексид HCl флавоксат HCl флунаризин диHCl флуоксетин, споріднена сполука B флуперлапін флуфеназин деканоат диHCl флуфеназин енантат диHCl флуфеназин HCl флуфеназин N-іприт диHCl флуразепам, споріднена сполука C флуспірилен GBR 12783 диHCl GBR 12909 диHCl GBR 13069 диHCl UA 110213 C2 1-[3-(4-феніл-2H-1,2,3-триазол-2іл)пропіл]піперидин 1-[4-(6-метоксинафталін-1-іл)бутил]-3,3диметилпіперидин гідрохлорид 1-[4-[2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3ілокси]етил]піперазин-1-іл]етаноноксалат 11-[5-(4-фторфеніл)-5-оксопентил]-5,6,7,8,9,10гексагідро-7,10-іміноциклогепт[b]індол 1-бензил-3бета-[3-(циклопропілметокси)пропіл]2альфа, 3альфа, 4бета-триметилпіперидин 1-бензил-3-метокси-3',4'-дигідроспіро(піперидин4,1'-тієно[3,2-c]піран) 1'-бензил-3-метокси-4-феніл-3,4дигідроспіро[фуро[3,4-c]піразол-1,4'-піперидин] 1-бензил-4-(4-фторфеноксиметил)піперидин 1-бензил-4-[2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил]піперидин малеат 1-бензил-4-[3-феніл-2(E)пропенілоксиметил]піперидин гідрохлорид 1-бензил-4-[4-(4-фторфеніл)-3-циклогексен-1іл]піперазин дигідрохлорид гемігідрат 1’-бензилспіро[1,2,3,4-тетрагідронафталін-1,4'піперидин] 1’-бензилспіро[індан-1,4’-піперидин] 1’-бутил-3-метокси-4-феніл-3,4дигідроспіро[фуро[3,4-с]піразол-1,4’-піперидин] 1-циклогексил-4-(3-феноксипропіл)піперазин дигідрохлорид 1-гідрокси-1’-(2-фенілетил)спіро[1,2,3,4тетрагідронафталін-2,4'-піперидин] гідрохлорид 1-метил-4-[2-(4-фенілпіперидин-1-іл)етил]-4,5,6,7тетрагідро-1H-индазолоксалат 1-феніл-3-(1-пропіл-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)1-пропанон оксим оксалат 1-феніл-4-(піролідин-1-ілметил)-1,4,6,7тетрагідропірано[4,3-c]піразол 2-(2-{[1-(3-хлорбензил)піролідин-3іл]метилкарбамоїл}-2-метилпропіл)-4,6диметилбензойна кислота 2-(3,4-дихлорфеніл)-N-метил-N-[2-(1,2альфа, 3альфа, 4бета-тетраметилпіперидин-3бетаіл)етил]ацетамід 2-(циклогексилметиламінометил)-8-метокси-3,4дигідро-2H-1-бензопіран гідрохлорид етиловий ефір 2(S)-[(3aS, 6aR)-5-бутил-4-оксо1,2,3,3a, 4,6a-гексагідроциклопента[c]пірол-2іл]пропіонової кислоти 2-[2-[5-метил-1-(2-нафтил)-1H-піразол-3ілокси]етиламіно]етанол гідрохлорид 2-[2-[N-(циклобутилметил)-N-метиламіно]етил]1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-он 2-[3-[4-(2-метоксифеніл)піперазин-1-іл]пропокси]9H-карбазол 2-[4-(4-метоксибензил)піперазин-1-ілметил]-4H-1бензопіран-4-он 2-[N-[2-(3,4-дихлорфеніл)етил]-Nметиламінометил]-1-етилпіролідин етиловий ефір 2-бензил-3,4,8-триметил-2азабіцикло[2.2.2]октан-6-карбонової кислоти 11 GBR-12935 диHCl GR 89696 фумарат гуанабензацетат гуанадрелсульфат галофантрин HCl HEAT HCl гексилкаїн HCl гікантон гідроксихлороквінсульфат IBZM, S(-)ICI-199441 HCl дифенпродилтартрат індатралін HCl лофетамін HCl ізамолтан геміфумарат ізоксуприн HCl кетотифенфумарат сіль L-693403 малеат L-741626 L-741742 HCl L-745870 триHCl леветимід HCl, R(-) левобунолол HCl лідофлазин лобелін HCl ломеризин диHCl локсапінсукцинат LY-53857 малеат мапротилін HCl UA 110213 C2 2-бутил-2,3,4,4a, 9,9a-гексагідро-1H-індено[2,1c]піридин 2-хлор-11-(4-метилпіперазинo)дибенз[B, F]оксепін малеат гідрохлорид етилового ефіра 3-(1-бензил-2r, 3c, 4tтриметилпіперидин-3t-іл)пропіонової кислоти 3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-1-(гексагідроазепін1-іл)-1(Z)-пропен гідрохлорид; 1-[3-(3-хлор-4циклогексилфеніл)-2(Z)-пропеніл]гексагідроазепін гідрохлорид 3-(4-метилфеніл)-5-(1-пропіл-1,2,5,6тетрагідропіридин-3-іл)ізоксазолоксалат 3-(N-бензил-N-метиламіно)-1-(4нітрофеніл)піперидин 3,3'-діетилтіакарбоціанінйодид 3-[1-(бензоциклобутан-1-ілметил)піперидин-4-іл]-6фтор-1,2-бензізоксазол 3-[2-(2-адамантил)етил]-3-азабіцикло[3.2.2]нонан 3-[3-(4-метилфеніл)ізоксазол-5-іл]-1-пропіл-1,2,5,6тетрагідропіридин 3a, 6-епокси-2-[2-(4-фторфеніл)етил]-2,3,3a, 6,7,7aгексагідро-1H-ізоіндол 3a, 6-епокси-2-[2-(4фторфеніл)етил]пергідроізоіндол 1,2-дифенілетиламін 3-меркапто-2метилпропанової кислоти, сіль 3-феніл-1-(1-пропіл-1,2,5,6-тетрагідро-3-піридил)-1пропаноноксим моногідрохлорид 3-хінуклідинілбензилат 3-тропаніл-3,5-дихлорбензоат 3-тропаніліндол-3-карбоксилат HCl 2-(5-бром-2-етоксифеніламіно)циклогексилметиловий ефір 4-(1H-індол-4іл)піперазин-1-карбонової кислоти 2-тіофен-2-іл-етиловий ефір 4-(2-третбутилсульфаніл-бензил)піперазин-1-карбонової кислоти 1-(2-фторбензил)піперидин-2-ілметиловий ефір 4(3,5-диметоксифеніл)піперазин-1-карбонової кислоти 1-(2-фтор-5-метоксибензил)піперидин-3ілметиловий ефір 4-(3-нітро-5-сульфамоїлтіофен-2іл)піперазин-1-карбонової кислоти 4-(4-бензилпіперазин-1-ілметил)-7-метокси-2H-1бензопіран-2-он 4-(4-бромфеніл)-5-[2-(дигексиламіно)етил]тіазол-2амін дигідрохлорид 4-(4-фторбензоїл)-1-(4фенілбутил)піперидиноксалат 4-(4-метилфеніл)-1-(3-морфолінопропіл)-1,2,3,6тетрагідропіридин пент-2-иніловий ефір 4-(5-трифторметилпіридин-2ил)піперазин-1-карбонової кислоти 4-(диметиламіно)-1-фенілциклогексанол 12 мазіндол MDL 12330A HCl мебгідролін 1,5-нафталіндисульфонат, сіль меклізин HCl мефлоквін HCl меприлкаїн HCl мезоридазинбезилат метафитметансульфонат метафіт метантелінбромід метдилазин метіотепінмезилат метиксен HCl метиленовий фіолетовий 3Rax HCl метипранолол міансерин HCl міконазол ML-9 HCl морантел гідро L-тартрат MR 16728 HCl MT-210 N-(2-адамантил)-N-[2-(2адамантил)етил]-N-метиламін гідрохлорид фумарат ізобутилового ефіру N-[1-(2інданіл)піперидин-4-іл]-Nметилкарбамінової кислоти N-[1-[4-метокси-3-(2фенілетокси)бензил]-4-метилпентил]N-пропіламін N-[2-(3,4-дихлорфеніл)етил]-N-етил-N[2-(1-піролідинил)етил]амін N-[2-(3,4-дихлорфеніл)етил]-N-метилN-(2-піролідиноетил)амін дигідробромід N-[4-[4-(діетиламіно)піперидин-1іл]феніл]метансульфонамід UA 110213 C2 4,7-епокси-2-[2-(4-фторфеніл)етил]-2,3,3a, 4,7,7aгексагідро-1H-ізоіндол 4-[1-(3-[18F]фторпропіл)піперидин-4ілметокси]бензонітрил 4-[1-(4-хлорбензил)-4-(бензилпіперидин-4-іл]-2гідрокси-4-оксобут-2-енова кислота 4-[1-(4-фторфеніл)-1-гідроксиметил]-1-[3-(4фторфенокси)пропіл]піперидин 4-[2-(дипропіламіно)етил]-2-(2-фенілетокси)анізол гідрохлорид 4-[2-(дипропіламіно)етил]-5,8-диметилкарбазол гідрохлорид 4-[2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3ілокси]етил]морфолін 4-[2-[1-(циклопропілметил)піперидин-4іл]ацетил]бензонітрилфумарат 4-[4-(N-бензил-N-метиламіно)піперидин-1іл]бензонітрил 4-[N-[2-[N'-(4-Фторбензил)-N'-метиламіно]етил]-Nметиламіно]-1-(4-фторфеніл)-1-бутанон дигідрохлорид 4-бензил-1-[4-(4-фторфеніл)-4гідроксибутил]піперидин гідрохлорид 4-бром-N-[1-(9-етил-9H-карбазол-3ілметил)піролідин-3-іл]2трифторметоксибензолсульфонамід 4'-хлор-3-альфа-(дифенілметокси)тропан HCl 2-{4-[3-(2-трифторметилфенотіазин-10-іл)пропіл]піперазин-1-іл}етиловий ефір 4-фуран-2ілметилпіперазин-1-карбонової кислоти 4-метокси-1-[2-(4-фенілпіперазин-1-іл)етил]-6Hдибензо[b, d]піран гідрохлорид 4-метокси-N-[1-(7-метоксибензо[1,3]діоксол-5ілметил)піролідин-3-іл]бензолсульфонамід 4-феніл-1-(3-фенілпропіл)-4-(піролідин-1ілкарбоніл)піперидин 5-(2-піролідиноетил)-4-(2,4,6триметоксифеніл)тіазол-2-амін дигідрохлорид 5-(N-етил-N-ізопропіл)амілорид 6-[1-гідрокси-2-[4-(2-фенілетил)піперидин-1-іл]етил]1,2,3,4-тетрагідрохінолин-2-он 6-[2-(4-бензилпіперидин-1-ил)етил]-3метилбензотіазол-2(3H)-он 6-[2-[4-(2-фенілетил)піперидин-1-іл]етил]-1,2,3,4тетрагідрохінолін-2-он 6-[3-(морфолін-4-іл)пропіл]бензотіазол-2(3H)-он 6-[6-(4-гідроксипіперидин-1-іл)гексилокси]-3-метил2-феніл-4H-1-бензопіран-4-он 7-(4-метоксифеніл)-4-[4-(4-піридил)бутил]гексагідро1,4-тіазепін 7-[3-[4-(4-фторбензоїл)піперидин-1-іл]пропокси]-4H1-бензопіран-4-он гідрохлорид 9-[4-({[4'-(трифторметил)-1,1’-біфеніл-2іл]карбоніл}аміно)піперидин-1-іл]-N-(2,2,2трифторетил)-9H-флуорен-9-карбоксамід 9-гідрокси-2,3,6,7,7a, 8,12b, 12c-октагідро-1H, 5Hнафто[1,2,3-ij]хінолізин ацетофеназинмалеат акринол 13 N1-(1-адамантил)-N2-(2метилфеніл)ацетамідин N1-[2-(3,4-дихлорфеніл)етил]N1,N2,N2-триметил-1,2-етандиамін нафронілоксалат, сіль нафтифін нафтопідил диHCl налтрибенмезилат NE-100 нефазодон N-етил-N-[2-(1-піперидинил)етил]-N-[2[4-(трифторметокси)-феніл]етил]амін ніцерголін нігулдипін HCl, (+/-)нізоксетин HCl NP-07 нілідрин HCl октоклотепінмалеат, (±)оксамніквін оксамніквін, споріднена сполука A оксамніквін, споріднена сполука B оксатомід оксиконазол нітрат панамезин гідрохлорид панаксатриол PAPP пароксетин паксилін п-хлорбензгідрилпіперазин пенбутололсульфат пентамідинізетіонат перголід метансульфонат пероспірон UA 110213 C2 ажмалін алапроклат HCl алоє-емодин альпренолол D-тартрат, сіль гідрат альпренолол HCl AMI-193 амінобензтропін аміодарон HCl амодіаквін HCl аморолфін HCl амоксапін AN2/AVex-73; AE-37; ANAVEX 2-73; N-(2,2дифенілтетрагідрофуран-3-ілметил)-N, Nдиметиламін Anavex 1-41; AE-14; N-(5,5дифенілтетрагідрофуран-3-ілметил)-N, Nдиметиламін гідрохлорид Anavex 19-144; AE-37met; AN19/AVex-144 Anavex 7-1037 анізотропінметилбромід анпіртолін ARC 239 диHCl аурамін O HCl азаперон азатадинмалеат азеластин HCl фенамілметансульфонат феносафранін HCl пібосерод пімозид пінаціанолхлорид піндобінд, (+/-)піперацетазин піперидолат HCl піренперон PPHT HCl, (±)преніламінлактат сіль придинолметансульфонат, сіль проциклідин HCl профлавінгемисульфат, сіль пропафенон HCl пропаракаїн HCl пропіомазин протокилол протриптилін HCl піриламінмалеат піриметамін 2-бензиловий ефір 1-[1-(4алілоксибензил)піперидин-2ілметил]ефіра піролідин-1,2дикарбонової кислоти пірвінійпамоат кветіапінфумарат квінакрин HCl квіналдин червоний квіпазиндималеат квіпазин, 6-нітро-, малеат ралоксифен римантадин HCl римказол гідрохлорид рисперидон ритансерин ритодрин HCl RS 23597-190 HCl RS 67333 HCl RS 67506 HCl сафранін O HCl салметерол SB203186 SCH-23390 HCl, R(+)сертаконазолнітрат сертіндол сертралін сибутрамін HCl сирамезин гідрохлорид SKF-525A HCl SKF-96365 HCl SNC 121 спіперон HCl T-226296 баметансульфат BD 1008 диHBr BD-1063 бенекстрамін тетраHCl бенфлуорекс HCl бенидипін HCl беноксатіан HCl бенпроперинфосфат бензододецинійбромід бензфетамін HCl бензтропінмезилат бефенійгідроксинафтоат бепридил HCl берберинхлорид бетаксолол HCl біфемелан BMY 7378 диHCl бопіндололмалонат BP 554 малеат бромгексин HCl бромдифенгідрамін HCl бромперидол бромфенірамінмалеат BTCP HCl буклізин HCl буфломедил HCl бупропіон HCl буспірон HCl бутакаїнсульфат 14 UA 110213 C2 бутакламол HCl, (±)бутенафін HCl бутоконазолнітрат BW 723C86 HCl карбетапентанцитрат тегасеродмалеат тербінафін HCl терконазол терфенадин терфенадин, споріднена сполука A карбіноксамінмалеат карпіпрамін диHCl диH2О карведилол цефапіринбензатин CGS-12066A малеат хлорпрокаїн HCl хлорфенірамінмалеат хлорфеноксамін HCl хлопротиксен цинансерин HCl цинаризин циразолін HCl цис-(+/-)-N-метил-N-[2-(3,4-дихлорфеніл)етил]-2-(1піролідинил)циклогексамін диHBr цис(Z)-флупентиксол диHCl цис-2-(циклопропілметил)-7-(4фторбензоїл)пергідропіридо[1,2-a]піразин цис-2-[4-(трифторметил)бензил]-3a, 4,7,7aтетрагідроізоіндолін цизаприд гідрат циталопрам HBr клемастинфумарат клемізол HCl кленбутерол HCl клідинійбромід клобенпропіт 2HBr клофазимін клофілійтозилат тетріндолмезилат тіетилперазинмалат тіоперамідмалеат тіопроперазин тіоридазин тіотиксен тіотиксен, (E)тонзонийбромід тіоконазол, споріднена сполука A TMB-8 HCl толтеродин L-тартрат тореміфенцитрат трамазолін HCl кломіфенцитрат кломіфен, споріднена сполука А кломіпрамін клоперастин HCl клоргілін HCl клозапін конессин 5 10 15 транс-U-50488 метансульфонат, (±)тридигексетилхлорид трифлуоперазин HCl трифлуперидол HCl тригексифенідил HCl тримепразин гемі-L-тартрат триміпрамінмалеат трипеленнамін HCl трипролідин HCl трипролідин HCl, Z-ізомер тропаніл 3,5-диметилбензоат тропін 2-(4-хлорфенокси)бутаноат, малеат U-50488 цис-, (-)U-62066 UH 232 малеат, (+)везамікол HCl вінпроцетин W-7 HCl WB-4101 HCl Переважно, представлена вище таблиця включає також відновлений галоперидол. Відновлений галоперидол являє собою активний метаболіт галоперидолу, який утворюється в організмі людини, виявляє високу афінність (в низькому наномолярному інтервалі) до сигма-1 рецептору, і викликає необоротне блокування сигма-1 рецепторів в клітинах, як у експериментальних тварин, так і у людини. Приклади добре відомих способів отримання проліків вказаних діючих сполук відомі фахівцям в даній галузі (наприклад, Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug design and Discovery, Taylor & Francis (April 2002)). У переважному варіанті ліганд сигма-рецептора в контексті даного винаходу має загальну формулу (I), як розкрито вище. У переважному варіанті в сполуках формули (I) R 1 вибирають з Н, -COR8 і заміщеного або незаміщеного алкілу. Більш переважно, R1 вибирають з Н, метилу і ацетилу. У найбільш переважному варіанті R1 являє собою Н. У іншому переважному варіанті R2 в сполуках формули (I) являє собою Н або алкіл, більш переважно метил. 15 UA 110213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У ще одному переважному варіанті даного винаходу R3 і R4 в сполуках формули (I) розташовані в мета- і пара-положеннях фенільної групи, і переважно їх незалежно вибирають з галогену і заміщеного або незаміщеного алкілу. У найбільш переважному варіанті даного винаходу сполуки формули (I) обидва R 3 і R4 разом з фенільною групою утворюють необов'язково заміщену конденсовану кільцеву систему (наприклад, заміщена або незаміщена арильна група або заміщена або незаміщена, ароматична або неароматична гетероциклільна група можуть бути конденсовані), більш переважно нафтильну кільцеву систему. Крім того, в сполуках формули (I), в контексті даного винаходу переважні варіанти, в яких n вибирають з 2, 3, 4, більш переважно, якщо n являє собою 2. І нарешті, в іншому варіанті переважні сполуки формули (I), в яких R 5 і R6, кожний незалежно, являє собою C1-6 алкіл, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщену або незаміщену гетероциклільну групу, особливо групу, вибрану з морфолінільної, піперидинільної і піролидинільної груп. Більш переважно, якщо R 5 і R6 разом утворюють групу морфолін-4-ілу. У переважних варіантах даного винаходу ліганд сигма-рецептора формули (I) вибирають з: [1] 4-{2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси)етил}морфоліну [2] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]-N, N-діетилетанаміну [3] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразолу [4] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1H-піразолу [5] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперидину [6] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}-1H-імідазолу [7] 3-{1-[2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси)етил]піперидин-4-іл}-3Hімідазо[4,5-b]піридину [8] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}-4-метилпіперазину [9] етил 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперазинкарбоксилату [10] 1-(4-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси)етил)піперазин-1-іл)етанону [11] 4-{2-[1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну [12] 1-(4-метоксифеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразолу [13] 1-(4-метоксифеніл)-5-метил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1H-піразолу [14] 1-[2-(1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси)етил]піперидину [15] 1-{2-[1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}-1H-імідазолу [16] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну [17] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразолу [18] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1H-піразолу [19] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперидину [20] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1H-піразол-3-ілокси]етил}-1H-імідазолу [21] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1H-піразол-3-ілокси]етил}-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну [22] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}морфоліну [23] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[4-(піролідин-1-іл)бутокси]-1H-піразолу [24] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}піперидину [25] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}-4-метилпіперазину [26] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}-1H-імідазолу [27] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]-N, N-діетилбутан-1-аміну [28] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}-4-фенілпіперидину [29] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}-6,7-дигідро-1H-індол4(5H)-ону [30] 2-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}-1,2,3,4тетрагідроізохіноліну [31] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну [32] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1H-піразол-3-ілокси]-N, N-діетилетанаміну [33] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразолу [34] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1H-піразолу [35] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперидину [36] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1H-піразол-3-ілокси]етил}-1,2,3,4тетрагідроізохіноліну [37] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну [38] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]-N, N-діетилетанаміну [39] 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразолу [40] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперидину 16 UA 110213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [41] 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1H-піразолу [42] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперазину [43] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}піролідин-3-аміну [44] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну [45] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну [46] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1H-піразол-3-ілокси]-N, N-діетилетанаміну [47] 1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразолу [48] 1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1H-піразолу [49] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперидину [50] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]бутил}морфоліну [51] (2S, 6R)-4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]бутил}-2,6-диметилморфоліну [52] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]бутил}піперидину [53] 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[4-(піролідин-1-іл)бутокси]-1H-піразолу [55] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]-N, N-діетилбутан-1-аміну [56] N-бензил-4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]-N-метилбутан-1-аміну [57] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]-N-(2-метоксіетил)-N-метилбутан-1-аміну [58] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]бутил}тіоморфоліну [59] 1-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-(2-морфоліноетокси)-1H-піразол-4-іл]етанону [60] 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразол-4-іл}етанону [61] 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(пиперидин-1-ил)етокси]-1H-піразол-4-іл}етанону [62] 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[2-(діетиламіно)етокси]-5-метил-1H-піразол-4-іл}етанону [63] 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну [64] N, N-діетил-2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілокси]етанаміна [65] 1-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперидину [66] 5-метил-1-(нафталін-2-іл)-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразолу або їх фармацевтично прийнятних солей, ізомерів, проліків або сольватів. У більш переважному варіанті даного винаходу ліганд сигма-рецептора формули (I) являє собою 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфолін. Ця конкретна сполука отримана в прикладах даного винаходу як сполука 63. Сполуки формули (I) і їх солі або сольвати можна отримати способом, розкритим в попередній заявці WO2006/021462. Як було указано раніше, один аспект даного винаходу стосується застосування ліганду сигма-рецептора, як визначено вище, або отримання лікарського засобу для профілактики і/або лікування OIH, пов'язаної з опіоїдною терапією. Відповідно до IASP (Міжнародна асоціація по вивченню болю) термін "гіпералгезія" визначають як "підвищена реакція на стимули, яка звичайно болісна" (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 211). Як було указано раніше, викликана опіоїдами гіпералгезія або викликана опіоїдами аномальна больова чутливість являє собою явище, пов'язане з використанням опіоїдів, таких як морфін, гідрокодон, реміфентаніл, оксикодон або метадон. У індивідуумів, що приймають опіоїди, може розвинутися зростаюча чутливість до шкідливо діючих стимулів, навіть включаючи болісну реакцію на раніше не шкідливо діючі стимули (алодинія). Деякі дослідження демонструють, що вказаний ефект спостерігається не тільки після тривалого використання опіоїдів, але також після тільки єдиного введення високої дози опіоїдів. Хоч толерантність і індукована опіоїдами гіпералгезія обидві приводять до аналогічної необхідності збільшення дози, проте, вони викликаються двома різними механізмами. Аналогічний сумарний ефект утруднює можливість розрізнити вказані два явища в клінічних умовах. При постійному лікуванні опіоїдами вимога конкретним індивідуумом збільшення дози може бути пов'язана з толерантністю (десенсибілізацією антиноцицептивних механізмів), індукованою опіоїдами гіпералгезією (сенсибілізацією проноцицептивних механізмів), або комбінацією обох факторів. Ідентифікація розвитку гіпералгезії має дуже важливе клінічне значення, оскільки пацієнти, які отримують опіоїди для полегшення болю, можуть парадоксально відчувати більш сильний біль в результаті такого лікування. Незважаючи на те, що підвищення дози опіоїду може бути ефективним шляхом для подолання толерантності, аналогічний спосіб, застосований для компенсації індукованої опіоїдом гіпералгезії, може погіршити стан пацієнта в результаті підвищення сприйнятливості до болю, посилюючи при цьому фізичну залежність. Якщо індивідууми, що приймають опіоїди при стані хронічного болю, не можуть досягнути ефективного полегшення болю, незважаючи на збільшення дози, вони можуть зазнавати індуковану опіоїдами гіпералгезію. 17 UA 110213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується комбінації щонайменше одного ліганду сигма-рецептора, як визначений вище, і щонайменше однієї опіоїдної або опіатної сполуки для одночасного, роздільного або послідовного введення, для застосування при профілактиці і/або лікуванні індукованої опіоїдами гіпералгезії, пов'язаної з опіоїдною терапією. Сполуки, які зв'язуються з опіоїдним рецептором в об'ємі даного винаходу, включають природні опіати, такі як морфін, кодеїн і тебаїн; напівсинтетичні опіати, отримані з природних опіоїдів, такі як гідроморфон, гідрокодон, оксикодон, оксиморфон, дезоморфін, діацетилморфін, нікоморфін, дипропаноїлморфін, бензилморфін і етилморфін; повністю синтетичні опіоїди, такі як фентаніл, петидин, метадон, трамадол і пропоксифен; і ендогенні опіоїдні пептиди, які продукуються природним чином в організмі, такі як енкефаліни, динорфіни і ендоморфіни і їх аналоги. Переважно, щоб комбінації відповідно до даного винаходу включали морфін або його аналоги. Комбінації даного винаходу можуть бути отримані для одночасного, роздільного або послідовного введення, з щонайменше фармацевтично прийнятним носієм, добавкою, ад'ювантом або засобом доставки. Під цим мають на увазі, що комбінацію двох активних сполук можна вводити: a) як комбінацію, яка є частиною однієї і тієї ж форми лікарського засобу, причому дві активні сполуки завжди вводяться одночасно, b) як комбінацію двох одиниць, де кожна містить одну з активних речовин, що забезпечує можливість одночасного, роздільного або послідовного введення. У конкретному варіанті ліганд сигма-рецептора вводять незалежно від опіоїду або опіату (тобто в двох одиницях), але одночасно. У іншому конкретному варіанті ліганд сигма-рецептора вводять спочатку, і потім роздільно або послідовно вводять опіоїд або опіат. У ще одному конкретному варіанті спочатку вводять опіоїд або опіат, і потім вводять ліганд сигма-рецептора роздільно або послідовно, як визначено. Допоміжні матеріали або добавки фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу (тобто композиції, яка включає щонайменше один ліганд сигма-рецептора, або композиції, яка включає щонайменше один ліганд сигма-рецептора і щонайменше одну опіоїдну або опіатну сполуку) можна вибрати з носіїв, ексципієнтів, матеріалів підкладки, лубрикантів, наповнювачів, розчинників, розріджувачів, барвників, смакових агентів, таких як цукри, антиоксидантів, зв'язувальних агентів, адгезивів, дезінтегрантів, агентів, перешкоджаючих злипанню, агентів, сприяючих ковзанню, і/або аглютинуючих агентів. У випадку супозиторіїв можна використовувати віск або ефіри жирних кислот або консерванти, емульгатори і/або носії або засоби для парентерального використання. Вибір передбачуваних для використання вказаних допоміжних матеріалів і/або добавок і їх кількості будуть залежати від форми використання фармацевтичної композиції. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можна адаптувати для будь-якої форми введення, чи є вона пероральною або парентеральною, наприклад пульмонарною, назальною, ректальною і/або внутрішньовенною. Тому лікарські форми даного винаходу можна адаптувати для зовнішнього або системного застосування, зокрема для шкірного, трансдермального підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньосуглобового, внутрішньоочеревинного, внутрішньовенного, інтраартеріального, інтравезикального, внутрішньокісткового, інтракавернозного, легеневого, букального, сублінгвального, очного, інтравентрикального, інтраназального, черезшкірного, ректального, вагінального, перорального, епідурального, інтратекального, інтравентрикулярного, інтрацеребрального, інтрацеребровентрикулярного, інтрацистернального, інтраспінального, периспінального, інтракраніального, для доставки в допомогою шприців або катетерів спільно з помповими пристроями або без них, або для інших способів застосування. Прийнятними препаратами для перорального введення є таблетки, пілюлі, капсуловидні таблетки, гелеві капсули, жувальні гумки, капсули, гранули, краплі або сиропи. Прийнятними препаратами для парентерального введення є розчини, суспензії, відновлювані сухі лікарські препарати, аерозолі або спреї. Композиції даного винаходу можна приготувати у вигляді речовин в розчиненій формі або речовин, включених в пластири для черезшкірного введення. Препарати для введення через шкіру включають мазі, гелі, креми, лосьйони, суспензії або емульсії. Прийнятними формами для ректального введення є супозиторії. Крім того, композиції можуть бути представлені в формі, прийнятній для введення один раз на день, раз на тиждень або раз на місяць. Відповідно, в іншому аспекті в даному винаході запропонований спосіб лікування пацієнта, особливо людини, яка страждає на OIH, пов'язану зопіоїдною терапією, який включає введення 18 UA 110213 C2 5 10 15 20 25 30 потребуючому лікування або профілактики пацієнту терапевтично ефективної кількості ліганду сигма-рецептора, як визначено вище. У деяких варіантах гіпералгезія придушується, полегшується або відвертається. У деяких варіантах ліганд сигма-рецептора можна вводити до виникнення активності, мабуть, що приводить до гіпералгезії, тобто до введення опіоїду. Наприклад, препарат можна вводити за 30 хвилин, 1 годину, 2 години, 5 годин, 10 годин, 15 годин, 24 години або навіть більше, наприклад за 1 день, за декілька днів, або навіть за тиждень, за два тижні, три тижні або більше до виникнення активності, що приводить, мабуть, до гіпералгезії, тобто до введення опіоїду. У інших варіантах ліганд сигма-рецептора можна вводити під час і/або після введення опіоїду. У деяких разах ліганд сигма-рецептора вводять через 1 годину, 2 години, 3 години, 4 години, 6 годин, 8 годин, 12 годин, 24 години, 30 годин, 36 годин або більше після введення опіоїду. У одному варіанті даного винаходу переважно використовувати ліганд сигма-рецептора в терапевтично ефективних кількостях. Лікуючий лікар визначає дозу терапевтичних агентів, які вводяться, яка буде найбільш прийнятною, і вона може змінюватися залежно від конкретно вибраної форми введення і сполуки, і крім того, вона буде залежати від підлягаючого лікуванню пацієнта, віку пацієнта і характеру підлягаючого лікуванню стану. Звичайно бажано починати лікування з невеликих доз, істотно менших, ніж оптимальна доза сполуки, і підвищувати дозування потроху до досягнення оптимального ефекту у вказаних обставинах. Якщо композицію вводять перорально, будуть потрібні більші кількості активного агента для досягнення того ж самого ефекту, який забезпечують менші кількості при парентеральному введенні. Сполуки можна використовувати таким же чином, що і порівнянні терапевтичні агенти, і рівень доз відповідає тому ж порядку величини, який звичайно використовують для інших терапевтичних агентів. Наприклад, дозовий режим, який можна рекомендувати пацієнту, буде залежати від ваги пацієнта, способу введення, стану і тяжкості захворювання. Переважний дозовий режим включає введення сполуки відповідно до даного винаходу в інтервалі значень від 0,01 до 300 мг/кг, більш переважно від 0,01 до 100 мг/кг, і найбільш переважно від 0,01 до 50 мг/кг. Приклади, що приводяться далі, просто ілюструють деякі варіанти даного винаходу, і їх ніяким чином не треба розглядати як такі, що обмежують його в якій-небудь мірі. Приклади Приклад 1. Синтез 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну (сполука 63) і його гідрохлоридної солі 35 40 45 50 Сполуку 63 можна отримати способом, розкритим в більш ранній заявці WO2006/021462. Її гідрохлорид можна отримати наступним способом: Сполуку 63 (6,39 г) розчиняють в насиченому HCl етанолі, отриману суміш потім перемішують протягом декількох хвилин і випарюють досуха. Отриманий залишок кристалізують з ізопропанолу. Маточні розчини після кристалізації використовують для другої кристалізації шляхом концентрування. В результаті двох кристалізацій отримують 5,24 г (63 %) відповідної гідрохлоридної солі (Т.пл. = 197-199 °C). 1 Н ЯМР (ДМСО-d6) δ м. ч.: 10,85 (уш.с, 1Н), 7,95 (м, 4Н), 7,7 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 5,9 (с, 1Н), 4,55 (м, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,55-3,4 (м, 4Н), 3,2 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н). Ступінь чистоти по даним ВЕРХ становить 99,8 %. Приклад 2: Моделювання механічної сенсибілізації, викликаної введенням опіоїду, у оперованих (плантарний розріз) і інтактних щурів: ефект антагоністів сигма-рецепторів Плантарна інцизійна хірургія Модель інцизійного болю адаптують на основі способу Brennan et al. (1996). Щурів анестезують з допомогою 3 % ізофлурану для ветеринарного застосування, використовуючи 19 UA 110213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 випарник і камеру для анестезування Ohmeda. Анестезію здійснюють під час хірургічної операції за допомогою трубки, через яку пари ізофлурану надходять до мордочки тварини. Після того як щурів анестезують, їх кладуть в положення лежачи на животі і праві лапи очищують спиртом. Потім на задній лапі роблять надріз величиною близько 10 мм, використовуючи скальпель, відступивши приблизно на 5 мм від п'ятки в напрямку пальців стопи. Знаходять фасцію, і за допомогою зігнених ножиць піднімають м'яз, і здійснюють подовжній надріз близько 5 мм, при цьому місце прикріплення м'яза залишається незачепленим. Тому як поверхнева (шкірна), так і глибока (м'язова) тканини і нерви виявляються пошкодженими. Шкіру лапи зашивають щільним швом, використовуючи хірургічний шовк (3,0) і рану очищують йодованим повідоном. Поведінковий тест Механічну алодинію тестують, використовуючи нитки фон Фрея: тварин вміщують в циліндри з метакрилату на підняту поверхню, з підлогою з металевої сітки, перфорованої для застосування ниток. Після періоду акліматизації приблизно протягом 30 хвилин всередині циліндрів, обидві задні лапи стимулюють (пошкоджену і непошкоджену лапи, причому остання є контрольною), починаючи з найменшого зусилля нитки (0,4 г) і доводячи зусилля нитки до 15 г. Реакція тварин на біль виявляється відсмикуванням лапи внаслідок хворобливих стимулів, що створюються ниткою. Реєструють пороговий тиск (силу в грамах), що спричиняє відсмикування лапи. Експериментальний протокол 1: Дослідження спільного введення оперованим щурам Ефект опіоїдів (морфін, реміфентаніл, фентаніл або суфентаніл) і сигма-антагоністів (сполука 63 або BD-1063) на оперованих щурів оцінюють в схемі спільного введення таким чином: Опіоїдний лікарський засіб вводять, використовуючи внутрішньоочеревинний спосіб введення в трьох послідовних введеннях: під час операції, через 15 хвилин і через 30 хвилин після операції. Сигма-антагоніст вводять тільки один раз або за 30 хвилин до операції (схема 1) або через 30 хвилин після операції (схема 2). Фіг. 1 являє собою схематичне зображення, що демонструє часову залежність для двох схем відповідно до експериментального протоколу № 1. Дози введення реміфентанілу становлять кожний раз 0,066 мг/кг (0,2 мг/кг всього). Дози введення морфіну становлять кожний раз 3,3 мг/кг (10 мг/кг всього). Дози фентанілу кожний раз становлять 0,16 мг/кг (0,48 мг/кг всього). Дози введення суфентанілу становлять кожний раз 0,05 мг/кг (0,15 мг/кг всього). Використовувані дози для одного введення сигма-антагоніста (BD1063 і сполуки 63) становлять 20, 40 і 80 мг/кг. Оцінку механічної алодинії здійснюють через 4, 24, 48, 72 і 96 годин після операції. Додаткові оцінки здійснюють на 5, 6, 7 і 8 день після операції, якщо оцінюють спільне введення сполуки 63 і опіоїдів. Результати представлені на фіг. 2-5 і 10-11. Як очікується, плантарна інцизійна хірургія приводить до значного зниження порога механічної сенсибілізації, при застосуванні ниток фон Фрея (тактильна алодинія протягом 2 днів; фіг. 2-5) у контрольних щурів (група, якій вводять носій), у яких майже відновилося значення свого нормального порога на 3-4 день. Введення опіоїдів (реміфентаніл на фіг. 2 і 3; морфін на фіг. 4 і 5; фентаніл на фіг. 10; суфентаніл на фіг. 11) спочатку індукує аналгетичний ефект через 4 години після операції. Однак аналгетичний ефект зникає через 24 години, і подальші щоденні вимірювання відсмикування лап демонструють посилення тактильної алодинії (тобто, OIH) в порівнянні з групою, якій вводили носій, що стало очевидно з 3 дня до 67 дня. Введення 20 мг/кг сполуки № 63 під час передопераційного періоду в день 0 значно зменшує посилення алодинії, викликаної передоперативним введенням реміфентанілу (фіг. 2 і 3), морфіну (фіг. 4), фентанілу (фіг. 10) і суфентанілу (фіг. 11). Крім того, 40 і 80 мг/кг сполука № 63 також інгібує залежно від дози зниження порога механічної сенсибілізації, викликаної хірургічною операцією. Введення 80 мг/кг BD-1063 під час передоперативного періоду в день 0 значно знижує посилення алодинії, викликаної передоперативним введенням морфіну (фіг. 5). Разом взяті, дані, отримані в результаті вказаного експериментального підходу (передоперативне спільне введення сигма-лігандів і опіоїдів) свідчить про те, що сигма-ліганди здатні запобігати розвитку OIH. Експериментальний протокол 2: OIH, спровокована за допомогою налоксону У попередніх дослідженнях (експериментальний протокол 1) було показано, що передоперативне введення морфіну, фентанілу, суфентанілу або реміфентанілу підвищує ступінь і тривалість постоперативного болю (гіпералгезія). Навпаки, спільне введення сполуки 20 UA 110213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 № 63 інгібує залежно від дози розвиток OIH. Для подальшого дослідження ефекту відносно OIH, оцінюють механічний поріг у вказаних оброблених опіоїдом щурів шляхом введення налоксону, оскільки спровокована налоксоном опіоїдна абстиненція пов'язана з посиленням рефлексних реакцій на токсичну стимуляцію (гіпералгезія). Коли у щурів відновлюється значення ноцицептивного порога, яке існувало до введення лікарського засобу, після опіоїдного або спільного лікування (через 21 день), здатність налоксону провокувати гіпералгезію у щурів тестують, вимірюючи реакції відсмикування за допомогою ниток фон Фрея. Фіг. 12 являє собою схематичне зображення, що демонструє залежність від часу для експериментального протоколу № 2. Тривалі ефекти морфіну, реміфентанілу, фентанілу і суфентанілу і ефекти спільного введення сполуки № 63 на фармакологічні ефекти опіоїдів досліджують, використовуючи наступний протокол. Зокрема, використовують наступну схему лікування: морфін (3,3 мг/кг), реміфентаніл (0,2 мг/кг), фентаніл (0,16 мг/кг), суфентаніл (0,05 мг/кг) або носій вводять тричі кожні 15 хвилин, починаючи з моменту плантарної інцизії. Одну ін'єкцію сполуки № 63 вводять спільно з останньою дозою опіоїду. У кінці вказаних експериментів, на 21 день, всім щурам вводять ін'єкцію налоксону (2 мг/кг), і вимірюють ноцицептивний поріг через 1, 24 і 48 годин (див. фіг. 13-16). Як було показано вище в експериментальному протоколі 1, ноцицептивний поріг повертається до базових значень через 10 днів після введення опіоїдів. Введення налоксону на 21 день (через 11 днів після того, як у тварин повністю відновилося значення їх ноцицептивного порога, яке було до введення ліків) спричиняє значне зниження ноцицептивного порога нижче базового значення. З іншого боку, ніякого істотного ефекту налоксону не спостерігається у щурів, яким вводили носій - сольовий розчин. Більше того, налоксон виявляється також нездатним провокувати гіпералгезію, якщо його вводять на 21 день обробленим опіоїдами щурам, яким були спільно введені 80 мг/кг сполуки № 63 (20 і 40 мг/кг спричиняють ослаблення гіпералгезії, що провокується налоксоном) (див. фіг. 13-16). Експериментальний протокол 3: Дослідження спільного введення інтактним щурам. Дію опіоїдів (морфіну або реміфентанілу) і сигма-антагоністів (сполука 63 або BD-1063) на інтактних щурів оцінюють по схемі спільного введення, використовуючи одночасне внутрішньоочеревинне введення (фіг. 6). Інтактним щурам вводять 0,3 мг/кг реміфентанілу або 10 мг/кг морфіну. Дози BD-1063 або сполуки № 63 становлять 20, 40 і 80 мг/кг. Оцінку механічної алодинії здійснюють через 4, 24, 48 і 72 години після хірургічної операції. Отримані результати представлені на фіг. 7-9. Введення опіоїдів інтактним щурам спричиняє через 24 години помітне зниження механічного порога (тобто, OIH) за даними вимірювань за способом ниток фон Фрея (тактильна алодинія для 2 днів; фіг. 7-9). Через три дні у щурів відновлюється їх нормальне порогове значення. Спільне введення сполуки № 63 зменшує залежно від дози посилення алодинії, викликаної введенням реміфентанілу (фіг. 7). Спільне введення сполуки BD-1063 також зменшує посилення алодинії, викликаної введенням реміфентанілу (фіг. 8) і морфіну (фіг. 9). Взяті разом дані, отримані з використанням вказаних експериментальних підходів (спільне введення сигма-лігандів і опіоїдів інтактним щурам), показують, що індукована опіоїдами OIH очевидна з 1-2 дня після введення опіоїдів, і що спільне введення сигма-лігандів запобігає розвитку OIH. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 50 1. Застосування ліганду сигма-рецептора як лікарського засобу для профілактики і/або лікування індукованої опіоїдами гіпералгезії, пов'язаної з опіоїдною терапією, де ліганд сигмарецептора має загальну формулу (І): 21 UA 110213 C2 R5 R6 N (CH2)n O R1 N R2 N R3 R4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , (І) де R1 вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного неароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного ароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галогену; R2 вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного, ароматичного або неароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галогену; R3 і R4 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного, ароматичного або неароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)tR8, NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галогену, або разом вони утворюють необов'язково заміщену конденсовану кільцеву систему; R5 і R6 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного, ароматичного або неароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галогену, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщену або незаміщену, ароматичну або неароматичну гетероциклільну групу; n вибирають з 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 і 8; t являє собою 1, 2 або 3; R8 і R9, кожний незалежно, вибирають з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного, ароматичного або неароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного арилокси і галогену; або його фармацевтично прийнятної солі, стереоізомера або сольвату. 2. Застосування ліганду сигма-рецептора за п. 1, де вказаний ліганд сигма-рецептора вибирають з групи, яка складається з антагоніста сигма-рецептора, переважно вибраного з нейтрального антагоніста, зворотного агоніста або часткового антагоніста. 3. Застосування ліганду сигма-рецептора за п. 1 або п. 2, де R 1 вибирають з Н, -COR8 і заміщеного або незаміщеного алкілу. 4. Застосування ліганду сигма-рецептора за будь-яким з пп. 1-3, де R2 являє собою Н або алкіл. 5. Застосування ліганду сигма-рецептора за будь-яким з пп. 1-4, де R3 і R4 разом утворюють конденсовану нафтильну кільцеву систему. 6. Застосування ліганду сигма-рецептора за будь-яким з пп. 1-5, де R5 і R6 разом утворюють групу морфолін-4-ілу. 22 UA 110213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7. Застосування ліганду сигма-рецептора за п. 1, де ліганд сигма-рецептора вибирають з групи, яка складається з: 4-{2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі)етил}морфоліну, 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперидину, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}-1Н-імідазолу, 3-{1-[2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі)етил]піперидин-4-іл}-3Н-імідазо[4,5b]піридину, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}-4-метилпіперазину, етил-4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперазинкарбоксилату, 1-(4-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі)етил)піперазин-1-іл)етанону, 4-{2-[1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, 1-(4-метоксифеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, 1-(4-метоксифеніл)-5-метил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, 1-[2-(1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі)етил]піперидину, 1-{2-[1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}-1Н-імідазолу, 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперидину, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}-1Н-імідазолу, 2-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну, 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}морфоліну, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[4-(піролідин-1-іл)бутокси]-1Н-піразолу, 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}піперидину, 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-4-метилпіперазину, 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-1Н-імідазолу, 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилбутан-1-аміну, 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-4-фенілпіперидину, 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-6,7-дигідро-1Н-індол-4(5Н)-ону, 2-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну, 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперидину, 2-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну, 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну, 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперидину, 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперазину, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піролідин-3-аміну, 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну, 1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, 1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперидину, 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}морфоліну, (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-2,6-диметилморфоліну, 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}піперидину, 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[4-(піролідин-1-іл)бутокси]-1Н-піразолу, 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилбутан-1-аміну, N-бензил-4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N-метилбутан-1-аміну, 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N-(2-метоксіетил)-N-метилбутан-1-аміну, 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}тіоморфоліну, 23 UA 110213 C2 5 10 15 20 1-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-(2-морфоліноетокси)-1Н-піразол-4-іл]етанону, 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразол-4-іл}етанону, 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піперидин-1-іл)етокси]-1Н-піразол-4-іл}етанону, 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[2-(діетиламіно)етокси]-5-метил-1Н-піразол-4-іл}етанону, 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, N,N-діетил-2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етанаміну, 1-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперидину і 5-метил-1-(нафталін-2-іл)-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 8. Застосування ліганду сигма-рецептора за будь-яким з пп. 1-7, де вказаний ліганд сигмарецептора являє собою 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфолін або його фармацевтично прийняту сіль, стереоізомер або сольват. 9. Застосування ліганду сигма-рецептора за п. 8, де вказаний ліганд сигма-рецептора являє собою гідрохлорид 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну. 10. Застосування комбінації щонайменше одного ліганду сигма-рецептора формули (І), як визначено в будь-якому з попередніх пунктів, і щонайменше однієї опіоїдної або опіатної сполуки для одночасного, роздільного або послідовного введення як лікарського засобу для профілактики і/або лікування індукованої опіоїдом гіпералгезії (ОІН), пов'язаної з опіоїдною терапією. 11. Спосіб лікування пацієнта, який страждає на ОІН, пов'язану з опіоїдною терапією, який включає введення пацієнту, що потребує такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості ліганду сигма-рецептора формули (І), як визначено в будь-якому з пп. 1-9. 24 UA 110213 C2 25 UA 110213 C2 26 UA 110213 C2 27 UA 110213 C2 28