Похідні гігроміцину а, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування

1 ПОХІДНІ пгроміцину А формули o або їх фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, де кожний X 1 вибирають з -CR 6 R 7 -, -S(O) n -, де п є 0-2, -NR6-, і зв'язку, і X 2 вибирають з -CR 6 R -, -S(O) n -, де п є 0-2, -NR6-, О, і зв'язку, за винятком, що (а) якщо або X 1 , або X 2 є S або S(O), тоді інший замісник (X 1 або X 2 ) є -CR 6 R 7 - або зв'язком, (б) якщо або X 1 , або X 2 є SO2, тоді інший замісник (X 1 або X 2 ) є -NR6-, -CR 6 R 7 - або зв'язком, (в) якщо X 1 є NR6-, тоді X 2 вибирають з SO 2 1 -С(О)-, і (г) якщо X 2 є О, тоді X 1 повинен бути -CR 6 R 7 , R1 є Н або ОН, R2 є Н, Сі-Сє алкілом або галогеном, де вищезгадана R2 алкільна група є, необов'язково, заміщеною 1 або 2 R4 групами, або де X є -NR -, тоді R і X можуть бути узяті разом з утворенням 5-12-членного кільця, де згадане кільце є насиченим або частково ненасиченим до 3 подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків, атоми вуглецю згаданого кільця є, необов'язково, заміщеними від 1 до З R4 групами, і кільце, необов'язково, містить до 2 додаткових гетероатомних замісників (на додаток до X 2 замісника, який є NR 6 -), які вибирають з О, S(O),, де j знаходиться в інтервалі від 0 до 2, і -NR6-, при умові, що два атоми О, два атоми S, атоми О і S, атоми N і О, і атоми N і S не приєднані безпосередньо один до одного, кожний R3 незалежно вибирають з Н, С-і-С-ю алкілу, -(CR 6 R 7 ) t (C 6 -Cio арилу), -(CR 6 R 7 ) t (4-10-4neHHoro гетероциклу), -C(O)(CR 6 R ) t (C 6 -Cio арилу), C(O)(CR 6 R М4-10-членного гетероциклу), C(O)NR u (CR u R')t(C 6 -Ci арилу) C(O)NR (CR R )і(4-10-членного гетероциклу), де t знаходиться в інтервалі від 0 до 5, згадана алкільна група, необов'язково, містить 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають з О, -S(O),, де j знаходить6 ся в інтервалі від 0 до 2, і -NR -, при умові, що два атоми О, два атоми S, атоми О і S, атоми N і О, і атоми N і S не приєднані безпосередньо один до одного, -(CR6R7)t-3aMicHHKH вищезгаданих R груп, необов'язково, включають вуглець-вуглецевий подвійний або потрійний зв'язок, де t знаходиться в інтервалі від 2 до 5, і гетероциклічний і арильний замісники вищезгаданих R3 груп є, необов'язково, заміщеними від 1 до 5 R4 групами, кожний R4 незалежно вибирають з С-і-Сю алкілу, Сг-Сю алкенілу, Сг-Сю алкінілу, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, гідрокси, Сі-С 6 алкокси, -C(O)R 5 , -C(O)OR 5 , NR 6 C(O)OR 8 , -OC(O)R 5 , -NR 6 SO 2 R 8 , -SO 2 NR 5 R 6 , NR 6 C(O)R 5 , -C(O)NR e R 6 , -NR 5 R 6 , -S(O)j(CR 6 R 7 ) m (C 6 C10 арилу), -S(O)j(Ci-C 6 алкілу), -(CR R ) m (C 6 -C 10 арилу), -O(CR R) m (C 6 -Cio арилу), NR 6 (CR 6 R 7 ) m (C 6 -Cio арилу), -(CR 6 R 7 ) m (4-10членного гетероциклу), -C(0)(CR 6 R 7 ) m (C6-Cio арилу) і C(O)(CR 6 R 7 ) m (4-10-4neHHoro гетероциклу), де m знаходиться в інтервалі від 0 до 4, j знаходиться в інтервалі від 0 до 2, і згаданий алкільний, алкенільний, алкінільний, арильний і гетероциклічний замісники вищезгаданих R4 груп є, необов'язково, заміщеними від 1 до 3 замісниками, що незалежно О (О ю (О 61156 вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, NR6SO2R -SO2NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5 -NRX(O)OR8, NR6C(O)R5 -C(O)NR5R6, -NR5R , -OR5, С г С ю алкілу, -(CR6R )гп(Сб-Сю арилу) і -(CR6R7)m(4-10 членного гетероциклу), де m знаходиться в інтервалі від 0 до 4 кожний R незалежно вибирають з Н, С-і-С-ю алкілу, -(CR6R7)m(C6-C10 арилу) і -(CR6R7)m(4-10членного гетероциклу), де m знаходиться в інтервалі від 0 до 4, і вищезгадані R5 замісники, за винятком Н, є, необов'язково, заміщеними від 1 до З замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -C(O)R6, -CfOJOR6, -OC(O)R6, -NR6COR7, C(O)NR6R , -NR6R , гідрокси, Сі-С6 алкілу і Ci-C6 алкокси, кожний R6 і R7 є, незалежно, Н, -С(О)(Сі-Сє алкілом), Сі-Сб алкілом або фтором, і R8 вибирають з замісників, що передбачені значеннями R5, за винятком, коли R8 не є Н 2 Сполука згідно з пунктом 1, в якій X1 є -СНг- і X2 єО 3 Сполука згідно з пунктом 1, в якій X1 є -СЬЬ-, X2 є О і R3 є -(CR R7)t(p6-Cio арилом), де t є такою, як зазначено вище, R і R7 обидва є Н, і згадана арильна група є, необов'язково, заміщеною від 1 до 5 R4 групами 4 Сполука згідно з пунктом 3, в якій згаданою арильною групою є фенільна група, що необов'язково заміщена від 1 до 5 R4 груп 5 Сполука згідно з пунктом 1, в якій X1 є -СЬЬ-, X2 є О і R є -(CR6R7)t(4-10-4neHHHM гетероциклом), де t є такою, як зазначено вище, R6 і R7 обидва є Н, і згадана гетероциклічна група є, необов'язково, заміщеною від 1 до 4 R4 групами 6 Сполука згідно з пунктом 5, в якій згаданою гетероциклічною групою є піридильна група або бензотіазолільна група, що необов'язково заміщені від 1 до 4 R4 групами 7 Сполука згідно з пунктом 1, в якій X1 є -СЬЬ-, X2 є О і R3 є -CO(CR6R7)t(C6-Cio арилом), де t є такою, як зазначено вище, R6 і R7 обидва є Н, і згадана арильна група є, необов'язково, заміщеною від 1 до 4 R4 групами 8 Сполука згідно з пунктом 7, в якій згаданою арильною групою є фенільна група, що необов'язково заміщена від 1 до 4 R4 групами 9 Сполука згідно з пунктом 1, в якій X1 є -СЬЬ-, X2 e O i R 4 -C(0)NR6(CR6R7)t(C6-Cio арилом), де t є такою, як зазначено вище, R6 і R7 обидває Н, і згадана арильна група є, необов'язково, заміщеною від 1 до 4 R4 групами 10 Сполука згідно з пунктом 9, в якій згаданою арильною групою є фенільна група, що необов'язково заміщена від 1 до 4 R4 групами 11 Сполука згідно з пунктом 1, де згадану сполуку вибирають з групи, що містить 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(3-riflpoKCH-1метил-(1Е)-пропеніл)тетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксибензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-6eH3HnoKCH-1 -метил-(1 Е)пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\І ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксибензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(3-xnop6eH3m-iOKCH)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксибензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((23,33,43^)5-(3-(біфеніл-2-ілметокси)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7B,7aR)4,6,7-трипдроксибензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(4-TpeT-6y™-i6eH3HnoKCH)1 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксибензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(4^Top6eH3HnoKCH)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксибензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, бензойної кислоти 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH5-(2-riflpoKCH-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)діоксол-5ілкарбамоіл)-(ІЕ)пропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бут2-еніловий естер, 4-метоксибензойноі кислоти 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4дипдрокси-5-(2-пдрокси-4-(2((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5ілкарбамоіл)-(ІЕ)пропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бут2-еніловий естер, 2-фторбензойноі кислоти 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4дипдрокси-5-(2-пдрокси-4-(2((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5ілкарбамоіл)-(ІЕ)пропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бут2-еніловий естер, 3-хлорбензойноі кислоти 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4дипдрокси-5-(2-пдрокси-4-(2((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5ілкарбамоіл)-(ІЕ)пропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бут2-еніловий естер, 4-трифторметилбензойноі кислоти 3((2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(2-riflpoKCH-4-(2((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)діоксол-5ілкарбамоіл)-(ІЕ)пропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бут2-еніловий естер, бензилкарбамшової кислоти 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4дипдрокси-5-(2-пдрокси-4-(2((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5ілкарбамоіл)-(ІЕ) 61156 пропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бут2-еніловий естер, фенілкарбамшової кислоти 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4дипдрокси-5-(2-пдрокси-4-(2((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5ілкарбамоіл)-(ІЕ)пропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бут2-еніловий естер, 3-(4-((23,33,43^)-5-(3-(3-хлорфенокси)-1-метил(1Е)-пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\І((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((23,33,43^)-5-(3-(3-фторфенокси)-1-метил(1Е)-пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\І((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((23,33,43^)-5-(3-(3,5-дифторфенокси)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(4-фтopфeнoкcи)-1-мeтил(1Е)-пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\І((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(4-xлopфeнoкcи)-1-мeтил(1Е)-пропеніл)-3,4-дипдрокси-тетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((23,33,43^)-5-(3-(2-хлор-4-фторфенокси)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(4-xлop-3-фтopфeнoкcи)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(3,5-диxлopфeнoкcи)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(3-xлopфeнoкcи)-1-мeтил(1Е)-пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(mpHflHH-3-inoKCH)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3 гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(3-xлop-4-фтopфeнoкcи)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(3-мeтoкcифeнoкcи)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3riflpoKC^eHin)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2,4-диxлopфeнoкcи)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43^)-5-(3-(2,4-дифторфенокси)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2-xлopфeнoкcи)-1-мeтил(1Е)-пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2,6-дифтopфeнoкcи)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43^)-5-(3-(3-хлорфенокси)-1-метил(1Е)-пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((23,33,43^)-5-(3-(2-фторфенокси)-1-метил(1Е)-пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(4-фтop-2-пpoпlлфeнoкcи)1 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3^eHOKCH-1 -метил-(1 Е)пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2-бeнзилфeнoкcи)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3 61156 riflpoKC^eHin)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)діоксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-6eH3Oin-4хлорфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3riflpoKC^eHin)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43^)-5-(3-(4-ціанофенокси)-1-метил(1Е)-пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\І((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(iHflaH-4-inoKCH)-1-MeTHn(1Е)-пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\І((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((23,33,43^)-5-(3-(4-хлор-2-фторфенокси)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2,6-диxлopфeнoкcи)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2-xлop-4-фтopфeнoкcи)-1метил-(12)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43^)-5-(3-(2-хлор-5-фторфенокси)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2,3,4-тpиxлopфeнoкcи)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2,3-диxлopфeнoкcи)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2,5-диxлopфeнoкcи)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4диґідрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3riflpoKC^eHin)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2,5-диxлopфeнoкcи)-1метил-(12)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3 8 гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2-xлopфeнoкcи)-1-мeтил(12)-пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((23,33,43^)-5-(3-(2-фторфенокси)-1-метил(12)-пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-flHxnc^eHOKCH)-1метил-(12)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2-xлop-5-фтopфeнoкcи)-1метил-(12)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3riflpoKC^eHin)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-xnop-3,5дифторфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-xnop-3,5дифторфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-TpHxnc^eHOKCH)-1метил-(12)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-тpиxлopфeнoкcи)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3riflpoKC^eHin)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4^Top-2трифторметилфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл)3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3riflpoKCH4)eHin)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4^Top-2трифторметилфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3riflpoKCH4)eHin)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2трифторметилфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл)3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3 61156 riflpoKC^eHin)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2трифторметилфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3riflpoKCH4)eHin)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)діоксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43^)-5-(3-(2-хлор-4-фторфенокси)1,2-диметил-(12)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43^)-5-(3-(2-хлорфенокси)-1,2диметил-(12)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3riflpoKC^eHin)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)діоксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((23,43^)-5-(3-(2-хлор-4-фторфенокси)-1метил-(12)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\І((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-xлop-4-фтopфeнoкcи)-1метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((23,43^)-5-(3-(2,3-дихлор-4-фторфенокси)1-метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран2-ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((23,43^)-5-(3-(2,3,4-трихлорфенокси)-1метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокси-тетрапдрофуран2-ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-тpиxлopфeнoкcи)-1метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,5-диxлopфeнoкcи)-1метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\І((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-xлopфeнoкcи)-1-мeтил(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((23,43^)-5-(3-(3-фторфенокси)-1-метил(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М 10 ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((23,43^)-5-(3-(2,4-дифторфенокси)-1метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-xлopфeнoкcи)-1-мeтил(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-диxлopфeнoкcи)-1метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\І((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-xлop-5-фтopфeнoкcи)-1метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((23,43^)-5-(3-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)1-метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран2-ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((23,43^)-5-(3-(3,5-дифторфенокси)-1метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-фтop-4-xлopфeнoкcи)-1метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-фтop-4-xлopфeнoкcи)-1метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\І((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, і фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук 12 Сполука згідно з пунктом 1, де згадану сполуку вибирають з групи, що містить 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(6eH3OTia3on-6-u-ioKCH)-1метил-(1 Е)-пропеніл]-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси}-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5іл)акриламід, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(6eH3OTia3on-6-inoKCH)-1метил-(12)-пропеніл]-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси}-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5іл)акриламід, 11 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-xnopmpHflHH-3-inoKCH)-1метил-(1 Е)-пропеніл]-3,4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси}-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5іл)акриламід, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-xnopmpHflHH-3-inoKCH)-1метил-(12)-пропеніл]-3,4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси}-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5іл)акриламід, 3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-flHxnop-6(метоксммінометил)фенокси]-1-метил-(1Е)пропеніл}-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-гідроксифеніл]-2-метил-ІЧ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)(2Е)акриламід, 3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-flHxnop-6(метоксіімшометил)фенокси]-1-метил-(12)пропеніл}-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл]-2-метил-І\І((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)(2Е)акриламід, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-a4eTHn-4,6дихлорфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл]-3,4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси}-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)(2Е)акриламід, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-a4eTHn-4,6дихлорфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл]-3,4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси}-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-[3-(1H-iHflon-5ілокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл]-тетрапдрофуран-2ілокси}-3-гідроксифеніл)-2-метил-ІЧ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-[3-(1H-iHflon-5ілокси)-1-метил-(12)-пропеніл]-тетрапдрофуран-2ілокси}-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-6eH3OOKca3on-2ілфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл]-3,4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси}-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5іл)акриламід, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-6eH3OTia3on-2ілфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл]-3,4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси}-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-{4-[(2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-бeнзoлcyльфoнlл-1-мeтил(1Е)-пропеніл)-3,4-д ипдрокс итетрапд рофуран-2ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7 12 61156 трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-{4-[(23,33,43^)-5-(3-бензолсульфоніл-1-метил(12)-пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-{4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1-MeTHn-3фенілсульфаніл-(1Е)-пропеніл)тетрапдрофуран-2ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1-MeTHn-3фенілсульфаніл-(12)-пропеніл)тетрапдрофуран-2ілокси)-3-гідроксифеніл)-2-метил-ІЧ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1-MeTHn-3феніламіно-(1Е)-пропеніл)тетрапдрофуран-2ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-(4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1-Me™>3феніламіно-(12)-пропеніл)тетрапдрофуран-2ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-{4-[(23,33,43^)-5-(2-бензилсульфаніл-1-метил(1Е)-ВІНІЛ)-3,4-Д ипдрокс итетрапд рофуран-2ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-{4-[(23,33,43^)-5-(2-бензилсульфаніл-1-метил(12)-вініл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1-Me™>2фенілметансульфоніл-(1Е)-вініл)тетрапдрофуран2-ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1-MeTHn-2фенілметансульфоніл-(12)-вініл)тетрапдрофуран2-ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1-MeTHn-2фенілсульфамоіл-(1Е)-вініл)тетрапдрофуран-2ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-ІЧ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-{4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1-MeTHn-2фенілсульфамоіл-(12)-вініл)тетрапдрофуран-2ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7 13 61156 14 трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-{4-[(23,33,43,5Р)-5-(2-фтор-1-метил-3-фенокси(1Е)-пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-І\І((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2^Top-1-MeTHn-3^eHOKCH(12)-пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-І\І((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, і фармацевтично прийнятні солі і сольвати згаданих сполук 13 Фармацевтична композиція для лікування бактеріальної інфекції, протозойної інфекції або захворювання, викликаного бактеріальною інфекцією або протозойною інфекцією у ссавця, риби або птаха, що містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з пунктом 1 і фармацевтично прийнятний носій 14 Спосіб лікування бактеріальної інфекції, протозойної інфекції або захворювання, викликаного бактеріальною інфекцією або протозойною інфекцією у ссавця, риби або птаха, що полягає у призначенні згаданому ссавцю, рибі або птаху терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки згідно з пунктом 1 гідрокси, Сі-С 6 алкокси, -C(O)R 5 , -C(O)OR 5 , NR 6 C(O)OR 8 , -OC(O)R 5 , -NR 6 SO 2 R 8 , -SO 2 NR 5 R 6 , NR 6 C(O)R 5 , -C(O)NR e R 6 , -NR 5 R 6 , -S(O)j(CR 6 R 7 ) m (C 6 C10 арилу), -S(O)j(Ci-C 6 алкілу), -(CR R ) m (C 6 -C 10 арилу), -O(CR R) m (C 6 -Cio арилу), NR 6 (CR 6 R 7 ) m (C 6 -Cio арилу), -(CR 6 R 7 ) m (4-10членного гетероциклу), -C(0)(CR 6 R 7 ) m (C6-Cio арилу) і C(O)(CR 6 R 7 ) m (4-10-4neHHoro гетероциклу), де m знаходиться в інтервалі від 0 до 4, j знаходиться в інтервалі від 0 до 2, і згаданий алкільний, алкенільний, алкінільний, арильний і гетероциклічний замісники вищезгаданих R4 груп є, необов'язково, заміщеними від 1 до 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифтормети 15 Спосіб одержання сполуки формули кожний R6 і R7 є, незалежно, Н, -С(О)(Сі-Сє алкілом), Сі-Сб алкілом або фтором, і R8 вибирають з замісників, що передбачені значеннями R5, за винятком, коли R8 не є Н, який полягає у взаємодії сполуки формули лу, трифторметокси, азидо, -NR U SO 2 R SO 2 NR S R 6 , -C(O)R 5 , -C(O)OR 5 , -OC(O)R NR 6 C(O)OR 8 , -NR 6 C(O)R D , -C(O)NR D R D , -NR D R D , OR 5 C1-C10 алкілу, -(CR 6 R 7 ) m (C6-Cio арилу) і (CR R 7 ) m (4-10-4neHHoro гетероциклу), де m знаходиться в інтервалі від 0 до 4, кожний R5 незалежно вибирають з Н, С-і-С-ю алкілу, -(CR 6 R 7 ) m (C6-C 1 0 арилу), і -(CR 6 R 7 ) m (4-10членного гетероциклу), де m знаходиться в інтервалі від 0 до 4, і вищезгадані R5 замісники, за винятком Н є, необов'язково, заміщеними від 1 до З замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -OC(O)R 6 , -NR 6 COR 7 , C(O)NR 6 R , -NR 6 R 7 , гідрокси, Сі-С 6 алкілу і Ci-C 6 алкокси, або и фармацевтично прийнятної солі або сольваТУ. Д е 2 кожний X є О або S, R1 є Н або ОН, R2 є Н, С-і-Сб алкілом або галогеном, де вищезгадана R2 алкільна група є, необов'язково, заміщеною 1 або 2 R4 групами, R3 є -(CR 6 R 7 )t(C6-Cio арилом), де t знаходиться в інтервалі від 0 до 5 і арильний замісник вищезгаданої R3 групи є, необов'язково, заміщеним від 1 до 5 R4 групами, кожний R незалежно вибирають з С-і-Сю алкілу, Сг-Сю алкенілу, Сг-Сю алкінілу, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, 1 ? де R і R є такими як зазначено вище, за умови що якщо R1 є гідрокси, вона захищена як -OR9, і R є пдроксизахисною групою, з сполукою формули H-X2-(CR6R7)t(C6-Cio арил), де X 2 , R6, R 11 є такими як зазначено вище, в присутності трифенілфосфшу і діетилазодикарбоксилату, з наступним зняттям захисту з R -захищених пдроксигруп 16 Спосіб згідно з пунктом 15, де R9 є силільною групою Цей винахід стосується нових похідних пгроміцину А, що корисні в якості антібактеріальних і антипротозоиних агентів у ссавців, включаючи людей, також як і риб і птахів Цей винахід також 15 стосується фармацевтичних композицій, що містять нові сполуки і способів лікування бактеріальних і протозойних інфекцій у ссавців, риб і птахів, шляхом призначення нових сполук ссавцям, рибам і птахам, що потребують такого лікування Гігроміцин А є ферментаціним похідним природного продукту, що вперше був виділений з Stmptomyces hygroscopicus в 1953 Як антибіотик, гігроміцин А проявляє активність проти патогенів і як повідомлялось проявляє високу активність in vitro проти Serpulma (Tmponema) hyodysentenae, що викликає дизентерію у свиней Деякі публікації стосуються напівсинтетичних модифікацій пгроміцину А, включаючи наступні перетворення 5" кетогрупи пгроміцину А в 2,4-дшітрофенілпдразон описується К Isono et a t , J Antibiotics 1957, 10, 21, і R L Mann and D O Woolf, J AmerChem Soc 1957, 79, 120 К Isono et al , там же, також стосується тюсемікарбазону в 5", відновлення 5" кетогрупи пгроміцину А в 5" спиртову групу описано R L Mann і D О Woolf, там же, також як і S J, Hecker et al, p/oo/0 Med Chem Lett 1992, 2, 533 і S J Hecker et al, Bioorg Med Chem Lett 1 9 9 3 , 3 , 295, аналоги фуранози описані В Н Jaynes et al, Bioorg Med Chem Lett 1993, 3, 1531, і В Н Jaynes et al , J Antibiot 1992, 45, 1705, ароматичні аналоги описані S J Hecker et al, Bioorg Med Chem Lett 1993, 3, 289, і С В Cooper et al , Bioorg Med ChemLett 1997, 7, 1747, енамідні ангалоги описані S J Hecker et ai, Bioorg Med Chem Lett 1992, 2, 533, аміноциклітольні аналоги описані S J Hecker et a l , Bioorg Med Chem Lett 1992, 2, 1015, і S J Hecker et ai, Bioorg Med Chem Lett 1992,2, 1043 ПОХІДНІ пгроміцину А представленого винаходу проявляють широкий спектр активності проти грам-позитивних і грам-негативних бактерій і протозойних ПОХІДНІ пгроміцину А також описані і заявлені в попередніх заявках на патент Сполучених Штатів №60/084042 (подана 4 травня 1998) і 60/084058 (подана 4 травня 1998), обидві попередні заявки на патент Сполучених Штатів включені сюди в якості посилання у всій своїй повноті Короткий зміст винаходу Представлений винахід стосується сполук формули 0 Хі і їх фармацевтичне прийнятних солей і сольватів, де кожний X 1 вибирають з -CR 6 R 7 -, -S(O) n -, де п є 0-2, -NR6-, і зв'язку, і X 2 вибирають з -CR R7-, S(O) n -, де п є 0-2, -NR6-, О, і зв'язку, за винятком, що (а) якщо або X 1 , або X 2 є S або S(O), тоді інший замісник (X 1 або X 2 ) є -CR 6 R 7 - або зв'язком, (б) якщо або X 1 , або X 2 є SO2, тоді інший замісник (X 1 або X 2 ) є -NR6-, -CR 6 R 7 - або зв'язком, (в) якщо X 1 є 61156 16 -NR -, тоді X вибирають з SO2 і -СЮ)-, і (г) якщо X 2 є О, тоді X 1 повинен бути -CR 6 R -, R1 є Н або ОН, R2 є Н Сі-Сє алкілом або галогеном, де вищезгадана R алкільна група є, необов'язково, заміщеною 1 або 2 R4 групами, або де X 2 є -NR6-, тоді R 3 1 X 2 можуть бути узяті разом з утворенням 5-12 членного кільця, де згадане кільце є насиченим або частково ненасиченим до 3 вугець-вуглецевих зв'язків, атоми вуглецю згаданого кільця є, необов'язково, заміщеними від 1 до 3 R 4 rpyn, і кільце, необов'язково, містить до 2 додаткових гетероатомних замісників (на додаток до X 2 замісника, який є -NR 6 -), які вибирають з О S(O),, де j знаходить в інтервалі від 0 до 2, і NR -, при умові, що два атоми О, два атоми S, атоми О і S, атоми N і О, і атоми N і S неприєднані безпосередньо один до одного, кожний R3 незалежно вибирають з Н, С-і-Сю алкілу, -(CR 6 R 7 ) t (C 6 -Cio арилу), -(CR 6 R 7 ) t (4-10 6 7 членного гетероциклу), -C(0)(CR R ),(C6-Cio арилу), -C(O)(CR R 7 ) t (4-10 членного гетероциклу), C(0)NR^(CR 6 R 7 ) t (C 6 -Cio арилу) і C(O)NR 6 (CR 6 R 7 ) t (4-10 членного гетероциклу), де t знаходиться в інтервалі від 0 до 5, згадана алкільна група, необов'язково, містить 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають з О, -S(0) r , flej знаходиться в інтервалі від 0 до 2, і -NR6-, при умові, що два атоми О, два атоми S, атоми О і S, атоми N і О, і атоми N і S неприєднані безпосередньо один до одного, -(CR6R7)t-3aMicHHKH вищезгаданих R груп, необов'язково, включають вуглець-вуглецевий подвійний або потрійний зв'язок, де t знаходиться в інтервалі від 2 до 5, і гетероциклічний і арильний замісники вищезгаданих R3 груп є, необов'язково, заміщеними від 1 до 5 R4 груп, кожний R4 незалежно вибирають з С-і-Сю алкілу, Сг-Сю алкенілу, Сг-С-ю алкінілу, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, гідрокси, Сі-С 6 алкокси, -C(O)R 5 , -C(O)OR 5 , NR 6 C(O)OR 8 , -OC(O)R 5 , -NR 6 SO 2 R 8 , -SO 2 NR 5 R 6 , NR 6 C(O)R 5 -C(O)NR 5 R 6 , -NR 5 R 6 , 6 S(OUCR R ) m (C6-Cio арилу), -S(O)j(CrC e алкілу), (CR & R 7 ) m (C 6 -Cio арилу), -0(CR 6 R V ) m (C6-Cio арилу), NR 6 (CR 6 R 7 ) m (C 6 -Cio арилу), -(CR 6 R 7 ) m (4-10 членного гетероциклу), -C(0)(CR 6 R 7 ) m (C6-Cio арилу) і C(O)(CR 6 R ) m (4-10 членного гетероциклу), де m знаходиться в інтервалі від 0 до 4, j знаходиться в інтервалі від 0 до 2, і згаданий алкільний, алкенільний, алкінільний, арильний і гетероциклічний замісники вищезгаданих R4 груп є, необов'язково, заміщеними від 1 до 3 замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -NR 6 SO2R 8 e 6 5 5 SCbNR R , -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)R , NR B C(O)OR 8 , - N R X ( O ) R 5 , -C(O)NR 5 R 6 , -NR 5 R 6 , OR 5 C1-C10 алкілу, -(CR 6 R 7 )m(C 6 -Cio арилу) і (CR R 7 ) m (4-10 членного гетероциклу), де m знаходиться в інтервалі від 0 до 4, кожний R5 незалежно вибирають з Н, d-do алкілу, -(CR 6 R 7 ) m (C 6 -Cio арилу}, і -(CR 6 R 7 ) m (4-10 членного гетероциклу), де m знаходиться в інтервалі від 0 до 4, і вищезгадані R5 замісники, за винятком Н є, необов'язково, заміщеними від 1 до З замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, 18 17 61156 азидо, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6COR7, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(4-TpeTC(O)NR6R , -NR6R7, гідрокси, С г С б алкілу і С Г С 6 Бутилбензилокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4алкокси, дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)кожний R61 R7 є, незалежно, Н, -С(О)(Сі-Сє ал4,6,7-трипдроксибензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)кілом), Сі-Сб алкілом або фтором, і, R8 вибирають акриламід, з замісників що передбачені значеннями R5, за винятком, R не є Н Переважні втілення згаданих 3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(4-0>Top6eH3HnoKCH)-1сполук формули 1 включають такі, в яких X1 є метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4СН2-1 X2 є О дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)Інші переважні втілення згаданих сполук фор4,6,7-трипдроксибензо(1,3)дюксол-5-т)-(2Е)мули 1 включають такі, в яких X1 є -СЬЬ-, X2 є О і акриламід, R є -(CR6R7)t(C6-Cio арилом), де t є такою як зазначено вище, R6-i R7 обидва є Н, і згадана арильБензойної кислоти 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4на група є, необов'язково, заміщеною від 1 до 4 R4 дигпрокси-5-(2-пдрокси-4-(2груп В більш переважному втіленні, згаданою ((3aS4R,5R,6S,7R,7aR)арильною групою є фенільна група, що необов'язтрипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5ково заміщена від 1 до 4 R4 груп ілкарбамоіл)-(ІЕ)Інші переважні втілення згаданих сполук форпропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бутмули 1 включають такі, в яких X1 є -СЬЬ-, X2 є О і 2-еніловий естер, R є -(CR6R7)t(4-10 членного гетероциклу), де t є 4-Метоксибензойноі кислоти 3такою як зазначено вище, R61 R7 обидва є Н, і зга((2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(2-riflpoKCH-4-(2дана гетероциклічна група є, необов'язково, замі((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7щеною від 1 до 4 R4 груп В більш переважному трипдроксигексапдробензо(1,3)діоксол-5втіленні, згаданою гетероциклічною групою є піриілкарбамоіл)-(ІЕ)дильна група або бензотіазолільна група, що непропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бут4 обов'язково заміщені від 1 до 4 R груп 2-еніловий естер, Інші переважні втілення згаданих сполук фор2-Фторбензойноі кислоти 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4мули 1 включають такі, в яких X єдипдрокси-5-(2-пдрокси-4-(2((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7СН2-, X2 є О і R3 є -CO(CR6R7) (Сб-Сю арилом), трипдроксигексапдробензо(1бЗ)дюксол-5де t є такою як зазначено вище, R і R7 обидва є Н, ілкарбомоіл(ІЕ)і згадана арильна група є, необов'язково, заміщеною від 1 до 4 R4 груп В більш переважному втіпропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бутленні, згаданою арильною групою є фенільна гру2-еніловий естер, 4 па, що необов'язково заміщена від 1 до 4 R груп З-Хлорбензойної кислоти 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4дипдрокси-5-(2-пдрокси-4-(2Інші переважні втілення згаданих сполук фор((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7мули 1 включають такі, в яких X1 є -СЬЬ, X2 є О і трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5R є -C(0)NR6(CR6R7)t(C6-Cio арилом), де t є такою ілкарбамоіл)-(ІЕ)як зазначено вище, R6 і R7 обидва є Н, і згадана арильна група є, необов'язково, заміщеною від 1 пропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бутдо 4 R4 груп В більш переважному втіленні, згада2-еніловий естер, ною арильною групою є фенільна група, що не4-Трифторметилбензойноі кислоти 3обов'язково заміщена від 1 до 4 R4 груп ((2S,3S,4S,5R)-3)4-flHriflpoKCH-5-(2-riflpoKCH-4-(2((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7Особливо переважними сполуками формули 1 трипдроксигексапдробензо(1,3)діоксол-5є такі, які вибирають з групи, що вміщує ілкарбамоіл)-(ІЕ)3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-flnriflpoKCH-5-(3пдрокси-1-метил-(1Е)-пропеніл)тетрапдрофуран-2пропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бутілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\І2-еніловий естер, ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7Бензилкарбамшової кислоти 3-((2S,3S,4S,5R)трипдроксибензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)-акриламід, 3,4-дипдрокси-5-(2-пдрокси-4-(2((3aS,4R,5R>6S,7R,7aR)-4,6,73-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-BeH3m-iOKCH-1-Me™> трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5(1Е)-пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілкарбамоіл)-(ІЕ)ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\І((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7пропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-буттрипдроксибензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)-акриламід, 2-еніловий естер, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(3-Xnop6eH3HnoKCH)-1Фенілкарбамінової кислоти 3-((2S,3S,4S,5R)метил-(1 Е)-пропеніл)-3,43,4-дипдрокси-5-(2-пдрокси-4-(2дипдрокситетрапдрофуран-2-1локси)-3((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6(7гідроксифент)-2-метил-І\І-((ЗаЗ,4Я,5Р,68,7Я,7аЯ)трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-54Д7-трипдроксибензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)ілкарбамоіл)-(ІЕ)акриламід, пропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бут2-еніловий естер, 3-(4-((23,33,43^)5-(3-(Біфеніл-2-ілметокси)1 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,43-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(3-Xлopфeнoкcи)дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-31 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-34,6,7-трипдроксибензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)акриламід, 20 19 61156 4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)діоксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-flHxnc^eHOKCH)3-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(3-Фторфенокси)-11 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3дипдрокситетрапдрофуран-2-токси)-3riflpoKC^eHin)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)^poKc^eHT)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексагщробензо(1,3)дюксол-5-т)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(3,5-Дифторфенокси)3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2,4-Дифтopфeнoкcи)1 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,41 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3>4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3riflpoKc^eHU-|)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(4-Фторфенокси)-13-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-{2-Xлopфeнoкcи)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3дипдрокситетрапдрофуран-2-токси)-3riflpoKc^eHU-|)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)nflpoKC^eHT)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексагщробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Xnc^eHOKCH)-13-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2,6-Дифтopфeнoкcи)метил-(1Е)-пропеніл)-3,4-дипдрокси1 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3)4тетрапдрофуран-2-ілокси)-3-пдроксифеніл)-2дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Xnop-43-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(3-Xлopфeнoкcи)-1фторфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)-3,4метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3riflpoKC^eHin)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)riflpoKC^eHin)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Xnop-33-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2-Фтopфeнoкcи)-1фторфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)-3,4метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4^Top-23-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(3,5-Диxлopфeнoкcи)проптфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,41 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3>4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3riflpoKC^eHin)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексагідробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(3-Xлopфeнoкcи)-13-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3^eHOKCH-1 -метил-(1 Е)метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-Мгlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,74,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)(2Е)-акриламід, акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-BeH3^eHOKCH)-13-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(nipHflHH-3-inoKCH)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4метил-(1 Е)-пропеніл)-3)4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3riflpoKC^eHin)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4 6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6|7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Xnop-43-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-BeH3Oin-4фторфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)-3,4хлорфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3ипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)riflpoKC^eHin)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(3-Meтoкcифeнoкcи)-13-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(4-Цlaнoфeнoкcи)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-токси)-3дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3пдpoкcифeнт)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR) 22 21 61156 4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)діоксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(lHflaH-4-inoKCH)-13-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2,4-Диxлopфeнoкcи)метил-(1 Е)-пропеніл)-3,41-метил-(12)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3riflpoKc^eHU-|)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Xnop-23-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Xnop-5фторфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)-3,4фторфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл)-3|4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3дипдрокситетрапдрофуран-2-токси)-3riflpoKc^eHU-|)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)nflpoKC^eHT)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-flixnc^eHOKCH)-13-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Xnop-3,5метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дифторфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3riflpoKc^eHU-|)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Xnop-43-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Xnop-3,5фторфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл)-3,4дифторфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Xnop-53-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5фторфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)-3,4Трихлорфенокси)-1 -метил-(12)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)riflpoKC^eHin)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3,43-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5Трихлорфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4Трихлорфенокси)-1 -метил-(1 Е)-лропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(2,3-Дихлорфенокси)3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4^Top-21 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4трифторметилфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл)дипдрокситетрапдрофуран-2-токси)-33,4-дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3пдроксифент)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)riflpoKCH4)eHin)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(2,5-Дихлорфенокси)3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4^Top-21 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4трифторметилфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-33,4-дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)riflpoKCH4)eHin)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(2,5-Дихлорфенокси)3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(21 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4Трифторметилфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл)дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-33,4-дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3riflpoKC^eHin)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)riflpoKCH4)eHin)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2-Xлopфeнoкcи)-13-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2метил-(12)-пропеніл)-3,4Трифторметилфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл)дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-33,4-дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)riflpoKCH4)eHin)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2-Фтopфeнoкcи)-13-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Xnop-4метил-(12)-пропеніл)-3,4фторфенокси)-1,2-диметил-(12)-пропеніл)-3і4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)^poKC^eHin)-2-Me™>N-((3aS,4R5R,6S,7R,7aR) 24 23 61156 4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)(2Е)-акриламід, акриламід, 3-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(2-Хлорфенокси)3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Диxлopфeнoкcи)-11,2-диметил-(12)-пропеніл)-3,4метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2дипдрокситетрапдрофуран-2-токси)-3ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-Мпдроксифент)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,74,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)(2Е)-акриламід, акриламід, 3-(4-((23,43,5Р)-5-(3-(2-Хлор-4-фторфенокси)3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Xnop-51-метил-(12)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуранфторфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)-42-ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\Іпдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((23,43^)-5-(3-(2-Хлор-4-фторфенокси)3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Xnop-3,51-метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофурандифторфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)-4пдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-32-ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\Ігlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,74,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)(2Е)-акриламід, акриламід, 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-flHxnop-43-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3,5-Дифтopфeнoкcи)-1фторфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)-4метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2пдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-МriflpoKC^eHin)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6)74,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)(2Е)-акриламід, акриламід, 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3,4-Tpиxлopфeнoкcи)3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3^Top-41 -метил-(1 Е)-пропеніл)-4-пдроксихлорфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл)-4тетрапдрофуран-2-ілокси)-3-пдроксифеніл)-2пдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-TpHxnc^eHOKCH)3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Фтop-4-xлopфeнoкcи)1-метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран1-метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран2-ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М2-ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, акриламід, і фармацевтичне прийнятні солі вищезгаданих сполук Іншими переважними втіленнями 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,5-Диxлopфeнoкcи)-1представленого винаходу є наступні сполуки 3-(4метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(BeH3OTia3on-6-inoKCH)-1-Me™iілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М(1Е)-пропеніл]-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7ілокси}-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\Ітрипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7акриламід, трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-53-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Xлopфeнoкcи)-1іл)акриламід, метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\І3-(4-{(28|38,48,5П)-5-[3-(Бензотіазол-6-ілокси)((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6 71-метил-(12)-пропеніл]-3,4трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси}-3акриламід, пдроксифеніл)-2-метилл-((За8)4В,5Н,68,7П,7аП)3-(4-((23,43^)-5-(3-(3-Фторфенокси)-14,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)акриламід, метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-XnopmpHflHH-3ілокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл]-3,4((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси}-3трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S7R,7aR)акриламід, 4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-53-(4-((23,43^)-5-(3-(2,4-Дифторфенокси)-1іл)акриламід, метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-XnopmpHflHH-3((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7ілокси)-1-метил-(12)-пропеніл]-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси}-3трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)акриламід, 4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-53-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Xлopфeнoкcи)-1іл)акриламід, метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-2ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-flHxnop-6((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6)7(метоксиімшометил)фенокси]-1-метил-(1Е) 26 25 61156 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1пропеніл}-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2метил-3-фенілсульфаніл-(12)ілокси)-3-пдроксифеніл]-2-метил-І\Іпропеніл)тетрапдрофуран-2-ілокси]-3((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7riflpoKCHct)eHin}-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)тригщроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)(2Е)акриламід, (2Е)-акриламід, 3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-flHxnop-6(метоксиімшометил)фенокси]-1-метил-(12)3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1пропеніл}-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2метил-3-феніламіно-(1 Е)ілокси)-3-пдроксифеніл]-2-метил-І\Іпропеніл)тетрапдрофуран-2-ілокси]-3((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7riflpoKCHct)eHin}-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)(2Е)акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-A4eTHn-4,63-(4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1-MeTHnдихлорфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл]-3,43-феніламшо-(12)-пропеніл)тетрапдрофуран-2дипдрокситетрапдрофуран-2-токси}-3ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-МnflpoKc^eHT)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,74,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)-(2Е)(2Е)акриламід, акриламід, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-A4eTHn-4,63-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-BeH3m-icyn^aHin-1дихлорфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл]-3,4метил-(1Е)-вініл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси}-3ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-МriflpoKC^eHin)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,74,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)-(2Е)(2Е)-акриламід, акриламід, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-[3-(1H3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-BeH3m-icyn^aHin-1шдол-5-ілокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл]метил-(12)-вініл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2тетрапдрофуран-2-ілокси}-3-пдроксифеніл)-2ілоксиЗ-3-пдроксифеніл}-2-метил-МMeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)-(2Е)трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, акриламід, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-[33-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHnflpoKCH-5-(1-MeTHn(1Н-шдол-5-ілокси)-1-метил-(12)-пропеніл]2-феншметансульфонт-(1 Е)тетрапдрофуран-2-ілокси}-3-пдроксифеніл)-2вшіл)тетрапдрофуран-2-ілокси]-3-пдроксифеніл}MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,72-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)-(2Е)трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, акриламід, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-BeH3OOKca3on-23-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1ілфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл]-3,4метил-2-фенілметансульфоніл-(12)дипдрокситетрапдрофуран-2-токси}-3вшіл)тетрапдрофуран-2-ілоксиЗ-3-пдроксифеніл}riflpoKC^eHin)-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)2-MeTHn-N-((3aS4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,74,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, акриламід, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-BeH3OTia3on-23-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1-Me™> ілфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл]-3,42-фенілсульфамоіл-(1Е)-вшіл)тетрапдрофуран-2дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси}-3ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-Мгlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,74,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)-(2Е)(2Е)-акриламід, акриламід, 3-{4-[(2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-Бeнзoлcyльфoнlл-13-{4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4метил-2-фенілсульфамоіл-(12)дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси]-3вшіл)тетрапдрофуран-2-ілокси]-3-пдроксифеніл}гlдpoкcифeнlл}-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,74,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)-(2Е)(2Е)-акриламід, акриламід, 3-{4-[(23,33,43,5г)-5-(3-Бензолсульфоніл-13-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2^Top-1-MeTHn-3метил-(12)-пропеніл)-3 4фенокси-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси]-3дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси]-3riflpoKC^eHin}-2-Me™>N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)гlдpoкcифeнlл}-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]д10ксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-{4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1-MeTHn3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2^Top-1-MeTHn-33-фенілсульфаніл-(1Е)-пропеніл)тетрапдрофуранфенокси-(12)-пропент)-3,42-ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-І\Ідипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси]-3((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6 7гlдpoкcифeнlл}-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)-(2Е)4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1іЗ]дюксол-5-іл)акриламід, (2Е)-акриламід, 27 і фармацевтично прийнятні солі і сольвати згаданих сполук Винахід також стосується фармацевтичної композицію для лікування захворювання, що вибирають з бактеріальної інфекції, протозойної інфекції або захворювань викликаних бактеріальною інфекцією або протозойною інфекцією у ссавця, риби або птаху, що містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули 1 або и фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтичне прийнятний носій Винахід також стосується способу лікування захворювання, що вибирають з бактеріальної інфекції, протозойної інфекції або захворювань викликаних бактеріальною інфекцією або протозойною інфекцією у ссавця, риби або птаху, що полягає у призначенні згаданому ссавцю, рибі або птаху терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули 1 або и фармацевтично прийнятної солі 61156 28 диться в інтервалі від 0 до 4, 5 кожний R незалел 6 7 b алкілу, -(CR R )m(C6-Cio арилу), і -(CR R') m (4-10 членного гетероциклу), де m знаходиться в інтер5 валі від 0 до 4, і вищезгадані R замісники, за винятком Н є, необов'язково, заміщеними від 1 до З замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, 6 6 6 6 7 азидо, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)R , -NR COR , 6 6 7 C(O)NR R , -NR R , гідрокси, Сі-С 6 алкілу і Ci-C 6 алкокси, 6 7 кожний R 1 R є, незалежно, Н, -С(О)(Сі-Сє ал8 кілом), С-і-Сб алкілом або фтором, і, R вибирають 5 з замісників що передбачені значеннями R , за винятком, R не є Н, який полягає у взаємодії сполуки формули Представлений винахід також стосується способу одержання сполук формули О і їх фармацевтичне прийнятних солей і сольватів, де кожний X 2 є О або S, R1 є Н або ОН, R є Н Сі-С. алкілом або галогеном, де вищезгадана R алкільна група є, необов'язково, заміщеною 1 або 2 R4 групами, R3 є -(CR6R7)t(C6-Cio арилом), де t знаходиться в інтервалі від 0 до 5 і арильний замісник вищезгаданої R3 групи є, необов'язково, заміщеним від 1 до 5 R4 груп, 4 кожний R незалежно вибирають з С-і-С-ю алкіл, Сг-Сю алкенілу, Сг-Сю алкінілу, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, 5 5 гідрокси,, Сі-С 6 алкокси, -C(O)R , -C(O)OR 6 8 5 6 8 5 NR C(O)OR , -OC(O)R , -NR SO 2 R , -SO 2 NR R 6 , NR 6 C(O)R 5 , -C(O)NR e R 6 , -NR 5 R 6 , -S(O)j(CR 6 R 7 ) m (C 6 C10 арилу), -S(O),(Ci ; C алкілу), -(CR u R')m(C 6 -Cio арилу), -O(CR u R')m(C 6 -C 1 0 арилу), NR u (CR u R 7 ) m (C 6 -Cio арилу), -(CR 6 R 7 ) m (4-10 членного гетероциклу), -C(O)(CR 6 R 7 ) m (C6-Cio арилу) і C(O)(CR 6 R ) m (4-10 членного гетероциклу), де m знаходиться в інтервалі від 0 до 4, j знаходиться в інтервалі від 0 до 2, і згаданий алкільний, алкенільний, алкінільний, арильний і гетероциклічний замісники вищезгаданих R4 груп є, необов'язково, заміщеними від 1 до 3 замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -NR 6 SO2R 8 e 6 5 5 SCbNR R , -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)R , NR B C(O)OR 8 , - N R X ( O ) R 5 , -C(O)NR 5 R 6 , -NR 5 R 6 , OR 5 C1-C10 алкілу, -(CR6R7)m(C6-Cio арилу) і (CR R 7 ) m (4-10 членного гетероциклу), де m знахо де R і R є такими як зазначено вище, при умові, що якщо R1 є гідрокси, вона захищена як OR 9 , і R є пдроксизахисною групою, такою як силільна група, з сполукою формули Н-Х2(CR 6 R 7 ) t (C 6 -Cio арил), де X 2 , R6, R7 і t є такими як зазначено вище, в присутності трифенілфосфшу і діетилазодикарбоксилату, з наступним зняттям захисту з R9-3axHL4eHHX пдроксигруп Під терміном "лікування", що використовується тут, якщо не вказано інше, розуміють обернення, полегшення, інгібування протікання, або попередження захворювання або стану, до якого такий термін використовується, або одного або більшої КІЛЬКОСТІ симптомів такого захворювання або стану Термін "терапія", що використовується тут, стосується дій пов'язаних з лікуванням, термін "лікування" є таким як тільки що зазначено вище Як зазначено тут, якщо не вказано інше, під термінами або фразами "бактеріальна(і) інфекція(ї)", "протозойна(і) шфекція(ї)" і "захворювання викликані бактеріальними інфекціями або протозойними інфекціями" розуміють наступні пневмонія, отит середньої оболонки стінки кровоносної судини, синусит, бронхіт, тонзиліт або мастоїдит, що викликані інфекціями Streptococcus pneumomae, Haemophilus mfluenzae, Moraxella catarrhahs, Staphylococcus aureus або Peptostreptococcus spp фарингіт, ревматоїдна лихоманка і гломерулонефрит, що викликані інфекцією Streptococcus pyogenes, стрептококами Груп С і G, Corynebactenum dipthenae або Actmobacitlus haemohticum, респіраторне захворювання, що викликане інфекцією Муcoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus mfluenzae або Chlamydia pneumoniae, інфекції крові і тканин, включаючи ендокардит і остеомиліт, що викликані S aureus, S haemolyticus, E faecahs, E faecium, E 29 durans, включаючи штами СТІЙКІ ДО ДІЇ ВІДОМИХ антибіотиків, таких як, але не обмежується, беталактами, ванкоміцин, аміноглікозиди, хінолони, хлорамфенікол, тетрацикліни і макроліди, нескладна інфекція шкіри і м'яких тканин, гнійник або остеомієліт і пологова лихоманка, що викликані інфекціями Staphylococcus aureus, зкоогульованимипозитивними стафілококами (наприклад, S еріdermidis, S hemotihcus, та і ) , Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококальними групами C-F (МІЛКІ-КОЛОНІІ стрептококів), віридансними стрептококами, Corynebactenum mmutissimum, Clostndium spp , або Bartonella henselae, нескладна гостра інфекція сечовивідних шляхів, що викликана Staphylococcus saprophiticus або Enterococcus s p p ' , уретрит і цервецит, і захворювання, що передається статевим шляхом, що викликані інфекціями Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum або Neiserna gonorrheae, захворювання, що викликане токсинами наступних інфекцій S aureus (харчове отруєння і синдром токсичного отруєння), або стрептококами Груп А, В і С, виразковикликаємі інфекції Hehcobacter pilon, синдром постійної лихоманки, викликаний інфекцією Воггеha recurrentis, хвороба Ліма, що викликана інфекцією Borreha burgdorfen, кон'юнктивіт,- кератит і дакроцистіт, що викликані інфекціями Chlamydia trachomatis, Neissena gonorrhoeae, S aureus, S, pneumomae, S pyogenes, H inftuenzae або Listena spp захворювання розсіяння Mycobacterium avium комплексу (МАС), що викликані інфекцією Mycobacterium avium або Mycobacterium mtracellularS, гастроентерит, що викликаний інфекцією Campylobacterjejunr, кишкова протозоа викликана інфекцією Cryptospondium spp , гастроентерит, що викликаний інфекцією Campylobacter jejunr, інтестинальна протозоя, що викликана інфекцією Cryptospondium spp , одонтогенна інфекція, що викликана інфекцією вірідансних стрептококів, постійний кашель, що викликаний інфекцією Bordetella pertussis, газова гангрена, що викликана інфекцією Clostndium perfnngens або Bacteroides spp , і атеросклероз або кардюваскулярне захворювання, що викликані інфекцією Hehcobacter pylori або Chlamydia pneumomae Бактеріальні інфекції і протозойні інфекції і захворювання, що викликаються такими інфекціями, можуть бути вилікувані або попереджені у тварин і такими захворюваннями є бичаче респіраторне захворювання, що викликане інфекцією Р haemolytica, P multocida, Mycoplasma bovis або Bordetella spp , захворювання на брюшний тиф самиць, що викликане інфекцією Е соїі або протозойним (наприклад, кокадія, криптоспорідія, та і ) , мастит молочних залоз, що викликаний інфекцією Staph aureus, Strep, ubens, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Corynebactenum або Enterococcus spp , респіраторне захворювання свиней, що викликане A pleuro, Р Multocida або Mycoplasma spp , захворювання брюшини свиней, що викликане інфекцією Е сої і, Lawsoma intracellulans, Salmonella або Serpulma hyodyismtenae, гноїння копит, що викликане інфекцією Fusobactenum spp , метрит самиць, що викликане інфекцією £ сом, волосяні нарости, що викликані інфекцією Fusobacte 61156 30 num necrophorum або Bactemides nodosus, почервоніння очей, що викликане інфекцією Moraxella bovis, передчасні пологи, що викликані протозойними (наприклад, неоспоріум), інфекції сечовивідних шляхів у собак і котів, що викликані інфекцією £ сом, інфікування шкіри і м'яких тканин у собак і котів, що викликане інфекцією Staph epidermidis, Staph Vitermedius, coagulase neg Staphylococcus або Р multocida і інфекції зубів і ротової порожнини у собак і котів, що викликані інфекцією Alcahgenes spp , Bacteroides spp , Clostndium s p p , Enterobacter s p p , Eubactenum, Peptostreptococcus, Porphyromonas або Prevotella Інші бактеріальні інфекції і протозойні інфекції і захворювання, що викликаються такими інфекціями, можуть виліковуватись або попереджатись згідно із способом представленого винаходу ВІДПОВІДНО ДО описаного J Р Sanford et al , "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc , 1996) Сполуки представленого винаходу можуть бути активні проти бактерій і протозойних і пов'язаних з ними станів, що описані вище, або специфічних штамів бактерій і протозойних, що описані вище Під терміном "галоген", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти фтор, хлор, бром або йод Переважно галогеном є фтор, хлор і бром Під терміном "алкіл", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти насичені моновалентні вуглеводневі радикали, які мають Л І НІЙНИЙ, розгалужений або циклічний ланцюги Зрозуміло, що у випадку циклічних замісників, згадана алкільна група, має, принаймні, три атоми вуглецю Під терміном "арил", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти органічний радикал похідне від ароматичних вуглеводнів у якому відсутній один водень, такий як, феніл або нафти л Під терміном "4-10 членний гетероцикл", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти ароматичну або неароматичну гетероциклічні групи, що містить один або більшу КІЛЬКІСТЬ гетероатомів, що вибирають з групи, що містить О, S і N, в якій кожна гетероциклічна група містить 410 атоми в цій циклічний системі Під неароматичними гетероциклічними групами розуміють групи, що містять тільки 4 атоми в КІЛЬЦІ, але ароматичні гетероциклічні групи повинні містити, принаймні, 5 атомів в КІЛЬЦІ Під гетероциклічними групами розуміють бензоконденсовані ЦИКЛІЧНІ системи і ЦИКЛІЧНІ системи заміщені одним або більшою КІЛЬКІСТЮ оксозамісників Наприклад, 4 членною гетероциклічною групою є азетидиніл (похідне азетидину) Наприклад, 5 членною гетероциклічною групою є тіазоліл і, наприклад, 10 членною гетероциклічною групою є ХІНОЛІНІЛ Прикладами неароматичних гетероциклічних груп є -піролідиніл, тетрапдрофураніл, тетрапдротієніл, тетрапдропіраніл, тетрапдротюпіраніл, піперидин, морфолін, тюморфолін, тюксаніл, піперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепаніл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6тетрапдропіридиніл, 2-піролшіл, 3-піролініл, індо 61156 32 31 ЛІНІЛ, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, дюксаніл, 1,3нахід включає обидві Е і Z конфігурації -CX1R2 задюксоланіл, піразолініл, дітіаніл, дітюланіл, дипдмісника Сполуки формули 1 можуть також існуваропіраніл, дипдротієніл, дипдрофураніл, піразоліти у вигляді таутомеріє Цей винахід стосується диніл, імідазолініл, імідазолідиніл, 3використання всіх таких таутомеріє і їх сумішей азабіцикло[3 1 О]гесканіл, 3Представлений винахід також включає сполуки представленого винаходу і їх фармацевтичне азабіцикло[4 1 О]гептаніл, ЗН-ІНДОЛІЛ і ХІНОЛІЗИНІЛ прийнятні солі, де один або більше атомів водню, Прикладами ароматичних гетероциклічних груп є вуглецю або ІНШІ атоми замінені їх ізотопом Такі піридиніл, Імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, тіазосполуки можуть бути корисні для дослідницьких і ліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, ТІЄНІЛ, ізоксазодіагностичних цілей, дослідженні фармакокінетики ліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, ХІНОЛІметаболізму і у вивченні зв'язування ніл, ІЗОХІНОЛІНІЛ, ІНДОЛІЛ, бензімідазоліл, бензофураніл, ЦИНОЛІНІЛ, індазоліл, ІНДОЛІЗИНІЛ, фталазиДетальний опис винаходу Одержання сполук ніл, піридазиніл, тіазиніл, ІЗОІНДОЛІЛ, птеридиніл, представленого винаходу показано на наступній пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бенСхемі зофуразаніл, бензотюфеніл, бензотіазоліл, бензоСхема ксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтіридиніл і фуропіридиніл Перелічні вище групи, як ПОХІДНІ сполук перелічених вище, можуть при можливості бути приєднані через атом С або атом N Наприклад, група, що є похідною від піролу може бути НО пірол-1-іл (N-приєднаною) або піролІЛ-3-ІЛ (Сприєднаною) Під фразою "фармацевтично прийнятна СІЛЬ(СОЛІ)", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти солі кислотних або основних груп, що можуть бути присутні в сполуках представленого винаходу Сполуки представленого винаходу основної природи здатні до утворення широкого переліку солей з різноманітними неорганічними і органічними кислотами Кислоти, що можуть використовуватись для одержання фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей таких основних сполук представленого винаходу з утворенням не токсичних кислотноадитивних солей, наприклад, солей, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як пдрохлоридний, пдробромідний, пдройодидний, нітратний, сульфатний, бісульфатний, фосфатний, кисло-фосфатний, ізонікотинатний, ацетатний, лактатний, саліцилатний, цитратний, кисло-цитратний, тартратний, пантотенатний бітартратний, аскорбатний, сукцинатний, малеатний, гентисинатний, фумаратний, глюконатний, глукоранатний, еахаратний, форміатний, бензоатний, глутаматний, метансульфонатний, етансульфонатний, бензолсульфонатний, птолуолсульфонатний та памоатний (наприклад, 1,1-метилен-біс-(2-пдрокси-3-нафтоат)) Сполуки представленого винаходу, що містять амінозамісники можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з різними амінокислотами, на додаток до кислот перелічених вище Сполуки представленого винаходу кислої природи здатні утворювати основні солі з різноманітними фармацевтично прийнятними катіонами Прикладами таких солей є солі лужних і лужноземельних металів і, особливо, кальцієві, магнієві, натрієві і калієві солі сполук представленого винаходу Сполуки представленого винаходу мають асиметричний центр і існують в різноманітних енантюмерних і діастерюмерних формах Цей винахід стосується використання всіх оптичних ізомерів і стерюїзомерів сполук представленого винаходу і їх сумішей, а також всіх фармацевтичних композицій і способів лікування, що їх містять або в яких вони використовуються У цьому відношенні, ви Сполуки представленого винаходу досить легко одержуються 3 посиланням на Схему показану вище, вихідною сполукою формули 2 є пгроміцин, який може бути одержаний згідно з методиками відомими спеціалістам в цій галузі, таких як ферментування Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 Метилкетон в положенні 4" фуранози молекули пгроміцину А може знаходитись в S конфігурації (пгроміцин А) або R конфігурації (ел/пгроміцин) Коли в якості моделі ферментування і виділення пгроміцину А використовують опубліковані матеріали (патент США 3100176, Antibiotic Chemotherapy (1953)3 1268-1278, 1279-1282), пгроміцин є приблизно 3 1 сумішшю пгроміцину А (4"-(S) епімер), з бета-орієнтованим метилкетоном фуранозного цукру, як лпоказано, і епі-пгроміцину З літератури відомо (Journal of Antibiotics 33(7), 695-704, 1980), що чистий пгроміцин А перетворюється в ега-пгроміцин в лужному середовищі Обережним контролюванням рН нижче 6,9 протягом ферментування, і контролюванням дії рН, температури і розчинника протягом процесу очистки, кінцевий виділений продукт може мати співвідношення пгроміцин А еп/-пгроміцин, принаймні, 14 1 34 33 61156 Використовуючи ці матеріали, по суті, використоВіттіга, Хорнера-Еммонса або Петерсона С-5" кевуючи такі зразки для подальших синтетичних мотону 2"-деоксиентазахищеного пгроміцину А У дифікацій, можуть бути одержані окремі ПОХІДНІ 4"цьому процесі гігроміцин А одержують шляхом (S) пгроміцину захисту всіх пдроксильнихх груп пгроміцину А, за винятком гідрокси групи біля 2" атому вуглецю (2"), Гігроміцин А збагачений на 4"-(S) епімер одеперетворюючи їх у СИЛІЛЬНІ етери використовуючи ржується ферментуванням Streptomyces hygroприйнятний реагент, такий як триетилсилілхлорид scopicus NRRL 2388, або його мутантів, в середо(ТЕСХ), триметилсилілхлорид (ТМСХ) або третвищі з контролюємим рН, принаймні, нижче ніж бутилдиметилсилілхлорид (ТБДМСХ) Переважно 6,9, переважно від 6,2 до 6,7, протягом процесу процес проводять в присутності 10 ек ТБДМСХ і Середовище містить асимілюємі джерела вуглеімідазолу в N.N-диметилформамід (ДМФА) при цю, азоту і слідових елементів, що ВІДОМІ спеціалітемпературі 25-40°С протягом 12-36 годин 2"стам в цій галузі Температура проведення процеДексипентазахищений гігроміцин А одержують су знаходиться в межах приблизно 25-35°С, перешляхом видалення гідрокси групи використовуючи важно приблизно 29°С Ферментування контрометод Barton et al , J Chem Soc Perkm Trans люють, наприклад за допомогою рідкісної хрома1975, 1574 Переважно, в цьому випадку, використографії високого тиску Інкубування проводять до товують метод Genu-Dellac et al , Carbohydrate одержання максимуму виходу продукту, зазвичай Res 1991, 216, 249 Згадані вище а,р-ненасичені протягом часу від приблизно 3 до 10 днів, переваетери можуть бути одержані шляхом олефінуванжно протягом 4-6 днів ня Віттіга, Хорнера-Еммонса або Петерсона С-5" Утворення епі-пгроміцину зменшується на кетону 2я-деоксиентазахищеного пгроміцину А стадії очищення на якій використовують водний Наприклад, (карбетоксиметибуфер (скоріше ніж незабуферену воду) і підтримують рН активних потоків в межа 6,0 Утворення лен)трифенілфосфоран або (карбетоксиетиліепі-пгроміцину також зменшується при зменшення ден)трифенілфосфоран можуть бути піддані реакчасу перебування матеріалу в середовищі з висоції з пгроміцином А з утворенням ненасиченого кою температурою Таким чином, де існує необетилового етеру Ця сполука може бути відновлехідність у відновленні концентрації розчинника, на, наприклад, за допомогою дмзобутилалюмінійпйого, переважно, розводять активними потоками з дриду, і і зняття захисту з гідроксильних груп може водним буфером і ухиляються від використання на бути здійснено використовуючи кислоту, таку як роторному випаровувачі високих температур Таоцтова кислота або фторид іон, такий як TBAF кож, в якості засобу для уникнення високих темпеСполука формули 1, де R1 і R2 є такими як заратур при концентруванні активного розчину перед значено вище, X1 є СНг, X2 є О і R3 є стадією його кінцевої очистки може використовуC(0)(CR6R7)t(C6-Cio арилом), де Re, R7 і Т є такиватись колонка з каніфоллю для відновлення об'ми як зазначено вище, може бути одержана шляєму розчину, що повинен кипіти Кінцевою стадією хом ацилювання захищеного алільним спиртом очистки в процесі є концентрування активного запгроміцину, що описаний вище, наприклад, шлялишку до твердої речовини використовуючи вакухом обробки згаданого спирту X-C(O)(CR R7)t(C6ум і баню з температурою приблизно 35-50°С Час С-іо арилом), де X є групою, що відходить, такою як перебування розчину в умовах з високою темпеСІ, Вг або N-пдроксисукцинімід (ІЧГС) естер, в приратурою може бути зменшений шляхом його посутності основи, такої як гідрид натрію, триетиластійного КИПІННЯ мін або трет-бутоксид калію Захисні групи можуть бути видалені як описано вище Сполуки формули 1, де R2 є такою як зазначено вище, X1 є СН21 X2 є О і R3 є Н може бути одерСполука формули 1, де R1 і R2 є такими як зажана з ВІДПОВІДНИХ а,р-ненасичених етерних прозначено вище, X1 є СН2, X2 є О і R3 є -(CR6R7)t(C6міжних сполук похідних олефінування Віттіга, ХорС-іо арилом), де R6, R7 і Т є такими як зазначено нера-Еммонса або Петерсона С-5" кетону пгромівище, може бути одержана шляхом алкілування цину А Наприклад, (карбетоксиметизахищеного алільним спиртом пгроміцину, що лен)трифенілфосфоран або (карбетоксиетиліден)описаний вище, наприклад, шляхом обробки згатрифенілфосфоран можуть взаємодіяти з пгроміданого спирту X-(CR6R7)t(C6-Cio арилом), де X є цином А з утворенням ненасиченого етилового групою, що відходить, такою як СІ, Вг або мезилат, етеру У цьому відношенні гідрокси групи пгромів присутності основи, такої як гідрид натрію, трицину А можуть бути прийнятно захищені, наприетиламш або трет-бутоксид калію Захисні групи клад, перетворенням їх у СИЛІЛЬНІ етери викорисможуть бути видалені як описано вище товуючи прийнятний реагент, такий як триетилсиСполука формули 1, де R1 і R2 є такими як залілхлорид (ТЕСХ), триметилсилілхлорид (ТМСХ) значено вище, X1 є СНг, X є О або S, "t" є 0 і R3 є або трет-бутилдиметилсилілхлорид (ТБДМСХ) і (CR6R7}t(C6-Cio арилом), де R6 і R7 є такими як заамінвмісну основу, таку як імідазол або піридин Ці значено вище, може бути одержана за допомогою сполуки можуть бути відновлені, наприклад, викореакції Міцунобу Захищений алільним спиртом ристовуючи діізобутилалюмінійпдрид, і зняття загігроміцин, що одержаний як описано вище, ввохисту з гідроксильних груп може бути здійснено дять в реакцію Міцунобу з HO-(CR6R7)t(C6-Cio аривикористовуючи кислоту, таку як оцтова кислота лом) або HS-(CR6R МСб-Сю арилом), в присутносабо фторид іон, такий як TBAF ті трифенілфосфшу і діетилазодикабоксилату, як описано D L Hughes, Org Reactions (1992) 42 335 Сполука формули 1, де R1 є Н і R2 є такою як З одержаного етеру або тіоетеру може бути знятий зазначено вище, X1 є СЬЬ, X2 є О і R3 є Н може захист як описано вище, або у випадку тіоетеру бути одержана з ВІДПОВІДНИХ а.р-ненасичених етешляхом окислення, наприклад, використовуючи трних проміжних сполук похідних олефінування 36 35 61156 СРВА, і потім зняттям захисту як описано вище саний вище, з метансульфонілхлоридом в присутності аміну, в якості основи, такого як триетиламш Сполука формули 1, де R1 і R2 є такими як заабо піридин значено вище, X1 є СЬІ2, X2 є О і R3 є C(0)R6(CR6R7)t(C6-Cio арилом), де R6, R7 І "t" є таСполуки представленого винаходу мають кими як зазначено вище, може бути одержана за асиметричний центр Сполуки, що мають один або допомогою реакції захищеного алільним спиртом декілька центрів будуть існувати у вигляді діастепгроміцину, одержаного як описано вище, з ізоціареомерних сумішей, які можуть бути розділені на натом OCNR (CR6R7)t(C6-Cio арил), в толуолі при їх індивідуальні діастереомери виходячи з фізикотемпературі від 40°С до 110°С, переважно при 50ХІМІЧНИХ відмінностей за методами, що добре ВІ80°С Крім того, для протікання реакції можуть ДОМІ спеціалістам в цій галузі, наприклад, хромабути корисні диметиламшопіридин і триетиламш тографічне або фракційною кристалізацією Всі Захисні групи можуть бути видалені як описано такі ізомери, включаючи діастереомерні суміші, є вище частиною винаходу Сполука формули 1, де R1 і R2 є такими як заСполуки представленого винаходу основної значено вище, X1 є СЬІ2, X2 є N і R3 є такою як заприроди здатні утворювати широкий спектр різнозначено вище, при умові, що азот не є суміжним з манітних солей з різними неорганічними і органічкарбонільною групою, може бути одержана відноними кислотами Хоча такі солі повинні бути фарвним амінуванням захищеного альдегіду пгромімацевтичне прийнятними для призначення тварицину, одержаного окисленням алільного спирту, нам, також бажано, з практичної точки зору, спочащо описаний вище (1) алільний спирт може бути тку виділити сполуку представленого винаходу з окислений, наприклад, використовуючи умови ререакційної суміші у вигляді фармацевтичне) неакції Свема, як описано Т Tidwell, Org Reactions прийнятної солі і потім просто перетворити сполу(1990) 39 297, (2) і об'єднання з HN(R6)-R3 в інертку у вільну основу обробляючи лужним реагентом і ному розчиннику і подальшою (3) обробкою віднопотім просто перетворити вільну основу у фармавлюючим агентом, таким як NaBbU, NaBH(OAc)3 цевтичне прийнятну кислотноадитивну сіль Кис(Ас є ацетилом) або NaCNBbb R6 може бути ввелотноадитивні солі сполук цього винаходу основдена, як частина HN(R6)-R3 на стадії (2) або ввеної природи легко одержуються взаємодією оснодена після стадії (3), де використовувалась H2NR3, вної сполуки з прийнятною еквівалентною КІЛЬКІСшляхом алкілування, наприклад, використовуючи ТЮ вибраної мінеральної або органічної кислоти у основу, таку як гідрид натрію або трет-бутоксид водному середовищі або прийнятному органічному калію і алкілуючий агент, такий як R6-X, де X є Вк, розчиннику, такому як метанол або етанол ШляСІ або метансульфонатом хом обережного випарювання розчинника легко одержується бажана тверда сіль Бажана кислотна Сполука формули 1 де R1 і R2 є такими як засіль може також бути одержана з розчину вільної 1 2 значено вище, X є NR , S або S(O)n, X є С або основи в органічному розчиннику додаванням до 6 3 6 7 6 7 NR і R є -(CR R )t(C6-Cio арилом), де R , R і "t" є розчину прийнятної мінеральної або органічної такими як зазначено вище, може бути одержана за кислоти допомогою олефінування Петерсона, як описан D Ager, Org Reactions (1990), 38, 1 Наприклад, заСполуки представленого винаходу кислої прихищений кетон пгроміцину, одержаний реакцією роди здатні утворювати основні солі з різноманітприйнятного реагенту, такого як триетилсилілхлоними фармацевтично прийнятними катіонами рид (ТЕСХ), триметилсилілхлорид (ТМСХ) або Прикладами таких солей є солі лужних і лужнозетрет-бутилдиметилсилілхлорид (ТБДМСХ) і імідамельних металів і особливо, натрієві і калієві солі зол або піридин з пгроміцином А, може бути підТакі солі можуть бути одержані за ВІДПОВІДНИМИ даний реакції з TMC-CH(R )-X1-X2-R3 в присутності методиками В якості реагентів при одержанні фасильної основи, наприклад дизопропіламіду ЛІТІЮ рмацевтично прийнятних основних солей цього або бутилу ЛІТІЮ Коли проміжний р-пдроксисилан винаходу, використовують ХІМІЧНІ ОСНОВИ, ЩО утвоє стабільним, олефін може бути отриманий в нарюють нетоксичні основні солі з сполуками предступній реакції з сильною основою, наприклад, ставленого винаходу, що мають кислу природу гідридом натрію або калію Захисні групи можуть Такими нетоксичними основними солями є настубути видалені як описано вище TMC-CH(R2)-X1пні фармацевтично прийнятні катіони, такі як на3 1 X -R , де X є S або S(O),,, можуть бути одержані з трій, калій, кальцій і магній та ін Ці солі можуть триметилсилілметилсульфіду, наприклад, реакціутворюватись під час взаємодії відповідної кислоєю прийнятного , електрофілу в присутності аміну, тної сполуки з водним розчином, що містить бажатакого триетиламш або піридин Тіол може бути ний фармацевтично прийнятний катіон і подальокислений т-СРВА до сульфону TMC-CH(R2)-X1шим випарюванням одержаного розчину до суха, X2-R3, де X1 є S(O)n і X2 є NR6, можуть бути одерпереважно, під вакуумом Альтернативно, вони жані з триметилсилілметансульфонілхлориду і можуть також бути одержані змішуванням нижчо прийнятного аміну, HN(R6)-(CR R7)t(C6-Cio арил) спиртового розчину, кислотної сполуки і бажаного алкоголяту лужного металу і подальшим упарюСполука формули 1, де R1 і R2 є такими як заванням одержаного розчину до суха за умов, що 1 2 2 3 значено вище, X є С і де X є N і X і R узяті раприведені вище В будь якому випадку, переважно зом, як писано вище, може бути одержана реакцівикористовувати стехіометричні КІЛЬКОСТІ реагенту 6 3 єю HNR R з захищеним алілмезилатом пгроміцидля гарантування повного закінчення реакції і оденом в присутності аміну, в якості основи, такої як ржання максимального виходу бажаного кінцевого триетиламш або піридин Захищений алілмезилапродукту том пгроміцин може бути одержаний реакцією захищеного аліловим спиртом пгроміцину, що опиАнтибактеріальна активність сполук представ 38 37 61156 леного винаходу проти бактеріальних патогенів мг/кг/дозу, що захищає 50% інфікованих тварин) демонструється здатністю сполук інгібувати ріст Сполуки представленого винаходу та їх фарзгаданих штамів патогенів мацевтичне прийнятні солі (надалі «активні сполуки»), можуть бути призначені будь-яким шляхом Дослідження оральним, парентеральним, місцево або ректальУ Дослідженні, що описується нижче, викорисним при лікуванні або попереджені бактеріальних товували стандартну методологію і критерії інтерабо протозойних інфекцій Загалом, ці сполуки претації, що розроблені для забезпечення безпонайбільш бажано призначати у дозах в інтервалі середніх ХІМІЧНИХ модифікацій, що можуть вести від приблизно 0,2мг на кг ваги тіла на день до одержання сполук з антибактеріальною актив(мг/кг/день) до приблизно 200мг/кг/день, в одиничністю проти чутливих і стійких до лікарських преній або розподіленій дозах (тобто від 1 до 4 доз на паратів організмів, що включають, але не обмедень), хоча зміни обов'язково будуть траплятися в жуються, бета-лактам, макролід і ванкоміцин СТІЙзалежності від виду, ваги та стану суб'єкту, якого КІ У Дослідженні І, в перелік бактеріальних штамів лікують, та вибраного конкретного шляху признабули включені різноманітні ЦІЛЬОВІ патогенні види, чення Однак, найбільш бажано використовувати включаючи бактерії СТІЙКІ ДО антибіотиків Викорирівень доз, що лежить в інтервалі від приблизно стання цього переліку дає можливість визначити Змг/кг/день до приблизно 60мг/кг/день Зміни, МІЖ зв'язок між ХІМІЧНОЮ структурою і активністю вихотим, можуть траплятися в залежності від виду твадячи з ефективності і спектру активності Дослірини, риби або птиці, яку лікують та її індивідуальдження проводили в мікротитрованих лотках і інної реакції на згаданий медикамент, а також від терпретували згідно Performance Standards for типу вибраної фармацевтичної композиції і періAntimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition оду часу та інтервалу, в яких дане призначення Approved Standard, що опубліковано в The National проводять В деяких випадках рівні доз, нижчі найCommittee for Clinical Laboratory Standards нижчої межі вищезгаданого інтервалу, можуть бу(NCCLS) основні принципи, для того щоб порівняти більш ніж адекватними, в той час, як в інших ти штами використовувалась мінімальна концентвипадках можуть бути застосовані ще вищі дози, рація інгібування (МКІ) Сполуки спочатку розчибез викликання будь-якого шкідливого побічного няли в диметилсульфоксиді (ДМСО) як готові розефекту, при умові, що такі вищі дози спочатку розчини поділені на декілька малих доз для призначення Активність сполук представленого винаходу протягом дня також може бути досліджена згідно з методикою реплікатора Стірза, яка є стандартним методом Активні сполуки можуть бути призначені самобактеріального дослідження in vitro, що описано стійно або в комбінації з фармацевтичне прийнятSteers et al , Antibiotics and Chemotherapy 1959, 9, ними носіями або розріджувачами будь-яким з 307 заздалегідь вказаних шляхів, і такі призначення можуть бути проведені в одноразовій або багатоАктивність in vivo сполук представленого виразовій дозах Більш конкретно, активні сполуки находу може бути визначена в дослідженнях по можуть бути призначені у великій КІЛЬКОСТІ різних звичайному захисту тварин, що добре ВІДОМІ спедозованих форм, тобто вони можуть бути скомбіціалістам в цій, що зазвичай проводять на гризуновані з різними фармацевтично прийнятними нах носіями у формі таблеток, капсул, пігулок, пастиЗгідно З ОДНІЄЮ З моделей in vivo, ефективність лок, твердих льодяників, порошків, спреїв, кремів, сполук проти гострої бактеріальної інфекції оцінюбальзамів, супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйовали на мишах, що слугували в якості моделей нів, мазей, водних суспензій, розчинів для ІН'ЄКЦІЙ, Наприклад, одну таку in vivo систему одержували еліксирів, сиропів і т і Такі носи включають тверді наступним чином Мишу (CF1 мишей обох статей, розріджувачи або наповнювачі, стерильне водне 18-20г) розподіляли по клітках по мірі їх прибуття і середовище та різні нетоксичні органічні розчинзалишали для акліматизації на 1 -2 дні перед їх ники і т д Більш ТОГО, оральні фармацевтичні комвикористанням у дослідженні Гостру інфекцію позиції можуть бути прийнятно підсолоджені і/або одержували шляхом внутрішьочеревинного ввеароматизовані Загалом активні сполуки даного дення бактерій (Staphylococcus aureus, штам винаходу присутні в таких дозованих формах з 01А1095), що суспендовані в 5% стерильному рівнями концентрації, що лежать в межах від присвинячому шлунковому муцині Розчин для ін'єкції близно 5,0 ваг % до 70 ваг % одержували наступним чином вирощували культуру протягом ночі при 37°С на кров'яному агарі, Для орального призначення, таблетки, що місзбирали одержануверхню культуру за допомогою тять ріноманітні екціпієнти, такі як мікрокристалічстерильного інфузійного бульйону серцевини мозна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, ку і доводили цю суспензію до помутніння при розпдрофосфат кальцію та гліцин можуть бути виковеденні 1 10 до 5% стерильним свинячим шлункористані разом з різноманітними дезштегрантами, вим муцином, що давала 100% смертність такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, карМишам (10 в кожній групі) робили підшкірне щеплення лікарського препарату через 0,5 годин і 4 години після інфікування Кожне дослідження включало контрольні групи, ті що не піддавались лікуванню (інфіковані, але такі що не лікувались) і позитивні (ванкоміцин або МІНОЦИКЛІН, та ш) Відсоток мишей, що вижили реєстрували через 4 дні, пробіт методом визначали PDao (розраховували топляний або тапюковий крохмаль), алпнінова кислота та певні комплекси силікатів, разом зі зв'язуючими гранулятами, такими як полівшілпіролідон, цукроза, желатин та акація Додатково змащуючи агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як напов 40 39 61156 нювач в желатинових капсулах, переважні матеріщо приведені нижче В приготуваннях і прикладах, али, у цьому зв'язку, також включають лактозу або "кт" означає кімнату температуру або температуру молочний цукор, а також поліетиленгліколі з велиоточуючого середовища, яка знаходиться в межах кою молекулярною вагою Коли для орального приблизно 20-25°С призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, Приготування 1 активна сполука може бути скомбінована з різноВикористовували п'ять (5) мл замороженого манітними підсолоджуючими або ароматизуючими зразку (зберігали при -80°С в 20% гліцерол/80% агентами, забарвлюючими речовинами або барвсередовище для прививания) культури Streptomyниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/або ces hygroscopicus NRRL 2388 для введення до 1л суспендуючими агентами, а також з разом з такисередовища для продукування гігроміцину (Corn ми розбавниками, як вода, етанол, пропіленгліProducts Corp церелоза 13г/л, крохмаль Хубінгера коль, гліцерин та різні подібні їх комбінації 7г/л, вимочена кукурудза Роквет Зг/л, амін Sheffield Brand Products NZ YTT 7г/л, CoCI2 6H2O БейДля парентерального призначення можуть букера 0,002г/л, КН2РО4 0,7г/л, MgSO4 7Н2О 1,3г/л, ти застосовані розчини активної сполуки даного сульфат амонію 0,7г/л, пшогасник Dow Chemical винаходу або в кунжутному чи арахісовому маслі, Р2000 1 крапля/колбу, соєве масло Колфакс 2 або у водному етанолі, або пропіленгліколі Також краплі/колбу, рН до 7,0 перед автоклавуванням) в корисне використання похідного циклодекстрину, 2,8 л колбі Фембаха Культуру вирощували протятакого як натрієвої солі сульфобутиового етеру ргом 3 днів при 29°С і перемішуванні 200об/хв 2циклодекстрину (дивіться патент Сполучених Штадюймовою лопатевою мішалкою Цю вирощену тів 5134127) Водні розчини повинні бути придатне культуру використовували для введення в 8л стезабуферені, якщо це необхідно, і рідкий розріджурильного середовища для ферементацм гігроміцивач спочатку робиться ІЗОТОНІЧНИМ Такі водні розну (карбонат кальцію Албаглос 1г/л, амін Sheffield чини придатні для призначення у вигляді внутрішBrand Products NZ YTT 5г/л, крохмаль Хубінгера ньовенних ІН'ЄКЦІЙ Масляні розчини придатні для 20г/л, порошок Archer Daniels Midland Nutnsoy призначення у вигляді внутрішньосуглобових, внуЮг/л, пшогасник Dow Chemical P2000 1мл/л, трішньом'язових та підшкірних ІН'ЄКЦІЙ Одержання CoCI2«6H20 Бейкера 0,002г/л, соєва олії Колфакс всіх цих розчинів в стерильних умовах виконується 2мл/л, церелоза Юг/л, NaCI 5г/л, рН до 7,0 перед за стандартними фармацевтичними методиками, автоклавуваням) в 14 літровому реакторі для фещ добре ВІДОМІ фахівцям в даній галузі рментування (New Brunswick Microferrn, New Крім того, також можливо призначати активні Brunswick, New Jersey) спорядженого двома 4,75сполуки представленого винаходу місцеве при дюймовими мішалками Руштона, на відстані 3,75 лікуванні запальних захворювань шкіри, і це може дюймів одна від одної Бульйон шкубували при бути зроблено шляхом застосування кремів, желе, 29°С з швидкістю вентилюванням 8л/хв і перемігелів, паст, пластирів, мазей і т і , у ВІДПОВІДНОСТІ ЗІ шуванні 800об/хв Для зменшення утворення епістандартною фармацевтичною практикою пгроміцину, рН підтримували в межах 6,5-69 проДля призначення тваринам іншим ніж людина, тягом 126 годин, потім 6,2-6,6 за допомогою H2SO4 таким як, велика рогата худоба або свійським тва(15%) надалі Ферментування закінчували через ринам, активні сполуки можна вводити в їжу тва143 В цей час, співвідношення гігроміцину А до рин або орально у вигляді рідких композицій для ега'-пгроміцину становило 31 1 вливання Активні сполуки можуть також призначатись у Шість літрів бульйону з вищеописаного ферформі ліпосомної кормової системи, таких як, маментування центрифугували при 8000об/хв протяленькі моношарові пухирці, великі моношарові гом приблизно 15 хвилин Після центрифугування, пухирці і багатошарові пухирці Ліпосоми можуть осад відкидали і надосадкову рідину (рН 6,4, добути одержані з різноманітних фосфоліпідів, таких сліджували за допомогою ВЕРХ, встановлюючи, як, холестерол, стеариламш або фосфатідилхоліщо вона містить приблизно 4,12г гігроміцину А) ни завантажували до колонки, що містить 500г смоли XAD-16 (Rohm і Haas (Philadelphia, Pennsylvania)) Активні сполуки можуть також бути зв'язані з Смолу попередньо калібрували двома об'ємами розчинними полімерами, що використовуються в 25мМ пдрофосфатом натрію, рН 6,0 ("буфер") якості носія лікарського засобу Таким полімером Після додавання, колонку промивали 2 об'ємами може бути полівшілпіролідин, співполімер пірану, буферу і 2 об'ємами 80/20 буфер/метанол і елююполіпдроксипропілметакриламідфеніл, поліпдроквали 5 об'ємами 50/50 буфер/метанол Фракції сиетиласпартамідфенол або поліетиленоксиддосліджували ВЕРХ і фракції, що містять велику ПОЛІЛІЗИН заміщений залишком палмітоілу Крім КІЛЬКІСТЬ (2,730г гігроміцину А) об'єднували того, активна сполука може бути об'єднана з бюдеградуючими полімерами, що використовуються Частину цього XAD-16 елюату (приблизно для контролювання вивільнення лікарського засо800мг гігроміцину А) розводили до 10% метанолом бу, наприклад, полімолочною кислотою, ПОЛІГЛІКОшляхом додавання 1,8 літрів буферу і завантажулевою кислотою, співполімером полімолочної і вали до ЮОмл CG-161 колонки (TosoHaas (Montполігліколевої кислоти, полі-є-карболактоном, поgomeryville, Pennsylvania)), яку еквілібрували 4 ліпдроксибутировою кислотою, полюртоетерами, об'ємами 90/10 буфер/метанол Продукт елююваполіацеталями, полідипдропіранами, поліціаноакли 6 об'ємами 50/50 буфер/метанол Фракції дорілатами і пдрогелями поперечно-зшитих або амсліджували за допомогою ВЕРХ і активні фракції фіпатичних блок співполімерів об'єднували Об'єднані фракції випарювали до суха і встановлювали, що суха речовина має приПредставлений винахід в подальшому описублизно 65% чистоту Маленьку частину цієї тверється і розкривається в приготуваннях і прикладах, 42 41 61156 доі речовини використовували для дослідження (рН=6,3, співвідношення гігроміцину А до епіпгроміцину становили приблизно 51 1), фільтруПриблизно 500мг твердої речовини змішували вали крізь керамічну систему для фільтрування з 500 мл води і 500 мл етилацетату перемішували Фільтрат (1450гА, 506 галонів) завантажували до протягом 20 хвилин Два шари розділяли і частину колонки що містить 70-галонів смоли XAD-16 Цю водного шару сушили до одержання твердої речоколонку вирівнювали 4 об'ємами розчину буферу вини, яку досліджували встновлючи, що вона має фосфату натрію рН 6,0 ("буфер") Після заванта52% чистоту ження, колонку промивали 2 об'ємами буфер і 2 Обидві тверді речовини (#34945-280-1 і 281-1) об'ємами 80/20 буфер/метанол Активну сполуку досліджували за допомогою ЯМР і ТШХ і встановнадалі елюювали з колонки 10 фракціями (прилювали наявність гігроміцину А Крім того, ЯМР близно 50 галонів кожна) розчином 50/50 бупоказав співвідношення пгроміцин А/епі-пгроміцин, фер/метанол Активні фракції (приблизно 1240гА) приблизно 15 1 об'єднували і розводили до кінцевої концентрації Приготування 2 метанолу 10% додаючи 1200 галонів буферу ВиВикористовували п'ять (5) мл замороженого користання розведення (краще, ніж випарювання зразку (зберігали при -80°С в 20% гліцерол/80% на роторному випаровувачі) для зменшення консередовище для прививания) культури Streptomyцентрації метанолу дозволяє використовувати ces hygroscopicus NRRL 2388 для введення до 1л нижчу температуру, що приводить до зменшення середовища для продукування гігроміцину (СРС КІЛЬКОСТІ епі-пгроміцину, вміст якого збільшується International Іпс церелоза 13г/л, крохмаль Хубінгер при підвищенні температури Половину розчину 7г/л, вимочена кукурудза Роквет Зг/л, амін NZ YTT завантажували до 40 літрової колонки CG-161 (що 7г/л, СоСІ2 6Н2О Бейкер 0,002г/л, КН2РО4 0,7г/л, була попередньо врівноважена 4 об'ємами розчиMgSO4 7H2O 1,3г/л, сульфат амонію 0,7г/л, піногану 90/10 буфер/метанол) Після завантаження, сник Dow Chemical P2000 1 крапля/колбу, соєве колонку промивали 4 об'ємами 80/20 бумасло Колфакс 2 краплі/колбу, рН до 7,0 перед фер/метанол і елюювали 5,5 об'ємами 50/50 буавтоклавуванням) в 2,8л колбі Фембаха Культуру фер/метанол Після регенерації і повторного вріввирощували протягом 2-3 днів при 29°С і переміноваження колонки, в колонку завантажували друшуванні 200об/хв 2-дюймовою лопатевою мішалгу частину і елюювали як описано вище Об'єднані кою До 250 галонового стального реактору для фракції з обох промивань (120 літрів, приблизно ферментування завантажували 380-400 галонів 1051 гА) розводили до концентрації метанолу 10%, середовища для ферементацм гігроміцину (карбододаючи буфер Цей розчин знову завантажували нат кальцію Mineral Technologies 1г/л, амін Shefдо регенерованої і врівноваженої колонки з смоfield Brand Products NZ YTT 5г/л, крохмаль Хубінлою CG-161 Як тільки активна сполука абсорбугер 20г/л, соєвий порошок Archer Daniels Midland валась на колонці її елюювали 4 об'ємами метаCo, 10г/л, пшогасник Dow Chemical P2000 1мл/л, нолу Ця стадія корисна як для зменшення КІЛЬКОСоСЬ 6Н2О Бейкер 0,002г/л, соєва олія Colfax, Inc , СТІ СОЛІ, так і для підвищення концентрації потріб2мл/л, церелоза, -СРС International Іпс , 10г/л, Carного зразку перед кінцевим випарюванням Об'єдgill Іпс , NaCI 5г/л) Середовище стерилізували при нані фракції з кінцевої колонки CG-161 випарюва20 псі протягом 60 хвилин в ферментаторі В поли до суха одержуючи приблизно 1кгА гігроміцину дальшому середовище охолоджували використоА Співвідношення гігроміцину А до епі-пгроміцину вуючи охолоджуючу обмотку ферментатору, рН в кінцевій твердій речовині становило приблизно підтримували в межах 6,5-6,7 Ферментатор нала14,5 1 годжували таким чином, щоб потік повітря стано вив 20 стандартних кубічних футів на хвилину, температура становила 28°С, вихідний тиск становив 5 псі, і рН підтримували в межах 6,5-6,7 за допомогою 25% гідроксиду натрію і 98% сірчаної кислоти Швидкість перемішування в двох ферментаторах коливалася, так щоб підтримувати рівень розчиненого кисню більше ніж 20% рівню насичення, що вимірюють в бульйоні безпосередньо перед введенням При встановленні умов контролю ферментатору, п'ять колб для інокуляції Фембаха об'єднували в стерильних умовах в 8 л аспіраторній колбі Цей матеріал для інокуляції потім використовували для інокуляції одного, номінального, п'ятисот галонового ферментатору, як описано вище Цю процедуру повторювали використовуючи 4 літрові зразки, так що один ферментатор одержував чотирьох літрове доповнення і один ферменатор одержував п'яти літрове доповнення Кожне ферментування продовжували приблизно 114 годин, після чого ферментування завершували рН Бульйону підтримували в межах 6,3 використовуючи 98% сірчану кислоту і переносили з ферментаторів для відокремлення Розчини ферментаторів, що описані вище Приклади експериментальних методик Одержання 5"-алілового спирту 1 Одержання Е-алілового спирту за допомогою реакції Віттіга Метод А Розчин гігроміцину А (1 ек) і карбоетоксиметилен трифенілфосфоран (2 ек) в ДМФА (приблизно 0,5М гігроміцину) перемішували при 70°С протягом 5 годин і залишали охолоджуватись до кімнатної температури Додавали імідазол (12 ек) і трет-бутилдиметилсилілхлорид (12 ек) і реакційну суміш перемішували при 80°С протягом 15 годин Реакційну суміш розводили гексанами і діетиловим етером (приблизно 1 1), промивали водою, потім насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 10% етилацетат в гексанах Розчин етилового етеру гігроміцину А (1 ек) в метиленхлориді (приблизно 0 1М) при -78°С обробляли дмзобутилалюмінійпдридом (4 ек) Потім обробляли насиченою сіллю Рошелеса і нагрівали до кімнатної температури, реакційну суміш розводили 44 43 61156 метиленхлоридом, промивали насиченим розчирозчином хлориду амонію Органічний шар промином хлориду амонію, потім насиченим розчином вали насиченим розчином хлориду амонію, потім хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, насиченим розчином хлориду натрію, сушили над фільтрували і концентрували Неочищений просульфатом магнію, фільтрували і концентрували дукт очищали за допомогою хроматографії на сиРозчин цього неочищеного етилового етеру (1 ек) лікагелі, використовуючи в якості елюенту градієнт в метиленхлориді (приблизно 0,1 М) при -78°С обвід 5% етилацетат в гексанах до 33% етилацетат в робляли дмзобутилалюмінійпдридом (8 ек) Після гексанах 2 Одержання Е і Z-алілового спирту за обробки насиченою сіллю Рошеллеса і нагрівання допомогою реакції Петерсона до кімнатної температури реакційну суміш розводили метиленхлоридом, промивали насиченим Метод Б розчином хлориду амонію, потім насиченим розРозчин пгроміцину А (1 ек), третчином хлориду натрію, сушили над сульфатом бутилдиметилсилілхлорид (12 ек) і імідазол (12 магнію, фільтрували і концентрували Неочищений ек) в ДМФА (концентрація пгроміцину 0.25М) пепродукт очищали за допомогою хроматографії на ремішували при 80°С протягом 20 годин Після силікагелі, використовуючи в якості елюенту градівидалення ДМФА при пониженому тиску, одержаєнт від 5% етилацетату в гексанах до 33% етиланий залишок екстрагували' діетиловим етером цетату в гексанах одержуючи суміш Е і Z алільних Об'єднані ефірні екстракти промивали водою, поспиртів тім-насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентруОдержання захищеного 5"-алільного похідного вали Неочищений продукт очищали за допомогою Метод Г (приклади 2-6) хроматографії на силікагелі, використовуючи в Силільований аліловий спирт пгроміцину А (1 якості елюенту 10% етилацетат в гексанах ек) в діоксані (приблизно 0.03М) обробляли прийнятним бензилгапоідом (5 ек) і трет-бутоксидом Розчин етил(триметилсиліл)ацетату (4 ек) в калію (2 ек) Після завершення (приблизно 10 ТГФ (приблизно 0,4М етил(триметилсиліл)ацетату) хвилин) реакції и розводили етилацетатом і 0.05М при -78°С обробляли дизопропіламідом ЛІТІЮ (3,5 рН 7,0 буферним розчином фосфат-пдроксид наек) Через ЗО хвилин додавали розчин персилітрію Органічний шар промивали насиченим розльованого пгроміцину А (1 ек) в ТГФ (приблизно чином хлориду натрію, сушили над сульфатом 0,5М) Через 15 хвилин реакційну суміш розводили магнію, фільтрували і концентрували Неочищені етилацетатом і насиченим розчином хлориду амопродукти очищали за допомогою хроматографії на нію Органічний шар промивали насиченим розчисилікагелі, використовуючи в якості елюенту градіном хлориду амонію, потім насиченим розчином єнт від 5% етилацетат в гексанах до 33% етилацехлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, тат в гексанах фільтрували і концентрували Розчин цього неочищеного етилового етеру (1 ек) в метиленхлоЗ персилільованих алільних етерів знімали зариді (приблизно 0,1 М) при -78°С обробляли дмзохист і очищали, як описано в Методі Ж бутилалюмшійпдридом (8 ек) Після обробки наМетод Д (приклади 7-11) сиченою сіллю Рошеллеса і нагрівання до кімнатСилільований аліловий спирт пгроміцину (1 ної температури реакційну суміш розводили метиек) в метиленхлориді (приблизно 0.03М) обробленхлоридом, промивали насиченим розчином ляли прийнятним бензоілгалоідом (4 ек) і триетихлориду амонію, потім насиченим розчином хлоламіном (10 ек) Після завершення (приблизно від риду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільЗО хвилин до 1 години) реакції и розводили метитрували і концентрували Неочищений продукт ленхлоридом і 0.05М рН 7,0 буферним розчином очищали за допомогою хроматографії на силікагефосфат-пдроксид натрію Органічний шар сушили лі, використовуючи в якості елюенту градієнт від над сульфатом магнію, фільтрували і концентру5% етилацетату в гексанах до 33% етилацетату в вали Неочищені продукти очищали за допомогою гексанах одержуючи суміш Е і Z алільних спиртів хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту градієнт від 5% етилацетат в гекМетод В санах до 33% етилацетат в гексанах Розчин пгроміцину А (1 ек), третбутилдиметилсилілхлорид (12 ек) і імідазол (12 З персилільованих алільних етерів знімали заек) в ДМФА (концентрація пгроміцину 0.25М) пехист і очищали, як описано в Методі Ж ремішували при 80°С протягом 20 годин Після Метод Е (приклади 12, 13) видалення ДМФА при пониженому тиску, одержаСилільований аліловий спирт пгроміцину (1 ний залишок екстрагували діетиловим етером ек) в толуолі (приблизно 0.03М) обробляли приОб'єднані ефірні екстракти промивали водою, пойнятним ізоціанатом (5 ек) і триетиламіном (3 ек) тім насиченим розчином хлориду натрію, сушили Після завершення (приблизно від ЗО хвилин до 4 над сульфатом натрію, фільтрували і концентругодин) реакції и розводили етилацетатом і 0.05М вали Неочищений продукт очищали за допомогою рН 7,0 буферним розчином фосфат-пдроксид нахроматографії на силікагелі, використовуючи в трію Органічний шар промивали насиченим розякості елюенту 10% етилацетат в гексанах чином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували Неочищені Розчин метил 2-(триметилсиліл)пропюнату (5 продми очищали за допомогою хроматографії на ек) в ТГФ (приблизно 0,2М метил 2силікагелі, використовуючи в якості елюенту граді(триметилсиліл)пропюнату) при -78°С обробляли єнт від 5% етилацетат в гексанах до 33% етилацедмзопропіламідом ЛІТІЮ (4 ек) Через ЗО хвилин тат в гексанах розчин додавалиперсилільованого пгроміцину (1 ек) в ТГФ (приблизно 0,4М) Через 15 хвилин реаЗ персилільованих алільних етерів знімали закційну суміш розводили етилацетатом і насиченим хист і очищали, як описано в Методі 45 61156 Ж Метод Є (приклади 14-57\ Силільований аліловий спирт пгроміцину (1 ек) в толуолі (приблизно 0.03М) обробляли прийнятним фенолом (5 ек), трифенілфосфшом (3-5 ек) і діетилазодикарбоксилатом (3-5 ек) Після завершення (приблизно від ЗО хвилин до 2 годин) реакції и розводили етилацетатом і 0.05М рН 7,0 буферним розчином фосфат-пдроксид натрію Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували В тих випадках, коли Методи Б, В або Є використовувались для одержання Е і Z сумішей олефінів алілового спирту, як розділялися за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту градієнт від 5% етилацетат в гексанах до 33% етилацетат в гексанах З неочищених (з Методу А) або чистих алільних етерів (з Методів Б або В) знімали захист і очищали, як описано в Методі Ж Одержання 5"-алільних похідних Метод Ж СИЛІЛЬНІ групи видаляли обробкою розчину 5"модифікованого гексасилілпгроміцину А в ТГФ (приблизно 0,1 М) розчином HFпіридин/піридинЛТФ протягом від ЗО до 45 годин при кімнатній температурі Реакційну суміш розводили етилацетатом, обробляли твердим ЫаНСОз, фільтрували, концентрували і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту градієнт від 5% метанол в метиленхлориді до 33% метанол в метиленхлориді Одержання 5"-аліл-2"-деоксиспирту 1 Одержання 2"-деокси-Е-алілвого спирту за допомогою реакції Віттіга Метод З Розчин пгроміцину А (1 ек) в диметилформаМІДІ (ДМФА, 0,1М) обробляли імідазолом (10 ек) і трет-бутилдиметилсилілхлоридом (10 ек) при 35°С протягом 14-16 годин Реакційну суміш виливали у воду і екстрагували етилацетатом (ЕЮАс) Об'єднані екстракти сушили над MgSO4 і концентрували Продукт одержували після хроматографування використовуючи в якості елюенту градієнт від 5% етилацетат в гексанах до 15% етилацетат в гексанах Розчин сполуки (1 ек) в дихлоретані обробляли фенілтюнохлорформіатом (3 ек), піридином (5 ек) і диметиламшопіридином (0,05 ек) при кімнатній температурі протягом 2-3 днів Після цього реакційну суміш розводили метиленхлоридом, промивали 0,5 N НСІ, насиченим розчином бікарбонату натрію і потім насиченим водним розчином хлориду натрію Органічні розчини сушили над MgSO4 і концентрували Бажаний 2"-тюнокарбонат одержували після хроматографування, використовуючи в якості елюенту градієнт від 5% етилацетат в гексанах до 10% етилацетат в гексанах Розчин вищезгаданого 2"-тюнокарбонату (1 ек) в толуолі (0,1 М) обробляли а,а'-азобіс(ізобутиронггрилом) (1 ек) і три-н-бутилоловопдридом (3 ек) при 90°С протягом 2 годин Реакційну суміш концентрували і хроматографували, використовуючи в якості елюенту градієнт від 5% етилацетат в гексанах до 10% етилацетат в гексанах, одержуючи бажаний 2"деоксикетон Розчин п є нтасил і л захищеного пгроміцину А (1 46 ек) і карбоетоксиметилен трифенілфосфорану (2 ек) в ДМФА (приблизно 0,5М пгроміцину) перемішували при 70°С протягом 12 годин і залишали охолоджуватися до кімнатної температури Додавали імідазол (1 ек) і третбутилдиметилсилілхлорид (1 ек) і реакційну суміш перемішували при 70°С протягом 4 годин Реакційну суміш розводили гексанами і діетиловим етером (приблизно 1 1), промивали водою, потім насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту градієнт від 5% етилацетат в гексанах до 33% етилацетат в гексанах Розчин етилового етеру пгроміцину А (1 ек) в метиленхлориді (приблизно 0,1 М) при -78°С обробляли дмзобутилалюмшійпдридом (4 ек) Після обробки насиченою сіллю Рошеллеса і нагрівання до кімнатної температури реакційну суміш розводили метиленхлоридом, промивали насиченим розчином хлориду амонію, потім насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту градієнт від 5% етилацетат в гексанах до 33% етилацетат в гексанах 2 Одержання 2"-деокси- Е- і Z-алілових спиртів за допомогою реакції Петерсона Метод І Розчин пгроміцину А (1 ек) в диметилформаМІДІ (ДМФА, 0,1М) обробляли імідазолом (10 ек) і трет-бутилдиметилсилілхлоридом (10 ек) при 35°С протягом 14-16 годин Реакційну суміш виливали у воду і екстрагували етилацетатом (ЕЮАс) Об'єднані екстракти сушили над MgSO4 і концентрували Продукт одержували після хроматографування використовуючи в якості елюенту градієнт від 5% етилацетат в гексанах до 15% етилацетат в гексанах Розчин сполуки (1 ек) в дихлоретані обробляли фенілтюнохлорформіатом (3 ек), піридином (5 ек) і диметиламшопіридином (0,05 ек) при кімнатній температурі протягом 2-3 днів Після цього реакційну суміш розводили метиленхлоридом, промивали 0,5 N НСІ, насиченим розчином бікарбонату натрію і потім насиченим водним розчином хлориду натрію Органічні розчини сушили над MgSO4 і концентрували Бажаний 2"-тюнокарбонат одержували після хроматографування, використовуючи в якості елюенту градієнт від 5% етилацетат в гексанах до 10% етилацетат в гексанах Розчин вищезгаданого 2"-тюнокарбонату (1 ек) в толуолі (0,1 М) обробляли а,а'-азобіс(ізобутиронітрилом) (1 ек) і три-н-бутилоловопдридом (3 ек) при 90°С протягом 2 годин Реакційну суміш концентрували і хроматографували, використовуючи в якості елюенту градієнт від 5% етилацетат в гексанах до 10% етилацетат в гексанах, одержуючи бажаний 2"деоксикетон Розчин етил (триметилсиліл)ацетату (4 ек) в ТГФ (приблизно 0,4М в етил (триметилсиліл)ацетаті) при -78°С обробляли дмзопропіламідом ЛІТІЮ (3,5 ек) Через ЗО хвилин додавали розчин 2"-деокси персиліьованого пгроміцину А (1 ек) в ТГФ (приблизно 0,5М) Через 15 хвилин реакційну суміш розводили етилацетатом і насиченим 48 47 61156 розчином хлориду амонію Органічний шар проми2-еніловий естер, вали насиченим розчином хлориду амонію, потім 4-Метоксибензойноі кислоти 3-((2S,3S,4S,5R)насиченим розчином хлориду натрію, сушили над 3,4-дипдрокси-5-(2-пдрокси-4-(2сульфатом магнію, фільтрували і концентрували ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7Розчин цього нечищеного етилового етеру (1 ек ) в трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5метиленхлориді (приблизно 0,1 М) при -78°С оброілкарбамот)-(ІЕ)бляли діізобутилалюмінійпдридом (8 ек) Після пропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бугобробки насиченою сіллю Рошеллеса і нагрівання 2-еніловий естер, до кімнатної температури реакційну суміш розво2-Фторбензойноі кислоти 3-((2S,3S,4S,5R)-3>4дили метиленхлоридом, промивали насиченим дипдрокси-5-(2-пдрокси-4-(2розчином хлориду амонію, потім насиченим роз((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7чином хлориду натрію, сушили над сульфатом трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5магнію, фільтрували і концентрували Неочищений ілкарбамоіл)-(ІЕ)продукт очищали за допомогою хроматографії на пропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бутсилікагелі, використовуючи в якості елюенту граді2-еніловий естер, єнт від 5% етилацетат в гексанах до 33% етилацеЗ-Хлорбензойної кислоти 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4тат в гексанах одержуючи суміш Е і Z алілових дипдрокси-5-(2-пдрокси-4-(2спиртів ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5Одержання 2"-деокси-5"-алілових похідних ілкарбамоіл)-(ІЕ)Сполуки прикладів 58-73 одержували за методикам, що аналогічні описаним в прикладах 14-57 пропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бутЗахищені ПОХІДНІ 2"-деокси-5"-алілових етерів оде2-еніловий естер, ржували використовуючи Метод Є і потім знімали 4-Трифторметилбензойноі кислоти 3захист використовуючи Метод Ж ((2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(2-riflpoKCH-4-(2((ЗаЗ,4В,5В,63,7В,7аВ)-4,6,7Наступні сполуки одержані використовуючи трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5Методи синтезу, що описані вище ілкарбамот)-(ІЕ)3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-flnriflpoKCH-5-(3пдрокси-1-метил-(1Е)-пропеніл)тетрапдрофуран-2пропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бутілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\І2-еніловий естер, ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7Бензилкарбамшової кислоти 3-((2S,3S,4S,5R)трипдроксибензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)-акриламід, 3,4-дипдрокси-5-(2-пдрокси-4-(2((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,73-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-BeH3m-iOKCH-1-Me™> трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5(1Е)-пропеніл)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2ілкарбамоіл)-(ІЕ)ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\І((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7пропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-буттрипдроксибензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)-акриламід, 2-еніловий естер, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(3-Xnop6eH3HnoKCH)-1Фенілкарбамінової кислоти 3-((2S,3S,4S,5R)метил-(1 Е)-пропеніл)-3,43,4-дипдрокси-5-(2-пдрокси-4-(2дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-54,6,7-трипдрокси-бензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)ілкарбомоіл)-(ІЕ)акриламід, пропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бут2-еніловий естер, 3-(4-((23,33,43^)5-(3-(Біфеніл-2-ілметокси)1 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3 43-(4-((23,33,43^)-5-(3-(3-Хлорфенокси)-1дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-34,6,7-трипдроксибензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)акриламід, 4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(4-TpeTБутилбензилокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,43-(4-{(2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-{3-Фтopфeнoкcи)-1дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-34,6,7-трипдроксибензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)акриламід, 4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(4-0>Top6eH3HnoKCH)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,43-(4-((23,33,43^)-5-(3-(3,5-Дифторфенокси)дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-31 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)дипдрокситетрапдрофуран-2-токси)-34,6,7-трипдроксибензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)пдpoкcифeнт)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)акриламід, 4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, Бензойної кислоти 3-((2S,3S,4S,5R)-3i4дипдрокси-5-(2-пдрокси-4-(23-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(4-Фтopфeнoкcи)-1((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5дипдрокситетрапдрофуран-2-ілокси)-3ілкарбамоіл)-(ІЕ)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)пропеніл)фенокси)тетрапдрофуран-2-іл)-(2Е)-бут4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл) 50 49 61156 (2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Xnop4)eHOKCH)-13-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(2,6-Дифторфенокси)метил-(1 Е)-пропеніл)-3,41 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3 4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Xnop-43-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(3-Хлорфенокси)-1фторфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)-3,4метил-(1Е)-пропеніл)-3,4-дипдроксид ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3тетрапдрофуран-2-ілокси)-3-пдроксифеніл)-2пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,74,6,7-тригІдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)(2Е)-акриламід, акриламід, 3-(4-((23,33,43^)-5-(3-(2-Фторфенокси)-13-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Xnop-3метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4фторфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)-3,4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(3,5-Дихлорфенокси)3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4^Top-21 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4проптфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)діоксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(3-Хлорфенокси)-13-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3^eHOKCH-1 -метил-(1Е)метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4пропеніл)-3,4-д ипдрокс итетрапд рофуран-2д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-Мпдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,74,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)(2Е)-акриламід, акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(nipHflHH-3-inoKCH)-13-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2-Бeнзилфeнoкcи)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1іЗ)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Xnop-43-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-BeH3OT-4фторфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)-3,4хлорфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропент)-3,4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(3-Метоксифенокси)-13-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(4-Цlaнoфeнoкcи)-1метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4метил-(1 Е)-пропент)-3,4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(2,4-Дихлорфенокси)3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(lHflaH-4-inoKCH)-11 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексагщробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(2 4-Дифторфенокси)3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Xnop-21 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4Фторфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4дипдрокситетрапдрофуран-2-токси)-3д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3пдроксифент)-2-метил-І\І-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-{4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(2-Хлорфенокси)-13-(4-((2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-(2,6-Диxлopфeнoкcи)метил-(1 Е)-пропеніл)-3,41 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл) 52 51 61156 (2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Xnop-43-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Xnop-3,5фторфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл)-3)4дифторфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл)-3,4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Xnop-53-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5фторфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)-3,4трихлорфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл)-3,4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)пдроксифеніл)-2-метил-І\І-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р7аР)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)діоксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3,43-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5Трихлорфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4Трихлорфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3пдроксифеніл)-2-метил-І\І-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(2,3-Дихлорфенокси)3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4^Top-21 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4трифторметилфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл)д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-33,4-дипдрокситетрагщрофуран-2-токси)-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)nflpoKCH4)eHT)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43,5Р)-5-{3-(2,5-Дихлорфенокси)3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4^Top-21 -метил-(1 Е)-пропеніл)-3,4трифторметилфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-33,4-д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)riflpoKCH4)eHin)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(2,5-Дихлорфенокси)3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(21-метил-(12)-пропеніл)-3,4Трифторметилфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл)д ипдрокс итетрапд рофуран-2-токси)-33,4-д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3пдроксифент)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)riflpoKCH4)eHin)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(2-Хлорфенокси)-13-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2метил-(12)-пропеніл)-3,4Трифторметилфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл)д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-33,4-д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)riflpoKCH4)eHin)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(2-Фторфенокси)-13-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-{2-Xnop-4метил-(12)-пропеніл)-3,4фторфенокси)-1,2-диметил-(12)-пропеніл)-3,4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3пдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((23,33,43,5Р)-5-(3-(2,4-Дихлорфенокси)1-метил-(12)-пропеніл)-3,4диметил-(12)-пропеніл)-3 4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3пдроксифеніл)-2-метил-І\І-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Xnop-53-(4-((23,43^)-5-(3-(2-Хлор-4-фторфенокси)фторфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл)-3,41-метил-(12)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуранд ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-32-ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-Мпдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,74,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)(2Е)-акриламід, акриламід, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Xnop-3,53-(4-((23,43^)-5-(3-(2-Хлор-4-фторфенокси)дифторфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)-3,41-метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуранд ипдрокс итетрапд рофуран-2-токси)-32-ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-Мпдроксифент)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,74,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо(1,3}дюксол-5-іл)-(2Е) 54 53 61156 акриламід, (2Е)-акриламід, 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-flHxnop-43-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3,5-Дифтopфeнoкcи)-1фторфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)-4метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокс итетрапд рофуран-2пд роке итетрапд рофуран-2-ілокси)-3ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-Мпдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,74,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)(2Е)-акриламід, акриламід, 3-(4-((23,43,5Р)-5-(3-(2,3,4-Трихлорфенокси)3-(4-((23,43^)-5-(3-(3-Фтор-4-хлорфенокси)1-мети л-(1Е)-пропен і л)-4-пдрокс итетрапд рофуран1-метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран2-ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\І2-ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)діоксол-5-іл)-(2Е)трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, акриламід, 3-(4-((23,43^)-5-(3-(2,4,5-Трихлорфенокси)3-(4-((23,43^)-5-(3-(2-Фтор-4-хлорфенокси)1-мети л-(1Е)-пропен і л)-4-пдрокс итетрапд рофуран1-метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран2-ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\І2-ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)діоксол-5-іл)-(2Е)трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, акриламід 3-(4-((23,43^)-5-(3-(2,5-Дихлорфенокси)-1Наступні сполуки можуть бути одержані спеціметил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокс итетрапд рофуран-2алістом в цій галузі використовуючи загальноілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\Іприйняті специфічні синтетичні методи описані ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7вище трипдроксигексапдробензо(1,3)діоксол-5-іл)-(2Е)3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(BeH3OTia3on-6-uiOKCH)акриламід, 1 -метил-(1 Е)-пропеніл]-3,4дипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси}-33-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Xnop4>eHOKCH)-1гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-24,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5токси)-3-пдроксифент)-2-метил-Міл)акриламід, ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(BeH3OTia3on-6-inoKCH)1 -метил-(12)-пропеніл]-3)4акриламід, дипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси}-33-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-am^eHOKCH)-1гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)метил-(1Е)-пропеніл)-4-пд роке итетрапд рофуран-24,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\Ііл)акриламід, ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-XnopmpHflHH-3ілокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл]-3,4акриламід, дипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси}-33-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Дифтopфeнoкcи)-1гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуран-24,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5токси)-3-пдроксифент)-2-метил-Міл)акриламід, ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-XnopmpHflHH-3ілокси)-1-метил-(12)-пропеніл]-3,4акриламід, дипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси}-33-(4-((23,43^)-5-(3-(2-Хлорфенокси)-1гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокс итетрапд рофуран-24,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-Міл)акриламід, ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-flHxnop-6(метоксиімшометил)фенокси]-1-метил-(1Е)акриламід, пропеніл}-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-23-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Диxлopфeнoкcи)-1ілокси)-3-пдроксифеніл]-2-метил-Мметил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокси-тетрапдрофуран((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,72-ілокси)-3-пдроксифеніл)-2-метил-І\Ітрипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)-(2Е)((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7акриламід, трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-flHxnop-63-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Xлop-5-фтopфeнoкcи)(метоксиімшометил)фенокси]-1-метил-(12)1-метил-(1Е)-пропеніл)-4-пдрокситетрапдрофуранпропеніл}-3,4-дипдрокс итетрапд рофуран-2-токси)2-токси)-3-пдроксифент)-2-метил-М3-пдроксифен1л]-2-метил-Ы((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)-(2Е)трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, акриламід, 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Xnop-3,53-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-A4eTHn-4)6Дифторфенокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл)-4дихлорфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл]-3,4пдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси)-3дипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси}-3гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)гlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо(1,3)дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл) 56 55 61156 (2Е)-акриламід, акриламід, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-A4eTHn-4)63-{4-[(2S,ЗS,4S,5R)-5-(2-Бeнзилcyльфaнlл-1дихлорфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл]-3,4метил-(1Е)-вшіл)-3,4-д ипдрокс итетрапд рофуран-2д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси}-3ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-ІЧпдроксифеніл)-2-метил-М-((ЗаЗ,4Р,5Р,63,7Р,7аР)((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,74,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)(2Е)-акриламід, акриламід, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-[3-(1H3-{4-[(2S,ЗS,4S,5R)-5-(2-Бeнзилcyльфaнт-1шдол-5-ілокси)-1-метил-(1Е)-пропеніл]метил-(12)-в1нт)-3,4-дипдрокситетрапдрофуран-2тетрапдрофуран-2-ілокси}-3-пдроксифеніл)-2ілоксиЗ-3-пдроксифеніл}-2-метил-МMeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)-(2Е)трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, акриламід, 3-(4-{(2S 3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-[3-(1 H3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1-Me™> шдол-5-ілокси)-1-метил-(12)-лропеніл]2-фенілметансульфоніл-(1 Е)тетрапдрофуран-2-ілокси}-3-пдроксифеніл)-2вініл)тетрапдрофуран-2-ілокси]-3-пдроксифеніл}MeTHn-N-((3aS,4R,5r,6S,7R,7aR)-4,6,72-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)-(2Е)трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, акриламід, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-BeH3OKca3on-2-in3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1-MeTHnфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропеніл]-3,42-фенілметансульфоніл-(12)д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси}-3вініл)тетрапдрофуран-2-ілокси]-3-пдроксифеніл}гlдpoкcифeнт)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,74,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, акриламід, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-BeH3OTia3on-23-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(MeTHn-2ілфенокси)-1-метил-(12)-пропеніл]-3,4фенілсульфамоіл-(1Е)-вініл)тетрапдрофуран-2д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси}-3ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-ІЧгlдpoкcифeнlл)-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,74,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)(2Е)-акриламід, акриламід, 3-{4-[(2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-Бeнзoлcyльфoнlл-13-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1-MeTHnметил-(1 Е)-пропеніл)-3,42-фенілсульфамоІл-(12)-вшіл)тетрапдрофуран-2дипдрокситетрапдрофуран-2-токси]-3ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-Мпдpoкcифeнт}-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)((3aS4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,74,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)(2Е)-акриламід, акриламід, 3-{4-[{2S,3S,4S,5R)-5-(2-0>Top-1-MeTHn-33-{4-[(2S,ЗS,4S,5R)-5-(3-Бeнзoлcyльфoнlл-1фенокси-(1 Е)-пропеніл)-3,4метил-(12)-пропеніл)-3,4д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси]-3д ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси]-3гlдpoкcифeнlл}-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)гlдpoкcифeнlл}-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5нл)(2Е)-акриламід, (2Е)-акриламід, 3-{4-((23)33,43|5Р)-3,4-Дипдрокси-5-{1-метил-33-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2^Top-1-MeTHn-3фенілсульфаніл-(1Е)-пропеніл)тетрапдрофуран-2фенокси-(12)-пропеніл)-3,4ілокси]-3-пдроксифеніл-метил-Мд ипдрокс итетрапд рофуран-2-ілокси]-3((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7гlдpoкcифeнlл}-2-мeтил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)4,6,7-трипдроксигексапдробензо[1,3]дюксол-5-іл)акриламід, (2Е)-акриламід 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1-Me™> Кожна вищеописана сполука, що була одер3-фенілсульфаніл-(12)-пропеніл)тетрапдрофуранжана або може бути одержана згідно з методами 2-ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-Мсинтезу описаними вище входить в межі предста((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR}-4,6,7вленого винаходу Крім того, сполуки приведені трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)нижче в таблиці також входить в межі представлеакриламід, ного винаходу 3-{4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1-MeTHn3-феніламіно-(1Е)-пропеніл)тетрапдрофуран-2ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е)акриламід, 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHriflpoKCH-5-(1-MeTHn3-феніламшо-(12)-пропеніл)тетрапдрофуран-2ілокси]-3-пдроксифеніл}-2-метил-ІЧ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трипдроксигексапдробензо[1,3]діоксол-5-іл)-(2Е) 57 58 61156 566 |т J-61 Гц I 1Н) 4 52 (я, J-6G ГЦ 2Н) 164(0 1Н) J7 4-фтсч>Фйніп он 633 G 2 Н Е АЄ 6341 6 3Э(М 2Н) 6 79ІН 2Н) 567|пр т ,1~8,2Гц 1Н) 443 Ід, J-58 Гц Щ 1 81 (с ЗН) 18 4 хлорфенщ он Н Є5008 Е АЄ 6В9 (д J=S1 Гц 2Н) 6 7S (д J-S1 Гц 2Н) 56Ё(пр т J - S 9 f 4 1H) 44Э (д J^62 Гц 2Н) Пр 1 X эодень У Н Мот Ваг Z (JH 539 54 Е А Мао (CDjOD) 1 62 (С ЗН) Характернігаки! Н ЯИР спектр Стерео Метода 19 2хпор-4 н он 668 07 Є А.Є S681 7 09(м 2HJ 5 3Е(м 1Н) фторфеніл 5401 5 Є 2 ( ф -! ^ Е 5 Г ц 1H> 5 69 (пр т j = в 1 ГЦ 1Н) 4 5В (д. J-6 2 Гц 2Н) 4 17{м 2Н) 156{о,ЗН) 2 5ензил Н он 629 57 Ё дг -Ё2(сЗН) 53Q1 7 26 (м 5Н) 5 64 (пр ї j=SO Гц, 1Н) 4 ЗЭ (с 20 З-фтор-4 н он 638 07 Є А.Є 66Я1 7 IS {м 1Н) 670 (дд J=11 2. 2 9 Гц 1Н) 661 хлорфек(л 2Н) 4 28 (и 2Н) 1 55 (с (ДДЙ 6 9 2 7 12ГЦ1Н) ЗН) а 3 югарбенэил Н он S6411 Е АГ 6S4Q 725 (ы ЗН! 7Ш{и 5S5(np т J=ei ГЦ.1Н) Щ 4 51 {д > 8 2 Гц 2Н) 5 64{пр т -1^Е9Гц 1K) 436(0 2Н} 41Э1М ЗН) _ _ 1 57 (с ЗН) 4 2 фентЭекзип н он 705 77 Е КГ 3 5 дйхпорфенш ™ТГ _ 164JC 1Н) бВ4^г Е АЄ 5егг 6 9 1 (С 1Н) 678 (С 2Н) 5 64 (г J=61 Гц 1Н) 7СВД 725 (м ЄН) 5 58(м 1Н) 453 (я J-62 Гц 2Н) 427(в,2Н) 419 (и Щ 1 54 (с 1Н) 1 51 (о ЗН) 5 4 трет буТ№ЄЄІШЛ н он Е Ё85 7В АГ 22 6ЄЄ2 7 1S |fi J 3 піри^іп н он 616 62 Є АЄ 617 3 802 (м 1Н) 7591м 1Н) 6 88 {м 1 Н) 6 68 [д 7 1 Гц, 2Н) J=S3 Гц, 1Н) 570 (М 5 62 (пр т J SO Гц Щ 1Н) 4 78(м ZH) 164 1С 4 33 (а 2Н) 4 1В(и 2Н) 1 53 (о ЗН) 1 25 (с ЭН) 6 4 фїсрбекзил н ОН Е 647 66 АГ 6481 Т Щ м ЗН> 6 93(м 2Н) ЗН) из 3-хлор 4фторфенгп 561 (пр т J 63ҐЦ.1Н) н он 668 07 Е А.Є 6S8I 7 18|м 1Н) 6Э2(м 1Н) S ГЗ |с 1Н) 565 (пр т J-ЄОГц 1Н) 4 50ІЯ J 4 33 (с 2Н) 4 19 ім ЇН) 1 S31с ЗН) бензол н он Е 643 65 АД __ 644 2 7Э1 (д J=81 2H) 743 3 2ГЦ.2Н) 163 (с 1Н) 3 метоїсифешл н он 345,66 Е АЄ 647 3S ?12(м 1Н) 3 40(Н ЗН) зЄ9(пр т J-бОГц 1Н) (м ЗН) 5 68 (пр. г J-S6 443 (д, J=64 Гц 2Н) Гц, 1 Н) 4S1 (д J=66 1 62 (с 1Н) 2Н} 1 70 (с ЗН) 8 4 Н он 673ЄВ Є АЛ Й74 2 7 В5 (д J-8 1 2Н) Є 33 25 2 4 ДИЇПОрфВИШ Н он S84 53 Є АЄ 5S42 712 (м 2Н) 6 85 ід J - B 7 r u , 1Н) 569 (пр т (д J-9 1 2Н) 5 6 6 ( ф ( МВТОКСнбеНЗОіЛ J=6 2 Гц, 1 Н) 4 60 й J-55 Гц 1Н) 477 (м J=6 0 Гц 2Н) 1 S6 (є, ЗН) 2Н) 3 ЭЗ (с ЗН) 1 S9 (с, 26 2 4 дифторфенія ЗН} 9 2-фгорБензоІл Н ОН S6164 Е АД Н "Он" 1аїб2~ Е АЄ 65Э2 Й91ІЬ! 2Н) Є73(и, ІН) 5 7О(пр.т > 6 2 Г ц , 1Н) бег г 7 8 0 ' м 1Н) 7 5 3 ( и 1Н) 4 57 (д .N6 4 Гц 2Н) 717 (м 2Н) 5Є4|и 1Н) 1 63(с ЗН) 4 78 ІД J-S В 2Н) 1 70 27 1 ЗН) С 10 3-хлорЕензоіл н он 67610 Є АД S7B2 7Б6 (с 1Н) 2 хпорфзиіп н он 650 09 В АЄ 6502 728 (м ІН) 7 14 (їй 1Н) В30(к Щ 7 80 С в 684 (м 1Н) J-7 7 Гц, 1HJ 7 53 (Д 5 73 (ф t J=6 2 Гц 1Hj J=7B Гц 1Н) 741 (м 4SD й 1Н) 5 £7 їм 1Н) 4 30(д 1 66 (с ЗН) 2 в дифторфекиі J - 6 S 2Н) 1SB1C ЗН) 11 4 трчфторметил н он 71165 Е А.Д бензоїл н он 65152 Є 572 (пр т J-6S Гц, 1Н) 45Q ід (д J^B2 Гц 2Н) S67 (д J-6 а Гц, 2HJ 1 69 (с ~~н~~он _ _ и он 65867 2-фторфэмл н ин Є33 63 Є AF 65Э2 743 (м г н ) 724(w,2H) J»7 0 Гц ЗН) 1 56 (в ЗН) ~ Є З _ 693 (м ЗН) 634(м Щ S73(np т J=5 0 r 4 , 1H) 46D (д, J=62 Гц, 2Н) 673 2 7 23JM 5Н} 5 60(« 1Н) £ (с 2Н) 1 S1 (с ЗН) феншкгрбамвг на „ _ . ЗН) 4 57 (д J - 8 ^ 2H) 4 23 її 6521 6 8 7 р IH) 3SS(w 2H) 712 3 В 07 (д J=S 1 SH) 7 73 (пр т J»S 5 Гц, 1Н) 4Ё2 12 йенїипкарбачат АЄ J-6 2 Гц, 2Н) ____ 30 1 65 |с ЗН) 2 tiponm-4 н он S75 71 Е АЄ 676 2 SS2 (м ЗН) 5 72 (пр г фторфенія J-S1 Гц, 1Н) 451 (ы S 9 S ( » 1Н) 5S5(np т 2Н) 2 46 (т > 7 5 Гц J SO 14) 464 (м 2Н) 2Н) 1 64 (с, ЗН) 1 21 (м 2Н) 0 861т J=/3H4 ЗН) 1 66 (с ЗН) 54 3-хлорф«нл н W ~mW Є АЄ S50 2 7 17 (и 1Н) 6 8Э1М ЗН) 31 феиіл н он 616 S3 Е АЄ 6161 7 201м 2Н) 6 84(н ЗН) 5 72!пр т J-5 3Tu 1H) 569 (т J=57 ГЦ 1Н) 4 53 (д. J^S2 Гц, 2Н) 4 53 (д > 6 0 Гц 2Н) 1 Є61с ЗН) 15 3-фторфєніл н ин 833 S3 Е А.Є 6341 7 16(и 2Н) 662 (м 2Ш 1 S5 (= ЗН) 32 2 Вензипфенш н он 70S 73 Є AS 706! 712{м 7Н) в81(м 2Н) S70 (г J'S8 Гц, 1HJ 5 72 (пр т .І-57ҐЦ 1Н) 4 54 |д J 6 2 Гц, 2Н) 4 4Э(м 2Н) ЗВЗ(с 2НІ 61 (с ЗН) S6 (с ЗН) 16 3,5 дифторфйнл н он 65162 ~ИГ~~ АЄ 6521 П 6 ( н 1Н) Є43(Ь! 2Н) 33 2 ЄензО!Гі-4 н он 754 18 Є АЄ 754 0 7 6S (д J 83 Гч 2H)j 59 61156 7 54 (т J=8,2 Гц хлорфемрп Ш) 60 • 46Е (п. -1=60 Гц 2Н, ? 4 2 ( м ЗН) 7 25{w ІН) 6 95 (д J-8 7 Гц ІН] 1 68 (С ЗН) 49 5 40 (up т J - б г Г ц ІН) 2 хпср 3 5 И он 686 06 г БЄ 6831 6 63 (м 2Н) ^ 6 3 (т J=53 Гц, 1Н) 47В (м дифгорфвнш 4 47 (д J-B2 Гц, 2Н) 3 4 4*ціанофенія Н он 640 64 Е АЄ 1Н) 4,61 (М 1Н) 1В4(с 1 4S (с ЗН) ЗН] 641 1 7 55 te, J 9 і Гц 2Н) 50 6 92 to J-6S Ги 2Н), 2 4,5 Н он Л 8 98 z БЄ 7130 7 50;о 1Н) 717(0, Ш) 5 6 2 ( ф т > 5 9Гц 1Н) ІрИЯЯОрфВНІП 5 67{пр і ,1=6 0Гц,1Н) "is" 4 77 (м 1Н) 4 59 (Дд 4 63 (я J-6,2 Гц 2Н) > 1 1 2 4 6 Гц 1Н) 164 1 SB (s ЗН) н он S 5 70 5 4-індан Е АЄ (сЗН) 6561 6S3 (Т J=7S Гц 1Н) 51 674 (д J*7 4 Гц 1HJ 245 Н он 713,93 Е БЄ 7180 7 44 jc 1Н) 712(0 1Н) 5,65 (яр т J-бОГц 1Н) ірихлорфенін 657 (д J-8,1 Гц 1Н) 46Q (д J=62 Гц 571 (пр т J=S 1 Гц 1Н) 1 65 (с ЗН) 4 53 (д J-5S Гц, 2Н) S2 1 65 (с ЗН) 3 6 2-фТ0р-4 ХЛОр н он 668 07 Е АЄ 2 н он 7ОІ62 Z БЄ 7021 7 29 [с 2Н) 7 18 (и 1Н) трифгорнетая 7 0Є (дд J 3 3 4 1 Гц 4 фторфеил 6681 716(М 1Н] 699 (м 1Н) 1Н) 557 (м 1Н] 4 77 6 4 ГЦ 2Н) 1 63 (С ЗН) 3 2 Є-дихлорфеніп / Щ ЗН) 5а 2 6841 7 28 8 ? 3 1 Гц 14) 7 17 {№ !Н) трифторметпл 7 1 2 { м 1Н) 5 82 (пр. т н он 4-фторфенш /00 (ЯД, J-9 2 4 2 Гц 1Н) J=6S ГІД, 1Н) 4,56 (м 3 8 н он 2хП0р-4 668 08 2 БЄ _ £ _ фгорфеніл 567 (пр т j = 5 S r q 1HJ гн] 161 (с зн) 7ІТ(ЇГїї^ТЩГЇЙТ 4 64 (в J-6 0 Гц 2И) 693 (м 1Н) 5Е2(м Щ 1 65 (с, 3Nj ~54~ 477 (И 1HJ 45Э{м 1Н) н он 2 кпор 6 S68Q? Е АЄ ~ТГ он 683 63 2 БЄ 6341 7 50 !д J-7 В Гц 1 Н) ірифтормешп 64 (с ЗН) ~зэ~ 2 7 4 7 ( г р т J-ЗОГц 1Н) фемп 7S3 (д. J-33 Гц, 1Н) 66Є0 726 (да J=88 6 1 Гц, фторфениі 6Э9 (пр. ~ 77Гц Н) 6 78 (ДЦ J-131 2 5 Гц 1Н) 660 (м 1Н) S63 1/ Щ 460 (д > 6 0 Г ц 4 6 3 ( м 1Н) 163(с ЗН) 56 Н] 1 S6 (с ЗН) 4 U 234 н он 71Є 97 Е АЄ 717 9 1Н) 5 59(и,1Н) 4 7 4 S M 1H) 2 н УН 633,63 Е 6Є 5841 7 48 (д J^/Э Гц 1 Н) трифтарметкл 7 45(пр т > 3 0 Г ц 1Н) фенш 30 (д J-90 Гц 1Н) 399 (д, J-88 Гц 1Н) 83 (д, J-аэ Гц 1Н) 5 7D (пр. т J«6 1 Гц, 1Н} j=6 1 Гц 2Н) 1 67 (с Щ | I 6 96 inp t 7 7 Гц, Ш) ЙВ (м 1 Н) 4 6S (д трюиіорфенш 41 2 3-дихлорфен п к он 634 53 є АЄ 6840 7 23 (м 4S5 (я, J^SO Гц. 2Н) 1 86 (0 ЗН) 1Н) 7 02 (я J=8 0 Гц. 1Н) ЕЭ5 (u 56 2 хпор-4 Me он 63210 Z 6821 фторфвш 1Н) 570 (т J=B1 Гц 5 98(м ІН) 4Е9[м 1Н) 449 (м 1Н) 181 (с ЗН) 1Н) 4S3 (д, J-S3 Гц 1 Й (с, ЗН) О 2Н) 1 66 (с ЗИ) 42 2 5-джлффент н он S 4 53 8 Е ЕЄ 7 1 7 ^ 1Н) 70Є(н 1Н) 6841 726 (д J-8S Гц, 1Н) S7 2 иіорфеміл Мэ он 66411 Z ВЄ 664 1 7 44 (В J 39 Гц 1Н) 6Э8 (д J=3^ Гц, 1Н) 7 32 (ДД J=7 Э, 1 4 Гц 684 569 (т 1Н) 7В5 ід, J=81 Гц, > 5 7 1Н) 462 (д J=81 1Н) 637 (м 1Н) 490{м (и 1Н) Гц 2Н) 1 63 (є, ЗН) 43 2 5-дюоіорфенія н он ВЄ4 53 Z БЄ 1Н) 448 (м 1Н) 182 (с 684 1 7 30 (д, J-8.S Гі4 1Н) 7 0S (д J-2 3 Гц S90 (м 1Н) 1Н) 4 61 (и 1Н) 166(с ЗН) 2 япорфен(п Н он 650 09 Z БЄ 5Н 565 (т J-S8 1Н) 4S2 (н 1Н> _ _ ЗН) 1 61 (с ЗН) 2 кпср-4 и н 652 03 Z ІЄ фторфеніл "и" S501 7 29 Сад J=BO 14 Гц, 7 14{«4 1Н) 6S1 (м 2Н) 562 5 м 1Н) 4 7 7 { н 1Н) 456 (« 1Н( !S6(o,3H) 2хпор-4 Н н 652 08 Е ІЄ фторфєнаі 852 0 712 (« 1Н) 692 (м 2Н) 5 76{пр ї J - б ї Г ц 1Н] 1Н) 714 їм 1Н) 694 (ft 4 55 (д J-B2 Гц 2Н) J»7 2 Гц. 1Н) 6 34 (и 1Н) 5 64{м ІН) 4 80(и 6520 1 37 (є ЗН) во 2 3 дихлорфеип Н н 663 53 зє 66В 0 715 [м 1Н> 704 (я Ї Ж 458 (м 1Н) 163 {о, ЗН) 4Ь 2-ф!ОрфЄ№П Н он 63363 Z БЄ J=8 3 Гц, 1Н) Є 88 (и 1Н) 577 (лр т J-3 1 Гц, 1Н) 465 (д, > в г Гц. S341 S99(M ЗН) S34(M 1H) 2НІ 17Q