Похідні саліцилової кислоти, спосіб одержання, фармацевтична композиція для лікування аутоімунного захворювання та спосіб лікування

1. Производные салициловой кислоты формулы: Het-NR-SO2-Ph1-A-Ph2(COOH)(OH), где: Ph1 и Ph2 являются замещенными бензольными кольцами, при условии, что карбокси- и гидрокси-группы находятся в орто-положении друг к другу, А является мостиком и Het - включает гетероциклическое кольцо необязательно замещенное, включающее сопряженные двойные связи, и связано с группой NR, отличающиеся тем, что А является мостиком, который стабилен против восстановления, поскольку он не является азо-группой; и R является атомом водорода или низшим алкилом, и их таутомерные формы, соли и сольваты, сложные алкиловые эфиры с 1-6 атомами углерода. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что группы А и SO2 находятся в пара- или метаположениях друг к другу в Ph1, а гидрокси и А находятся в пара-положении друг к другу в Ph2. 3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что А является углеродной цепочкой нормального строения, имеющей самое большее три атома углерода, включая одну связь, С-С, С = или CºC, С необязательно вместе с карбонилом (С=O). 4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что А выбирают среди -CºC-, -СН=СН-, -СН2-СН2-, -СО-СН=СН -, -СН=СН-СО - и-СН2-СО-, которые используются преимущественно в трансформе. 42869 13. Соединение по любому из пп. 9-11, отличающееся тем, что группа Het' является бициклической структурой. 14. Соединение по любому из пп. 9-13, отличающееся тем, что R1 и R2 являются атомами водорода и R3 выбирают среди остальных заместителей. 15. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что R3 является атомом водорода. 16. Соединение по любому из пп. 12 и 14-15, отличающееся тем, что группа Het' является пиридином. 17. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что А является -CºС- или -СН=СН-, и что R3 не является атомом водорода, предпочтительно является метилом. 18. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что R является атомом водорода. 19. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что R3 находится в орто-положении к заместителю -NRSO2- в пиридиновом кольце. 20. Способ получения вещества по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что соединение формулы Het-NR-SO2-Ph1-X химически взаимодействует с соединением формулы Y -Ph2(COOR5)(OH) для образования связи между X и Y, с образованием соединения по любому из пунктов 1-16, где Het, R, Рh1, Рh2 и А имеют те же значения, что и в п. 1; R5 - является атомом водорода или низшим алкилом; и X и Y - в паре представляют собой -CºСH и Z1; -Z1 и НСºС-; -СН=СН 2 и Z1-; -Z1 и СН2=СН -; -СО-СН3 и НСО-; -СНО и СН3СО-; CH2CO2Z2 и Н-; -СНО и Z3CH2- и CH2Z3 и НСО-, где Z1 является бромом или йодом, Z2 является галогеном, предпочтительно хлором, и Z3 является остатком фосфорорганического соединения типа реактива Виттига, например, трифенилфосфониевой группой или диалкилфосфатной группой, если R5 не является атомом водорода, конечное соединение, если это необходимо, подвергают гидролизу, катализируемому основанием, для того, чтобы за менить указанную группу R5 на атом водорода или подходящий ион металла; или (ii) соединение формулы Het-NRH химически взаимодействует, в присутствии основного конденсирующего агента в растворителе, с низшим алкиловым эфиром соединения формулы CISO2Ph1-A-Ph2(COOH)(OR6), где Het, R, Рh1, Рh2 и А имеют те же самые значения, что и в п. 1 и R6 является низшим ацилом, предпочтительно ацетилом, с образованием связи по группам NRH и CISO2 с образованием соединения, которое при последующем гидролизе возникающих сложноэфирных групп представляет вещество в соответствии с любым из пп. 1-16; (iii) мостик А' в веществе формулы Het-NR-SO2Ph1-A'-Ph2(COOR7)(OR8), где Het, R, Ph1 и Ph2 имеют те же самые значения, что и в п. 1; R7 является атомом водорода или R5; R8 представляет собой атом водорода или R6; и группа А' может быть превращена по реакции присоединения или реакции элиминирования, или альтернативно по реакции окисления, или реакции восстановления в группу А в соответствии с п. 1, после чего, если R7-8 не является атомом водорода, конечное соединение, если это необходимо, подвергают процессу гидролиза, катализируемому основанием, для того чтобы заместить указанную группу R7-8 на атом водорода или подходящий ион металла. 21. Фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунного заболевания, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного компонента эффективное количество соединения по п. 1-19 и фармацевтически приемлемый носитель. 22. Способ лечения аутоиммунного заболевания, отличающийся тем, что индивидуумам, страдающим от этого заболевания, назначают терапевтически активную дозу соединения по пп. 1-19. 23. Соединение по любому из пп. 1-19 для использования в качестве медикамента. 24. Соединения по любому из пп. 1-19, для приготовления фармацевтической композиции для лечения аутоиммунного заболевания. Давно известно, что вещества, которые включают структуру салициловой кислоты, которая сочетается мостиком -N=N-(=A-), расщепляемым при восстановлении, с кольцом бензолсульфокислоты, которая, в свою очередь, актирована по аминной группе аминозамещенного гетероциклического кольца, которое содержит сопряженные двойные связи, может проявлять терапевтическое действие против против язвенного колита, ревматоидного артрита и других заболеваний, которые считаются автоимунными. См., например патенты CШA Аскелефа и др. 2396145 и Агбэка и Линдблома 3915951; статья Т. Пуллара в Брит. ж. клинич. фармакологии, т. 30, с. 501-510 (1990), Л.Г. Туманова, Я.А. Сегедин, Тер. Арх., т. 59, с. 8083 (1987), С. Пачеко, К. Хиллиер, К.Л. Смит, Бразил. журнал мед. биол. исследований, т. 23, с. 1323-34 (1990) и К. Астбюри, и др., Брит. ж. ревматологии, т. 29, с. 465-467 (1990). Kpоме того, автоимунные заболевания описаны и охарактеризо ваны примерами в книге И. Ройтта, Дж. Бростоффа, Д. Мэйла, Иммунология, 2-е изд. 1989. Наиболее известным веществом, обладающим указанным выше терапевтическим действием, является сульфасалазин. Хотя аналоги сульфасалазина описаны, до сих пор ни один из них не признан приемлемым медикаментом. Сульфасалазин является клиническим эффективным при лечении автоимунных заболеваний, таких как например, язвенный колит, ревматоидный артрит, анкилосный спондилит, pеактивный артрит, псориаз и псориазный артрит. См., например статьи Д. Портера и Х. Капелла: Ваilliers Clin. Rheumat, т. 4, с. 535-551 (1990); M. Феррас и др. J. Rheumat., т. 17, с. 1482-1486 (1930); А. Гупта и др. Аrch. Dermatol., т. 126, с. 487-493 (1990); Г. Ваткинсон, Drugs, т. 32 (1), с. 1-11 (1986). Медикаменты, которые главным образом назначаются при лечении ревматоидного артрита, являются противовоспалительными агентами, так называемыми нестероидными противовспали 2 42869 тельными медикаментами. Считается, что эти нестероидные противовоспалительные медикаменты действуют против симптомов этого заболевания. С другой стороны, сульфасалазин классифицируется как медикамент, модифицирующий заболевание. Кроме того, к той же самой группе медикаментов принадлежат соли золота, пенициламин, хлорхинин и медикаменты, подавляющие иммунную систему, метотрексан, азатиоприн и циклофосфамид, которые все имеют принципиально различающиеся структуры. Имеется ряд фармакологичских систем для оценки медикаментов, которые потенциально могут быть использованы для лечения автоимунных заболеваний. Одним из наиболее важных свойств нестероидных противовоспалительных медикаментов в таких модельных системах является их способность ингибировать синтез простогландина и связанные с этим биологические эффекты. Сульфасалазин радикально отличается по свойствам от активных нестероидных противовоспалительных медикаментов в таких модельных системах, как клинически, так и экспериментально. Сульфасалазин был охарактеризован в ряде моделей, и было подтверждено, что он может рассматриваться для описания эффективного компонента, модифицирующего заболевание. Например, было показано что на активацию иммунокомпетентных и воспалительных клеток воздействует сульфасалазин, поскольку он ингибирует активацию и быстрое размножение, Т-лимфоцитов, а также активацию гранулоцитов и освобождение медиаторов. При лечении язвенного колита клинический эффект сульфасалазина был приписан 5-аминосалициловой кислоте, которая образуется в результате восстановительного расщепления материнской молекулы в толстой кишке. Одновременно образуется сульфапиридин. При лечении других автоиммунных заболеваний, таких как например ревматоидный артрит, считается, что эффективным компонентом является интактная молекула сульфасалазина, или выделяющийся сульфапиридин, или, наиболее вероятно, оба компонента. Считается, что по существу вторичные эффекты сульфасалазина связаны с выделяющимся сульфапиридином. Теперь мы обнаружили новый тип аналогов сульфасалазина, которые обладают хорошей биологической доступностью и эффективностью в моделях, используемых при изучении автоимунных заболеваний, таких как например, ревматоидный артрит и язвенный колит. Эти аналоги имеют описанную выше структуру, но в них азо-группа (А) замещена мостиком, который является стабильным против гидролиза и/или восстановления в организме, например в толстой кишке. Такие вещества, являются новыми. Таким образом, в наиболее широком смысле изобретение включает вещества структуры І Гет-NR-SO2-Rh1-A-Ph2-(COOH)(OH), І и таумерные формы, соли и сольваты, необязательно сложные алкиловые эфиры с 1-6 атомами углерода в карбоксильной группе. В приведенной выше структуре І, Гет является гетероциклическим кольцом, Ph1 является бензольним кольцом, Ph2 (СООН)(ОН) представляет собой бензольное кольцо с карбокси- и гидроксигруппами в орто-положении, R является водородом или низшим алкилом С1-С6. Группы Гет, Rh1, Ph2(COOH)(OH) и мостик А могут быть замещены. Эти вещества отличаются тем, что А является мостиком, который является стабильным против гидролиза и/или восстановления в биологических системах. Предпочтительно А представляет собой углеродную цепочку нормального строения, имеющую самое большее 3 атома углерода (-С-С-С-), которая включает простую, двойную или тройную углерод-углеродную связи, необязательно с оксозаместителем (=О) при одном из атомов углерода в цепочке. Термин стабильная против гидролиза и/или восстановления означает, что в А отсутствует азот-азотная связь, такая как азо-, а также необязатльно лабильные при гидролизе сложноэфирные и амидные связи, в качестве связывающей структуры между Ph1 и Ph2. В конкретных вариантах воплощения Ph1=1,4или 1,3-замещенный бензол и Ph2 (СООН)(ОН) является орто-карбокси-гидрокси замещенным фенилом, который необязательно может быть дополнительно замещен галогеном или низшим алкилом (С1-С6), предпочтительно метилом, в его положениях 3, 4 или 6. Группа -А- это -СºС-, -СНСН -, -СН2СН2-, -СО-СНСН -, -СНСНСО -, = = = -СН2СО-. В конкретных вариантах воплощения соединений изобретения гетероциклическое кольцо в Гет является пятичленным или шестичленным, имеющим 2 и 3 сопряженные двойные связи соответственно. Гетероциклическое кольцо в Гет может быть включено в моноциклическую или бициклическую структуру. Предпочтительно Гет- представляет собой (R1, R2, R3)-Гет'-, где Гет' представляет собой группу , в которой свободная валентность связана с NR; и Х представляет собой: а) -N=CH-NH-, -N=CH-S, -N=CH-O, -NH-N=CH, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-CH=CH, -CH=CHNH, -CH=CH-S-, -CH=N-NH, или б) -СH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=NCH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -N=CH-CH=CH-, где взаимно соседние, напечатанные жирным шрифтом атомы водорода (н) могут быть парно замещены группой -СН=СН-СН=СН-, с тем чтобы образовать бициклическую структуру. R является атомом водорода или низшим алкилом С1-С6, предпочтительно водородом или метилом. R1, R2 и R3 является заместителями при атоме углерода в -Гет'. Эти группы могут представлять собой атом водорода, низший алкил (С1-С6), галоген, гидрокси-, циано-, карбокси-, низший алкокси(С1-С6), бензилокси-, низший алил (С1-С7), включая ацетил, бензоил, фенил, бензил и др., в которых любое из встречающихся бензольних колец может быть замещено. Во всей описательной части и формуле изобретения этого изобретения термины низший алкил и низший ацил означают группы, которые содержат соответственно 1-6 и 1-7 атомов углерода, 3 42869 где R, R1, R2, R3, R4, Ph1 и Гет' имеют те же значения, что указаны выше, R5 - является атомом водорода или предпочтительно низшим алкилом, имеющим самое большее 6 атомов углерода, и -X и Y - в паре представляет собой -СºСН и Z1-; -Z1 и НСºС-; -СН=СН 2 и Z1-; -Z1 и СН2=СН -; -СО-СН3 и НСО-; -СНО и СН3СО-; -СН2СОZ2 и Н-; -СНО и Z3CH2-; -CH2Z3 и НСО-, в которых Z1 является атомом брома или иода, Z2 представляет собой атом галогена, предпочтительно хлора, Z3 является остатком фосфорорганического соединения типа реактива Виттига, например трифенилфосфониевая группа или диалкилфосфонатная группа. Вещества II и ІІІ сочетаются, вместе известным образом, посло чего, когда R5 является низший алкилом, продукт сочетания подвергают гидролизу, предпочтительно в присутствии гидроксида щелочного металла, после этого продукт подкисляют и затем выделяют. Когда -X и Y - представляют собой -СºС и Z1 или -Z1 и НСºС-, упомянутый выше процесс сочетания предпочтительно осуществляют по так называемой реакции Хека, предполагающей катализ соединением палладия и соединеннием меди в присутствии основания и растворителя. Подходящими соединениями палладия являются дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис-(трис (2-метилфенилфосфин)палладий или тетракис (трифенилфосфин)палладий. По желанию подходящее соединение палладия может быть приготовлено в реакционной смеси, путем использования, например хлористого палладия или ацетата палладия наряду с трифенилфосфином, трис (2метилфенилфосфином и 1,3-бис (дифенилфосфино)пропаном и др. Подходящими соединениями меди являются иодистая медь (I) или бромистая медь (I). Подходящими основаниями являются амины, предпочтительно третичные амины, такие как например, триэтиламин или трибутиламин или другие неорганические или органические основания, такие как например, гидрокарбонат натрия или ацетат натрия. Подходящими растворителями являются например, N,N-диметилацетамид, N,Nдиметилформамид, этанол, ацетон, тетрагидрофуран, пиоксан, толуол и др., предпочтительно N,N-диметилацетамид. Когда Х и Y представляет собой -СН=СН2 и Z1или -Z1 и СH2=CH-, упомянутый выше процесс сочетания предпочтительно осуществляют по так называемой реакции Хека, пpедполагающей катализ соединением палладия в присутствии основания и раствоpителя. Подходящими соединениями палладия является неорганические и органические соли, палладия, например хлористый палладий (II) или ацетат палладия (II). По желанию эти соли могут быть стабилизированы доступными лигандами, такими как например трифенилфосфин, например в виде дихлорбис(трифенилфосфин) палладия. Альтернативно могут использоваться соединения нуль-валентного палладия, такие как например, бис(дибензилиденацетон)палладий или тетракис(трифенилфосфин)палладий. Подходящими основаниями являются третичные амины, такие как например, триэтиламин или неорганические основания, такие как например, гидрокарбонат натрия или ацетат натрия. Подходящими растворителями являются например, N,N-димет необязательно с заместителями указанного выше вида. А представляет собой -СºС-, необязательно замещенные низшим алкилом транс- или цисСН=СН -, -CH2-CH2-, -СО-СН=СН -, -СН=СН - СО-, -СО-, -СН2-СО-, -СН2-, предпочтительно -СºС- или транс-СН=СН -; Ph2 представляет собой С6Н2R4, где R4 является атомом водорода, галогена или низшим алкилом, предпочтительно атомом водорода или метилом; и их таутомерные формы и соли с щелочными металлами, предпочтительно с натрием, кальцием или магнием или с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как кристаллические сольваты, которые включают фармацевтически приемлемые растворители, такие как например, вода, ацетон и этиловый спирт, а также их фармацевтические композиции. Это изобретение также относится к использованию вещества в качестве медикамента, главным образом для лечения автоиммунных заболеваний по аналогии с использованием сульфасалазина и потенциально также для лечения других воспалительных состояний. Прочие аспекты изобретения, включает получение этих веществ и приготовление фармацевтических композиций, содержащих упомянутые вещества и предназначенных для указанных ниже медицинских показаний. Вещества изобретения обладают в биологических системах иммуномодулирующим действием, например посредством ингибирования активации иммунокомпетентных и воспалительных клеток, и по своему фармакологическому профилю подобны сульфасалазину, но часто превосходят его по активности. Следовательно, вещества изобретения являются потенциальными медикаментами для лечения автоимунных заболеваний, таких как язвенный колит, ревматоидный артрит, анкилозный спондилит, реактивный артрит, псориаз, псориазный артрит, множественный склероз Морбус Крона, диабет типа I, склеродерма, тяжелая слабость мышц, синдром Сьёргенса, системный волчаночный эритематоз и хроническая астма. Вещества изобретения предположительно также могут использоваться для лечения других заболеваний, в частности таких заболеваний, которые имеют иммунологическу составляющую, независимо от того, известны ли эти вещества в научной медицине или не известны. Поскольку вследствие особенностей строения этих новых веществ они не способны образовывать сульфапиридин или любые другие его токсичные аналоги, весьма вероятно, что для упомянутых веществ отсутствуют побочные эффекты, присущие свободному сульфапиридину. Наши эксперименты продемонстрировали, что вещества изобретения часто имеют существенно более высокую биологическую пригодность для лабораторных животных, чем сульфасалазин и его аналоги. В общем, эти новые вещества должны оказаться весьма выгодными в качестве медикаментов для лечения автоиммунных заболеваний. Новые вещества изобретения могут быть получены различными путями. Один способ включает взаимодействие вещества II с веществом III (R1,R2,R3)-Гет'-NR-SO2-Rh1-X II Y-C6H2-R4, (COOR5)(OH) III 4 42869 илацетамин, N,N-диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, ацетон и др. Хотя вещество формулы (R1, R2, R3)-Гет'-NRSO2-Ph1-Х, где X является этенилом, может быть получено различными путями, каждый из которых известен, предпочтительно это вещество получают путем взаимодействия вещества формулы (R1, R2, R3)-Гет'-NR-SO2-Ph1-Х, где Х является атомом брома или иода, с этиленом в присутствии каталитического количества соединения палладия, основания и рестворителя, прячем используются катализаторы и растворители такого же типа, что и в реакции между веществами II и III. Другой способ включает частичное восстановление этинильного соединения газообразным водородом в присутствии катализатора, подходящего для этой цели. Вещество формулы II, где Х является атомом брома или иода, получают известный способом, например взаимодействием соответствующего галогенобензолсульфонилхлорида с соответствующим гетероциклическим амином в присутствии основания, например в избытке пиридина или гетероциклического амина. Когда Х и Y в формулах ІІ и ІІІ представляет собой соответственно -СО-CH3 и НСО- или -СНО и СН3СО-, упомянутое выше сочетание осуществляется известные способом в присутствии растворителя и основного или кислотного конденсирующего агента. Подходящими основаниями являются например гидроксид натрия или гидроксид калия. Подходящими кислотами являются сильные минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота или серная кислота. Подходящими растворителями являются вода, низшие спирты или их смеси. Соединение формулы ІІ, где -X представляет собой -CO-СH3 или -СНО, получают известным способом, например взаимодействием соответствующего формилбензолсульфонилхлорида или ацетилбензолсульфонилхлорида с соотвотствующим гетероциклическим амином в присутствии основания, например в избытке пиридина или гетероциклического амина. Когда Х и Y в формулах II и ІІІ представляют собой соответственно -CH2COZ2 и Н-, взаимодействие осуществляется известным способом в условиях реакции Фриделя-Крафтса, в присутствии кислоты Льюиса, предпочтительно хлористого алюминия в инертном растворителе, таком как например хлорированный углеводород. Соединение ІІ, где Х представляет собой -CH2COZ2, получает известным способом, например взаимодействием соответствующего алкокcикарбонилбензолсульфонилхлорида с соответствующим гетероциклическим амином в присутствии основания, например в избытке пиридина или гетероциклического амина, после чего промежуточный амин гидролизуется в соответствующую карбоновую кислоту, а кислота галогенируется известным способом, например взаимодействием с тионилхлоридом или галогенидом фосфора. Другой способ включает взаимодействие вещества формулы IV с веществом формулы V (R1,R2,R3)-Гет'-NRH ClSO2-Ph1-A-C6H2-R4(COOR5)(OR6) IV V в которых Гет', R, Ph1, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют те жe значения, что указаны выше, и R6 является низшим ацилом, предпочтительно ацетилом или остатком алифатической или ароматической сульфоновой кислоты, предпочтительно метилсульфонилом или паратолуолсульфонилом; в присутствии растворителя и основного конденсирующего агента, причем основным конденсирующим агентом может быть вещество IV в избытке или предпочтительно органическое основание, например пиридин, после чего образовавшееся промежуточное соединение подвергают гидролизу, катализируемому основанием, предпочтительно, взаимодействием с гидроксидом металла в воде. Упомянутое выше вещество формулы V получается известным способом, взаимодействием соответствующей сульфоновой кислоты или сульфоната щелочного металла с соответствующим хлорирующим агентом, предпочтительно хлористым тионилом в присутствии N,N-диметилформамида. Сульфоновая кислота получается известным способом, в соответствии с одним из указанных выше общих методов, предпочтительно взаимодействием соответствующего этинил- или этениларильного соединения с арилиодидом или арилбромидом. Третий способ получения вещества в соответствии с изобретением состоит в превращении мостика А в веществе изобретения или его промежуточном веществе, имеющем формулу VI (ниже) в другой мостик известным способом, необязательно с последующим превращением промежуточного соединения в конечный продукт. Один пример такого способа включает добавление воды к соединению формулы VI (R1,R2R3)-Гет'-NR-SO2-Ph1-A-C6H2-R4(COOR7)(OR8), (VI) где R, R1, R2, R3, Гет', Ph1, R4 имеют те жe самые значения, что указаны выше, R7 представляет собой атом водорода или R5, где R5, такой как указано выше, R8 представляет собой атом водорода или R6, где R6, такой как указано выше, и -А- является группой -СºС-. Образовавшееся вещество имеет формулу VI, где А= -СН2СО-. Присоединение воды по тройной связи происходит в присутствии минеральной кислоты или сильной органической кислоты, предпочтительно муравьиной кислоты, необязательно в присутствии солей металлов, например ртути или палладия, с последующим щелочным гидролизом, когда R7 и/или R8 не являются атомами водорода. Другой способ состоит в восстановлении вещества формулы VI, где R, R1, R2, R3, Гет', Ph1, R4, R7 и R8 - такие как указано выше, и -А- является группой -СН2СО-, в соответствующее вещество, в котором -А- представляет собой группу -СН2СНОН-, с последующим превращением этого вещества в присутствии минеральной кислоты, для того, чтобы удалить воду и получить вещество, где -А- является группой -СН=СН-, с последующим щелочным гидролизом, когда R7 и/или R8 не являются атомами водорода. Третий способ состоит в восстановлении вещества формулы VI, где R, R1, R2, R3, Гет', Ph1, R4, R7 и R8 - такие жe, как указано выше, и -А- является группой -СºС- или -СН = СН-, а соответствующее вещество, в которой -А- представляет собой группу –CН2-СН2-, каталитическим гидрированием известным образом, с последующим щелочным гидролизом, когда R7 и/или R8 не являются атомами водорода. Когда вещество изобретения является солью, то его получают, например, сначала производя соответствующую кислоту, и затем 5 42869 кислота взаимодействует с соответствующим солеобразующим агентом, например в виде гидроксида металла или органического амина, в присутствии растворителя, предпочтительно воды или смеси воды и одного или нескольких органических растворителей, или по выбору, только в присутствии органического растворителя. Когда соль трудно растворяется в используемом растворителе, то предпочтительно ей дают кристаллизоваться из этого растворителя, и ее выделяют путем фильтрации или другого подобного процесса. Когда эта труднорастворимая соль является солью щелочного металла, предпочтительно натрия или калия, то окончательный гидролиз, применяемый для удаления любых защищающих групп, может быть проведен таким образом, что реакционная смесь будет нейтрализована и желаемая соль закристаллизуется непосредственно из смеси. Если соль легко растворяется в используемом растворителе, то предпочтительно ее получают взаимодествием эквимолекулярных количеств реагентов, после чего растворитель удаляют выпариванием. В некоторых случаях возможно образование четкого сольвата соединения с растворителем. Такие сольваты, которые содержат определенное количество растворителя, также охватываются этим изобретением, когда используемые растворители являются фapмaцевтически приемлемыми, такими как например, вода, ацетон и этиловый спирт. Такие сольваты получаются в результате кристаллизации из указанного растворителя, необязательно в смеси с другими растворителями. Кристаллизация необязательно может быть осуществлена подкислением растворимой соли вещества в присутствии растворителя, образующего сольват. Это изобретение также включает фармацевтические композиции, которые включают вещество формулы І, предназначенное особенно для перорального использования, необязательно в сочетании с органическим или неорганическим инертным носителем, пригодным для орального проглатывания, и/или с другими традиционными добавками. Фармацевтичаская композиция может находиться, например, в виде таблеток, драже, капсул и др., необязательно с энтерическим покрытием, или растворов и суспензий, содержащих вещества изобретения. Фармацевтическая композиция может быть получена известным образом специалистом, компетентным в этой области, посредством смешивания вещества формулы І с желаемым материалом носителя и/или дополнительными добавками и превращения этой смеси в желаемую медикаментозную фopмy в соответствии с указанным ниже. Растворы и суспензии готовятся известным образом с помощью фармацевтически пригодных добавок. Дозировка приспосабливается к требованиям и пожеланиям в конкретных ситуациях, хотя в качестве общего предписания могут быть упомянуты дозировки 50-2000 мг/сутки в случае взрослых пациентов. Примеры Идентификация всех конечных продуктов была подтверждена спектрами ЯМР, а их чистота – методами тонкослойной хроматографии (ТСХ) или жидкостной хроматографии. ЯМР спектры прото нов (ПМР) были записаны при частоте 500 МГц на ЯМР-спектрометре с использованием диметилсульфоксида в качестве растворителя, если не указан другой. Химические сдвиги в спектре ЯМР даны в миллионных долях. Пример 1. 2-Гидрокси-5-((4-((пиридиниламино) сульфонил)фенил)этинил)бегзоная кислота Пример 1а. Метиловый эфир 5-(триметилсилил)этинил)-2-гидроксибензойной кислоты К раствору 275 г метилового эфира 2-гидрокси-5-иодобензойной кислоты (0,92 моль) в осушенном триэтиламине (2000 мл) добавляют 3 г диxлopбиc(тpифенилфосфин)пaллaдия (0,04 моль) и 1,6 г (0,008 моль) иодида меди (І). Смесь продувают азотом от воздуха. Из шприца добавляют 100 г триметилсилилацетилена, и реакционную смесь нагревают до 50°С. Спустя 30 минут образуется объемистый осадок гидроидида аммония и через 2 часа по данным ТСХ реакция завершается. Смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом сухой флэш-хроматографии на силикагеле, используя толуол в качестве элюента. Выход 211 г, 92%. Пример 1b. Метиловый эфир 5-этинил-2-гидроксибензойной кислоты Смесь 100 г метилового эфира 5-((триметилсилил)этинил-2-гидроксибензойной кислоты (0,57 моль) и 150 г дигидрата фтористого калия (0,57 моль) в 600 мл диметилформамида перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Раствор экстрагируют эфиром (3 раза по 400 мл) и объединенные эфирные экстракты промывают 1-молярной соляной кислотой (2 раза по 200 мл) и водой (2 раза по 100 мл). Эфирный слой cyшат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Выход 65,5 г (93%). Пример 1с. 4-иодо-N-(2-пиридинил)бензолсульфонамид 4-иодо-бензолсульфонилхлорид (52,3 г; 0,17 моль) растворяют в 300 мл дихлорметана и добавляют 65 г (0,69 моль) 2-аминопиридина. Раствор перемешивают при комнатной температуре 3 суток, промывают 2-молярной серной кислотой (2 раза по 200 мл) и водой (100 мл), сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Bыxoд 46,9 г (76%). Пример 1d. Метиловый эфир 2-Гидрокси-5-((4((пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты 4-иодo-N-(2-пиpидинил)бeнзoлcyльфoнaмид (35 г, 97 моль) растворяют в смеси триэтиламина и тетрагидрофурана (750 + 750 мл). Смесь продувают азотом от воздуха и добавляют 1,2 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (1,7 ммоль) и 0,6 г (3,4 моль) иодида меди (І). Окончательно добавляют 23 г метилового эфира 5-этинил-2-гидроксибензойной кислоты (130 моль). Cмeсь нагревают до 60°С в течении 4 часов и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 1000 мл хлороформа и промывают водой (3 раза по 200 мл) и сушат сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме. Выход 31 г (77%). Этот продукт может быть очищен методом флэш-хроматография на силикагеле, используя хлороформ в качестве элюента. 6 42869 водорода. Катализатор отфильтровывают и раствор выпаривают досуха. Продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя толуол в качестве элюента. Получают почти количественный выход продукта. Пример 3b. Метиловый эфир 2-гидрокси-5-(2(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил) бензойной кислоты 4-Иодо-N-(2-пиридинил)бензолсульфонамид (25 г, 69 моль), полученный по Примеру 1с, и метиловый эфир 5-этенил-2-гидроксибензойной кислоты (13,5 г, 76 моль) растворяет в смеси триэтиламина и тетрагидрофурана (150 + 800 мл). Cмесь нагревают до 80°С в течение 18 ч. Добавляют мaлыми порциями (суммарно 0,5 г) ацетат палладия (II) в течение всего времени реакции. Образовавшийся осадок гидроиодида отфильтровывают, и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в 500 мл хлороформа и очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя хлороформ в качестве элюента. Растворитель выпаривают в вакууме, и остаток растворяют в минимально возможном количестве тетрагидрофурана. Продукт осаждают добавлением диэтилового эфира. Выход 13,5 г (47%). Пример 3с. 2-Гипрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил)бензойная кислота Метиловый эфир 2-гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)-сульфонил)фенил)этенил) бензойной кислоты (12 г, 29 моль) растворяют в 1-молярном гидроксиде калия (120 мл), и раствор кипятят с обратным холодильником 7 ч. Охлажденный раствор подкисляют избытком 1-молярной соляной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают (3 раза до 200 мл) водой. Продукт повторно растворяют в небольшом количестве 1молярного гидроксида натрия. Добавляют воду и диоксан (по 500 мл) и раствор нагревают до 100°С. Этот раствор подкисляют избытком 1молярной соляной кислоты, и продукт осаждается при охлаждении. Выход 9 г (75%). Спектр ПМP: Спин система А: d 7,02 (дублет), 7,84 (дублеты), 8,04 (дублет) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,73 (дублет, 2Н), 7,88 (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,22 (дублет), 7,74 (м), 6,89 (дублеты), 8,04 (м) (==пиридиновое кольцо) Спин система D: d 7,19 (дублет), 7,38 (д), (=этенодиильный мостик) Пример 4. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2-пиридинилаимино)сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота Пример 4а. Метиловый эфир 2-гидрокси-5-(2(4-((3-пирипиниламино)сульфонил)фенил)этенил) бензойной кислоты Это вещество было приготовлено по методике Примера 3 из 4-иодо-N-(3-метил-2-пиридинил) бензолсульфонамида, полученного по методике Примера 2а, и метилового эфира 5-этинил-2гидроксибензойной кислоты, приготовленного, как в Примере 3а. Выход 52%. Пример 4b. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота Пример 1е. 2-Гидрокси-5-((4-((пиридиниламино)сульфонил)-фенил)этинил)бензойная кислота Сложный эфир из Примера 1d (23,7 г, 53 ммоль) растворяют в 1-молярном гидроксиде натрия (190 мл) и кипятят с обратным холодильником 6 ч. Охлажденный раствор подкисляют избытком 6-молярной соляной кислоты. Образовавшийся осадок выдрживают в течение 2 ч, фильтруют и промывают (3 раза по 200 мл) водой. Белый продукт сушат при 60°С в вакууме. Выход 21,7 г (95%). Спектр ПМР: Спин система А: d 7,00 (дублет), 7,66 (дублеты), 7,95 (дублет) (= салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,66 (дублет, 2Н), 7,87 (дублет, 2Н) (= центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,18 (Дублет), 7,73 (ддд), 6,84 (дублеты), 7,96 (дублеты) (=пиридиновое кольцо) Пример 2. 2-Гидрокси-5-((4-(3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойая кислота Пример 2а. 4-иодо-N-(3-метил-2-пиридинил) бензолсульфонамил Это соединение было приготовлено существенно так, как соответствующее соединение в Примере 1с. Выход 76%. Пример 2b. Метиловый эфир 2-Гидрокси-5-((4((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил) этинил)бензойной кислоты Это соединение было приготовлено существенно так, как соответствующе соединение в Примере 1d. Выход 76%. Пример 2с. 2-Гидрокси-5-((4-((3-метил-2пиридинамино)сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота Это соединение было приготовлено существенно так, как соответствующее соединение в Примере 1е. Выход 24,7 г (85%). Спектр ПМР: Спин система А: d 7,04 (дублет), 7,70 (дублеты), 8,00 (дублет) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,70 (дублет, 2Н), 7,96 (дублет, 2Н) (= центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,66 (широкий дублет), 6,83 (шир.синглет), 7,84 (шир. синглет) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 2,15 (синглет) (=метильная группа) Уширение сигналов в пиридиновом кольце типично для 3-метилзамещенных производных. Пример 3. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)-фенил)этенил)бензойная кислота Пример 3а. Метиловый эфир 5-этенил-2-гидроксибензойной кислоты Полученный в соответствии с Примером 1b метиловый эфир 5-этинил-2-гидроксибензойной кислоты (8 г, 45,4 моль) растворяют в смеси 200 мл диэтилового эфира и 200 мл петролейного эфира в колбе для гидрирования. Добавляют 1,7 мл хинолина и 200 мг катализатора Диндлара палладий на карбонате кальция, отравленный свинцом, - и колбу соединяют с устройством для гидрирования при атмосферном давлении. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, при этом поглощается рассчитанное количество 7 42869 Это соединение было приготовлено, как в Примере 3. Выход 82%. Спектр ПМР: Спин система А: d 7,02 (д), 7,85 (дублеты), 3,04 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,74 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,63 (широкий дублет), 6,81 (шир.) 7,85 (шир.) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 7,21 (д), 7,39 (д) (=этенодиильный мостик) Спин система Е: d 2,15 (синглет) (=метильная группа) Уширение сигналов в пиридиновом кольце типично для 3-метил-замещенных производных. Пример 5. Изобутиловый эфир 2-гидрокси-5(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил)бензойной кислоты Пример 5а. Изобутиловый эфир 2-гидрокси-5иодбензойной кислоты 2-Гидрокси-5-иодбензойную кислоту (477 г, 1,8 моль), 225 г изобуталола, 20 мл концентрированной серной кислоты в 2 л толуэла кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, используя водный сепаратор. Раствор охлаждают и промывают водой. Этот раствор обрабатывают обесцвечивающим активным углем, и выпаривают толуол. Остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход 376 г. Пример 5b. Изобутиловый эфир 5-этенил-2гидроксибензойной кислоты Изобутиловый эфир 2-гидрокси-5-иодбензойной кислоты (16 г, 0,05 моль), 13,9 г трибутиламина (75 ммоль) и 0,11 г ацетата палладия (II) (0,5 ммоль) растворяют в 100 мл диметилацетамида, и раствор загружают в реактор под давлением, емкостью 250 мл. Воздух вытесняется посредством напуска аргона под давлениeм 10 бар с последующим сбросом до атмосферного давления. Эту процедуру повторяют дважды. Температуру повышают до 90°С. Напускают этилен под давлением 13 бар. После перемешивания в течение 5 минут газ сбрасывается в атмосферу и давление этилена снова повышают до 13 бар. Температуру увеличивают до 110°С в течение 30 минут при интенсивном перемешивании и непрерывном введении этилена, для того чтобы поддерживать давление постоянным при 13 бар. Спустя 1,5 ч температуру снижают до 20°С, и этилен удаляют с помощью напуска аргона. Растворитель выпаривают при 70°С. Добавляют 150 мл воды. Доводят рН смеси до примерно 5 с помощью соляной кислоты, и раствор экстрагируют 2 раза толуолом (по 50 мл). После повторной экстракции разбавленным раствором бикарбоната натрия (50 мл) объединенные толуольные экстракты выпаривают, получая в остатке продукт в виде масла. Перегонка при 105°С и давлении 0,5 мм рт. ст. дает 15,4 г (70%) хроматографически чистого материала. При перегонке материал стабилизируют от полимеризации добавлением 10 мг гидрохинона. Пример 5с. Изобутиловый эфир 2-гидрокси-5(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил)бензойной кислоты 0,15 г Ацетата палладия (II) (0,67 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору изобути лового эфира 5-этенил-2-гидроксибензойной кислоты (6,6 г, 30 ммоль) и 10,8 г 4-иодо-N-2-пиридинилбанзолсульфонамида (30 ммоль) в 40 мл диметилацетамида и 10 мл трибутиламина (42 моль) при 95°С. Спустя 100 минут раствор фильтруют и выпаривают при 50-60°С (температура бани) до появления твердого материала. Смесь разбавляют 0,5 л изопропанола и замораживают в холодильнике. Продукт отфильтровывают, получая 71 г вещества (52%). Спектр ПМР: Спин система А: d 7,0 (д), 7,84 (дублеты), 7,93 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,70 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,18 (д), 7,69 (дублеты), 6,85 (дублеты), 8,00 (дублеты) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 7,12 (д), 7,36 (д), (=этенодиильный мостик) Спин система Е: d 1,0 (д, 6Н), 2,1 (м, 1H), 4,1 (д, 2Н) (=изобутильная группа) Пример 6. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)-фенил)этенил)бензойная кислота Пример 6а. Изопропиловый эфир 2-гидрокси5-иодбензойной кислоты 2-Гидрокси-5-иодбензойную кислоту (184 г, 0,7 моль), 50 мл изопропанола, 5 мл концентрированной серной кислоты и 10 г паратолуолсульфокислоты в 1 л толуола кипятят с обратным холодильником, используя водный сепаратор. Периодически добавляют порции изопропанола, чтобы компенсировать его потери за счет дегидратации. Спустя 24 ч раствор охлаждают и промывают водой. Толуол выпаривают частично. Добавляют изооктан, и отфильтровывают осадившуюся 2гидрокси 5-иодобензойную кислоту (106 г). Раствор выпаривают досуха, и остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход 64 г (71% с поправкой на выделенное исходное вещество). Пример 6b. Изопропиловый эфир 5-этенил-2гикроксибензойной кислоты Изопропиловый эфир 2-гипрокси-5-иодбензойной кислоты (30,6 г, 0,1 моль) растворяют в смеси 27,8 г трибутиламина (150 ммоль) и диметилацетамида. После добавления ацетата палладия (II) и вытеснения воздуха в атмосфере аргона температуру повышают до 110°С. Напуск этилена проводят по методике Примера 5b. Спустя 1,5 ч реакцию прекращают посредством охлаждения до комнатной температуры, и одновременно этилен сбрасывают в атмосферу. После выпаривания растворителей в вакууме при 70°С добавляют 100 мл воды и доводят рН смеси до примерно 5 с помощью соляной кислоты. Экстрагирование толуолом (2 раза по 50 мл) и последующее выпаривание дает неочищенный продукт в виде масла. Перегоняют продукт при 9598°С и давлении 0,7 мм рт. ст., получая 15,5 г (75%) хроматографически чистого материала. Пример 6с. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)-фенил)этенил)бензойная кислота Изопровиловый эфир 5-этенил-2-гидроксибензойной кислоты подвергают взаимодействию с 4иодо-N-2-пиридинилбензолсульфонамида (30 ммоль) по методике Примера 5с. После реак 8 42869 Спин система F: d 1,0 (д, 6Н), 2,1 (мультиплет, не разрешен из-за метильной спиновой системы Е), 4,1 (д, 2Н) (изобутильная группа). Уширение сигналов в пиридиновом кольце типично для 3-метилзамещенных производных. Пpимер 9. Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4-((3метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты Пример 9а. Этиловый эфир 5-этинил-2гидроксибонзойной кислоты Это соединение синтезируют из этилового эфира 2-гидрокси-5-иодбензойной кислоты аналогично способам Примеров 1а и 1b для соответствующего этилового эфира. Пример 9b. Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты К раствору 10,5 г этилового эфира 5-этинил-2 гидроксибензойной кислоты (55 ммоль) и 4-иодоN-(-3-метил-2-пиридинил) бензолсульфонамида (18,7 г, 50 ммоль) в смеси триэтиламина и тетрагидрофурана (75 + 75 мл) добавляют 0,29 г тетракис (трифенилфоcфин)пaллaдия (0,25 ммоль) и 0,095 г (0,5 ммоль) иодида меди (I) при 55°С. Спустя 2 ч твердый продукт отделяют фильтрацией и промывают 1-молярной соляной кислотой. Этот материал кипятят в 300 мл муравьиной кислоты в течение 15 минут и фильтруют. Добавляют 200 мл воды, и продукт кристаллизуется при охлаждении. Выход 17,3 г (79%). Спектр ПМР (растворители – пердейтеропиридин): Спин система A: d 7,11 (д), 7,70 (дублеты), 8,14 (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,71 (д, 2Н), 8,33 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,37 (д), 6,64 (дд), 7,94 (д) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 2,11 (с, шир.) (=метильная группа) Спин система Е: d 1,22 (триплет, 3Н), 4,33 (квартет, 2Н) (=этильная группа) Пример 10. 2-Гидрокси-5-((4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота Пример 10а. 4-(3-Гидрокси-3-метил-1-бутин-1ил)-N-(3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамид 4-Иодо-N-(-3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамид (37,4 г, 100 моль) по частям добавляют к смеси триэтиламина (31 мл, 220 ммоль) и диметилацетамида (25 мл) при 60°С.В атмосфере азота добавляют 0,14 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (2 ммоль) и 0,88 г (4 ммоль) иодида меди (I). Окончательно, порциями добавляют 10,4 г (125 ммоль) 2-метил-3-бутин-2-ола в течение 20 минут, для того, чтобы поддерживать температуру этой экзотермической реакции при 6570°С. Смесь перемешивают при 65°С в течение 1 ч. Добавляют 250 мл воды и после охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают мутный осадок. Добавляют 85% гидроксида калия (13,2 г, 200 ммоль), растворенного в 100 мл воды. В вакууме при 50°С отгоняет примерно 100 мл смеси вода/триэтиламин. Оставшийся раствор экстрагируют 3 раза (по 30 мл) изобутилметилке ции растворители выпаривают, добавляют толуол, и суспензию фильтруют и промывают толуолом. После высушивания на фильтре и промывания водой, материал подвергают гидролизу и осаждению по методике Примера 3с. Выход 40%. Спектр ЯМР подтверждает идентичность вещества с продуктом Примера 3. Пример 7. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил)бензойная кислота Изобутиловый эфир 5-этенил-2-гидроксибензойной кислоты (16 г, 30 моль) реагирует с этиленом, как описано в Примере 5b. Реакционную смесь охлаждают до 85°С и при перемешивании добавляют 14,8 г 4-иодо-N-2пиридинилбензолсульфонамида (42,5 ммоль) и 0,11 г (0,5 ммоль) ацетата палладия (II). Спустя 4 часа при 85°С весь сульфонамид израсходован, но в реакционной смеси еще содержится немного изобутилового эфира 5-этенил-2-гидроксибензойной кислоты. Добавляют дополнительное количество (2,6 г, 7,5 ммоль) сульфонамида и реакцию продолжают еще 18 ч. После добавления уксусной кислоты горячую смесь выливают в 350 мл кипящего изопропанола. При медленном охлаждении до 4°С из раствора получают 11,3 г продукта. Еще 1,5 г получают при концентрировании маточного раствора примерно до 100 мл и охлаждении до 4°С. Общий выход равен 12,7 г (56%). Этот материал гидролизуют в течение ночи в кипящем 1-молярном растворе гидроксида калия (150 мл), и продукт осаждают добавлением избытка 1-молярного раствора НСl. Перекристаллизация из смеси муравьиная кислота/вода (70-30) дает после фильтрации и высушивания 8,5 г вещества (43%). Спектр ЯМР подтверждает идентичность вещества с продуктом Примера 3. Пример 8. Изобутиловый эфир 2-гидрокси-5(2-(4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил) бензойной кислоты 0,5 г Палладия (10%) на угле добавляют к раствору изобутилового эфира 5-итенил-2-гидроксибензойной кислоты (6,6 г, 30 моль) и 11,2 г 4-иодоN-2-пиридинилбензолсульфонамида (30 ммоль) в 10 мл диметилацетамида и 10 мл трибутиламина (42 ммоль) при 110°С. Спустя 90 минут раствор фильтруют и разбавляют 300 мл изопропанола и замораживают в холодильнике. Продукт отфильтровывают, сушат и растворяют в 100 мл кипящей муравьиной кислоты. Раствор фильтруют и добавляют 65 мл воды. После охлаждения до температуры холодильника продукт отфильтровывают и сушат, получая 7,2 г вещества (51%). Спектр ПМР: Спин система А: d 7,0 (д), 7,84 (дублет, шир.), 7,94 (с, шир.)(=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,69 (Д, 2Н), 7,9 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо). Спин система С: d 7,53 (шир.), 6,74 (шир.) 7,88,0 (шир.) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 7,12 (д), 7,36 (д), (=этенодиильный мостик) Спин система Е: d 2,1 (с, шир.) (метильная группа) 9 42869 тоном и при 50°С из водной фазы выпаривают примерно 50 мл смеси изобутилметилкетон-вода. Доводят объем смеси до 300 мл водой и добавляет 100 мл этанола. По каплям осторожно добавляют соляную кислоту при 60°С, до тех пор пока значение рН не достигнет 4. При охлаждении до 8°C продукт выпадает в осадок. Продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Выход 29,6 г (90%). Пример 10b. 4-Этинил-N-(3-метил-2 пиридинил)бензолсульфонамид 4-(3-Гидрокси-3-метил-1-бутин-1-ил)-N-(3-метил-2-пиридинил) бензолсульфонамид (49,6 г, 150 ммоль) и 900 мл воды нагревают примерно до 90°С в атмосфере азота. Добавляют 85% гидроксида калия (64,9 г, 1,05 моль) со скоростью, поддерживающей интенсивное кипение. Это интенсивное кипение поддержвают в точение 2 ч без обратного холодильника, для того чтобы эффективно удалить образовавшийся в реакции ацетон. Добавляют воду, чтобы сохранить объем примерно постоянным. Этот горячий раствор добавляют к 20 мл этанола, содержащего небольшое количество диоксида серы. По каплям при 90°С добавляют соляную кислоту. Если наблюдается опалесценция, то добавляют 1,5 г активированного угля, и раствор фильтруют. Непрерывное добавление соляной кислоты продолжают до значения рН равного 4, что вызывает осаждение продукта. При охлаждении до 8°С твердый материал отфильтровывают и промывают водой. Продукт высушивают 18 ч при 80°С в вакууме. Выход 38,2 г (94%). Пример 10с. Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил) этинил)бонзойной кислоты К раствору 14,9 г этилового эфира 2-гидрокси5-иодобензойной кислоты (50 ммоль) и 4-этинилN-(-3-метил-2-пиридинил) бензолсульфонамида (14,3 г, 50 ммоль) в смеси триэтиламина (10 г, 100 ммоль) и 60 мл диметилацетамида добавляют 0,07 г дохлорбис (трифенилфосфин)палладия (0,1 ммоль) и 0,04 г (0,2 ммоль) иодида меди (I) при 65°С. Спустя 1 ч добавляют горячий этанол и затем 100 мл горячей воды при перемешивании. Твердое вещество отделяют фильтрацией после охлаждения в холодильнике, и перекристаллизовывают из муравьиной кислоты и воды, получая 17 г пpoдукта (77%). Пример 10d. 2-Гидрокси-5-((4-((3-метил-2пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота 15,5 г Этилового эфира 2-гидрокси-5-((4-((3метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты (35 ммоль) кипятят в 100 мл воды с 10 г гидроксида калия (150 ммоль) в течение 1 ч. После охлаждения до 70°С добавляют 50 мл этилацетата и прибавляют соляную кислоту, доводя значение pН до 7-8. При охлаждении с перемешиванием и последующей фильтрацией получают твердый продукт, который растворяется в 100 мл ацетона. Этот раствор подкисляют примерно при 50°С, охлаждают, фильтруют и промывают водой. Выход 8,0 г (56%). Спектр ЯМР подтверждает идентичность вещества с продуктом Примера 2. Пример 11. Калиевая соль 2-гидрокси-5-((4((3-метил-2-пиридинилaмино)сульфонил)фенил) этинил)бензойной кислоты Пример 11а. 4-(3-Гидрокси-3-метил-1-бутин-1ил)-N-(3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамид Синтез осуществляют, как в Примере 11а в масштабе 0,2 моля с ацетоном (100 мл) в качестве растворителя, вместо диметилацетамида. Время реакции при кипячении с обратным холодильником при 60-62°С составило 2 ч. Выход 60 г, 91%. Пример 11b. 4-Этинил-N-(3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамид Этот синтез проводят точно так, как в Примере 10b. Пример 11с. Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил) этинил)бензойной кислоты Синтез проводят, как в Примере 10с, за исключением того, что соляную кислоту добавляют после добавления этанола и воды. Выход 72%. Пример 11d. Калиевая соль 2-гидрокси-5-((4((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил) этинил)бензойной кислоты 15,5 г Этилового эфира 2-гидрокси-5-((4-((3метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты (35 ммоль) кипятят в 100 мл воды с 10 г гидроксида калия (150 ммоль) в течение 1 ч. После охлаждения примерно до 70°С добавляют 50 мл этилацетата и прибавляют соляную кислоту, доводя значение рН до 7-8. При охлаждении с перемешиванием и последующей фильтрацией получают непосредственно 8,5 г продукта (51%). Соответствующая кислота продукта оказалась идентичной веществу Примера 2. Пример 12. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил)бензойная кислота Пример 12а. 4-(2-Бромэтил)-N-(3-метил-2пиридинил)бонзолсульфонамид 3-метил-2-пиридинамин (431 г, 4 моля) растворяют в 700 мл дихлорметана и при комнатной температуре добавляют 4-(2-бромэтил) бензолсульфонилхлорид (340 г, 1,33 моль). Спустя 1 ч при 20° раствор нагревают до 35°С в течение 2 ч. Добавляют избыток разбавленной соляной кислоты, и разделяют фазы. После одной промывки водой органическую фазу сушат сульфатом магния и обрабатывают активированным углем. Растворители выпаривают и добавляют теплый метанол к остатку, который кристаллизуется. Материал собирают и подвергают перекристаллизации из толуола. Выход 178 г; дополнительное количество продукта (36 г) получают при обработке маточного раствора. Общий выход равен 45%. Пример 12b. 4-Этинил-N-(3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамид 4-(2-Бромэтил)-N-(3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамид (183 г, 0,5 моля), 120 г гидроксида калия (1,83 моль) и 1 г гидрохинона в 2 л этанола кипятят с обратным холодильником 1 час. Добавляют 5 л воды, и раствор подкисляют уксусной кислотой. Выпавший в осадок продукт собирают фильтрацией, промывают водой и сушат. Выход 137 г (количественный). 10 42869 Пример 12с. Изобутиловый эфир 2-гидрокси5-(2-(4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил) фенил)этенил)бензойной кислоты 70,2 г изобутилового эфира 2-гидрокси-5иодобензойной кислоты (0,22 моль) и 4-этенил-N(3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамид (54,8 г, 0,20 моль) суспендируют в растворе трибутиламина (55,5 г, 0,3 моль) и ацетата палладия (II) (0,44 г, 2,2 ммоль) в 200 мл диметилацетамида. Смесь нагревают дo 100°С в течение 3 ч. Добавляют активированный уголь (2 г), суспендируют фильтруют и фильтрат выливают в кипящий изопропиловый спирт. Раствор медленно охлаждают до 10°С и кристаллы отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают холодным изопропиловым спиртом (20 мл) и продукт высушивают. Выход 78 г (83%). Пример 12d. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил)бензойная кислота Продукт из Примера 12с (73 г) добавляют к раствору гидроксида калия (50 г, 0,78 ммоль) в 600 мл воды, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После добавления 2 г активированного угля и 0,5 г сульфита натрия смеси дают охладиться до комнатной температуры при перемешивании и затем ее фильтруют. После фильтрации добавляют 600 мл этилового спирта и раствор нагревают примерно до 90°С. За один прием добавляют 80 мл соляной кислоты и спустя примерно 3 мин продукт начинает охлаждаться. Суспензию медленно охлаждают до комнатной температуры, и продукт отфильтровывают. Остаток на фильтре тщательно промывают водой и сушат. Выход 64 г (в сумме 78%). Спектр ЯМР подтверждает идентичность вещества с продуктом Примера 4. Пример 13. Изобутиловый эфир 2-гидрокси-5(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил)бензойной кислоты Пример 13а. 4-(2-Бромэтил)-N-(2-пиридинил) бензолсульфонамид Это соединение было синтезировано аналогично веществу Примера 12а. Выход 67%. Пример 13b. 4-Этенил-N-(2-пиридинил)бензолсульфонамид Это соединение было синтезировано, как в Примере 12b, выход 66%. Пример 13с. Изобутиловый эфир 2-Гидрокси5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)фенил) этенил) бензойной кислоты Изобутиловый эфир 2-гидрокси-5-иодобензойной кислоты (19,2 г, 60 ммоль), 4-этенил-N-(2пиридинил)бензолоульфонамид (13 г, 50 ммоль) и ацетат палладия (II) (0,11 г, 0,5 ммоль) суспендируют в смеси 13,8 г трибутиламина (75 ммоль) и 50 мл диметилацетамида. После нагревания и перевешивания в течение 160 минут при 85°С добавляют 5 мл уксусной кислоты, и горячую смесь выливают в кипящий изопропиловый спирт (400 мл). При охлаждении в холодильнике образуется осадок, который собирают посредством фильтрации. Остаток на фильтрат промывают водой и изопропанолом. Выход 4,3 г (21,2%). Спектр ЯМР подтверждает идентичность вещества с продуктом Примера 5. Пример 14. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил)бензойная кислота, ацетоновый сольват Растворяют в 160 мл воды и 240 мл ацетона 28 г калиевой соли 2-гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил)бензойной кислоты при нагревании до 50°С. Быстро добавляют 6 мл соляной кислоты. Продукт кристаллизуется в виде сольвата, содержащего примерно 0,14 моля ацетона на моль 2-гидрокси-5-(2(4-((3-мeтил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)-этенил)бензойной кислоты; выход 23,7 г. Спектр ПМР: Спин система А: d 7,04 (д), 7,70 (дд), 8,00 (д) =(салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,70 (д, 2H), 7,95 (д, 2Н) : (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,66 (д, шир.), 6,83 (с, шир.), 7,84 (с, шир.) (=пиридиновое кольцо) Спин система Д: d 2,15 (с, шир.) (=метильная группа) Спин система Е: d 2,10 (синглет) (=ацетон) Уширение сигналов в пиридиновом кольце является типичным для 3-замещенных производных. Количество ацетона соответствует примерно 0,15 эквивалента. Пример 15. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((5-метил-2пиридиниламино)-сульфонил)фенил)этенил)бензойная кислота Пример 15а. Трибутиламмониевая соль 4этенилбензолсульфокислоты В 1 л воды и 500 мл этанола кипятят с обратным холодильником 3 ч. 4-(2-бромэтил)бензолсульфонилхлорид (89,1 г, 0,36 г) и гидроксид калия (86,2 г, 1,44 моль) и 0,5 г гидрохинона. Этот раствор концентрируют примерно дo 1 л посредством выпаривания в вакууме и подкисляют 2-молярной серной кислотой (около 400 мл). Добавляют трибутиламин (71,5 г, 0,39 моль) и раствор 4 раза экстрагируют дихлорэтаном (по 150 мл). Объединенные органические фазы промывают 0,5-молярной серной кислотой (150 мл), сушат сульфатом магния и обезвоживают. Выход 134,1 г, количественный. Пример 15b. Метиловый эфир 2-гидрокси-5-(2(4-сульфофенил)-этинил)бонзойной кислоты, калиевая соль Растворяют в 370 мл диметилацетамида 134 г трибутиламмониевой соли 4-этенилбензолсульфокислоты (0,36 моль), 101 г метилового эфира 2гидрокси-5-иодобензойной кислоты (0,36 моль), 101 г трибутиламина (0,54 ммоль). Добавляют 0,8 г ацетата палладия (II) (3,6 ммоль), и раствор нагревают при перемешивании 3 ч при 85°С. Суспензию фильтруют, чтобы удалить нерастворенные соли палладия, и раствор выпаривают досуха. Остаток растворяют в 500 мл дихлорметана. При тщательном перемешивании быстро добавляют раствор гидроксида калия (94 г, 1,45 моль) в 300 мл воды. Выпавшую в осадок дикалиевую соль отфильтровывают и промывают дихлорметаном и диэтиловым эфиром. После высушивания твердый материал кипятят с обратным холодильником в 200 мл уксусной кислоты в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной темпера 11 42869 Спин система D: d 7,17 (д), 7,37 (д) (этенедиильный мостин) Спин система Е: d 2,15 (с) (=метильная группа). Пример 16. 2-Гидорокси-5-(2-(4-((3-фенилметокси)-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил)бензойная кислота Это вещество было синтезировано аналогично веществу Примера 15е. Выход равен 53%. Спектр ПМР: Спин система А: d 6,99 (д), 7,82 (дд), 8,0 (д) (=салицилатное кольцо) Спин-система В: d 7,71 (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,3 (шир.), 6,9 (шир.) 7,66 (д) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 7,17 (д), 7,38 (д), (=этенодиильный мостик) Спин система Е: d 7,48 (с), 7,3-7,4 (мультиплет) (=фенильная группа) Спин система F: d 5,15 (синглет) (=метиленовая группа) Пример 17. 5-(2-(4-((5-Хлор-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил)-2-гидроксибензойная кислота Это соединение было приготовлено как в Примере 15е. Выход 82%. Спектр ПМР: Спин система А: d 7,02 (д), 7,84 (дублеты), 8,04 (д) (=салицилатное кольцо) Спин систем В: d 7,77 (д, 2Н), 7,91 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,14 (д), 7,81 (дд), 8,24 (д) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 7,20 (д), 7,41 (д), (=этенодиильный мостик) Пример 18. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((5-метил-3изоксазолил)аминосульфонил)фенил)этенил)бензойная кислота Это соединение было приготовлено, как в Примере 15е. Выход 78%. Спектр ПМР: Спин система А: d 7,03 (д), 7,85 (дд), 8,05 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,80 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 6,18 (=изоксазоловое кольцо) Спин система D: d 7,21 (д), 7,43 (д), (=этенодиильный мостик) Спин система Е: d 2,33 (с) (=метильная группа) Пример 19. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((4-метил-2пиридинил)аминосульфонил)фенил)этенил)бензойная кислота, этанольный сольват (2:1) Это соединение было приготовлено, как в Примере 15е. Выход 38%. Спектр ПМР: Спин система A: d 7,02 (д), 7,85 (дублеты), 8,04 (д), (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,74 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,63 (широкий дублет), 6,81 (шир.) 7,85 (шир.) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 7,21 (д), 7,39 (д), (=этенодиильный мостик) Спин система Е: d 2,15 (синглет)(=метильная группа) Спин система F: d 1,05 (триплет, 0,5 3Н), 3,42 (д, 0,5 2Н) (=этанол) туры, твердые вещества отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, выход 57,6 г (43%). Пример 15с. Метиловый эфир 2-ацетилокси-5(2-(4-сульфофенил)этенил)бензойной кислоты, калиевая соль Калиевую соль метилового эфира 2-гидрокси5-(2-(4-сульфофенил)этенил)бензойной кислоты (57,5 г, 0,15 моль), 35 мл уксусной кислоты и 142 мл уксусного ангидрида кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока большая часть твердого вещества не растворится, и затем добавляют еще 142 мл уксусного ангидрида и 1 мл серной кислоты. После кипячения в течение 1,5 ч, cмecь oxлаждают до комнатной температуры и добавляет диэтиловый эфир, для того чтобы завершить осаждение. После фильтрации и сушки выход составил 43,4 г (69%). Пример 15d. Метиловый эфир 2-ацетилокси-5(2-(4-(хлорсульфонил)фенил)этенил)бензойной кислоты Калиевую соль метилового эфира 2-ацетилокси-5-(2-(4-сульфофенил)этенил)бензойной кислоты суспендируют в дихлорметане. Добавляют 5 мл диметилформамида и тионилхлорид, и смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 15 мл воды. Осторожно добавляя 5-молярный раствор гидроксида натрия, доводят водную фазу до значения рН примерно равного 7. Разделяет фазы, и органическую фазу промывают водой. Раствор высушивают сульфатом магния, обрабатывают активированным углем и фильтруют. После выпаривания растворителя, твердый остаток подвергают перекристаллизации из толуола и петролейного эфира (смеси), выход равен 29,3 г (71%). Пример 15е. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((5-метил-2пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил)бензойная кислота Метиловый эфир 2-ацетилокси-5-(2-(4-(хлорсульфонил)фенил)-этенил)бензойной кислоты (1,2 г, 3 ммоль), 2-амино-5-метилпиридин (0,39 г, 3,6 ммоль) длобавляют к 10 мл осушенного пиридина, и раствор перемешивают при комнатной температуре в течении ночи. Растворители выпаривают, и твердый остаток перемешивают с 2молярной серной кислотой. После фильтрации получают 1,33 г промежуточного сложного эфира. Этот эфир кипятят с обратным колодильником 5 ч в растворе 0,6 г гидроксида натрия в 20 мл воды и 10 мл этанола. После охлаждения и подкисления соляной кислотой кристаллический осадок отфильтровывают и промывают водой. После перемешивания с горячей водой в течение 1 ч материал собирают и сушат. Этот материал подвергают перекристаллизации путем растворения в горячем 70%-ном этаноле, содержащем 3 эквивалента гидроксида натрия, в последующем подкисляют соляной кислотой. После фильтрации, промывания водой и высушивания выход составил 0,7 г (58%). Спектр ПМP: Спин система. А: d 7,01(д), 7,83 (дд), 8,01 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,72 (д, 2Н), 7,82 (Д, 2Н), (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,11 (д), 7,56 (дд), 7,68 (д) (=пиридиновое кoльцо) 12 42869 кислоты (37,2 г, 90 ммоль) добавляют к кипящему раствору 20 мл уксусной кислоты и 80 мл уксусного ангидрида. Осторожно добавляют 8 мл серной кислоты, и смесь кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока не растворится большая часть твердых веществ, и затем добавляют еще 80 мл уксусного ангидрида. После кипячения в течение 1 ч смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 350 мл диэтилового эфира, и суспензию фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, выход 36,1 г (88%). Пример 23с. Изобутиловый эфир 2-ацетилокси-5-(2-(4-хлорсульфонил)фенил)этенил)бензойной кислоты Калиевую соль изобутилового эфира 2 ацетилокси-5-(2-(4-сульфофенил)этенил)бензойной кислоты (36,1 г, 80 ммоль) суспендируют в дихлорметане. Добавляют 20 мл диметилформамида и 20 мл хлористого тионила, и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. После охлаждения по комнатной температуры добавляют 15 мл воды. Водную фазу подщелачивают до значения рН около 7, осторожно добавляя 5-молярный раствор гидроксида натрия. Фазы разделяют, и органическую фазу промывают водой. Раствор сушат сульфатом магния, обрабатывают активированный углем и фильтруют. После выпаривания растворителя, твердый остаток подвергают перекристаллизации из смеси толуола и петролейного эфира, выход 19,5 г (57%). Пример 23d. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил)бензойная кислота Изобутиловый эфир 2-ацетилокси-5-(2-(4хлорсульфонил)-фенил)этенил)бензойной кислоты (1,99 г, 4,6 ммоль) и 2-пиридинамин (1,3 г, 13,8 ммоль) перемешивают в 10 мл дихлорметана при 45°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 20 мл дихлорметана и 20 мл 2-молярной серной кислоты. Выпавший твердый осадок (1,3 г) собирают и промывают водой. Органическую фазу выпаривают досуха и остаток обрабатывают кипящим метаном, содержащим аммиак (2 мл), а течение 20 мин. После охлаждения собирают еще 0,6 г твердого вещества, которое объединяют с первым остатком. Общее количество твердого вещества (1,9 г) кипятят в растворе 1 г гидроксида калия в 50 мл воды. После подкисления и фильтрации твердый остаток растворяют в 70%-ном этаноле, содержащем примерно 3 эквивалента гидроксида калия при температуре кипения и подкисляют соляной кислотой при кипении. После фильтрации и сушки выход твердого вещества равен 1,28 г (70%). Спектр ЯМР подтверждает идентичность вещества с продуктом Примера 3. Пример 24. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((6-метил-2пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил)бензойная кислота Это соединение было приготовлено как в Примере 23d. Выход 69%. Спектр ПМР: Спин система А: d 7,0 (д), 7,82 (дд), 8,02 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,71 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Пример 20. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридазинил)аминосульфонил)фенил)этенил)бензойная кислота Это соединение было приготовлено, как в Примере 15е. Выход 67%. Спектр ПМР: Спин система А: d 7,02 (д), 7,84 (дублеты), 8,05 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,78 (Д, 2Н), 7,93 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 8,24 (с, 2Н), 8,40 (с) (=пиридазиновое кольцо) Спин cиcтема D: d 7,20 (д), 7,41 (д), (=этенодиильный мостик) Пример 21. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((6-фтор-(2бензо)d)тиазолил)аминосульфонил)фенил)этенил)бензойная кислота Это соединение было приготовлено, как в Примере 15е. Выход 27%. Спектр ПМP: Спин система А: d 7,0 (д), 7,85 (дублеты), 8,02 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,76 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,77 (д), 7,25 (ддд) 7,30 (дд) (=бензотиазоловое кольцо) Спин система D: d 7,20 (д), 7,38 (д), (=этенодиильный мостик) Пример 22. 2-Гидрокси-5-(2-(4-(N-метил-(2пиридинил)аминосульфонил)фенил)этенил)бензойная кислота Это соединение было приготовлено, как в Примере 15е. Выход 81%. Спектр ПМР: Спин система А: d 7,02 (д), 7,87 (дд), 8,04 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,56 (д, 2Н), 7,73 (д, 2Н), (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,59 (д), 7,85 (ддд), 7,25 (дд), 8,32 (дд) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 7,20 (д), 7,42 (д), (=этенодиильный мостик) Спин система Е: d 3,2 (с) (=метильная группа) Пример 23. 2-Гидрокси-5-(4-((2-пиридиниламино) сульфонил)фенил)этенил)бензойная кислота Пример 23а. Изобутиловый эфир 2-Гидрокси5-(2-(4-сульфофенил)этенил)бензойная кислота, дикалиевая соль Трибутиламмониевую соль 4-этенил-бензолсульфокислоты (55,2 г, 150 ммоль), изобутиловый эфир 2-гидрокси-5-иодбензойной кислоты (47,8 г, 0,36 моль), трибутиламин (41,4 г, 150 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (150 мл). Добавляют 0,33 г ацетата палладия (II) (1,5 ммоль) и раствор нагревают при перевешивании до 85°С в течение 7 ч. Спустя приблизительно 3 ч добавляют еще порцию изобутилового эфира 2-гидрокси-5-иодбензойной кислоты (23,9 г, 0,18 моль). Реакционную смесь выпаривают досуха. Остаток растворяют в 750 мл дихлорметана. При интенсивном перемешивании быстро добавляют 600 мл 0,5 молярного раствора гидроксида калия. Осадившуюся дикалиевую соль отфильтровывают и промывают дихлорметаном, выход 42 г (68%). Пример 23b. Изобутиловый эфир 2-ацетилокси-5-(4-сульфофенил)этенил)бензойной кислоты, калиевая соль Дикалиевую соль изобутилового эфира 2гидрокси-5-(2-(4-сульфофенил)этенил)бензойной 13 42869 Спектр ПМР. Спин система А: d 7,05 (д), 8,14 (дд) 8,44 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,38 (д, 2Н), 7,81 (д, 2Н), (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,16 (дд), 7,69 (ддд) 6,84 (ддд:), 7,98 (дд) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 4,4 (с) (=метиленовый мостик). Пример 29. 2-Гидрокси-5-(1-оксо-3-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)-2-пропенил)бензойная кислота 4-формил-N-(2-пиридинил)бензолсульфонамид (5,7 г, 22 ммоль), 5-ацетил-2-гидроксибензойная кислота (6,64 г, 44 ммоль) в 20 мл 5молярного раствора гикроксида натрия перемешивают 3 суток при комнатной температуре. Раствор разбавляют 100 мл воды и по каплям добавляют избыток уксусной кислоты. Осадок собирают посредством фильтрации и промывают водой. После сушки материал подвергают перекристаллизации из уксусной кислоты и сушат при 120°С в вакууме, выход 6,4 г (66%). Спектр ПМР: Спин система А: d 7,12 (д), 8,35 (дд) 8,58 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,93 (д, 2Н), 8,05 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,23 (д), 7,76 (ддд), 6,88 (ддд), 8,02 (м) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 7,77 (д), 8,02 (=оксопропендииловый мостик). Пример 30. 2-Гидрокси-5-((4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота Пример 30а. 4-метилфениловый эфир 4-иодбензолсульфокислоты 4-Иодо-бензолсульфонилхлорид (604 г; 2 моля) добавляют при перемешивании к раствору 227 г (2,1 моль) 2-метилфенола и 222 г (2,2 моль) триэтиламина в 1,5 л толуола. Суспензию перемешивают при 60°С, 2 ч. Реакционную смесь добавляют к избытку разбавленной соляной кислоты. Осадок отфильтровывают и промывают этанолом. Второй сбор продукта получают при концентрировании толуольного маточного раствора и собирают твердое вещество аналогичным образом. Оба сбора подвергают перекристаллизации из 2,5 л 2-пропанола. Выход 680 г (91%). Пример 30b. 4-Метилфениловый эфир 4-(2триметилсилилэтинил)-бензолсульфокислоты 4-Метилфениловый эфир 4-иодбензолсульфокислоты (374 г, 1 моль) растворяют в 1 л тетрагидрофурана. Добавляют 200 г (2 моль) триэтиламина, 1,1 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (1,6 ммоль) и 1,9 г (10 моль) иодида меди (I). Раствор нагревают до 40°С и в течение 15 мин. Добавляют 108 г триметилсилилэтина (1,1 моль) при перемешивании и поддержании температуры реакции ниже 55°С. Непосредственно в конце добавления цвет реакционной смеси изменяется с желтого по коричневато-зеленого. Реакционную смесь выдерживают приблизительно при 40°С, 30мин, фильтруют от твердого материала, и растворители выпаривают. Остаток растворяют в толуоле и промывают разбавленной соляной кислотой. После высушивания и обработки активированным углем раствор выпаривают. Получают 392 г маслянистого продукта, содержащего немно Спин система С: d 7,04 (д), 7,61 (дд), 6,66 (д) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 7,17 (д), 7,36 (д) (=этенодиильный мостик) Спин система Е: d 2,3 (с) (=метильная группа) Пример 25. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((4-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил)бензойная кислота, этанольный сольват (2:1) Это соединение было приготовлено как в Примере 23d. Выход 69%. Спектр ПМР: Спин система А: d 7,0 (д), 7,83 (дд), 8,02 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,72 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,04 (д), 6,69 (дд), 7,83 (д) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 7,18 (д), 7,37 (д), (=этенодиильный мостик) Спин система Е: d 2,25 (с) (=метильная группа) Пример 26. 2-Гидрокси-5-(2(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этил)бензойная кислота Раствор 2-гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил)бензойной кислоты (3 г, 7,6 ммоль) в 100 мл тетрагидрофурана и 100 мл уксусной кислоты гидрируют над 0,3 г палладия (10%) на угле при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 27 ч. Катализатор отфильтровывают и растворители выпаривают. Остаток растворяют в растворе 0,3 г гидроксида натрия в смеси 30 мл ацетона и 30 мл воды. Раствор подкисляют соляной кислотой примерно при 50°С. После охлаждения продукт кристаллизуется, давая 1,6 г вещества (52%). Спектр ПМР: Спин система А: d 6,81 (д), 7,29 (дд) 7,61 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,35 (д, 2Н), 7,76 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,13 (шир.), 7,67 (ддд), 6,84 (ддд), 7,98 (д) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 2,7-2,9 (м, 4Н) (=этанодиильный мостик) Пример 27. 2-Гидрокси-5-((4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)ацетил)бензойная кислота Раствор 2-гидрокси-5-((4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты (4,1 г, 10 ммоль) в 100 мл муравьиной кислоты кипятят в течение 27 ч. Добавляют 200 мл воды и продукт кристаллизуется, давая 3,0 г вещества (71%). Спектр ПМР: Спин система А: d 7,08 (д), 8,20 (дд), 8,48 (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,42 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,62 (шир.), 6,78 (шир.) 7,82 (шир.) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 4,45 (с) (=метиленовый мостик) Спин система Е: d 2,15 (с, шир.) (=метильная группа) Пример 28. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)ацетил)бензойная кислота Это вещество было приготовлено из 2-гидрокси-5-((4-(2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты по методике Примера 27. 14 42869 го толуола. Этот материал непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Пример 30с. 4-метилфениловый эфир 4этинилбензолсульфокислоты Неочищенный 4-метилфениловыЙ эфир 4-(2триметилсилилэтинил) бензолсульфокислоты с предшествующей стадии (392 г) растворяют в 800 мл диметилформамида. Добавляют 20 мл воды и фтористый калий (50 г, 860 ммоль). Раствор становится темным. Спустя 20 минут его разбавляют водой, причем выпавший в осадок маслянистый продукт вскоре отвердевает. Этот материал собирают и растворяют в кипящем гептане (4 л). Раствор обрабатывают активированным углем и сушат сульфатом магния. После фильтрации раствора через слой 1 см оксида алюминия получают кристаллический продукт в результате трех этапов кристаллизации и выпаривания. Получают суммарно 242 г продукта (89%), в 2 стадии из 4метилфенилового эфира 4-иодбензолсульфокислоты. Пример 30d. Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4((4-метилфеноксисульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты Этиловый эфир 2-гидрокси-5-иодобензойной кислоты (58,5 г, 200 ммоль), 4-метилфениловый эфир 4-этинилбензолсульфокислоты (54,4 г, 200 моль) и триэтиламин (40 г, 400 ммоль) растворяют в 100 г тетрагидрофурана. Раствор нагревают до 50°С и одновременно добавляют при перемешивании 0,5 г дихлорбис(трифенилфосфин) палладия (0,72 ммоль) и 1 г (5,2 ммоль) иодида мени (I). Реакционная смесь становится темной, и спустя примерно 10 мин начинает осаждаться иодистоводородный триэтиламин. После выдерживания при 45°С, 45 мин, суспензию выливают в разбавленную соляную кислоту, и смесь экстрагируют толуолом. Толуольный раствор выпаривают досуха. Остаток растирают в ацетонитриле, фильтруют и высушивают. Выход 73 г (84%). Объединенный материал из нескольких загрузок (270 г) подвергают перекристаллизации из 1,2 л ацетонитрила и получают 250 г продукта. Пример 30е. Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4сульфофенил)этинил)бензойной кислоты, калиевая соль Смешивают 500 мл этанола и 100 мл толуола и отгоняют 200 мл. Порциями добавляют 11,5 г (0,5 моля) металлического натрия. Раствор этоксида натрия нагревают до кипения, добавляют 43,6 г (100 ммоль) этилового эфира 2-гидрокси-5((4-(4-метилфеноксисульфонил)фенил)этинил) бензойной кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником 30 минут. Раствор нейтрализуют уксусной кислотой и охлаждают. Образуется густая паста. Твердое вещество отфильтровывают и промывают этанолом; растворяют в кипящей воде и добавляют 90 г ацетата калия. Раствор охлаждают до комнатной температуры, и кристаллический продукт отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат при 100°С. Выход практически количественный. Продукт содержит немного неорганических солей. Пример 30f. Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4хлорсульфонилфенил)этинил)бензойной кислоты Суспендируют в 100 мл толуола 19 г (50 ммоль) калиевой соли этилового эфира 2гидрокси-5-((4-сульфофенил)этинил)бензойной кислоты. Добавляют 2 мл диметилформамида и 12 г хлористого тионила, и суспензию кипятят 1 час с обратным холодильником. Реакционную смесь добавляют к почти насыщенному раствору хлорида натрия, и выпавшее в осадок масло экстрагируют толуолом. Раствор высушивают досуха. Этот продукт является достаточно чистым для использования на следующей стадии. Выход 16 г, 88%. Пример 30g. Этиловый эфир 2-ацетилокси-5((4-хлорсульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4-хлорсульфонилфенил)этинил)бензойной кислоты (16 г, 44 моль) растворяют в 40 мл уксусного ангидрида при 120°С. По каплям добавляют примерно 0,4 мл серной кислоты. Спустя 5 минут раствор разбавляют толуолом (примерно 100 мл) и при интенсивном перемешивании добавляют к насыщенному раствору хлорида натрия. Разделяют фазы, толуольный раствор сушат и выпаривают. Добавляют еще толуол и выпаривание повторяют. Масляный продукт кристаллизуется. Этот продукт является достаточно чистым для использования на следующей стадии. Выход 17 г, 95%. Пример 30h. 2-Гидрокси-5-((4-((3-метил-2пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота 3-метил-2-пиридинамин (1,3 г, 12 ммоль) растворяют в осушенном пиридине (20 мл) и добавляют этиловый эфир 2 ацетилокси-5-((4-хлорсульфонилфенил)этинил)бензойной кислоты (4,1 г, 10 ммоль). Раствор выдерживают 18 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в небольшой количестве тетрагидрофурана. Этот раствор добавляют к кипящему раствору гидроксида калия (6 г) в 100 мл воды и 50 мл этанола (с обратным холодильником). Спустя 15 минут раствор подкисляют муравьиной кислотой, чтобы выпал осадок. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают и сушат. Выход 1,2 г (29%). Спектр ЯМР подтверждает идентичность вещества с продуктом Примера 2. Пример 31. 2-Гидрокси-5-((4-((3-фенилметокси)-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил) бензойная кислота Это вещество было приготовлено по методике Примера 30h. Продукт был перекристаллизован из уксусной кислоты и затем из нитрометана. Выход 58%. Спектр ПМР: Спин система А: d 7,06 (д), 7,7 (дд, перекрывается с другими сигналами), 8,0 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,7 (д, 2Н, перекрывается с другими сигналами), 8,02 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо). Спин система С: d 7,40 (д, шир), 6,97 (шир. т), 7,7 (перекрывается с другими сигналами) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 7,53 (д, 2Н), 7,43 (т, 2Н), 7,36 (т) (=фенильная группа) Спин система F: d 5,10 (с) (=метиленовый мостик) 15 42869 Пример 32. 5-((4-((5-хлор-2 пиридиниламино) сульфонил)фенил)-этинил)-2-гидрокси-бензойная кислота Это вещество было синтезировано по методике Примера 30h. Продукт был перекристаллизован из смеси диметоксиэтан/метилциклогексан. Выход 58%. Спектр ПМР: Спин система А: d 7,04 (д), 7,70 (дд), 7,99 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,73 (д, 2Н), 7,94 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,12 (д), 7,82 (дд), 8,23 (д) (=пиридиновое кольцо) Пример 33. 2-Гидрокси-5-((4-((4-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота Это вещество было синтезировано по методико Примера 30h. Продукт был растворен в гидроксиде калия при рН около 9. Добавляли ацетат калия и выпавшую в осадок соль калия собирают фильтрацией. Эту соль растворяют в 100 мл воды и 50 мл этанола, и продукт осаждают в результате подкисления муравьиной кислотой. Затем добавляют соляную кислоту, чтобы снизить рН ниже двух. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и сушат. Выход 2,5 г, 61%. Спектр ПМР: Спин система А: d 7,04 (д), 7,7 (дд), 7,98 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,63 (д, 2Н), 7,89 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 6,70 (дд), 7,07 (шир.), 7,82 (д) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 2,24(c) (=метильная группа) Пример 34. 2-Гидрокси-5-((4-((6-фтор-(2-бензо)d)тиазолиламино)-сульфонил)фенил)этинил) бензойная кислота Это вещество было синтезировано по методике Примера 30h. Продукт растворяли в гидроксиде натрия: и осторожно нейтрализовали до рН около 7. Некоторое количество твердого вещества отфильтровывают и раствор вновь осаждают добавлением муравьиной и соляной кислот, как в предыдущем примере. Выход вещества 2,2 г, 47%. Спектр ПМР: Спин система А: d 7,03 (д), 7,7 (дд), 7,99 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,74 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,79 (дд), 7,27 (ддд), 7,33 (дд) (=бензотиазоловое кольцо) Пример 35. 2-Гидрокси-5-((4-(N-метил-(2-пиридинил)амино)сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота Это вещество было синтезировано по методике Примера 30h. Выход 2,6 г, 64%. Спектр ПМР: Спин система А: d 7,05 (д), 7,7 (дд перекрывается с другими сигналами), 8,01 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,63 (д, 2Н), 7,71 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,58 (ддд), 7,89 (ддд), 7,25 (ддд), 8,32 (ддд) (=пиридиновое кольцо) Спин система Е: d 3,2 (с) (=метильная группа) Пример 36. 2-Гидрокси-5-((4-((5-мeтил-3-изoкcaзoлил)аминосульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота Пример 36а. Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4((5-метил-3-изоксазолил)аминосульфонил)фенил) этинил)бензойной кислоты 5-Метил-3-изоксазоламин (1,2 г, 12 ммоль) растворяют в осушенном пиридине (20 мл) и добавляют этиловый эфир 2-ацетилокси 5-((4-хлорсульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты (4,1 г, 10 ммоль). Раствор выдерживают 72 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в небольшом количестве тетрагидрофурана. Этот раствор добавляют к кипящему раствору гидроксида калия (2,5 г, 38 ммоль) в 100 мл воды (с обратным холодильником). Спустя 5 минут добавляют 50 мл этанола и раствор подкисляют муравьиной кислотой, чтобы выпал осадок. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают и сушат. После перекристаллизации из этанола (3 раза) выход 1,5 г (35%). Пример 36b. 2-Гидрокси-5-((4-((5-метил-3изоксазолил)аминосульфонил)фенил)этинил) бензойная кислота Этиловый эфир 2-Гидрокси-5-((4-(5-метил-3изоксазолил)аминосульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты (1,5 г) добавляют к кипящему раствору гидроксида калия (6 г, 92 ммоль) в 100 мл воды. Спустя 5 минут добавляют 25 мл этанола и раствор подкисляют муравьиной кислотой. Осадок собирают фильтрацией, промывают водой и сушат. Выход 1,4 г, количественный. Спектр ПМР: Спин система А: d 7,02(д), 7,68 (дд), 7,97 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,74 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 6,14 (с) (=изоксазоловое кольцо) Спин система Е: d 2,25 (с) (=метильная группа) Пример 37. 4-Фтор-2-гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил) бензойная кислота Пример 37а. Этиловый эфир 4-фтор-2-гидроксибензойной кислоты 10,8 г 4-фтор-2-гидроксибензойной кислоты (70 ммоль), ацетат натрия (6,9 г, 84 ммоль), йодистый этил (55 г, 0,35 моль) и диметилформамид перемешивают при комнатной температуре 48 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют ее нгептаном. Раствор фильтруют чарез слой силикагеля и выпаривают. Остаток представляет собой почти чистый продукт и используется непосредственно на следующей стадии. Выход 10,2 г, 80%. Пример 37b. Этиловый эфир 4-фтор-2-гидрокси-5-иодбензойной кислоты 10,2 г Этилового эфира 4-фтор-2-гидроксибензойной кислоты (55 ммоль) растворяют в нгептане. Монохлорид иода (12 г, 74 ммоль), по каплям добавляют при перемешивании, при комнатной температуре. Спустя 1 ч добавляют воду и затем небольшими порциями твердый сульфит натрия, до тех пор пока суспензия не обесцвечивается. Добавляют еще н-гептан, чтобы осветлить раствор, и разделяют фазы. Органическую фазу сушат и концентрируют. Продукт кристаллизуется при охлаждении. Его собирают фильтрацией и промывают холодным н-гептаном. Выход в сыром виде составил 10 г. Продукт представляет собой смесь этилового эфира 4-фтор-2-гидрокси-5 16 42869 тые фракции собирают и выпаривают досуха. После растирания с ацетонитрилом продукт кристаллизуется, выход 1,1 г. Пример 38b. 4-фтор-2-гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил) бензойная кислота 1,1 г Этилового эфира 4-фтор-2-гидрокси-5-(2(4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил)бензойной кислоты (2,4 ммоль) добавляют в кипящий раствор 2,0 г гидроксида калия в 50 мл воды. Для получения прозрачного раствора добавляют 10 мл этанола. Спустя 15 мин добавляют 25 мл этанола, и раствор нейтрализуют до рН примерно 7 муравьиной кислотой. Слегка опалесцирующий раствор обрабатывают активированным углем и подкисляют муравьиной кислотой. После охлаждения осадок отфильтровывают и сушат. Выход 0,8 г. Спектр ПМР (растворитель трифторуксусная кислота): Спин система А: d 6,79 (д), 8,29 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,72 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,62 (дд), 8,29 (д), 8,44 (д) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 7,21 (д), 7,35 (д) (=этонодиильный мостик) Спин система Е: d 2,36 (с) (=метильная группа) Пример 39. 2-Гидрокси-5-((3-((3-метил-2 пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота Пример 39а. 3-Иод-N-(3-метил-2-пиридинил) бензолсульфонамид 32,4 г 3-Метил-2-пиридинамина (0,3 моль) растворяют в 200 мл изобутилметилкетона и при перемешивании добавляют 3-иодбензолсульфонилхлорид (30,2 г, 100 моль). Раствор выдерживают 8 ч при 40°С и затем добавляют к разбавленной соляной кислоте. Осадок отфильтровывают, и органическую фазу отделяют и выпаривают. Остаток объединяют с первым твердым матариалом и перекристаллизовывают из этанола. Кристаллы растворяют в 1-молярном растворе гидроксида натрия (примерно 200 мл) и экстрагируют 3 раза изобутилметилкетоном (по 100 мл). Водную фазу частично выпаривают, чтобы удалить остатки изобутилмотилкотона. Добавляют 100 мл этанола, и раствор подкисляют уксусной кислотой. Осадок отфильровывают, промывают водой и сушат. Выход равен 23 г, 61%. Пример 39b. Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((3((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил) этинил)бейзойной кислоты 3-Иод-N-(3-метил-2 пиридинил)бензолсульфонамид (18,7 г, 50 ммоль), этиловый эфир 5этинил-2-гидроксибензойной кислоты. (9,5 г, 50 ммоль) и 65 мл триэтиламина и 65 мл тетрагидрофурана перемешивают при 60°С. При перемешивании добавляют дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (250 мг, 0,36 ммоль) и иодид меди (І) (140 мг, 0,7 ммоль). Спустя 1 ч раствор выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют его этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат, обрабатывают активированным углем, и растворитель выпаривают. Остаток подвергают перекристаллизации из метано иодбензойной кислоты (около 80%) и около 20% его 5-хлор-аналога. Пример 37с. Этиловый эфир 4-фтор-2-гидрокси-5-((4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты Этиловый эфир 4-фтор-2-гидрокси-5-иодбензойной кислоты (3,6 г, 80%, 10 ммоль), 4-этинил-П(-3-метил-2-пиридинил)-бензолсульфонамид (2,7 г, 10 ммоль) и триэтиламин (5 г, 50 ммоль) суспениируют в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь нагревают до 50°С. 45 мг Дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (0,06 ммоль) и 76 мг (0,4 ммоль) иодида меди (I) добавляют при перемешивании. Спустя примерно 15 мин образуется практически прозрачный раствор. Спустя 3 ч при 50°С раствор выпаривают досуха и остаток растирают с изобутилметилкетоном и разбавленной соляной кислотой. Органическую фазу отделяют и растворитель выпаривают. Маслянистый остаток растирают с нeбoльшим количеством ацетонитрила, для того, чтобы образовались кристаллы. Последние перекристаллизовывают из уксусной кислоты. Продукт растворяют в небольшом количестве хлороформа и раствор подают на верх короткой силикагелевой колонки и элюируют его изобутилметилкетоном (25%) в толуоле. Чистый продукт получают после выпаривания растворителя, выход 2 г (44%). Пример 37. 4-фтор-2-гидрокси-5-((4-((3-метил2 пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота 2,0 Этилового эфира 4-фтор-2-гидрокси-5-((4((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил) этинил)бензойной кислоты (4,4 ммоль) добавляют в кипящий раствор 2,0 г гидроксида калия в 50 мл воды. Спустя 15 мин добавляют 50 мл воды и 50 мл этанола, и раствор подкисляют муравьиной кислотой и соляной кислотой. После охлаждения осадок отфильтровывают и сушат. Выход количественный. Спектр ПМР (растворитель трифторуксусная кислота): Спин система А: d 6,80 (д), 8,21 (д) (=салицилатное кольцо) Спин система В: d 7,72 (д, 2Н), 7,91 (д, 2Н) (=центральное бензольное кольцо) Спин система С: d 7,64 (дд), 8,31 (д), 8,46 (д) (=пиридиновое кольцо) Спин система D: d 2,35 (с) (=метильная группа). Пример 38. 4-фтор-2-гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил) бензойная кислота Пример 38а. Этиловый эфир 4-фтор-2-гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этенил)бензойной кислоты Этиловый эфир 4-фтор-2-гидрокси-5-иодбензойной кислоты (3,6 г, 80%, 10 ммоль), 4-этенил-N(3-метил-2-пиридинил)-бензолсульфонамид (2,7 г, 10 ммоль), 5 мл триэтиламина и 5мл, N,Nдиметилацетамида смешивают и нагревают до 50°С. Добавляют 40 мг ацетата палладия (0,06 ммоль) и раствор выдерживают 18 ч при 50°С. Раствор выливают в воду и осадок растворяют в хлороформе. Раствор сушат, подают на верх короткой силикагелевой колонки и элюируют его изобутилметилкетоном (30%) в толуоле. Чис 17 42869 ла, затем из толуола, и окончательно из уксусной кислоты. Выход составил 12,7 г, 58%. Пример 39с. 2-Гидрокси-5-((3-((3-метил-2пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((3-((3-метил-2пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты (4 г, 9,2 ммоль) добавляют к кипящему раствору гидроксида калия (6 г, 90 ммоль) в 100 мл воды. Спустя 15 минут добавляют 50 мл этанола, и раствор подкисляют соляной кислотой. Продукт собирают путем фильтрации и сушат при 110°С. Выход равен 3,5 г, 93%. Спектр ПМР: Спин-система А: d 7,00 (д), 7,68 (дд), 7,97 (д): (=салицилатное кольцо) Спин-система В: d 7,55 (т), 7,69 (д), 7,90 (д), 8,06 (С): (центральное бензольное кольцо) Спин-система С: d 7,62 (д, шир.), 6,73 (т, шир.), 7,81 (с, шир.) (пиридиновое кольцо) Спин-система Д: d 2,10 (с) (метильная группа). Уширение сигналов пиридинового кольца является типичным для 3-метилзамещенных производных. Пример 40. Влияние веществ на быстрое размножение человеческих лимфоцитов Моноядерные клетки периферической крови выделяли из гепаринизированной крови, взятой от здоровых доноров, методом центрифугирования с градиентом плотности, как описано Бэйном и Пшиком в журнале Transplantation Proc., т. 4, с. 163-164 (1972). Размножение клеток, вызванное Конкавалином А, измеряли в стандартном анализе, как описано Седерстремом и др. в Scand. J. Immunol т. 32, с. 503-516 (1990) с использованием 5%-ной плодной бычьей сыровотки в культуральной среде. Реакционная смесь (конечные концентрации) содержала 200 тысяч клеток, стимулированных 2,5 мкг/мл Конкавалина А, и испытуемые вещества в суммарном объеме 0,2 мл. Испытуемые вещества добавляли в начале испытания, которое было проведено суммарно в течение 3 суток с добавлением радиоактивного (тритий)-тимидина в течение последних 18 часов. Радиоактивность, связанную с клетками, измеряли в жидкостном сцинцилляционном счетчике. Продолжение таблицы Испытуемое вещество Из Примера 18 19 20 21 22 26 27 28 29 31 32 34 35 37 38 39 Пример 41. Влияние испытуемых веществ на образование супероксида гранулоцитов человека Гранулоциты выделяли из гепаринизированной крови здоровых доноров. Супероксидный анализ был практически таким, как описано МакКордом и Фридовичем в J. Biol. Chem., т. 244, с. 6049-6055 (1969), который модифицирован Карлином и сотр. в Pharmacol. Toxicol., т. 65, с. 121127 (1989). Реакционная cмесь (конечные концентрации) содержала 125 мкмоль/л цитохрома Си а фосфатном буфере Дулбеккоса, с магнием и кальцием, 10 мкмоль/л испытуемого вещества и 400 тысяч гранулоцитов, обработанных 5 мг/л цитохалазина Би непосредственно перед опытом. Реакционную смесь предварительно выдерживали при 37°С в течение 10 мин, после чего добавляли 10 наномоль/л N-формил-1-метионил-1-фенилаланина (ФМЛФ) для начала реакции, доводя окончательный объем до 1 мл. Спустя 10 минут пробирки центрифугируют и измеряют поглощение надосадочной жидкости при 540 и 550 нм. Количество образовавшегося супероксида выражается как разность поглощений при этих длинах волн. Таблица Таблица Ингибирующее действие испытуемых веществ (250 мкмоль/л) на быстрое размножение человеческих лимфоцитов, вызванное Конкавалином А. Данные получены из двух опытов и приведены как процент ингибирования размножения в отсутствие испытуемых веществ Испытуемое вещество из Примера Сульфасалазин 1 2 3 4 15 16 17 % Ингибирования Стандартное отСредний клонение 43,8 26,9 10,3 11,9 34,8 10,2 99,8 0,2 99,8 0,1 16,0 11,5 37,3 23,4 15,0 13,1 66,0 4,7 100 0 100 0 98 3 99 2 100 0 100 0 100 0 Ингибирующее действие испытуеных веществ (10 мкмоль/л) на образование супероксида, индуцированное ФМЛФ. Данные приведены как процент ингибирования образования супероксида в отсутствие испытуемых веществ % Ингибирования Стандартное отСредний клонение 53,7 5,2 95,6 2,9 99,5 0,2 73,6 21,2 92,3 4,6 93,9 2,1 95,4 0,7 99,5 0,2 Испытуемое вещество из Примера Сульфасалазин 1 2 3 4 5 16 18 % Ингибирования СредСтандарт. ний отклонение Количество опытов 63,5 11,8 19 71,0 86,0 55,7 76,9 25,8 94,6 13,6 7,3 17,0 10,6 10,1 1,1 4 4 4 4 3 3 42869 Продолжение таблицы Испытуемое вещество из Примера 17 18 19 20 21 22 25 26 27 28 29 % Ингибирования СредСтандарт. ний отклонение 71,9 5,9 44,2 6,4 65,9 2,9 35,1 7,9 93,0 4,2 85,5 8,2 45,5 4,1 26,8 16,2 32,7 17,1 17,9 8,7 33,4 11,9 тохалазина Би непосредственно перед опытом. Реакционную смесь предварительно выдерживали при 37°С в течение 10 мин, после чего добавляли 100 наномоль/л N-формил-L-метионил-1-фенилаланина (ФМЛФ) для начала реакции, доводя окончательный объем до 1 мл. Спустя 10 минут пробирки центрифугируют и измеряют поглощение надосадочной жидкости при 540 и 550 нм. Количество образовавшегося супороксида выражается как разность поглощений при этих длинах волн. Количество опытов 3 3 3 3 3 4 3 4 4 4 5 Таблица Ингибирующее действие испытуемых веществ (100 мкмоль/л) на образование супероксида, индуцированное ФМЛФ. Данные приведены как процент ингибирования образования супероксида в отсутствие испытуемых веществ Пример 42. Влияние испытуемых веществ на образование супероксида гранулоцитов человека при концентрации 100 мкмоль/л Гранулоциты выделяли из гепаринизированной крови здоровых доноров. Супероксидный анализ был практически таким, как описано МакКордом и Фридовичем в J. Biol. Chem., т. 244, c. 6049-6065 (1969), который модифицирован Карлином и сотр. в Pharmacol Toxicol., т. 65, с. 121127 (1989). Реакционная смесь (конечные концентрации) содержала 125 мкмоль/л цитохрома Си в фосфатном буфере Дулбеккоса, с магнием и кальцием, 100 мкмоль/л испытуемого вещества и 600 тысяч гранулоцитов, обработанных 5 мг/л ци Испытуемое вещество из Примера Сульфасалазин 2 33 37 38 39 % Ингибирования СредСтандарт. ний отклонение 65,4 9,0 3 94,1 92,1 97,5 98,7 93,5 4,2 3,7 3,2 1,7 1,8 3 3 3 3 3 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 19 Количество опытов