Заміщені піролідин-2-карбоксаміди

Реферат: В заявці описані сполуки формули R6 O R3 R4 R5 N NH R7 R2 Y R1 X N ,І у якій X, Y, R1, R2, R3, R3, R4, R5, R6 і R7 є такими, як описано в даному винаході, та їх енантіомери і фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри. Ці сполуки застосовні як протиракові засоби. UA 107954 C2 (12) UA 107954 C2 UA 107954 C2 5 10 15 20 25 Рівень техніки Білок p53 є супресорним білком, який відіграє головну роль в захисті від розвитку раку. Він забезпечує цілісність клітин і запобігає розмноженню стійко ушкоджених клонів клітин шляхом індукування зупинки росту або апоптозу. На молекулярному рівні p53 є фактором транскрипції, який активує групу генів, що беруть участь в регуляції клітинного ци клу і апоптозу. Білок p53 є активним інгібітором клітинного циклу, який на клітинному рівні чітко регулюється за допомогою MDM2. MDM2 і p53 утворюють петлю регулювання зі зворотнім зв'язком. MDM2 може зв'язувати p53 та інгібувати його здатність трансактивувати гени, які регулюються за допомогою p53. Крім того, MDM2 опосередковує залежний від убіквітину розклад p53. Білок p53 Може активувати експресію гена MDM2 і тим самим підвищувати вміст білка MDM2 в клітині. Ця петля регулювання зі зворотним зв'язком приводить до того, що в нормально проліферуючих клітинах вміст і MDM2, і p53 підтримується на низькому рівні. MDM2 також є кофактором для E2F, який відіграє головну роль в регуляції клітинного циклу. При багатьох ракових захворюваннях відношення кількості MDM2 до кількості p53 (E2F) разрегульовано. Наприклад, показано, що часто виникаючі в локусі p16INK4/p19ARF молекулярні дефекти впливають на руйнування білка MDM2. Інгібування взаємодії MDM2-p53 в клітинах, що містять p53 дикого типу, приводить до накопиченню p53, зупинки клітинного цикла і/або апоптозу. Тому антагоністи MDM2 можуть привести до нового підходу до лікування раку з їх застосуванням як єдиного засобу або в комбінації з широким спектром інших протипухлинних засобів. Застосовність цієї стратегії була продемонстрована шляхом використання різних макромолекулярних засобів інгібування взаємодії MDM2-p53 (наприклад, антитіл, антисмислових олігонуклеотидів, пептидів). MDM2 також зв'язує E2F за допомогою консервативної зв'язуючої ділянки, як p53, і активує залежну від E2F транскрипцію цикліну A, і це показує, що антагоністи MDM2 можуть впливати на клітини з мутантним p53. Докладний опис винаходу Даний винахід відноситься до сполук формули R6 O N R3 R4 NH R5 R7 R2 R1 Y X N I 30 35 40 45 у якій X вибраний із групи, що включає H, F, Cl, Br, I, ціаногрупу, нітрогрупу, етиніл, циклопропіл, метил, етил, ізопропіл, вініл і метоксигрупу, Y означає від 1 до 4 груп, незалежно вибраних із групи, що включає H, F, Cl, Br, I, CN, OH, нітрогрупу, нижч. алкіл, циклоалкіл, нижч. алкоксигрупу, нижч. алкеніл, циклоалкеніл, нижч. алкініл, арил, гетероарил, гетероцикл, COOR", OCOR", CONR'R", NR'COR", NR'SO 2R", SO2NR'R" і NR'R", де R" і R" незалежно вибрані із групи, що включає H, нижч. алкіл, заміщений нижч. алкіл, нижч. циклоалкіл, заміщений нижч. циклоалкіл, нижч. алкеніл, заміщений нижч. алкеніл, нижч. циклоалкеніл, заміщений нижч. циклоалкеніл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, " і у випадку, якщо R" і R можуть незалежно зв'язатися з утворенням циклічної структури, вибраної із групи, що включає заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений гетероарил або заміщений або незаміщений гетероцикл, один із R1 і R2 вибраний із групи, що включає нижч. алкіл, заміщений нижч. алкіл, нижч. алкеніл, заміщений нижч. алкеніл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикл, заміщений гетероцикл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл і заміщений циклоалкеніл і інший означає водень або нижч. алкіл, R3 означає H або нижч. алкіл, один із R4 і R5 вибраний із групи, що включає нижч. алкіл, заміщений нижч. алкіл, нижч. 1 UA 107954 C2 5 10 15 20 алкеніл, заміщений нижч. алкеніл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикл, заміщений гетероцикл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл і заміщений циклоалкеніл і інший означає водень, R6 і R7 вибрані із групи, що включає (CH2)n-R", (CH2)n-NR'R", (CH2)n-NR'COR", (CH2)nNR'SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR", (CH2)n-CONR'R", (CH2)n-OR", (CH2)n-SR", (CH2)n-SOR", (CH2)n-SO2R", (CH2)n-COR", (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR'R", (CH2)n-SO2NR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)nR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2CH2O)m(CH2)n-NR'COR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)nCOOR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R", (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nCOOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", -COR", -SOR" і SO2R", де R" і R’’ є такими, як зазначено вище, m, n і p незалежно приймають значення від 0 до 6 та їх фармацевтично прийнятним солям і складним ефірам. Кращими є сполуки формули I, що мають стереохімічну структуру, що представляється формулою II R7 N R6 R3 O R4 R5 NH R2 R1 X 25 30 35 40 45 50 N Y II у якій X вибраний із групи, що включає H, F, Cl, Br, I, ціаногрупу, нітрогрупу, етиніл, циклопропіл, метил, етил, ізопропіл, вініл і метоксигрупу, Y означає від 1 до 4 груп, незалежно вибраних із групи, що включає H, F, Cl, Br, I, CN, OH, нітрогрупу, нижч. алкіл, циклоалкіл, нижч. алкоксигрупу, нижч. алкеніл, циклоалкеніл, нижч. алкініл, арил, гетероарил, гетероцикл, COOR", OCOR", CONR'R", NR'COR", NR'SO 2R", SO2NR'R" і NR'R", де R" і R" незалежно вибрані із групи, що включає H, нижч. алкіл, заміщений нижч. алкіл, нижч. циклоалкіл, заміщений нижч. циклоалкіл, нижч. алкеніл, заміщений нижч. алкеніл, нижч. циклоалкеніл, заміщений нижч. циклоалкеніл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, " і де R" і R можуть незалежно зв'язатися з утворенням циклічної структури, вибраної із групи, що включає заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений гетероарил або заміщений або незаміщений гетероцикл, R1 вибраний із групи, що включає нижч. алкіл, заміщений нижч. алкіл, нижч. алкеніл, заміщений нижч. алкеніл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикл, заміщений гетероцикл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл і заміщений циклоалкеніл, R2 означає водень або нижч. алкіл, R3 означає H або нижч. алкіл, R5 вибраний із групи, що включає нижч. алкіл, заміщений нижч. алкіл, нижч. алкеніл, заміщений нижч. алкеніл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикл, заміщений гетероцикл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл і заміщений циклоалкеніл, R4 означає водень, R6 і R7 вибрані із групи, що включає (CH2)n-R", (CH2)n-NR'R", (CH2)n-NR'COR", (CH2)nNR'SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR", (CH2)n-CONR'R", (CH2)n-OR", (CH2)n-SR", (CH2)n-SOR", (CH2)n-SO2R", (CH2)n-COR", (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR'R", (CH2)n-SO2NR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)nR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2CH2O)m(CH2)n-NR'COR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n 2 UA 107954 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 COOR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R", (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nCOOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", -COR", -SOR" і SO2R’ де R" і R" є такими, як зазначено вище, m, n і p незалежно приймають значення від 0 до 6 та їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри. Особливо кращими є сполуки формули II, у якій X означає F, Cl або Br, Y означає від 1 до 2 груп, незалежно вибраних із групи, що включає H, F, Cl, Br, I, CN, OH, нітрогрупу, нижч. алкіл, циклоалкіл, нижч. алкоксигрупу, нижч. алкеніл, нижч. циклоалкеніл і нижч. алкініл, R1 вибраний із групи, що включає нижч. алкіл, заміщений нижч. алкіл, нижч. алкеніл, заміщений нижч. алкеніл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикл, заміщений гетероцикл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл і заміщений циклоалкеніл, R2 означає водень, R3 означає H, R5 вибраний із групи, що включає арил, заміщений арил, гетероарил і заміщений гетероарил, R4 означає водень, R6 і R7 вибрані із групи, що включає (CH2)n-R", (CH2)n-NR'R", (CH2)n-NR'COR", (CH2)nNR'SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR", (CH2)n-CONR'R", (CH2)n-OR", (CH2)n-SR", (CH2)n-SOR", (CH2)n-SO2R", (CH2)n-COR", (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR'R", (CH2)n-SO2NR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)nR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2CH2O)m(CH2)n-NR'COR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)nCOOR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R", (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nCOOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m(CH2)n-SO2NR'R", -COR", -SOR" і SO2R", де R" і R" незалежно вибрані із групи, що включає H, нижч. алкіл, заміщений нижч. алкіл, нижч. циклоалкіл, заміщений нижч. циклоалкіл, нижч. алкеніл, заміщений нижч. алкеніл, нижч. циклоалкеніл, заміщений нижч. циклоалкеніл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений " гетероарил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, і де R" і R також можуть незалежно зв'язатися з утворенням циклічної структури, вибраної із групи, що включає заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений гетероарил або заміщений або незаміщений гетероцикл, m, n і p незалежно приймають значення від 0 до 6 та їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри. Також кращими є сполуки формули II, у якій: X означає F, Cl або Br, Y означає монозаміщуючу групу, вибрану із групи, що включає H або F, і R1 вибраний із групи, що включає нижч. алкіл, заміщений нижч. алкіл, нижч. алкеніл, заміщений нижч. алкеніл, гетероцикл, заміщений гетероцикл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл і заміщений циклоалкеніл. Також кращий R1 означає заміщений нижчий алкіл, вибраний із групи, що включає: * R9 R10 R8 55 де R8, R9 обидва означають метил або зв'язані з циклобутильної, циклопентильної або циклогексильної групи, R10 означає (CH2)m-R11, 3 утворенням циклопропільної, UA 107954 C2 5 10 15 m дорівнює 0, 1 або 2, R11 вибраний із групи, що включає водень, гідроксигрупу, нижч. алкіл, нижч. алкоксигрупу, арил, заміщений арил. гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, R2 означає H, R3 означає H, R5 означає заміщений феніл, вибраний із групи, що включає: W означає F, Cl або Br, V означає H або F, R4 означає водень, один із R6 і R7 означає водень і інший означає (CH 2)n-R", n дорівнює 0 або 1 та R" вибраний із групи, що включає арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикл або заміщений гетероцикл. В ще одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули IIa R6 O Cl F N H NH Cl 20 25 30 35 40 45 N F (IIa), у якій R6 і всі змінні і замісники, зазначені у визначеннях R6, обладают значеннями, наведеними вище для формули II. В ще одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули IIa, у якій R 6 означає -(CH2)n-R", і R" означає циклогексил, або 5-10-членний моно- або біциклічний ароматичний вуглеводень, у якому 1 або 2 атома вуглецю можуть бути замінені на N, S або O, і де будь-який зазначений вище циклогексил або ароматичний вуглеводень може бути 1 або 2 рази заміщений групою, незалежно вибраною із групи, що включає нижч. алкіл, нижч. алкеніл, нижч. алкініл, діоксо-нижч. алкілен (з утворенням, наприклад, бензодіоксильної групи), галоген, гідроксигрупу, CN, CF 3, NH2, N(H, нижч. алкіл), N(нижч. алкіл)2, амінокарбоніл, карбоксигрупу, NO2, нижч. алкоксигрупу, тіо-нижч. алкоксигрупу, нижч. алкілсульфоніл, аміносульфоніл, нижч. алкілкарбоніл, нижч. алкілкарбонілоксигрупу, нижч. алкоксикарбоніл, нижч. алкілкарбоніл-NH, фтор-нижч. алкіл, фтор-нижч. алкоксигрупу, нижч. алкоксикарбоніл-нижч. алкоксигрупу, карбокси-нижч. алкоксигрупу, карбамоїл-нижч. алкоксигрупу, гідрокси-нижч. алкоксигрупу, NH2-нижч. алкоксигрупу, N(H, нижч. алкіл)-нижч. алкоксигрупу, N(нижч. алкіл)2-нижч. алкоксигрупу, нижч. алкіл-1-оксираніл-нижч. алкокси-нижч. алкіл, 2-оксопіролідин-1-іл, (1,1-діоксо)-2-ізотіазолідин, 3-нижч. алкілсульфініл, заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце, заміщене або незаміщене арильне кільце, заміщене або незаміщене гетероарильне кільце, трифтор-нижч. алкілсульфоніламіно-арил, нижч. алкілсульфоніламінокарбоніл, нижч. алкілсульфоніламінокарбоніларил, гідроксикарбамоїлфеніл, бензилокси-нижч. алкоксигрупу, моно- або ди-нижч. алкілзаміщений аміносульфоніл і нижч. алкіл, який необов'язково може містити як замісники галоген, гідроксигрупу, NH2, N(H, нижч. алкіл) або N(нижч. алкіл)2; і n дорівнює 0 або 1. В ще одному кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули IIa, у якій R6 означає -(CH2)n-R", і R" означає феніл, піридиніл, піразиніл або піримідиніл, кожний із яких може бути 4 UA 107954 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 незаміщеним або містить 1 або 2 замісника, незалежно вибраних із групи, що включає галоген, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6-алкіл, гідроксикарбоніл, карбоксигрупу, карбоксигрупу C1-C6алкоксигрупу, оксогрупу і CN; і n дорівнює 0. Особливо кращими є сполуки формули IIa, вибрані із групи, що включає рац-метиловий ефір 4-({[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-метил)-циклогексанкарбонової кислоти, рац-4-({[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-метил)-циклогексанкарбонову кислоту, рац-метиловий ефір 4-({[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-метил)-2-метоксибензойної кислоти, рац-4-({[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-метил)-2-метоксибензойну кислоту, рац-метиловий ефір 4-({[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-метил)-2-фторбензойної кислоти, рац-4-({[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-метил)-2-фторбензойну кислоту, хіральний метиловий ефір 5-({[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-метил)-піридин-2карбонової кислоти, хіральну 5-({[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-метил)-піридин-2-карбонову кислоту, хіральний етиловий ефір 6-({[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-метил)-нікотинової кислоти, хіральну 6-({[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-метил)-нікотинову кислоту, рац-4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2-етоксибензойну кислоту, хіральний (4-гідразинокарбонілфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, хіральний трет-бутиловий ефір [2-(4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-феніл)-етил]карбамінової кислоти, хіральний [4-(2-аміноетил)-феніл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, хіральну 5-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-піразин-2-карбонову кислоту, хіральну 4-(((2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5неопентилпіролідин-2-карбоксамідо)метил)-2-метоксибензойну кислоту, хіральну 4-({[(2S, 3R, 4S, 5R)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-метил)-2-метоксибензойну кислоту, хіральний метил-3-(4-((2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-неопентилпіролідин-2-карбоксамідо)феніл)пропаноат, хіральну 3-(4-((2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5неопентилпіролідин-2-карбоксамідо)феніл)пропанову кислоту, хіральну 4-(((2S, 3R, 4S, 5R)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5неопентилпіролідин-2-карбоксамідо)метил)-2-фторбензойну кислоту, хіральну 4-(((2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5неопентилпіролідин-2-карбоксамідо)метил)-2-фторбензойну кислоту, хіральний (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-N-(2морфолінопіримідин-5-іл)-5-неопентилпіролідин-2-карбоксамід, хіральний (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5неопентил-N-(піримідин-5-іл)піролідин-2-карбоксамід, хіральну (4-диметиламінометилфеніл)-амід (2S, 3R, 4S, 5R)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (4-диметиламінометилфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, хіральний метил-5-((2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано 5 UA 107954 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-неопентилпіролідин-2-карбоксамідо)-1H-бензо[d]імідазол-2-карбоксилат, хіральну 5-((2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5неопентилпіролідин-2-карбоксамідо)-1H-бензо[d]імідазол-2-карбонову кислоту, хіральний метил-5-((2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано5-неопентилпіролідин-2-карбоксамідо)бензофуран-2-карбоксилат, хіральну 5-((2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5неопентилпіролідин-2-карбоксамідо)бензофуран-2-карбонову кислоту, хіральний метил-4-(4-((2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-неопентилпіролідин-2-карбоксамідо)феніл)бутаноат, хіральну 4-(4-((2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5неопентилпіролідин-2-карбоксамідо)феніл)бутанову кислоту, хіральний метил-5-((2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано5-неопентилпіролідин-2-карбоксамідо)бензо[d]оксазол-2-карбоксилат, хіральну 5-((2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5неопентилпіролідин-2-карбоксамідо)бензо[d]оксазол-2-карбонову кислоту, хіральний (2R, 3S, 4R, 5S)-N-(бензо[d]оксазол-5-іл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-неопентилпіролідин-2-карбоксамід, рац-трет-бутиловий ефір (4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензил)-карбамінової кислоти, рац-(4-амінометилфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, [4-(метансульфоніламінометил)-феніл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, етиловий ефір 1-(4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-феніл)-піперидин-4-карбонової кислоти, 1-(4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-феніл)-піперидин-4-карбонову кислоту, рац-(4-диметиламінометилфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-5-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2-піролідин-1-ілбензойну кислоту, рац-трет-бутиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-4-метилпіперидин-1карбонової кислоти, рац-(4-метилпіперидин-4-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (1-метансульфоніл-4-метилпіперидин-4-іл)-амід рац-(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, метил-1-(4-((2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5неопентилпіролідин-2-карбоксамідо)феніл)піролідин-2-карбоксилат, 1-(4-((2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5неопентилпіролідин-2-карбоксамідо)феніл)піролідин-2-карбонову кислоту, хіральну 5-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-1H-пірол-2-карбонову кислоту, хіральний етиловий ефір 5-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-1H-пірол-2-карбонової кислоти, хіральну (R)-2-(4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-феніл)-масляну кислоту, хіральну (S)-2-(4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-феніл)-масляну кислоту, хіральний метиловий ефір (S)-2-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-тіазол-4-ілпропіонової кислоти, хіральний метиловий ефір (S)-2-{[(2S, 3R, 4S, 5R)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-тіазол-4-ілпропіонової кислоти, 6 UA 107954 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хіральну (S)-2-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-тіазол-4-ілпропіонову кислоту, хіральну (S)-2-{[(2S, 3R, 4S, 5R)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-тіазол-4-ілпропіонову кислоту, хіральну 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-1H-індол-2-карбонову кислоту, рац-(5-йодпіридин-2-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, 2-хлор-4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойну кислоту, 6-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-нікотинову кислоту, піридин-2-іламід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, піридин-4-іламід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, 5-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-піридин-2-карбонову кислоту, піридин-3-іламід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (4-йод-3,5-диметилфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, трет-бутиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2 фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2-фторбензойної кислоти, 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2 фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2-фторбензойну кислоту, 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2 фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-фторбензойну кислоту, 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2-трифторметилбензойну кислоту, (4-йод-2-трифторметоксифеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, метиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-трифторметоксибензойної кислоти, 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-трифторметоксибензойна кислота, 6-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-нікотинову кислоту, метиловий ефір 6-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-нікотинової кислоти, (6-йодпіридин-3-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, метиловий ефір 5-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-піридин-2-карбонової кислоти, метиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метоксибензойної кислоти, 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метоксибензойна кислота, (6-карбамоїлнафталін-2-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (4-карбамоїл-3-хлорфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (4-карбамоїл-3-трифторметилфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, 5-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-піридин-2-карбонову кислоту, метиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-фторбензойної кислоти, метиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-хлорбензойної кислоти, 7 UA 107954 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-хлорбензойну кислоту, (4-карбамоїл-2-фторфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (4-карбамоїл-2-метоксифеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, метиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2,5-дифторбензойної кислоти, 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2,5-дифторбензойну кислоту, (3,5-дифтор-4-йодфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2,6-дифторбензойну кислоту, 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-гідроксибензойну кислоту, (4-карбамоїл-3-метоксифеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (4-карбамоїл-3-трифторметоксифеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (4-карбамоїл-3-фторфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (4-карбамоїл-2-хлорфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, метиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2-фтор-5-метоксибензойної кислоти, 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2-фтор-5-метоксибензойна кислота, 2-(4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-феніл)-4-метилпентанову кислоту, хіральний метиловий ефір 2-(4-{[(2S, 3R, 4S, 5R)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-феніл)-2метилпропіонової кислоти, хіральну 2-(4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-феніл)-2-метилпропіонову кислоту, хіральний [4-(1-метил-1-метилкарбамоїлетил)-феніл]-амід (2S, 3R, 4S, 5R)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, хіральний {4-[1-(3-гідроксипропілкарбамоїл)-1-метилетил]-феніл}-амід (2S, 3R, 4S, 5R)-3-(3хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2карбонової кислоти, і хіральний [4-(1-карбамоїл-1-метилетил)-феніл]-амід (2S, 3R, 4S, 5R)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти. В описі, де це зазначено, різні групи можуть містити 1-5 або, переважно, 1-3 замісника, незалежно вибраних із групи, що включає нижч. алкіл, нижч. алкеніл, нижч. алкініл, діоксо-нижч. алкілен (з утворенням, наприклад, бензодіоксильної групи), галоген, гідроксигрупу, CN, CF 3, NH2, N(H, нижч. алкіл), N(нижч. алкіл)2, амінокарбоніл, карбоксигрупу, NO2, нижч. алкоксигрупу, тіо-нижч. алкоксигрупу, нижч. алкілсульфоніл, аміносульфоніл, нижч. алкілкарбоніл, нижч. алкілкарбонілоксигрупу, нижч. алкоксикарбоніл, нижч. алкілкарбоніл-NH, фтор-нижч. алкіл, фтор-нижч. алкоксигрупу, нижч. алкоксикарбоніл-нижч. алкоксигрупу, карбокси-нижч. алкоксигрупу, карбамоїл-нижч. алкоксигрупу, гідрокси-нижч. алкоксигрупу, NH2-нижч. алкоксигрупу, N(H, нижч. алкіл)-нижч. алкоксигрупу, N(нижч. алкіл)2-нижч. алкоксигрупу, нижч. алкіл-1-оксираніл-нижч. алкокси-нижч. алкіл, 2-оксопіролідин-1-іл, (1,1-діоксо)-2-ізотіазолідин, 3нижч. алкілсульфініл, заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце, заміщене або незаміщене арильне кільце, заміщене або незаміщене гетероарильне кільце, трифтор-нижч. алкілсульфоніламіно-арил, нижч. алкілсульфоніламінокарбоніл, нижч. алкілсульфоніламінокарбоніларил, гідроксикарбамоїлфеніл, бензилокси-нижч. алкоксигрупу, моно- або ди-нижч. алкілзаміщений аміносульфоніл і нижч. алкіл, який необов'язково може містити як замісники галоген, гідроксигрупу, NH2, N(H, нижч. алкіл) або N(нижч. алкіл)2. Кращими 8 UA 107954 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 замісниками для циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу і гетероциклічних кілець є галоген, нижч. алкоксигрупа, нижч. алкіл, гідроксикарбоніл, карбоксигрупа, карбокси-нижч. алкоксигрупа, оксогрупа і CN. Кращими замісниками для алкілу є алкоксигрупа і N(нижч. алкіл)2. Термін "алкіл" означає насичені вуглеводневі групи, що мають лінійний або розгалужений ланцюг, які містять від 1 приблизно до 20 атомів вуглецю, включаючи групи, які містять від 1 приблизно до 7 атомів вуглецю. В деяких варіантах здійснення алкільні замісники можуть являти собою нижч. алкільні замісники. Термін "нижч. алкіл" означає алкільні групи, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, і в деяких варіантах здійснення - від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються тільки ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, і втор-пентил. При використанні в даному винаході "циклоалкіл" означає будь-яку стабільну моноциклічну або поліциклічну систему, яка містить тільки атоми вуглецю, будь-яке кільце якої є насиченим, і термін "циклоалкеніл" означає будь-яку стабільну моноциклічну або поліциклічну систему, яка містить тільки атоми вуглецю, у якій принаймні одне кільце є частково ненасиченим. Приклади циклоалкілів включають, але не обмежуються тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, біциклоалкіли, включаючи біциклооктани, такі як [2.2.2]біциклооктан або [3.3.0]біциклооктан, біциклононани, такі як [4.3.0]біциклононан, і біциклодекани, такі як [4.4.0]біциклодекан (декалін), або спіранові сполуки. Приклади циклоалкенілів включають, але не обмежуються тільки ними, циклопентеніл або циклогексеніл. Термін "алкеніл" при використанні в даному винаході означає ненасичену аліфатичну вуглеводневу групу, що має лінійний або розгалужений ланцюг, яка містить один подвійний зв'язок і містить від 2 до 6, переважно від 2 до 4 атомів вуглецю. Прикладами такої "алкенільної групи" є вініл, етеніл, аліл, ізопропініл, 1-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3бутеніл, 2-етил-1-бутеніл, 3-метил-2-бутеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 4-пентеніл, 4метил-3-пентеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 4-гексеніл і 5-гексеніл. Термін "алкініл" при використанні в даному винаході означає ненасичену аліфатичну вуглеводневу групу, що має лінійний або розгалужений ланцюг, яка містить один потрійний зв'язок і містить від 2 до 6, переважно від 2 до 4 атомів вуглецю. Прикладами такої "алкінільної групи" є етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 3-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3пентиніл, 4-пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 3-гексиніл, 4-гексиніл і 5-гексиніл. Термін "галоген" при використанні в визначеннях означає фтор, хлор, бром або йод, переважно фтор або хлор. "Арил" означає одновалентний моноциклічний або біциклічний ароматичний карбоциклічний вуглеводневий радикал, переважно 6-10-членну ароматичну кільцеву систему. Кращі арильні групи включають, але не обмежуються тільки ними, феніл, нафтил, толіл і ксиліл. Якщо арильна група є біциклічною, то кращою групою є 1,3-діоксо-2,3-дигідро-1H-ізоіндол-5-ільна група. "Гетероарил" означає ароматичний, переважно 5-10-членний, моно- або біциклічний ароматичний вуглеводень, у якому від 1 до 4, переважно від 1 до 3 атомів вуглецю замінені на гетероатом, вибраний із групи, що включає атоми азоту, кисню або сірки. Кращі гетероарильні групи включають, але не обмежуються тільки ними, тієніл, фурил, індоліл, піроліл, піридиніл, піразиніл, оксазоліл, тіаксоліл, хінолініл, піримідиніл, імідазол, заміщений або незаміщений триазоліл і заміщений або незаміщений тетразоліл. У випадку арилу або гетероарилу, які є біциклічними, слід розуміти, що одним кільцем може бути арильне, а іншим-гетероарильне і обидва є заміщеними або незаміщеними. "Гетероцикл" або "гетероциклічне кільце" означає заміщений або незаміщений 5-8-членний моно- або біциклічний неароматичний вуглеводень, у якому від 1 до 3 атомів вуглецю замінені на гетероатом, вибраний із групи, що включає атоми азоту, кисню або сірки. Приклади включають піролідин-2-іл; піролідин-3-іл; піперидиніл; морфолін-4-іл і т.п., які, у свою чергу, можуть бути заміщеними. "Гетероатом" означає атом, вибраний із групи, що включає N, O і S. "Алкоксигрупа, алкоксил або нижч. алкоксигрупа" означає будь-яку із зазначених вище нижч. алкільних груп, приєднаних до атому кисню. Типові нижч. алкоксигрупи включають метоксигрупу, етоксигрупу, ізопропоксигрупу або пропоксигрупу, бутилоксигрупу і т. п. У визначення алкоксигруп також включені бічні ланцюги, які містять декілька алкоксигруп, наприклад, етоксіетоксигрупа, метоксіетоксигрупа, метоксіетоксіетоксигрупа і т. п. та заміщені алкоксильні бічні ланцюги, наприклад, диметиламіноетоксигрупа, діетиламіноетоксигрупа, диметоксифосфорилметоксигрупа і т. п. "Фармацевтично прийнятний", такий як фармацевтично прийнятний носій, інертний наповнювач і т. п., означає фармакологічно прийнятний і в основному нетоксичний для суб'єкта, якому вводять конкретну сполуку. 9 UA 107954 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Фармацевтично прийнятна сіль" означає звичайні солі приєднання з кислотою або солі приєднання з основою, які зберігають біологічну ефективність і характеристики сполук, пропонованих в даному винаході, і утворюються із придатних нетоксичних органічних або неорганічних кислот або органічних або неорганічних основ. Приклади солей приєднання з кислотами включають солі, утворені із неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамінова кислота, фосфорна кислота і азотна кислота, і утворені із органічних кислот, таких як птолуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, метансульфонова кислота, щавлева кислота, янтарна кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, молочна кислота, фумарова кислота, трифтороцтова кислота і т. п. Приклади солей приєднання з основами включають солі, утворені із амонію, калію, натрію і четвертинних гідроксидів амонію, таких як, наприклад, тетраметиламонійгідроксид. Хімічна модифікація фармацевтичної сполуки (тобто лікарського засобу) з утворенням солі добре відома хімікам-фармацевтам і забезпечує покращену фізичну та хімічну стабільність, меншу гігроскопічність, покращену сипкість і розчинність сполук. Див., th наприклад, H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6 Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457. Сполуки формули I і II (або IIa), а також їх солі, які містять принаймні один асиметричний атом вуглецю, можуть міститися у вигляді рацемічних сумішей або різних стереоізомерів. Різні ізомери можна виділити за допомогою відомих методик, наприклад, хроматографії. Сполуки, які розкриті в даному винаході і описуються наведеною вище формулой I і II (або IIa), можуть проявляти таутомерію або структурну ізомерію. Передбачається, що до обсягу даного винаходу входять будь-які таутомерні та структурні ізомерні форми цих сполук і суміші таких форм і обсяг не обмежується якою-небудь однією таутомерною або структурною ізомерною формою, представленою наведеними вище формулами. Сполуки, пропоновані в даному винаході, застосовні для лікування проліферативних клітинних порушень або боротьби з ними, зокрема, з онкологічними порушеннями. Ці сполуки і препарати, які містять зазначені сполуки, можуть бути застосовні для лікування сóлідних пухлин або боротьби з ними, таких як, наприклад, пухлини молочної залози, товстої кишки, легень і передміхурової залози. Тому в другому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули I, II або IIa, призначених для застосування як лікарські засоби, переважно для застосування як лікарські засоби, призначені для лікування раку, більш переважно сóлідних пухлин і найбільш переважно пухлин молочної залози, товстої кишки, легень і передміхурової залози. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять сполуку формули I, II або IIa разом з фармацевтично прийнятними інертними наповнювачами. Терапевтично ефективна кількість сполуки в контексті даного винаходу означає кількість сполуки, яка ефективна для попередження, послаблення або покращення протікання симптомів захворювання або збільшення тривалості життя суб'єкта, який піддається лікуванню. Визначення терапевтично ефективної кількості належить до компетенції спеціалістів в даній галузі техніки. Терапевтично ефективна кількість або доза сполуки, пропонованої в даному винаході, може змінюватися в широких межах і їх можна визначити за методиками, відомими в даній галузі техніки. Таку дозу слід підбирати відповідно до індивідуальних вимог в кожному конкретному випадку, включаючи те, яка конкретно сполука (сполуки) вводиться, шлях введення, патологічний стан, що піддається лікуванню, а також пацієнта, який піддається лікуванню. Звичайно у випадку перорального або парентерального введення дорослим людям масою приблизно 70 кг придатною є добова доза, що становить від приблизно 10 до приблизно 10000 мг, переважно від приблизно 200 до приблизно 1000 мг, хоча за наявності показань, верхнє граничне значення може бути перевищене. Добову дозу можна вводити у вигляді однієї дози або розділених доз або, у випадку парентерального введення, її можна вводити шляхом безперервного вливання. Препарати, пропоновані в даному винаході, включають придатні для перорального, назального, місцевого (включаючи трансбукальне і сублінгвальне), ректального, вагінального і/або парентерального введення. Препарати можуть являти собою разові дозовані форми і їх можна приготувати за методиками, що добре відомі в галузі техніки фармацевтики. Кількість активного інгредієнта, яку можна об'єднати з носієм/інертним наповнювачем з одержанням разової дозованої форми, змінюється в залежності від реципієнта, який піддається лікуванню, а також конкретного шляху введення. Кількість активного інгредієнта, яку можна об'єднати з носієм з одержанням разової дозованої форми, звичайно є кількістю сполуки формули I, яка приводить до терапевтичного ефекту. Звичайно ця кількість змінюється в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 99 % активного інгредієнта, переважно від приблизно 5 до приблизно 10 UA 107954 C2 5 10 15 20 25 30 70 %, найбільш переважно від приблизно 10 до приблизно 30 %. Методики приготування цих препаратів або композицій включають стадію об'єднання сполуки, пропонованої в даному винаході, з носієм і необов'язково з одним або більшою кількістю допоміжних інгредієнтів. Звичайно препарати одержують шляхом рівномірного й ретельного об'єднання сполуки, пропонованої в даному винаході, з рідкими носіями або тонкоподрібненими твердими носіями, або й з тими, й з другими, за необхідності з наступним формуванням продукту. Препарати, пропоновані в даному винаході, придатні для перорального введення, можуть являти собою капсули, коржі, облатки, пігулки, таблетки, ромбовидні таблетки (з використанням смакових добавок, звичайно сахарози або камеді акації, або трагакантової камеді), порошки, гранули або розчин або суспензію в водній або неводній рідині, або рідкі емульсії типу масло-уводі або вода-у-маслі, або еліксири або сиропи, або пастилки (з використанням інертної основи, такої як желатин або гліцерин, або сахарози, або камеді акації) і/або у вигляді полоскань для рота і т. п., кожна із яких містить задану кількість сполуки, пропонованої в даному винаході, як активний інгредієнт. Сполуку, пропоновану в даному винаході, також можна вводити у вигляді болюсу, електуарію або пасти. "Ефективна кількість" означає кількість, яка ефективна для попередження, послаблення або покращення протікання симптомів захворювання або збільшення тривалості життя суб'єкта, який піддається лікуванню. "IC50" означає концентрацію конкретної сполуки, необхідну для інгібування конкретної виміряної активності на 50 %. IC50 можна визначити, зокрема, як це описано нижче. Методики синтезу Даний винахід відноситься до способів синтезу піролідин-2-карбоксаміду. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна одержати способами, відомими в даній галузі техніки. Придатні способи синтезу цих сполук наведені в прикладах. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна синтезувати відповідно до наведених нижче загальних схем. Основним перетворенням є відповідне [2+3]-циклоприєднання іміну II і активованого олефіну III з утворенням піролідин-3-карбонітрилів IV стереоселективним і ефективним чином. Вихідні речовини є у продажу або їх можна синтезувати за методиками, що відомі спеціалістам із загальною підготовкою в даній галузі техніки. Одержання проміжних продуктів II і III показане на схемі 1 і 2. Звичайно відповідним чином вибраний альдегід або кетон можна ввести в реакцію з трет-бутиловим ефіром гліцину або метиловим ефіром гліцину і одержати імін II і використовувати його у вигляді неочищеного продукту (схема 1). 35 40 Схема 1 Проміжний продукт формули III можна одержати за допомогою реакції конденсації, що каталізуюється основою, відповідним чином вибраного заміщеного фенілацетонітрилу і альдегіду. Реакція протікає високо стереоселективним чином з утворенням Z-ізомеру як головного або єдиного продукту. 11 UA 107954 C2 5 10 15 20 Схема 2 Як показано на схемі 3, піролідин формули IV можна одержати із проміжних продуктів II і III за допомогою відповідної реакції 1,3-дипольного циклоприєднання, що каталізується кислотою Льюїса AgF і триетиламіном. Реакції [2+3]-циклоприєднання 1,3-дипольних азометинілідів з реагуючими з диполями олефінами з утворенням піролідинового кільця описані в літературі, включаючи публікації Jorgensen, K. A. et al (Org. Lett. 2005, Vol 7, No. 21, 4569-4572), Grigg, R. et al (Tetrahedron, 1992, Vol 48, No. 47, 10431-10442; Tetrahedron, 2002, Vol 58, 1719-1737), Schreiber, S. L. et al (J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10174-10175), і Carretero, J. C. et al (Tetrahedron, 2007, 63, 6587-6602). Потім сполуки IV перетворюють на кислоту V, потім одержують амід з використанням різних амінів і ГАТУ як реагенту сполучення і одержують сполуки формули I. Утворення аміду I із V також можна провести за інших умов - з використанням EDCI (1-етил-3-[3-(диметиламіно)пропіл]-карбодіімід) і HOBt або оксалілхлориду як реагенту сполучення для активації кислоти V. Схема 3 Піролідини I, IV, V спочатку одержують у вигляді рацемічної суміші і їх можна піддати хіральному розділенню за допомогою хіральної надкритичної рідинної хроматографії (НКХ) або хіральної ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) або хіральної колонкової хроматографії. Наприклад, рацемічну суміш сполук Ia і Ia" можна легко розділити на 2 оптично чистих або збагачених хіральні енантіомера за допомогою хіральної надкритичної рідинної хроматографії (НКХ). (схема 4). 25 12 UA 107954 C2 5 10 Схема 4 Приклади Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна синтезувати за відомими методиками. Наведені нижче приклади і посилання представлені для того, щоби полегшити розуміння даного винаходу, справжній обсяг якого наведений в доданій формулі винаходу. Приклади 1-378 розкриті в даному винаході як порівняльні приклади. Приклад 1a Одержання проміжного продукту, трет-бутилового ефіру [3,3-диметилбут-(E)-иліденаміно]оцтової кислоти O O N 15 20 ММ (молекулярна маса) 213,32 C12H23NO 2 Суміш трет-бутилового ефіру гліцину (Alpha) (2,71 г, 20,0 ммоль) і 3,3-диметилмасляного альдегіду (Alpha) (2,21 г, 21,0 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) перемішували при КТ (кімнатна температура) впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували і залишок сушили в вакуумі і одержували трет-бутиловий ефір [3,3-диметилбут-(E)-иліденаміно]-оцтової кислоти (4,29 г, 100 %) у вигляді безбарвного масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Приклад 1b Одержання проміжного продукту, (Z)-3-(3-хлорфеніл)-2-(4-хлорфеніл)-акрилонітрилу Cl N Cl 25 30 35 ММ 274,2 C15H9Cl2N Методика A. До розчину 4-хлорбензилціаніду (5,62 г, 4,00 ммоль) і 3-хлорбензальдегіду (Aldrich) (6,06 г, 4,00 ммоль) в iPrOH (250 мл) при КТ по краплях додавали 4 н. NaOH (5 мл) і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 10 хв і одержували білу суспензію. Тверду речовину відфільтровували і промивали водою та iPrOH і потім сушили впродовж ночі в вакуумі і одержували (Z)-3-(3-хлорфеніл)-2-(4-хлорфеніл)-акрилонітрил (9,33 г, 85,1 %) у вигляді білої порошкоподібної речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Методика B. До розчину 4-хлорбензилціаніду (Aldrich) (4,5 г, 30 ммоль) і 3хлорбензальдегіду (Aldrich) (4 г, 29 ммоль) в метанолі (150 мл) повільно додавали метанольний розчин (Aldrich, 25 мас. %) метоксиду натрію (10 мл, 44 ммоль). Реакційну суміш нагрівали і перемішували при 50 °C впродовж 3 год. Суміш ставала мутною і її охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Білий осад промивали водою, холодним метанолом і потім сушили в вакуумі і одержували першу порцію цільового продукту (5,5 г). Фільтрат концентрували, розбавляли водою, нейтралізували водним розчином HCl до "pH" 7, потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, сушили над MgSO 4 і концентрували. Залишок 13 UA 107954 C2 5 очищали за допомогою хроматографії (EtOAc:гексани = 1;20, потім 1:10) і одержували другу порцію цільового продукту (1,6 г). Ці 2 порції об'єднували і одержували (Z)-3-(3-хлорфеніл)-2-(4хлорфеніл)-акрилонітрил у вигляді білої порошкоподібної речовини (7,1 г, 88 %). + МСВР (мас-спектроскопія високого розрізнення) (ІЕ (іонізація електророзпиленням)) m/z Розраховано для C15H9Cl2N [M+]: 273,0112, знайдено: 273,0113. Приклад 1c Одержання проміжного продукту, трет-бутилового ефіру рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O O NH N Cl 10 15 20 25 ММ 487,5 C27H32Cl2N2O2 До розчину трет-бутилового ефіру [3,3-диметилбут-(E)-иліденаміно]-оцтової кислоти (4,26 г, 20,00 ммоль) і (Z)-3-(3-хлорфеніл)-2-(4-хлорфеніл)-акрилонітрилу (5,48 г, 20,00 ммоль) в ClCH2CH2Cl (100 мл) однією порцією додавали триетиламін (4,2 г, 40,00 ммоль) і AgF (2,53 г, 20,00 ммоль). Суміш перемішували при КТ впродовж ночі. Потім реакцію зупиняли насиченим розчином NH4Cl і екстрагували за допомогою CH2Cl2. Органічну фазу відокремлювали, фільтрували через целіт і сушили над Na2SO4. Потім суміш відокремлювали і концентрували. Залишок розтирали з EtOAc і н-гексаном, і осади збирали фільтруванням і маточний розчин концентрували і додатково очищали на флеш-колонці (SiO2, 1-20 % EtOAc в гексанах) і одержували трет-бутиловий ефір рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано+ 5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (6,65 г, 68,2 %; МСВР (ІЕ ) m/z. + Розраховано для C27H32Cl2N2O2+H [(M+H) ]: 487,1914, знайдено: 487,1910) і трет-бутиловий ефір рац-(2R, 3R, 4R, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)піролідин-2-карбонової кислоти (0,86 г, 8,8 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z Розраховано для C27H32Cl2N2O2+H [(M+H) ]: 487,1914, знайдено: 487,1910). Приклад 1d Одержання проміжного продукту, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl OH O NH N Cl 30 35 40 ММ 431,4 C23H24Cl2N2O2 Розчин трет-бутилового ефіру рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (3,78 г, 7,75 ммоль) в концентрованій H2SO4 (20 мл) перемішували при КТ впродовж 2 год. Потім суміш виливали на лід і екстрагували за допомогою EtOAc. Органічну фазу відокремлювали, сушили над Na 2SO4 і концентрували. Потім залишок розтирали з EtOAc і н-гексаном і осади збирали фільтруванням і промивали ефіром і одержували рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (3,60 г, 100 %) у вигляді білої твердої речовини, + яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення: МСВР (ІЕ ) m/z. + Розраховано для C23H24Cl2N2O2+H [(M+H) ]: 431,1288, знайдено: 431,1287. Приклад 1e Одержання рац-(2-морфолін-4-ілетил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O H N N O NH Cl 45 N ММ 543,5 C29H36Cl2N4O2 Суміш рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)піролідин-2-карбонової кислоти (61,0 мг, 0,14 ммоль), 2-морфолін-4-ілетиламіну (36,0 мг, 0,28 14 UA 107954 C2 5 10 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N",N’-тетраметилуронійгексафторфосфату (ГАТУ, 106,0 мг, 0,28 ммоль) та iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) перемішували при КТ впродовж ночі. Потім суміш розбавляли за допомогою CH2Cl2 і промивали водою, соляним розчином. Органічну фазу відокремлювали, фільтрували і сушили над Na 2SO4. Потім суміш концентрували і очищали на флеш-колонці з SiO2 (20-100 % EtOAc в гексанах) і одержували рац-(2-морфолін-4ілетил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)піролідин-2-карбонової кислоти (60,5 мг, 86,4 %) у вигляді білої аморфної речовини. + + МСВР (ІЕ ) m/z Розраховано для C29H36Cl2N4O2+H [(M+H) ]: 543,2288, знайдено: 523,2284. Приклад 1f Одержання (2-морфолін-4-ілетил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl H N O N O NH N Cl 15 20 ММ 543,5 C29H36Cl2N4O2 Одержаний вище рацемічний продукт (приклад 1e, 45 мг) додатково розділяли на хіральній колонці НКХ і одержували (2-морфолін-4-ілетил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (13,1 мг, 29,1 %) і (2морфолін-4-ілетил)-амід (2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (14,6 мг, 32,4 %). Приклад 2 Одержання рац-диметиламіду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O N NH N Cl 25 30 ММ 458,4 C25H29Cl2N3O2 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з диметиламіном (1,0 M в ТГФ (тетрагідрофуран), 2 мл), ГАТУ (106,0 мг, 0,28 ммоль) та iPr 2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ впродовж ночі і одержували рац-диметиламід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (57,8 мг, 90,0 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z Розраховано для C25H29Cl2N3O2+H [(M+H) ]: 458,1761, знайдено: 458,1757. Приклад 3a Одержання проміжного продукту, 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]діоксолан-4-іл)-етиламіну O H 2N 35 40 45 O ММ 145,20 C7H15NO2 Стадія A. До розчину (4S)-(+)-4-(2-гідроксіетил)-2,2-диметил-1,3-діоксолану (Aldrich) (21,1 г, 0,14 моль) і триетиламіну (40 мл, 0,28 моль) в дихлорметані (250 мл) при 0 °C по краплях додавали метансульфонілхлорид (13,4 мл, 0,17 моль). Реакційну суміш перемішували при 0 °C впродовж 1,5 год., потім додавали воду. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, соляним розчином, сушили над MgSO4, концентрували і одержували 2-((S)-2,2-диметил[1,3]діоксолан-4-іл)-етиловий ефір метансульфонової кислоти у вигляді жовтого масла (31,7 г, 98 %). Стадія B. До розчину 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]діоксолан-4-іл)-етилового ефіру метансульфонової кислоти (31,7 г, 0,14 моль) в N, N-диметилформаміді (200 мл) додавали NaN3 (46 г, 0,71 моль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 70 год. Потім суміш піддавали розподіленню між етилацетатом і водою. Органічний шар відокремлювали, промивали декілька разів водою, соляним розчином, сушили над MgSO 4, концентрували і одержували (S)-4-(2-азидоетил)-2,2-диметил-[1,3]діоксолан у вигляді жовтого масла (21,3 г, 88 %). 15 UA 107954 C2 5 Стадія C. Суспензію (S)-4-(2-азидоетил)-2,2-диметил-[1,3]діоксолану у вигляді жовтого масла (18,7 г, 0,11 моль) і PtO2 (2,5 г) в етилацетаті (100 мл) енергійно струшували в апараті 2 Пара в атмосфері H2 (50 фунт-сила/дюйм ) впродовж 18 год. Суміш фільтрували через тонкий шар целіту. Фільтрат концентрували і одержували 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]діоксолан-4-іл)етиламін у вигляді безбарвного масла (14 г, 88 %). Приклад 3b Одержання рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O H N OH OH NH N Cl 10 15 20 25 ММ 518,5 C27H33Cl2N3O3 Суміш рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)піролідин-2-карбонової кислоти (431,4 мг, 1,00 ммоль), одержаної в прикладі 1d, 2-((S)-2,2диметил-[1,3]діоксолан-4-іл)-етиламіну (217,5 мг, 1,5 ммоль), ГАТУ (570,30 мг, 1,50 ммоль) та iPr2NEt (258,6 мг, 2,00 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) перемішували при КТ впродовж 1 год. Потім суміш розбавляли за допомогою CH2Cl2 і промивали водою, соляним розчином. Органічну фазу відокремлювали, фільтрували і сушили над Na2SO4. Потім суміш концентрували і залишок обробляли за допомогою ППТС (піридиній-п-толуолсульфонат) (каталізатор) в MeOH (20 мл) при 120 °C впродовж 5 хв з використанням мікрохвильового реактора CEM. Реакційну суміш концентрували і залишок розбавляли за допомогою EtOAc і промивали водою, соляним розчином. Органічну фазу відокремлювали, фільтрували і сушили над Na 2SO4. Потім суміш концентрували і очищали на флеш-колонці з SiO2 (5 % MeOH в EtOAc) і одержували рац-((S)3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (450,0 мг, 86,7 %) у вигляді білої аморфної речовини. + + МСВР (ІЕ ) m/z Розраховано для C27H33Cl2N3O3+H [(M+H) ]: 518,1972, знайдено: 518,1970. Приклад 3c Одержання ((S)-3,4-дигідроксибутил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O H N OH OH NH N Cl 30 35 ММ 518,5 C27H33Cl2N3O3 Одержаний вище рацемічний продукт (приклад 3b, 450,0 мг) додатково розділяли на хіральній колонці НКХ і одержували ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (178,6 мг, 34,4 %) і ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (159,8 мг, 30,8 %). Приклад 4 Одержання рац-(2S, 3R, 4R, 5R)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-(2,2-диметилпропіл)-5-[4(2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)-піперазин-1-карбоніл]-піролідин-3-карбонітрилу O N Cl O N NH Cl 40 45 N O N ММ 626,6 C35H41Cl2N5O3 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з 1-морфолін-4-іл-2-піперазин-1-ілетаноном (65,0 мг, 0,30 ммоль), ГАТУ (106,0 мг, 0,28 ммоль) та iPr 2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ впродовж ночі і одержували рац-(2S, 3R, 4R, 5R)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2 16 UA 107954 C2 5 (2,2-диметилпропіл)-5-[4-(2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)-піперазин-1-карбоніл]-піролідин-3карбонітрил (45,5 мг, 51,9 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z Розраховано для C35H41Cl2N5O3+H [(M+H) ]: 626,2659, знайдено: 626,2654. Приклад 5 Одержання рац-(2S, 3R, 4R, 5R)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-(2,2-диметилпропіл)-5-[4(2-оксо-2-піролідин-1-ілетил)-піперазин-1-карбоніл]-піролідин-3-карбонітрилу O N Cl O N N NH N Cl 10 15 ММ 610,6 C33H41Cl2N5O2 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з 2-піперазин-1-іл-1-піролідин-1-ілетаноном (65,0 мг, 0,33 ммоль), ГАТУ (106,0 мг, 0,28 ммоль) та iPr 2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ впродовж ночі і одержували рац-(2S, 3R, 4R, 5R)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2(2,2-диметилпропіл)-5-[4-(2-оксо-2-піролідин-1-ілетил)-піперазин-1-карбоніл]-піролідин-3карбонітрил (60,5 мг, 70,8 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z Розраховано для C33H41Cl2N5O2+H [(M+H) ]: 610,2710, знайдено: 610,2708. Приклад 6 Одержання рац-(2S, 3R, 4R, 5R)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-(2,2-диметилпропіл)-5-[4(2-гідроксіетил)-піперазин-1-карбоніл]-піролідин-3-карбонітрилу N Cl O OH N NH 20 25 30 N Cl ММ 543,5 C29H36Cl2N4O2 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з 2-піперазин-1-ілетанолом (65,0 мг, 0,50 ммоль), ГАТУ (106,0 мг, 0,28 ммоль) та iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ впродовж ночі і одержували рац-(2S, 3R, 4R, 5R)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-(2,2диметилпропіл)-5-[4-(2-гідроксіетил)-піперазин-1-карбоніл]-піролідин-3-карбонітрил (48,3 мг, 63,5 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z Розраховано для C29H36Cl2N4O2+H [(M+H) ]: 543,2288, знайдено: 543,2284. Приклад 7 Одержання рац-(4-гідроксибутил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти OH Cl O NH NH Cl 35 40 N ММ 502,4 C27H33Cl2N3O2 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з 4-метиламінобутан-1-олом (44,5 мг, 0,50 ммоль), ГАТУ (106,0 мг, 0,28 ммоль) та iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ впродовж ночі і одержували рац-(4-гідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (30,5 мг, 43,4 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C27H33Cl2N3O2+H [(M+H) ]: 502,2023, знайдено: 502,2020. Приклад 8 Одержання рац-(2-піролідин-1-ілетил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти 17 UA 107954 C2 Cl O H N N NH N Cl 5 10 ММ 527,5 C29H36Cl2N4O За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (82,2 мг, 0,20 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з 2-піролідин-1-ілетиламіном (34,2 мг, 0,30 ммоль), ГАТУ (76,0 мг, 0,20 ммоль) та iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ впродовж ночі і одержували рац-(2-піролідин-1-ілетил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (50,6 мг, 64,0 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C29H36Cl2N4O+H [(M+H) ]: 527,2339, знайдено: 527,2338. Приклад 9 Одержання рац-(2-піперазин-1-ілетил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O H N N NH NH N Cl 15 20 ММ 542,6 C29H37Cl2N5O За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (82,2 мг, 0,20 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з 2-піперазин-1-ілетиламіном (38,7 мг, 0,30 ммоль), ГАТУ (76,0 мг, 0,20 ммоль) та iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ впродовж ночі і одержували рац-(2-піперазин-1-ілетил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (45,9 мг, 58,0 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C29H37Cl2N5O+H [(M+H) ]: 542,2448, знайдено: 542,2445. Приклад 10a Одержання трет-бутилового ефіру (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти Cl O H N NH O 25 30 35 N Cl ММ 586,6 C32H41Cl2N3O3 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (215,7 мг, 0,50 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з трет-бутиловим ефіром (S)-2-аміно-3метилмасляної кислоти (125,4 мг, 0,60 ммоль), ГАТУ (210,1,0 мг, 0,60 ммоль) та iPr 2NEt (129,3 мг, 1,00 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при КТ впродовж ночі і після розділення на колонці одержували трет-бутиловий ефір (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти (95,0 мг, 32,4 %). МСВР + + (ІЕ ) m/z. Розраховано для C32H41Cl2N3O3+H [(M+H) ]: 586,2602, знайдено: 586,2598. Приклад 10b Одержання трет-бутилового ефіру (S)-2-{[(2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти Cl O H N NH Cl 40 O O O N ММ 586,6 C32H41Cl2N3O3 Розділення на колонці сполуки, одержаної в попередньому прикладі (приклад 10a), давало трет-бутиловий ефір (S)-2-{[(2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2 18 UA 107954 C2 5 диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти (98,0 мг, 33,4 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z Розраховано для C32H41Cl2N3O3+H [(M+H) ]: 586,2601, знайдено: 586,2598. Приклад 10c Одержання метилового ефіру (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти Cl H N O NH N Cl 10 15 20 O O ММ 544,5 C29H35Cl2N3O3 Розділення на колонці сполуки, одержаної в попередньому прикладі (приклад 10a), давало суміш трет-бутилового ефіру (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти і трет-бутилового ефіру (S)-2-{[(2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти (45,8 мг, 15,6 %). Суміш обробляли за допомогою 2 н. H2SO4 (каталітична кількість) в MeOH (1 мл) при 120 °C впродовж 10 хв з використанням мікрохвильового реактора CEM і одержували після очищення за допомогою ЗФВЕРХ: метиловий ефір (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти (15,5 мг, 36,5 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z Розраховано для C29H35Cl2N3O3+H [(M+H) ]: 544,2128, знайдено: 544,2127. Приклад 10d Одержання метилового ефіру (S)-2-{[(2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти Cl H N O NH O N Cl 25 30 35 ММ 544,5 C29H35Cl2N3O3 Розділення на колонці сполуки, одержаної в попередньому прикладі (приклад 10a), давало суміш трет-бутилового ефіру (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти і трет-бутилового ефіру (S)-2-{[(2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти (45,8 мг, 15,6 %). Суміш обробляли за допомогою 2 н. H2SO4 (каталітична кількість) в MeOH (1 мл) при 120 °C впродовж 10 хв з використанням мікрохвильового реактора CEM і після очищення за допомогою хроматографії з оберненою фазою (20-95 % MeCN/вода) одержували: метиловий ефір (S)-2-{[(2S, 3S, 4S, 5R)-3(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3метилмасляної кислоти (13,5 мг, 31,8 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z Розраховано для C29H35Cl2N3O3+H [(M+H) ]: 544,2128, знайдено: 544,2126. Приклад 11 Одержання (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти Cl O H N NH O 45 OH N Cl 40 O ММ 530,5 C28H33Cl2N3O3 Суміш трет-бутилового ефіру (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти (86,0 мг, 0,15 ммоль), одержаного в прикладі 10a, і 2 н. H2SO4 (0,5 мл) в MeCN (1 мл) нагрівали при 120 °C впродовж 10 хв з використанням мікрохвильового реактора CEM. Потім суміш концентрували і залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (20-95 % MeCN/вода) і одержували: (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляну кислоту (45,1 мг, 58,0 %). 19 UA 107954 C2 + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C28H33Cl2N3O3+H [(M+H) ]: 530,1972, знайдено: 530,1971. Приклад 12 Одержання (S)-2-{[(2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти Cl H N O NH O 5 10 15 OH N Cl ММ 530,5 C28H33Cl2N3O3 Суміш трет-бутилового ефіру (S)-2-{[(2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти (90 мг, 0,15 ммоль), одержаного в прикладі 10b, і 2 н. H2SO4 (0,5 мл) в MeCN (1 мл) нагрівали при 120 °C впродовж 10 хв з використанням мікрохвильового реактора CEM. Потім суміш концентрували і залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (20-95 % MeCN/вода) і одержували: (S)-2-{[(2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляну кислоту (45,8 мг, 56,3 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C28H33Cl2N3O3+H [(M+H) ]: 530,1972, знайдено: 530,1971. Приклад 13 Одержання рац-(1-гідроксиметилциклопропілметил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти H OH Cl O N NH 20 25 30 N Cl ММ 514,50 C28H33Cl2N3O2 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (86,2 мг, 0,20 ммоль), одержану в прикладі 1d, (1-амінометилциклопропіл)-метанол (30,3 мг, 0,3 ммоль), ГАТУ (76,0 мг, 0,2 ммоль) та iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) перемішували при КТ впродовж ночі. Потім суміш розбавляли за допомогою CH 2Cl2 і промивали водою, соляним розчином. Органічну фазу відокремлювали, фільтрували і сушили над Na 2SO4. Потім суміш концентрували і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (20-95 % MeCN/вода) і одержували рац-(1-гідроксиметилциклопропілметил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (23,9 мг, 24,7 %) у вигляді білої порошкоподібної речовини. + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C28H33Cl2N3O2+H [(M+H) ]: 514,2023, знайдено: 514,2024. Приклад 14 Одержання рац-(1-гідроксиметилциклобутилметил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O H N OH NH Cl 35 40 N ММ 528,53 C29H35Cl2N3O2 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з (1-амінометилциклобутил)-метанолом (34,5 мг, 0,3 ммоль), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоль) та iPr 2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ впродовж ночі і одержували рац-(1-гідроксиметилциклопропілметил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (11,2 мг, 10,6 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C29H35Cl2N3O2+H [(M+H) ]: 528,2179, знайдено: 528,2179. Приклад 15 20 UA 107954 C2 Одержання рац-4-трет-бутилбензиламіду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl H N O NH N Cl 5 10 ММ 576,62 C34H39Cl2N3O За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з 4-трет-бутилбензиламіном (48,98 мг, 0,3 ммоль), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоль) та iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ впродовж ночі і одержували рац-4-трет-бутилбензиламід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (41,8 мг, 36,25 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C34H39Cl2N3O+H [(M+H) ]: 576,2543, знайдено: 576,2541. Приклад 16 Одержання рац-(3,3-диметилбутил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)піролідин-2-карбонової кислоти H Cl O N NH 15 20 25 N Cl ММ 514,54 C29H37Cl2N3O За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з 3,3-диметилбутиламіном (30,36 мг, 0,3 ммоль), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоль) та iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ впродовж ночі і одержували рац-(3,3-диметилбутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)піролідин-2-карбонової кислоти (30,4 мг, 29,5 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C29H37Cl2N3O+H [(M+H) ]: 514,2387, знайдено: 514,2384. Приклад 17 Одержання рац-(2,2-диметилпропіл)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl H N O NH N Cl 30 35 ММ 500,52 C28H35Cl2N3O За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з 2,2-диметилпропіламіном (34,2 мг, 0,3 ммоль), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоль) та iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ впродовж ночі і одержували рац-(2,2-диметилпропіл)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (24,6 мг, 24,6 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C28H35Cl2N3O+H [(M+H) ]: 500,2230, знайдено: 500,2229. Приклад 18 Одержання рац-(2,2,2-трифторетил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти 21 UA 107954 C2 Cl O H N NH 5 10 15 F FF N Cl ММ 512,41 C25H26Cl2F3N3O За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоль), одержану в прикладі 1d, 2,2,2-трифторетиламін (29,7 мг, 0,3 ммоль), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоль) та iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) перемішували при КТ впродовж ночі. Потім суміш розбавляли за допомогою CH2Cl2 і промивали водою, соляним розчином. Органічну фазу відокремлювали, фільтрували і сушили над Na2SO4. Суміш концентрували, потім очищали на флеш-колонці (SiO2, 1-20 % EtOAc в гептані) і одержували рац-(2,2,2-трифторетил)-амід, (2,2-диметилпропіл)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (48,1 мг, 46,9 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C25H26Cl2F3N3O+H [(M+H) ]: 512,1478, знайдено: 512,1478. Приклад 19a Одержання (2R, 3S, 4S, 5S)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-(2,2-диметилпропіл)-5-((S)-2гідроксиметилпіролідин-1-карбоніл)-піролідин-3-карбонітрилу Cl O N NH N Cl 20 25 30 ММ 514,494 C28H33Cl2N3O2 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з (S)-1-піролідин-2-ілметанолом (30,3 мг, 0,3 ммоль), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоль) та iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ впродовж ночі. Потім суміш розбавляли за допомогою CH2Cl2 і промивали водою, соляним розчином. Органічну фазу відокремлювали, фільтрували і сушили над Na 2SO4. Потім суміш концентрували і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (30-95 % MeCN/вода) і одержували (2R, 3S, 4S, 5S)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-(2,2-диметилпропіл)-5-((S)-2гідроксиметилпіролідин-1-карбоніл)-піролідин-3-карбонітрил (12,0 мг, 11,7 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C28H33Cl2N3O2+H [(M+H) ]: 514,2023, знайдено: 514,2023. Приклад 19b Одержання (2S, 3R, 4R, 5R)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-(2,2-диметилпропіл)-5-((S)-2гідроксиметилпіролідин-1-карбоніл)піролідин-3-карбонітрилу Cl O N NH OH N Cl 35 OH ММ 514,494 C28H33Cl2N3O2 Розділення за допомогою хроматографії з оберненою фазою сполуки, одержаної в наведеному вище прикладі (приклад 19a), давало (2S, 3R, 4R, 5R)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4хлорфеніл)-2-(2,2-диметилпропіл)-5-((S)-2-гідроксиметилпіролідин-1-карбоніл)піролідин-3карбонітрил (18,1 мг, 17,6 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C28H33Cl2N3O2+H [(M+H) ]: 514,2023, знайдено: 514,2023. Приклад 20 22 UA 107954 C2 Одержання рац-[2-(3,4-диметоксифеніл)-етил]-метиламіду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти O 10 15 O O N Cl 5 N NH Cl ММ 608,606 C34H39Cl2N3O3 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (86,2 мг, 0,20 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з [2-(3,4-диметоксифеніл)-етил]метиламіном (58,6 мг, 0,3 ммоль), ГАТУ (76,0 мг, 0,2 ммоль) та iPr 2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) і одержували рац-[2-(3,4-диметоксифеніл)-етил]-метиламід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (57,3 мг, 48,26 %) у вигляді білої порошкоподібної речовини. + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C34H39Cl2N3O3+H [(M+H) ]: 608,2441, знайдено: 608,2437. Приклад 21 Одержання рац-2-(3,4-диметоксифеніл)етиламіду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O H N O NH N Cl 20 25 O ММ 594,579 C33H37Cl2N3O3 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з 2-(3,4-диметоксифеніл)етиламіном (30,3 мг, 0,3 ммоль), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоль) та iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ впродовж ночі і одержували рац-2-(3,4-диметоксифеніл)етиламід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (53,6 мг, 45,07 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C33H37Cl2N3O3+H [(M+H) ]: 594,2285, знайдено: 594,2283. Приклад 22 Одержання рац-3-хлор-2-фторбензиламіду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти F Cl Cl N O H NH N Cl 30 35 ММ 572,936 C30H29Cl3FN3O За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з 3-хлор-2-фторбензиламіном (47,9 мг, 0,3 ммоль), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоль) та iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ впродовж ночі і одержували рац-3-хлор-2-фторбензиламід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4 23 UA 107954 C2 5 хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (24,5 мг, 21,4 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C30H29Cl3FN3O+H [(M+H) ]: 572,1433, знайдено: 572,1431. Приклад 23a Одержання ((R)-1-гідроксиметил-3-метилбутил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl N H O OH NH N Cl 10 15 20 ММ 530,54 C29H37Cl2N3O2 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоль), одержану в прикладі 1d, (R)-2-аміно-4-метилпентан-1-ол (35,16 мг, 0,3 ммоль), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоль) та iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) перемішували при КТ впродовж ночі. Потім суміш розбавляли за допомогою CH2Cl2 і промивали водою, соляним розчином. Органічну фазу відокремлювали, фільтрували і сушили над Na 2SO4. Потім суміш концентрували і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (30-95 % MeCN/вода) і одержували ((R)-1-гідроксиметил-3-метилбутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (26,2 мг, 24,7 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C29H37Cl2N3O2+H [(M+H) ]: 530,2336, знайдено: 530,2333. Приклад 23b Одержання ((R)-1-гідроксиметил-3-метилбутил)-аміду (2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl N H O OH NH N Cl 25 30 ММ 530,54 C29H37Cl2N3O2 Розділення за допомогою хроматографії з оберненою фазою сполуки, одержаної в наведеному вище прикладі (приклад 23a), давало ((R)-1-гідроксиметил-3-метилбутил)-амід (2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2карбонової кислоти (23,3 мг, 21,9 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C29H37Cl2N3O2+H [(M+H) ]: 530,2336, знайдено: 530,2336. Приклад 24 Одержання рац-3,4-дифторбензиламіду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти 24 UA 107954 C2 Cl F N H O F NH N Cl 5 10 ММ 556,49 C30H29Cl2F2N3O За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з 3, 4-дифторбензиламіном (42,94 мг, 0,3 ммоль), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоль) та iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ впродовж ночі і одержували рац-3,4-дифторбензиламід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (53,5 мг, 48,1 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C30H29Cl2F2N3O+H [(M+H) ]: 556,1729, знайдено: 556,1728. Приклад 25a Одержання проміжного продукту, рац-солі (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти з трифтороцтовою кислотою Cl O OH NH F F F 20 25 O N Cl 15 OH ММ 431,37 C23H24Cl2N2O2.C2HF3O2 До розчину рац-трет-бутилового ефіру (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, одержаного в прикладі 1c (2 г, 4,12 ммоль), в дихлорметані (30 мл) додавали трифтороцтову кислоту (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 год. і концентрували. Потім залишок розтирали з етиловим ефіром і гексанами, концентрували, сушили при зниженому тиску і одержували рац-сіль (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти з трифтороцтовою кислотою у вигляді білої твердої речовини (2,1 г, 94 %) + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C23H24Cl2N2O2+H [(M+H) ]: 431,1288, знайдено: 431,1287. Приклад 25b Одержання рац-(3-гідроксипропіл)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O H N OH NH N Cl 30 35 ММ 488,46 C26H31Cl2N3O2 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-сіль (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти з трифтороцтовою кислотою, одержану в прикладі 25a (0,5 г, 1,1 ммоль), вводили в реакцію з 3аміно-1-пропанолом (Aldrich) (0,4 г, 5,3 ммоль), ГАТУ (0,5 г, 1,31 ммоль) та iPr 2NEt (1 г, 7,7 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) при кімнатній температурі впродовж 24 год. і одержували рац-(3гідроксипропіл)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (0,56 г, 93 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C26H31Cl2N3O2+H [(M+H) ]: 488,1866, знайдено: 488,1864. Приклад 26a Одержання проміжного продукту, (Z)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-(4-хлорфеніл)-акрилонітрилу 25 UA 107954 C2 Cl F N Cl 5 10 ММ 292,14 C15H8Cl2FN За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1b, 4-хлорбензилціанід (8,9 г, 59 ммоль), вводили в реакцію з 3-хлор-2-фторбензальдегідом (Oakwood) (10 г, 63 ммоль), метанольним розчином (25 мас. %) метоксиду натрію (15 мл, 66 ммоль) в метанолі (300 мл) при 40 °C впродовж 5 год. і одержували (Z)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-(4-хлорфеніл)-акрилонітрил у вигляді білої порошкоподібної речовини (16 г, 92 %). Приклад 26b Одержання проміжного продукту, рац-трет-бутилового ефіру (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl F O O NH N Cl 15 20 ММ 505,46 C27H31Cl2FN2O2 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1c, трет-бутиловий ефір [3,3-диметилбут(E)-иліденаміно]-оцтової кислоти, одержаний в прикладі 1a (2,1 г, 10 ммоль), вводили в реакцію з (Z)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-(4-хлорфеніл)-акрилонітрилом (2,3 г, 7,9 ммоль), одержаним в прикладі 26a, AgF (1,5 г, 12 ммоль) і триетиламіном (2 г, 20 ммоль) в 1,2-дихлоретані (130 мл) при кімнатній температурі впродовж 18 год. і одержували рац-трет-бутиловий ефір (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2карбонової кислоти у вигляді білої спіненої речовини (2,7 г, 68 %). Приклад 26c Одержання проміжного продукту, рац-солі (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти з трифтороцтовою кислотою Cl F O OH F OH F NH F O N Cl 25 30 35 ММ 449,36 C23H23Cl2FN2O2.C2HF3O2 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 25a, рац-трет-бутиловий ефір (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2карбонової кислоти, одержаний в прикладі 26b (0,8 г, 1,6 ммоль), вводили в реакцію з трифтороцтовою кислотою в дихлорметані при кімнатній температурі і одержували рац-сіль (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2карбонової кислоти з трифтороцтовою кислотою у вигляді білої твердої речовини (0,9 г, 100 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C23H23Cl2FN2O2+H [(M+H) ]: 449,1194, знайдено: 449,1194. Приклад 26d Одержання рац-[2-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)-етил]-аміду (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl F O H N NH Cl N 26 N O UA 107954 C2 5 10 ММ 589,58 C31H39Cl2FN4O2 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-сіль (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти з трифтороцтовою кислотою, одержану в прикладі 26c (0,20 г, 0,36 ммоль), вводили в реакцію з 4(2-аміноетил)-цис-2,6-диметилморфоліном (Oakwood) (0,20 г, 1,2 ммоль), ГАТУ (0,3 г, 0,78 ммоль) та iPr2NEt (0,60 г, 4,6 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при кімнатній температурі впродовж 20 год. і одержували рац-[2-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)-етил]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти у + вигляді білої твердої речовини (0,20 г, 94 %). МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для + C31H39Cl2FN4O2+H [(M+H) ]: 589,2507, знайдено: 589,2507. Приклад 27 Одержання рац-(2-циклопропілетил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl H N O NH N Cl 15 20 25 ММ 498,50 C28H33Cl2N3O За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-сіль (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти з трифтороцтовою кислотою, одержану в прикладі 25a (0,16 г, 0,37 ммоль), вводили в реакцію з 2-циклопропілетиламіном (Bridge Organics) (0,1 г, 1,1 ммоль), ГАТУ (0,2 г, 0,5 ммоль) та iPr 2NEt (0,3 г, 2 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при кімнатній температурі впродовж 20 год. і одержували рац(2-циклопропілетил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (0,11 г, 37 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C28H33Cl2N3O+H [(M+H) ]: 498,2074, знайдено: 498,2075. Приклад 28 Одержання рац-трет-бутилового ефіру (3-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-пропіл)-карбамінової кислоти Cl O H N H N O O NH N Cl 30 35 ММ 587,59 C31H40Cl2N4O2 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту, одержану в прикладі 25a (1 г, 1,8 ммоль), вводили в реакцію з N-Boc-1,3-діамінопропаном (Aldrich) (0,7 г, 4 ммоль), ГАТУ (1,4 г, 3,7 ммоль) та iPr2NEt (2,8 г, 21 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) при кімнатній температурі впродовж 60 год. і одержували рац-трет-бутиловий ефір (3-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-пропіл)карбамінової кислоти у вигляді білої твердої речовини (0,92 г, 87 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C31H40Cl2N4O2+H [(M+H) ]: 587,2550, знайдено: 587,2551. Приклад 29 Одержання рац-(3-амінопропіл)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O H N NH 2 NH 40 Cl N ММ 487,47 C26H32Cl2N4O До розчину рац-трет-бутилового ефіру (3-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-пропіл)-карбамінової кислоти, 27 UA 107954 C2 5 10 одержаного в прикладі 28 (0,9 г, 1,5 ммоль) в дихлорметані (30 мл) додавали трифтороцтову кислоту (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. і концентрували. Потім залишок нейтралізували насиченим водним розчином NaHCO 3 і потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, сушили над MgSO 4, концентрували, сушили при зниженому тиску і одержували рац-(3-амінопропіл)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (0,8 г, 100 %) + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C26H32Cl2N4O+H [(M+H) ]: 487,2026, знайдено: 487,2027. Приклад 30 Одержання рац-[3-(1-ацетилпіперидин-4-іламіно)-пропіл]-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O H N H N N O NH N Cl 15 20 25 ММ 640,65 C34H43Cl2N5O3 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1e, рац-(3-амінопропіл)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, одержаний в прикладі 29 (0,18 г, 0,37 ммоль), вводили в реакцію з 1-ацетилпіперидин4-карбоновою кислотою (Lancaster) (0,7 г, 0,58 ммоль), ГАТУ (0,3 г, 0,78 ммоль) та iPr 2NEt (0,5 г, 3,9 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при кімнатній температурі впродовж 20 год. і одержували рац-[3-(1ацетилпіперидин-4-іламіно)-пропіл]-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (0,16 г, 67 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C34H43Cl2N5O3+H [(M+H) ]: 640,2816, знайдено: 640,2818. Приклад 31a Одержання проміжного продукту, трет-бутилового ефіру [3-метилбут-(E)-иліденаміно]оцтової кислоти O O N 30 ММ 199,16 C11H21NO2 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1a, трет-бутиловий ефір гліцину (0,65 г, 5 ммоль) вводили в реакцію з ізовалеріановим альдегідом (Alpha) (0,43 г, 5 ммоль) в CH2Cl2 при кімнатній температурі впродовж 18 год. і одержували трет-бутиловий ефір [3-метилбут-(E)иліденаміно]-оцтової кислоти у вигляді безбарвного масла (0,98 г, 98 %). Приклад 31b Одержання проміжного продукту, рац-трет-бутилового ефіру (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-ізобутилпіролідин-2-карбонової кислоти Cl O O NH 35 40 45 N Cl ММ 473,45 C26H30Cl2N2O2 За методикою, що аналогічна описаній в прикладі 1c, трет-бутиловий ефір [3-метилбут-(E)иліденаміно]-оцтової кислоти, одержаний в прикладі 31a (2 г, 10 ммоль), вводили в реакцію з (Z)-3-(3-хлорфеніл)-2-(4-хлорфеніл)-акрилонітрилом (2 г, 7,3 ммоль), одержаним в прикладі 1b, AgF (1,3 г, 10 ммоль) і триетиламіном (2 г, 20 ммоль) в дихлорметані (100 мл) при кімнатній температурі впродовж 18 год. і одержували рац-трет-бутиловий ефір (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-ізобутилпіролідин-2-карбонової кислоти у вигляді білої спіненої речовини (0,7 г, 20 %). Приклад 31c Одержання проміжного продукту, рац-солі (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл) 28