Заміщені похідні 1-піперидин-4-іл-4-піролідин-3-ілпіперазину та їх застосування як антагоністів нейрокінінів

1. Сполуки загальної формули (І) C2 2 (19) 1 3 80584 4 Аr3 являє собою нафталініл або феніл, її фармацевтично прийнятні адитивні солі кислот необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, або основ, її стереохімічно ізомерні форми, її Nкожний з яких, незалежно один від одного, оксид та її проліки. вибирають із групи, що складається з алкілокси, 2. Сполука по п. 1, в якій Аr1-карбонілоксіалкілу, Аr1-алкілоксикарбонілу, Аr'n являє собою ціле число, що дорівнює 1; алкілоксіалкілу, алкілу, галогену, гідрокси, m являє собою ціле число, що дорівнює 1; піридинілу, морфолінілу, піролідинілу, імідазо[1,2р являє собою ціле число, що дорівнює 1 або 2; а]піридинілу, морфолінілкарбонілу, q являє собою ціле число, що дорівнює 0; піролідинілкарбонілу, аміно та ціано; Q являє собою О; Het1 являє собою моноциклічний гетероциклічний Х являє собою ковалентний зв'язок; радикал, вибраний із групи, що складається з R1 являє собою Аr1-алкіл; піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тієнілу, R2 являє собою Аr2, Аr2-алкіл, ді(Аr2)-алкіл або оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, Het1; піридинілу, піримідинілу, піразинілу та Y являє собою ковалентний зв'язок або піридазинілу; або біциклічний гетероциклічний двовалентний радикал формули -С(=O)-, -SO2-, радикал, вибраний із групи, що складається з >C=CH-R або >C=N-R, де R являє собою CN або хінолінілу, хіноксалінілу, індолілу, бензимідазолілу, нітро; бензоксазолілу, бензизоксазолілу, бензотіазолілу, кожен Alk представляє, незалежно один від бензізотіазолілу, бензофуранілу, бензотієнілу, одного, ковалентний зв'язок; двовалентний інданілу та хроменілу; кожен гетероциклічний лінійний або розгалужений насичений радикал може бути, необов'язково, заміщений на вуглеводневий радикал з 1-6 атомами вуглецю будь-якому атомі одним або декількома або циклічний насичений вуглеводневий радикал з радикалами, вибраними з групи, що складається з 3-6 атомами вуглецю; кожен радикал, галогену, оксо та алкілу; необов'язково, заміщений на одному або декількох Het2 являє собою моноциклічний гетероциклічний атомах вуглецю одним або декількома радикал, вибраний із групи, що складається з фенільними, галогено- та гідроксирадикалами; піролідинілу, діоксолілу, імідазолідинілу, L вибирають із групи, що складається з водню, піразолідинілу, піперидинілу, морфолінілу, алкілу, алкілокси, алкілоксіалкілокси, дитіанілу, тіоморфолінілу, піперазинілу, алкілкарбонілокси, моно- та ді(алкіл)аміно, монотетрагідрофуранілу, 2Н-піролілу, піролінілу, та ді(алкілоксикарбоніл)аміно, монота імідазолінілу, піразолінілу, піролілу, імідазолілу, ді(алкілкарбоніл)аміно, моно- та ді(Аr3)аміно, монопіразолілу, тіазолілу, фуранілу, тієнілу, оксазолілу, та ді(Аr3-алкіл)аміно, моно- та ді(Неt2-алкіл)аміно, діоксазолілу, оксазолідинілу, ізоксазолілу, алкілсульфанілу, адамантилу, Аr3, Het2 та Неt2тіазолілу, тіадіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, карбонілу; піримідинілу, піразинілу, піридазинілу та Аr1 являє собою феніл, необов'язково заміщений 1 триазинілу; або 2 галогенорадикалами; або біциклічний гетероциклічний радикал, Аr2 являє собою нафталініл або феніл, кожен вибраний із групи, що складається з 2,3необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, дигідробензо[1,4]діоксину, кожний з яких, незалежно один від одного, октагідробензо[1,4]діоксину, бензопіперидинілу, вибирають із групи, що складається з галогену, хінолінілу, хіноксалінілу, індолілу, ізоіндолілу, алкілу та алкілокси; хроманілу, бензимідазолілу, імідазо[1,2Аr3 являє собою нафталініл або феніл, а]піридинілу, бензоксазолілу, бензізоксазолілу, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, бензофуранілу та кожний з яких, незалежно один від одного, бензотієнілу; вибирають із групи, що складається з алкілокси, або трициклічний гетероциклічний радикал 8,9Аr1-алкілоксикарбонілу, Аr1-алкілоксіалкілу, алкілу, дигідро-4Н-1-окса-3,5,7агалогену та ціано; триазациклопента[і]азуленіл; кожен радикал може Het1 являє собою піридиніл або біциклічний бути, необов'язково, заміщений одним або гетероциклічний радикал, вибраний із групи, що декількома радикалами, вибраними з групи, що складається з хіноксалінілу, індолілу, бензотієнілу, складається з Аr1, Аr1-алкілу, Аr1-алкілоксіалкілу, інданілу та хроменілу; кожен гетероциклічний галогену, гідрокси, алкілу, піперидинілу, піролілу, радикал може бути, необов'язково, заміщений на тієнілу, оксо, алкілокси, будь-якому атомі одним або декількома алкілкарбонілу, Аr1-карбонілу, монота радикалами, вибраними з групи, що складається з ді(алкіл)аміноалкілу, алкілоксіалкілу й оксота алкілу; алкілоксикарбонілу; та Het2 являє собою моноциклічний гетероциклічний алкіл являє собою лінійний або розгалужений радикал, вибраний із групи, що складається з насичений вуглеводневий радикал з 1-6 атомами піролідинілу, діоксолілу, піперидинілу, вуглецю або циклічний насичений вуглеводневий морфолінілу, піперазинілу, тетрагідрофуранілу, радикал з 3-6 атомами вуглецю, необов'язково піролілу, імідазолілу, піразолілу, фуранілу, тієнілу, заміщений на одному або декількох атомах діоксазолілу, оксазолідинілу, ізоксазолілу, вуглецю одним або декількома радикалами, тіазолілу, тіадіазолілу, піридинілу, піримідинілу, вибраними з групи, що складається з фенілу, піразинілу та піридазинілу; галогену, ціано, оксо, гідрокси, формілу та аміно; або біциклічний гетероциклічний радикал, вибраний із групи, що складається з 2,3дигідробензо[1,4]діоксину, 5 80584 6 октагідробензо[1,4]діоксину, хіноксалінілу, проникаючого в центральну нервову систему індолілу, хроманілу, бензимідазолілу, імідазо[1,2лікарського засобу. а]піридинілу, бензізоксазолілу, бензотіазолілу, 12. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-11 бензофуранілу та бензотієнілу; для одержання лікарського засобу для лікування або трициклічний гетероциклічний радикал 8,9станів, опосередкованих тахікінінами. дигідро-4Н-1-окса-3,5,7а13. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-11 триазациклопента[f]азуленіл; кожен радикал може для одержання лікарського засобу для лікування бути, необов'язково, заміщений одним або шизофренії, блювання, тривоги, депресії, декількома радикалами, вибраними з групи, що синдрому подразненої товстої кишки (IBS), складається з Аr1, Аr2-алкілоксіалкілу, галогену, порушень циркадного ритму, болю, нейрогенного алкілу, оксо, алкілокси, алкілкарбонілу, Аr1запалення, астми, розладів сечовипускання, таких карбонілу, монота ді(алкіл)аміноалкілу, як нетримання сечі, та ноцицепції. алкілоксіалкілу та алкілоксикарбонілу; та 14. Фармацевтична композиція, що містить алкіл являє собою лінійний або розгалужений фармацевтично прийнятний носій та, як активний насичений вуглеводневий радикал з 1-6 атомами інгредієнт, терапевтично ефективну кількість вуглецю або циклічний насичений вуглеводневий сполуки за будь-яким з пп. 1-9. радикал з 3-6 атомами вуглецю, необов'язково 15. Спосіб одержання фармацевтичної композиції заміщений на одному або декількох атомах за п. 14, який відрізняється тим, що вуглецю одним або декількома радикалами, фармацевтично прийнятний носій ретельно вибраними з групи, що складається з фенілу, змішують з терапевтично ефективною кількістю галогену та гідрокси. сполуки за будь-яким з пп. 1-9. 3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, яка 16. Спосіб одержання сполуки формули (І"), в відрізняється тим, що R1 являє собою Аr1-метил якому проміжну сполуку формули (II) вводять у та приєднується в положенні 2, або R1 являє взаємодію з проміжною сполукою формули (ІІІ), де собою Аr1 та приєднується в положенні 3. радикали R2, X, Q, R1, m, n, p та q мають значення, 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка зазначені в п. 1, відрізняється тим, що група R -X-C(=Q)- являє собою 3,5-ди(трифторметил)фенілкарбоніл. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що р дорівнює 1. . 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка 17. Спосіб одержання сполуки формули (I'), в відрізняється тим, що Y являє собою -С(=О)-. якому сполуку формули (І") для відновлення 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка піддають гідруванню, де радикали R2, X, Q, R1, m, відрізняється тим, що Alk являє собою n, р та q мають значення, зазначені в п. 1, ковалентний зв'язок. (R ) R (R ) R (CH ) Q 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка (CH ) NH Q N N N N N N N відрізняється тим, що L являє собою Het2. R X (CH ) (CH ) X R (CH ) (CH ) 9. Сполука, вибрана з групи сполук, що являють (I') (I") собою сполуки під номерами 219, 270, 269, 281, . 408, 393, 72, 164, 253, 258, 267, 286, 317, 318, 313, 18. Спосіб одержання сполуки формули (I'), що 308, 331, 366, 31, 32, 4, 71, 218, 259, 287, 285, 306 включає послідовні стадії та 321, зазначені в будь-якій з таблиць 1-6. 1) одержання сполуки формули (І") за п. 16; 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 для 2) одержання сполуки формули (I') за п. 17. застосування як лікарського засобу. 11. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 для застосування як перорально активного R1 (CH2)m Q N R2 N X (CH2)n NH + O N (CH2)p R2 N (II) X (R1)q R1 (CH2)m Q (R1)q N (CH2)n N (I") (III) 1 1 N (CH2)p 1 1 q q 2 m 2 m 2 2 Даний винахід відноситься до заміщених похідних 1-піперидин-4-іл-4-піролідин-3ілпіперазину, які мають антагоністичну активність у відношенні нейрокінінів, зокрема, антагоністичну активність у відношенні ΝΚ1, комбіновану антагоністичну активність у відношенні NK1/NK3 та комбіновану антагоністичну активність у відношенні NK1/NK2/NK3, їх одержання, композицій, що їх містять, та до їх застосування як лікувального засобу, зокрема, для лікування шизофренії, блювоти, тривоги та депресії, синдрому роздратованої товстої кишки (IBS), порушень циркадного ритму, вісцерального болю, нейрогенного запалення, астми, розладів сечовипускання, таких як нетримання сечі, та ноцицепції. 2 n 2 n 2 p 2 p Тахікініни належать до сімейства коротких пептидів, що широко поширені в центральній та периферичній нервовій системі ссавців [Bertrand and Geppetti, Trends Pharmacol. Sci., 17:255-259 (1996); Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol, 73:908-914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol., 26:911944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev., 46 (1994)]. Вони містять звичайну 3-кінцеву послідовність Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. Вважають, що тахікініни, вивільнені з периферичних чутливих нервових закінчень, втягуються у нейрогенне запалення. У спинному мозку/центральній нервовій системі тахікініни можуть відігравати деяку роль у переносі/перцепції болю й у деяких автономних рефлексах та поведінкових реакціях. Трьома 7 80584 8 особливо, серед молодої частини населення. В основними тахікінінами є речовина Ρ (SP), даний час поширеність головної депресії (MDD, нейрокінін А (ΝΚΑ) та нейрокінін В (ΝΚΒ) з DSM-IV) протягом життя оцінюється в 10-25% у переважною афінністю до трьох різних підтипів жінок та 5-12 % у чоловіків, з яких приблизно в нейрокінінових рецепторів, названих ΝΚ1, ΝΚ2 та 25% MDD протягом життя рецидивує, без NK3, відповідно. Однак, функціональні видужання в періоди між приступами, та дослідження на клонованих рецепторах накладається на дистимічний розлад. Існує висока призводять до думки про сильну функціональну захворюваність депресією одночасно з іншими перехресну взаємодію між 3 тахікінінами та їх психічними розладами, та, особливо в більш відповідними нейрокініновими рецепторами [Maggi молодої частини населення, у помітному зв'язку зі and Schwartz, Trends Pharmacol. Sci., 18:351-355 зловживанням лікарськими засобами та (1997)]. алкоголем. В світлі того факту, що депресія Видові відмінності в структурі рецепторів ΝΚι вражає, головним чином, населення у віці 18-44 відповідальні за пов'язані з видом відмінності в років, наприклад, найбільш продуктивну частину силі антагоністів ΝΚ1 [Maggi, Gen. Pharmacol., населення, очевидно, що це стає важким тягарем 16:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev., для окремих людей, родин та всього суспільства. 46(4):551-599 (1994)]. Людський рецептор NKj В числі можливих способів лікування найбільш досить нагадує рецептор ΝΚ1 морських свинок та ефективна, безперечно, терапія з піщанок, але помітно відрізняється від рецептора антидепресантами. За останні 40 років розроблена ΝΚ1 гризунів. Розробка антагоністів нейрокінінів та представлена на ринку велика кількість призвела в результаті до ряду пептидів, що, як антидепресантів. Проте, жоден з наявних сьогодні можна очікувати, метаболічно занадто лабільні, антидепресантів не задовольняє всім критеріям щоб використовувати їх як фармацевтично активні ідеального лікарського засобу (висока лікувальна речовини [Longmore J. et al., DN&P, 8(1):5-23 та профілактична ефективність, швидкий початок (1995)]. дії, цілком задовільна короткочасна та тривала Тахікініни приймають участь в шизофренії, безпека, проста та сприятлива фармакокінетика) депресії, станах тривоги (пов'язаних зі стресом), або не має побічну дію, що так чи інакше обмежує блювоті, запальних реакціях, скороченні гладких застосування антидепресантів у всіх групах та м'язів та больовій перцепції. Антагоністи підгрупах хворих на депресію. нейрокінінів розробляються для таких показань, як Так як лікування причини депресії в даний час блювота, тривога та депресія, синдром не існує, не передбачається та немає роздратованої товстої кишки (IBS), порушення антидепресантів, ефективних для 60-70% циркадного ритму, вісцеральний біль, нейрогенне пацієнтів, виправдана розробка нових запалення, астма, розлади сечовипускання та антидепресантів, що зможуть обійти недоліки ноцицепція. Зокрема, антагоністи ΝΚι мають доступних лікарських засобів. високий терапевтичний потенціал при лікуванні Деякі дані показують участь SP у стресових блювоти та депресії, а антагоністи NK2 мають станах тривоги. Центральна ін'єкція SP викликає високий терапевтичний потенціал при лікуванні серцево-судинну реакцію, що нагадує класичну астми. Виявляється, що антагоністи NK3 відіграють реакцію "боротися або втікати", що деяку роль при лікуванні болю/запалення [Giardina характеризується фізіологічно розширенням судин G. et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(6):939,960 в скелетних м'язах та зниженням мезентерального (2000)] та шизофренії. та ренального кровотоку. Така серцево-судинна Шизофренія реакція супроводжується поведінковою реакцією, Недавно показано, що антагоніст NK3 SRI42801 (Sanofi) має антипсихотичну активність що спостерігається у гризунів після ушкоджуючого для хворих на шизофренію без впливу негативних стимулу або стресу [Culman and Unger, Can. J. симптомів [Arvantis L., ACNP Meeting, December Physiol. Pharmacol., 73:885-891 (1995)]. Для мишей 2001]. Активація рецепторів ΝΚ1 викликає тривогу, введені центрально агоністи та антагоністи ΝΚ1 є стресові події підвищують вміст речовини Ρ (SP) у анксіогенними засобами та анксіолитиками, плазмі, та повідомляється, що антагоністи ΝΚ1 є відповідно [Teixeira et al., Eur. J. Pharmacol., 311:7анксіолітиками на деяких тваринних моделях. 14 (1996)]. Здатність антагоністів ΝΚ1 інгібувати Антагоніст ΝΚ1 від Merck MK-869 показує дію удар, викликаний SP [або електричним шоком; антидепресанту при головній депресії, але Ballard et al., Trends Pharmacol. Sci., 17:255-259 результати не стали вирішальними через високий (2001)] може відповідати такій ступінь реакції на плацебо. Крім того, показано, що атидепресантній/анксіолітичній активності, тому антагоніст ΝΚ1 від Glaxo-Welcome (S)-GR205171 що в піщанок удар відіграє роль сигналу тривоги підсилює вивільнення дофаміну в лобовій корі, або попередження для тварин цього виду. але не в неостриатумі [Lejeune et al., Soc. Рецептор ΝΚ1 широко розповсюджений в Neurosci., November 2001]. Також висунута лімбічній системі та в шляхах появи страху гіпотеза, що антагонізм до NK3 у сполученні з головного мозку, включаючи мигдалеподібне тіло, антагонізмом до ΝΚι може бути сприятливим проти гіпокамп, перегородку, гіпоталамус та як позитивних, так і негативних симптомів періакведуктальну сіру речовину. Крім того, шизофренії. речовина Ρ вивільняється центральною нервовою Тривога та депресія системою у відповідь на травматичний або Депресія є одним з найбільш звичайних ушкоджуючий стимул, та пов'язана з речовиною Ρ афективних розладів у сучасному суспільстві з нейротрансмісія може вносити вклад або бути високою й все ще зростаючою поширеністю, втягнута у тривогу, страх та емоційні розлади, що 9 80584 10 супроводжують афективні розлади, такі як хворобливості, викликаної в хворих раком депресія та тривога. У підтримку такої точки зору, хіміотерапією та променевою терапією, у дискретних ділянках головного мозку можна антагоністи рецепторів 5-НТ3, такі як ондасетрон спостерігати зміни вмісту речовини Ρ у відповідь та гранісетрон (в сполученні з дексаметазоном або на стресовий стимул [Brodin et al., Neuropeptides, без нього) є ефективними при боротьбі з гострою 26:253-260 (1994)]. фазою блювоти (перші 24 години), але можуть Центральна ін'єкція речовин, що імітують тільки послабити розвиток пізньої блювоти (>24 речовину Ρ (агоністів), викликає ряд захисних години) з низькою ефективністю [De Mulder et al., поведінкових реакцій та серцево-судинні зміни, Annuals of Internal Medicine, 113:834-840 (1990); включаючи умовну відразу до місця [Elliott, Exp. Roila, Oncology, 50:163-167 (1993)]. Незважаючи Brain. Res., 73:354-356 (1988)], потенційовану на такі найбільш ефективні на сьогоднішній день звукову старт-реакцію [Krase et al., Behav. Brain. методи лікування для попередження як гострої, Res., 63:81-88 (1994)], дистрес-звукові сигнали, так і пізньої блювоти, все ще 50% пацієнтів реакцію вислизання [Kramer et al., Science, страждають від пізньої блювоти та/або нудоти 281:1640-1645 (1998)] та тривогу в піднятому [Antiemetic Subcommittee, Annuals Oncol., 9:811плюс-лабіринті [Aguiar and Brandao, Physiol. 819 (1998)]. Behav., 60:1183-1186 (1996)]. Такі сполуки не Показано, що на відміну від антагоністів 5-НТ3, модифікують рухову активність та координацію на антагоністи ΝΚ1, такі як СР-99994 [Piedimonte et al., обертовому (rotarod) апараті або пересування в L. Pharmacol. Exp. Ther., 266:270-273 (1993)] та активній клітині. Нижча регуляція біосинтезу апрепітант [також відомий як МК-869 або L-754030; речовини Ρ відбувається у відповідь на введення Kramer et al., Science, 281:1640-1645 (1998); відомих анксіолітичних лікарських засобів та Rupniak and Kramer, Trends Pharmacol. Sci., 20:1антидепресантів [Brodin et al., Neuropeptides, 12 (1999)], інгібують у тварин не тільки гостру, але 26:253-260 (1994); Shirayama et al., Brain. Res., також пізню фазу блювоти, викликану 739:70-78 (1996)]. Подібним чином, звукова цисплатином [Rudd et al., Br. J. Pharmacol., реакція в морських свинках, викликана введеним 119:931-936 (1996); Tattersall et al., центрально агоністом ΝΚ1, може бути Neuropharmacology, 39:652-663 (2000)]. Також антагонізована антидепресантами, такими як показано, що антагоністи ΝΚ1 послабляють "пізню" іміпрамін та флуоксетин, а також L-733060 як блювоту у людей під час відсутності супутньої антагоністом ΝΚ1. Такі дослідження ясно терапії [Cocquyt et al., Eur. J. Cancer, 37:835-842 показують, що блокада рецепторів ΝΚ1 у (2001); Navari et al., N. Engl. L. Med., 340:190-195 центральній нервовій системі може інгібувати (1999)]. Крім того, показано, що при введенні психічний стрес, нагадуючи антидепресанти та разом з дексаметазоном та антагоністами 5-НТ3, анксіолітики [Rupniak and Kramer, Trends антагоністи ΝΚ1 (такі як МК-869 та CJ-11974, також Pharmacol. Sci., 20:1-12 (1999)], але без побічної відомий як езлопітант) здійснюють додаткову дію дії існуючих лікарських препаратів. попередження гострої блювоти [Campos et al., J. Блювота Clin. Oncol., 19:1759-1767 (2001); Hesketh et al., Нудота та блювота відносяться до числа Clin. Oncol., 17:338-343 (1999)]. найбільш хворобливих побічних дій протиракової Рецептори ΝΚ1 центральної нервової системи хіміотерапії. Вони знижують якість життя та можуть відіграють головну роль у регуляції блювоти. викликати в пацієнтів відкладання прийому або Антагоністи ΝΚι активні проти широкого ряду відмовлення від потенційно корисних лікарських стимулів блювоти [Watson et al., Br. J. Pharmacol., засобів [Kris et al., J. Clin. Oncol., 3:1379-1384 115:84-94 (1995); Tattersall et al., Neuropharmacol., (1985)]. Частота, інтенсивність та картина блювоти 35:1121-1129 (1996); Megens et al., J. Pharmacol. визначаються різними факторами, такими як Exp. Ther., 302:696-709 (2002)]. Передбачається, хіміотерапевтичний засіб, дозування та спосіб що сполуки діють, блокуючи рецептори ΝΚ1 центральної нервової системи в одиночному введення. Типово рання або гостра блювота шляху ядра. Незалежно від антагонізму до ΝΚ1, починається в межах 4 годин після прийому проникання в ЦНС є, таким чином, передумовою хіміотерапії, досягаючи піка через 4-10 годин, та для протиблювотної активності таких сполук. слабшає через 12-24 години. Пізня блювота (що Блювоту в тхорів, викликану лоперамідом, можна розвивається через 24 години та продовжується використовувати як швидку та надійну модель до 3-5 діб після хіміотерапії) спостерігається у скринінгу на протиблювотну активність випадку більшості "викликаючих сильну блювоту" антагоністів ΝΚ1. Інша оцінка їх лікувальної хіміотерапевтичних лікарських засобів [рівень 4 та корисності при лікуванні як гострої, так і пізньої 5 по Hesketh et al., J. Clin. Oncol., 15:103 (1997)]. У фаз блювоти, викликаної цисплатином, показана людей такі "викликаючі сильну блювоту" на визнаній тхорячій моделі [Rudd et al., Br. J. протиракові засоби, включаючи цисплатин, Pharmacol., 119:931-936 (1994)]. На даній моделі викликають гостру блювоту в >98% та пізню досліджують як "гостру", так і "пізню" блювоту блювоту в 60-90% хворих раком. після цисплатину, та вона визнана в показниках Тваринні моделі хіміотерапії, такі як блювота в чутливості до антагоністів рецепторів 5-НТ3, тхорів, викликана цисплатином [Rudd and Naylor, глюкокортикоїдів [Sam et al., Eur. J. Pharmacol., Neuropharmacology, 33:1607-1608 (1994); Naylor 417:231-237 (2001)] та інших фармакологічних and Rudd, Cancer. Surv., 21:117-135 (1996)], провокаційних проб. Малоймовірно, що якийуспішно пророкують клінічну ефективність небудь протиблювотний засіб в майбутньому антагоністів рецепторів 5-НТ3. Хоча таке відкриття призвело до успішної терапії у випадку лікування 11 80584 12 знайде клінічне визнання, якщо не буде успішно Даний винахід відноситься до нових лікувати як "гостру", так і "пізню" фази блювоти. заміщених похідних 1-піперидин-4-іл-4-піролідин-3Синдром роздратованої товстої кишки (IBS) ілпіперазину загальної формули (І) Пацієнти із синдромом роздратованої товстої кишки (IBS) зазнають погіршену якість життя та інтенсивно використовують ресурси охорони здоров'я, тому що вони прагнуть до кращих "рішень" (включаючи відсутність необхідності , повторних досліджень або навіть хірургічного втручання). Хоча такі пацієнти страждають від в якій "безпечного" розладу (іншими словами, вони n являє собою ціле число, що дорівнює 0,1 ніколи не помруть від цього та у них не буде або 2; важких ускладнень), проте, вони представляють m являє собою ціле число, що дорівнює 1 або істотне економічне навантаження за рахунок 2, за умови, що якщо m дорівнює 2, тоді n інтенсивного використання ресурсів охорони дорівнює 1; здоров'я та відсутності на робочих місцях. p являє собою ціле число, що дорівнює 1 або Опублікована помірна кількість предклінічних 2; публікацій про ролі рецепторів ΝΚ1 у q являє собою ціле число, що дорівнює 0 або вісцеральному болі. З використанням рецепторів 1; ΝΚ1 приспаних мишей та антагоністів ΝΚ1 на Q являє собою О або NR3; тваринних моделях різними колективами показана X являє собою ковалентний зв'язок або важлива роль, яку відіграє рецептор ΝΚ1 у двовалентний радикал формули -О-, -S- або -NR3-; гіпералгезії та вісцеральному болю. Розподіл кожен R3, незалежно друг від друга, являє рецепторів ΝΚ1 та речовини Ρ сприяє головній ролі собою водень або алкіл; у вісцеральному, а не в соматичному болю. кожен R1, незалежно друг від друга, Дійсно, більше 80% вісцеральних первинних вибирають із групи, що складається з Ar1, Ar1аферентів містять речовину Р, у порівнянні з алкілу тадi(Ar1)-алкілу; тільки 25% шкірних аферентів. Рецептори ΝΚ1 R2 являє собою Ar2, Аr2-алкіл, ді(Ar2)-алкіл, також залучаються у шлунково-кишкову рухливість 1 Het або Het1-алкіл; [Tonini et al., Gastroenterol, 120:938-945 (2001); Υ являє собою ковалентний зв'язок або Okano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 298:559-564 двовалентний радикал формули -С(=О)-, -SO2-, (2001)]. Внаслідок такої подвійної ролі - як у >C=CH-R або >C=N-R, де R являє собою Н, CN шлунково-кишковій рухливості, так і в ноцицепції, або нітро; вважається, що антагоністи ΝΚ1 мають потенціал кожен Alk представляє, незалежно друг від для полегшення симптомів у пацієнтів з IBS. друга, ковалентний зв'язок; двовалентний лінійний Рівень техніки або розгалужений насичений або ненасичений Сполуки, що містять 1-піперидин-4-ілвуглеводневий радикал з 1-6 атомами вуглецю піперазинільну групу, описані в [WO 97/16440-А1, або циклічний насичений або ненасичений що опублікована 9 травня 1997, Janssen вуглеводневий радикал з 3-6 атомами вуглецю; Pharmaceutica N.V.[, для застосування як кожен радикал, необов'язково, заміщений на антагоністів речовини Р, у [WO 02/32867, що одному або декількох атомах вуглецю одним або опублікована 25 квітня 2002, Glaxo Group Ltd.], за декількома фенільними, галогено-, ціано-, їх переваги як антагоністів нейрокінінів гідрокси-, формільними й амінорадикалами; (конкретніше, описані похідні аміду 4-піперазин-1L вибирають із групи, що складається з водню, ілпіперидин-1-карбонової кислоти), у [WO алкілу, алкілокси, алкілоксіалкілокси, 01/30348-A1, що опублікована 03 травня 2001, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбонілу, моно- та Janssen Pharmaceutica N.V.], для застосування як ді(алкіл)аміно, монота антагоністів речовини Ρ для впливу на систему ді(алкілоксикарбоніл)аміно, монота циркадного ритму, та в [WO 02/062874-A1, що ді(алкілкарбоніл)аміно, моно- та ді(Ar3)аміно, моноопублікована 15 серпня 2002, Hoffmann-La Roche та ді(Ar3-алкіл)аміно, моно- та ди(Неt2)аміно, моноAG], для застосування як антагоністів нейрокінінівта ди(Неt2-алкіл)аміно, алкілсульфанілу, 1. адамантилу, Ar3, Ar3-окси, Ar3-карбонілу, Het2, HetСполуки за даним винаходом відрізняються окси та Неt2-карбонілу; від сполук відомого рівня техніки в заміщенні Ar1 являє собою феніл, необов'язково піперазинільної групи, будучи заміщеними заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожний з яких, піролідинільною групою, а також своєю незалежно друг від друга, вибирають із групи, що поліпшеною можливістю як ефективних складається з галогену, алкілу, ціано, перорально та центрально активних антагоністів амінокарбонілу та алкілокси; нейрокінінів, що мають лікувальну цінність, Ar2 являє собою нафталініл або феніл, кожен особливо, для лікування шизофренії, блювоти, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, тривоги та депресії, синдрому роздратованої кожний з яких, незалежно друг від друга, товстої кишки (IBS), порушень циркадного ритму, вибирають із групи, що складається . з галогену, вісцеральної болю, нейрогенного запалення, нітро, аміно, моно- та ді(алкіл)аміно, ціано, алкілу, астми, розладів сечовипускання, таких як гідрокси, алкілокси, карбоксилу, нетримання сечі, та ноцицепції. 13 80584 14 алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу та моно- та їх фармацевтично прийнятних адитивних ді(алкіл)амінокарбонілу; солей кислот або основ, їх стереохімічно Ar3 являє собою нафталініл або феніл, ізомерних форм, їх N-оксидів та їх проліків. необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, Зокрема, винахід відноситься до сполук кожний з яких, незалежно друг від друга, загальної формули (І), вибирають із групи, що складається з алкілокси, в якій Ar1-карбонілоксіалкілу, Ar1-алкілоксикарбонілу, Ar1n являє собою ціле число, що дорівнює 1; алкілоксіалкілу, алкілу, галогену, гідрокси, m являє собою ціле число, що дорівнює 1; піридинілу, морфолінілу, піролідинілу, імідазо[1,2p являє собою ціле число, що дорівнює 1 або а]піридинілу, морфолінілкарбонілу, 2; піролідинілкарбонілу, аміно та ціано; q являє собою ціле число, що дорівнює 0; Het1 являє собою моноциклічний Q являє собою О; гетероциклічний радикал, обраний із групи, що X являє собою ковалентний зв'язок; складається з піролілу, піразолілу, імідазолілу, R1 являє собою Ar1-алкіл; фуранілу, тієнілу, оксазолілу, ізоксазолілу, R2 являє собою Ar2, Аr2-алкіл, ді(Ar2)-алкіл або 1 тіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, піримідинілу, Het ; піразинілу та піридазинілу; або біциклічний Υ являє собою ковалентний зв'язок або гетероциклічний радикал, обраний із групи, що двовалентний радикал формули -С(=О)-, -SO2-, складається з хінолінілу, хіноксалінілу, індолілу, >C=CH-R або >C=N-R, де R являє собою CN або бензимідазолілу, бензоксазолілу, нітро; бензизоксазолілу, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, кожен Alk представляє, незалежно друг від бензофуранілу, бензотієнілу, інданілу та друга, ковалентний зв'язок; двовалентний лінійний хроменілу; кожен гетероциклічний радикал може або розгалужений насичений вуглеводневий бути, необов'язково, заміщений на будь-якому радикал з 1-6 атомами вуглецю або циклічний атомі одним або декількома радикалами, насичений вуглеводневий радикал з 3-6 атомами обраними з групи, що складається з галогену, оксо вуглецю; кожен радикал, необов'язково, та алкілу; заміщений на одному або декількох атомах Het2 являє собою моноциклічний вуглецю одним або декількома фенільними, гетероциклічний радикал, обраний із групи, що галогено- та гідроксирадикалами; складається з піролідинілу, діоксолілу, L вибирають із групи, що складається з водню, імідазолідинілу, піразолідинілу, піперидинілу, алкілу, алкілокси, алкілоксіалкілокси, морфолінілу, дитіанілу, тіоморфолінілу, алкілкарбонілокси, моно- та ді(алкіл)аміно, монопіперазинілу, тетрагідрофуранілу, 2Н-піролілу, та ді(алкілоксикарбоніл)аміно, монота піролінілу, імідазолінілу, піразолінілу, піролілу, ді(алкілкарбоніл)аміно, моно- та ді(Ar3)аміно, моноімідазолілу, піразолілу, тіазолілу, фуранілу, та ді(Ar3-алкіл)аміно, моно- та ди(Нet2-алкіл)аміно, тієнілу, оксазолілу, діоксазолілу, оксазолідинілу, алкілсульфанілу, адамантилу, Ar3, Het2 та Неt2ізоксазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, ізотіазолілу, карбонілу; піридинілу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу Ar1 являє собою феніл, необов'язково та триазинілу; заміщений 1 або 2 галогенорадикалами; або біциклічний гетероциклічний радикал, Ar2 являє собою нафталініл або феніл, кожен обраний із групи, що складається з 2,3необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, дигідробензо[1,4]діоксину, кожний з яких, незалежно друг від друга, октагідробензо[1,4]діоксину, бензопіперидинілу, вибирають із групи, що складається з галогену, хінолінілу, хіноксалінілу, індолілу, ізоіндолілу, алкілу та алкілокси; хроманілу, бензимідазолілу, імідазо[1,2Ar3 являє собою нафталініл або феніл, а]піридинілу, бензоксазолілу, бензизоксазолілу, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, бензофуранілу та кожний з яких, незалежно друг від друга, бензотієнілу; вибирають із групи, що складається з алкілокси, або трициклічний гетероциклічний радикал Ar1-алкілоксикарбонілу, Ar1-алкілоксіалкілу, алкілу, 8,9-дигідро-4Н-1-окса-3,5,7агалогену та ціано; триазациклопента[f]азуленіл; кожен радикал може Het1 являє собою піридиніл або біциклічний бути, необов'язково, заміщений одним або гетероциклічний радикал, обраний із групи, що декількома радикалами, обраними з групи, що складається з хіноксалінілу, індолілу, бензотієнілу, складається з Ar1, Ar1-алкілу, Ar1-алкілоксіалкілу, інданілу та хроменілу; кожен гетероциклічний галогену, гідрокси, алкілу, піперидинілу, піролілу, радикал може бути, необов'язково, заміщений на тієнілу, оксо, алкілокси, алкілкарбонілу, Ar1будь-якому атомі одним або декількома карбонілу, монота ді(алкіл)аміноалкілу, радикалами, обраними з групи, що складається з алкілоксіалкілу та алкілоксикарбонілу; та алкіл оксо та алкілу; являє собою лінійний або розгалужений насичений Het2 являє собою моноциклічний вуглеводневий радикал з 1-6 атомами вуглецю гетероциклічний радикал, обраний із групи, що або циклічний насичений вуглеводневий радикал з складається з піролідинілу, діоксолілу, 3-6 атомами вуглецю, необов'язково заміщений на піперидинілу, морфолінілу, "піперазинілу, одному або декількох атомах вуглецю одним або тетрагідрофуранілу, піролілу, імідазолілу, декількома радикалами, обраними з групи, що піразолілу, фуранілу, тієнілу, діоксазолілу, складається з фенілу, галогену, ціано, оксо, оксазолідинілу, ізоксазолілу, тіазолілу, гідрокси, формілу та аміно; 15 80584 16 Зокрема, винахід відноситься до сполуки тіадіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу та загальної формули (І), її фармацевтично піридазинілу; прийнятних адитивних солей кислот або основ, її або біциклічний гетероциклічний радикал, стереохімічно ізомерних форм, її Ν-оксиду та її обраний із групи, що складається з 2,3проліків, де Alk являє собою ковалентний зв'язок; дигідробензо[1,4]діоксину, Зокрема, винахід відноситься до сполуки октагідробензо[1,4]діоксину, хіноксалінілу, загальної формули (І), її фармацевтично індолілу, хроманілу, бензимідазолілу, імідазо[1,2прийнятних адитивних солей кислот або основ, її а]піридинілу, бензизоксазолілу, бензотіазолілу, стереохімічно ізомерних форм, її N-оксиду та її бензофуранілу та бензотієнілу; проліків, де L являє собою Het2. або трициклічний гетероциклічний радикал Зокрема, винахід відноситься до сполуки 8,9-дигідро-4Н-1-окса-3,5,7азагальної формули (І), її фармацевтично триазациклопента[f]азуленіл; кожен радикал може прийнятних адитивних солей кислот або основ, її бути, необов'язково, заміщений одним або стереохімічно ізомерних форм, її N-оксиду та її декількома радикалами, обраними з групи, що проліків, де сполуки є сполуками під номером 219, складається з Ar1, Ar1-алкілоксіалкілу, галогену, 270, 269, 281, 408, 393, 72, 164, 253, 258, 267, 286, алкілу, оксо, алкілокси, алкілкарбонілу, Ar1317, 318, 313, 308, 331, 366, 31, 32, 4, 71, 218, 259, карбонілу, монота ді(алкіл)аміноалкілу, 287, 285, 306 та 321, що зазначені далі в будь-якій алкілоксіалкілу та алкілоксикарбонілу; та з таблиць 1-6 у даній заявці. алкіл являє собою лінійний або розгалужений В рамках даної заявки термін "алкіл" є насичений вуглеводневий радикал з 1-6 атомами визначенням одновалентного лінійного або вуглецю або циклічний насичений вуглеводневий розгалуженого насиченого вуглеводневого радикал з 3-6 атомами вуглецю, необов'язково радикалу з 1-6 атомами вуглецю, наприклад, заміщений на одному або декількох атомах такого як метил, етил, пропіл, бутил, 1вуглецю одним або декількома радикалами, метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, гексил; обраними з групи, що складається з фенілу, алкіл також є визначенням одновалентного галогену та гідрокси; циклічного насиченого вуглеводневого радикала з їх фармацевтично прийнятних адитивних 3-6 атомами вуглецю, наприклад, такого як солей кислот або основ, їх стереохімічно циклопропіл, метилциклопропіл, циклобутил, ізомерних форм, їх N-оксиду та їх проліків. циклопентил та циклогексил. Визначення алкілу Зокрема, винахід відноситься до сполуки також включає алкільний радикал, необов'язково загальної формули (І), її фармацевтично заміщений на одному або декількох атомах прийнятних адитивних солей кислот або основ, її вуглецю одним або декількома галогено-, ціано-, стереохімічно ізомерних форм, її N-оксиду та її оксо-, гідрокси-, формільними та проліків, де R1 являє собою Ar1-метил та амінорадикалами, як, наприклад, гідроксіалкіл, приєднується в положенні 2, або R1 являє собою зокрема, гідроксиметил та гідроксіетил, та Ar1 та приєднується в положенні 3, наприклад, в полігалогеноалкіл, зокрема, дифторфеніл та будь-якій сполуці формули (І), де m та n трифторметил. дорівнюють 1, та Ar являє собою незаміщений В рамках даної заявки термін "галоген" є феніл. Переважно, Ar1-метил являє собою загальним позначенням фтору, хлору, брому та бензильний радикал. йоду. В рамках даної заявки термін "сполука за винаходом" означає сполуку загальної формули (І), її фармацевтично прийнятні адитивні солі кислот або основ, її стереохімічно ізомерні форми, її N-оксид та її проліки. В рамках даної заявки, зокрема, у групі Alka-Y. b Alk у формулі (І), коли два або більша кількість послідовних елементів зазначеної групи являють Зокрема, винахід відноситься до сполуки собою ковалентний зв'язок, тоді позначається загальної формули (І), її фармацевтично один ковалентний зв'язок. Наприклад, коли Alka та прийнятних адитивних солей кислот або основ, її Υ обидва являють собою ковалентний зв'язок, a стереохімічно ізомерних форм, її N-оксиду та її Alkb являє собою -СН2-, тоді група Alka-Y-Alkb проліків, де група R2-X-C(=Q)- являє собою 3,5являє собою -СН2-. Подібним чином, якщо кожний ди(трифторметил)фенілкарбоніл. з Alka, Y та А1kb являє собою ковалентний зв'язок, Зокрема, винахід відноситься до сполуки a L являє собою Н, тоді група Alka-Y-Alkb-L являє загальної формули (І), її фармацевтично собою -Н. прийнятних адитивних солей кислот або основ, її Фармацевтично прийнятні солі визначаються стереохімічно ізомерних форм, її N-оксиду та її як солі, що включають терапевтично активні проліків, де p дорівнює 1. нетоксичні форми адитивних солей кислот, що Зокрема, винахід відноситься до сполуки здатні утворювати сполуки формули (І). Зазначені загальної формули (І), її фармацевтично солі можна одержати обробкою основної форми прийнятних адитивних солей кислот або основ, її сполук формули (І) відповідними кислотами, стереохімічно ізомерних форм, її Ν-оксиду та її наприклад, неорганічними кислотами, такими як проліків, де Υ являє собою -С(=О)-. галоїдводнева кислота, зокрема, хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, 17 80584 18 азотна кислота та фосфорна кислота; органічними пероксибензойна кислота або галогензаміщена кислотами, такими як оцтова кислота, пероксибензойна кислота, наприклад, 3гідроксіоцтова кислота, пропанова кислота, хлорпероксибензойна кислота, пероксоалканові молочна кислота, піровиноградна кислота, кислоти, такі як, наприклад, пероцтова кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова алкілгідропероксиди, наприклад, треткислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, бутилгідропероксид. Підходящими розчинниками яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, є, наприклад, вода, нижчі алканоли, наприклад, метансульфонова кислота, етансульфонова етанол та т.п., вуглеводні, наприклад, толуол, кислота, бензолсульфонова кислота, пкетони, наприклад, 2-бутанон, галогенвмісні толуолсульфонова кислота, цикламова кислота, вуглеводні, наприклад, дихлорметан, та суміші саліцилова кислота, п-аміносаліцилова кислота та таких розчинників. памова кислота. Термін "стереохімічно ізомерні форми", що Сполуки формули (І), що містять кислотні використовується у даному описі, визначає всі протони, також можуть бути перетворені у форми можливі ізомерні форми, що можуть мати сполуки їх терапевтично активних нетоксичних адитивних формули (І). Якщо не згадано або не вказано інше, солей металів або аміну обробкою відповідними хімічна назва сполук означає суміш всіх можливих органічними та неорганічними основами. стереохімічно ізомерних форм, що мають таку Відповідні форми солей основ включають, назву, причому зазначені суміші містять всі наприклад, амонієві солі, солі лужних та діастереомери та енантіомери основної лужноземельних металів, зокрема, літієві, натрієві, молекулярної структури. Зокрема, стереогенні калієві, магнієві та кальцієві солі, солі з центри можуть мати R- або S-конфігурацію; органічними основами, такими як, наприклад, замісники двовалентних циклічних (неповністю) бензатин, N-метил-D-глюкамін, солі гібраміну та насичених радикалів можуть мати або цис- або солі з амінокислотами, наприклад, аргініном та транс-конфігурацію. Сполуки, що містять подвійні лізином. зв'язки, можуть мати Е- або Z-стереохімію при Навпаки, зазначені форми солей можна зазначеному подвійному зв'язку. Очевидно, перетворити у вільні форми обробкою відповідною мається на увазі, що стереохімічно ізомерні форми основою або кислотою. сполук формули (І) входять в обсяг даного Термін "адитивна сіль", що використовується в винаходу. рамках даної заявки, також включає сольвати, що Дотримуючись угод CAS (chemical abstracts можуть утворювати сполуки формули (І), а також service-обслуговування реферативной інформації їх солі. Такими сольватами є, наприклад, гідрати з хімії-примітка перкладача) по номенклатурі, коли та алкоголяти. в молекулі присутні два стереогенних центри Форми N-оксидів сполук формули (І) відомої абсолютної конфігурації, дескриптор R або включають такі сполуки формули (І), де один або S приписують (на основі правила послідовності кілька третинних атомів азоту (наприклад, Кана-Інголда-Прелога) хіральному центру з піперазинільного або піролідинільного радикала) є найменшим номером - референтному центру. R* N-окисненими. Такі N-оксиди може легко одержати та S* визначають, кожен, оптично чисті фахівець у даній області техніки без додаткових стереогенні центри з невизначеною абсолютною досліджень, та вони є очевидною альтернативою конфігурацією. Якщо використовуються "a" та "b", сполук формули (І), тому що такі сполуки є то положення найстаршого замісника в метаболітами, що утворюються в організмі людини асиметричного атома вуглецю в циклічній системі після поглинання шляхом окиснення [Textbook of з найменшим номером у циклі завжди є "a"Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, положенням головної площини, визначеного 1977, pages 70-75]. Як взагалі відомо, метаболіти, циклічною системою. Положення найстаршого утворені зі сполуки, також можна вводити людині замісника в референтного атома позначають "a", замість сполуки самі по собі, можливо, з таким же якщо він знаходиться з того ж боку головної ефектом. площини, визначеного циклічною системою, або Сполуки за винаходом містять щонайменше 2 "b", якщо він знаходиться з іншого боку головної атома азоту, що окиснюються (третинні площини, визначеного циклічною системою. аміногрупи). Тому досить ймовірно, що при Сполуки формули (І) та деякі проміжні сполуки метаболізмі в організмі людини будуть мають щонайменше два стереогенних центри у утворюватися їх N-оксиди. своїй структурі. Сполуки формули (І) можна перетворити у Винахід також відноситься до похідних відповідні N-оксиди, дотримуючись процедур, що (звичайно названих "проліки") фармакологічно відомі з рівня техніки для перетворення атома активних сполук за винаходом, що розкладаються азоту в його N-оксидну форму. Зазначену реакцію in vivo з утворенням сполук за винаходом. Проліки, N-окиснення, як правило, можна здійснити як правило (але не завжди), мають більш низьку взаємодією вихідної речовини формули (І) з ефективність у цільового рецептора, ніж сполуки, в відповідним органічним або неорганічним які вони розкладаються. Проліки особливо пероксидом. Відповідними неорганічними придатні, коли необхідна сполука має хімічні або пероксидами є, наприклад, пероксид водню, фізичні властивості, що затрудняють її введення пероксиди лужних або лужноземельних металів, або робить її неефективною. Наприклад, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; необхідна сполука може бути лише погано відповідні органічні пероксиди можуть включати розчинною, вона може погано переноситися через пероксикислоти, такі як, наприклад, епітелій слизової оболонки, або вона може мати 19 80584 20 небажано короткий напівперіод існування в плазмі. нейронному сплетенні шлунково-кишкового тракту, Додаткові відомості про проліки можна знайти в немієлінізованих первинних чутливих аферентних [Stella V.J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, нейронах, симпатичних та парасимпатичних 1985, pp.112-176, та в Drugs, 1985, 29, pp.455-473]. нейронах та ненейронних типах клітин [DN&P, Пролікарські форми фармакологічно активних 8(1):5-23 (1995), та Longmore J. et al., "Neurokinin сполук за винаходом, як правило, будуть являти Receptors", Pharmacological Reviews, 46(4):551-599 собою сполуки формули (І), їх фармацевтично (1994)]. прийнятні адитивні солі кислот або основ, їх Сполуки за даним винаходом є сильними стереохімічно ізомерні форми та їх N-оксиди, що інгібіторами дій, опосередкованих нейрокінінами, містять кислотну групу, що етерифікована або зокрема, опосередкованих рецепторами ΝΚ1, NK2 амідована. До числа таких етерифікованих та NK3, та тому їх можна описувати як антагоністи кислотних груп відносяться групи формули нейрокінінів, особливо, як антагоністи речовини Р, COORx, де Rx являє собою С1-6-алкіл, феніл, що можна показати in vitro на релаксації бензил або одна з груп коронарних артерій свині, опосередкованої речовиною Р. Афінність зв'язування сполук за даним винаходом у відношенні нейрокінінових рецепторів людини, морської свинки та піщанки також можна визначити in vitro при дослідженні на зв'язування рецепторів з використанням як ліганда 3 Н-речовини Р. Обговорюванії сполуки також показують антагоністичну активність проти Амідованні групи включають групи формули речовини Ρ in vivo, що може підтвердити, CONRyRz, де Ry являє собою Н, С1-6-алкіл, феніл наприклад, антагонізм у відношенні викликаної або бензил, та Rz являє собою -ОН, Н, С1-6-алкіл, речовиною Ρ екстравазації плазми в морських феніл або бензил. Сполуки за винаходом, що свинок або антагонізм у відношенні викликаної містять аміногрупу, можуть бути дериватизовані лікарськими засобами блювоти в тхорів [Watson et кетоном або альдегідом, таким як формальдегід, з al., Br. J. Pharmacol., .115:84-94 (1995)]. утворенням основи Маніха. Така основа буде Приймаючи до уваги їх здатність гідролізувати у водному розчині з кінетикою антагонізувати дії тахікінінів блокуванням першого порядку. нейрокінінових рецепторів, та, зокрема, Сполуки формули (І), отримані способами, блокуванням рецепторів ΝΚ1, NK2 та NK3, сполуки описаними нижче, можна синтезувати у формі за винаходом придатні як лікарський засіб, рацемічної суміші енантіомерів, які можна зокрема, при профілактиці та лікуванні станів, відокремити один від одного, дотримуючись опосередкованих тахікінінами. Зокрема, сполуки процедур, що відомі з рівня техніки. Рацемічні за винаходом придатні як ефективні при сполуки формули (І) можна перетворити у оральному прийомі лікарських засобів, що відповідні форми діастереомерних солей проникають у центральну нервову систему, при взаємодією з підходящою хіральною кислотою. профілактиці та лікуванні станів, опосередкованих Потім зазначені діастереомерні солі розділяють, тахікінінами. наприклад, селективною або фракційною Зокрема, виявлено, що деякі сполуки кристалізацією, та вивільняють з них енантіомери виявляють комбіновану антагоністичну активність лугом. Інший спосіб поділу енантіомерних форм у відношенні ΝΚ1/ΝΚ2 або комбіновану сполук формули (І) включає рідинну антагоністичну активність у відношенні хроматографію з використанням хіральної ΝΚ1/NK2/NK3, як можна бачити з таблиці в нерухомої фази. Зазначені стерехімічно чисті експериментальному розділі. ізомерні форми також можна одержати з Тому винахід відноситься до сполуки загальної відповідних стерехімічно чистих ізомерних форм формули (І), її фармацевтично прийнятних відповідних вихідних сполук, за умови, що адитивних солей кислот або основ, її взаємодія відбувається стереоспецифічно. стереохімічно ізомерних форм, її N-оксиду та її Переважно, якщо бажаним є специфічний проліків для застосування як лікарського засобу. стереоізомер, зазначену сполуку варто Винахід також відноситься до застосування синтезувати стереоспецифічним способом. У сполуки за будь-яким з пп.1-3 для одержання таких способах, переважно, будуть лікарського засобу для лікування або використовуватися енантіомерно чисті вихідні профілактики, або того й іншого, станів, речовини. опосередкованих тахікінінами. Фармакологія Сполуки за винаходом придатні при лікуванні Речовина Ρ та інші тахікініни беруть участь у розладів ЦНС, зокрема, шизоафективних багатьох біологічних діях, таких як передача болю розладів, депресії, станів тривоги, розладів, (ноцицепція), нейрогенне запалення, скорочення пов'язаних зі стресом, розладів сну, розладів гладких м'язів, екстравазація білків плазми, пізнавальної здатності, розладів особистості, вазодилатація, секреція, дегрануляція гладких розладів, пов'язаних із прийомом їжі, клітин, а також в активації імунної системи. нейродегенеративних хвороб, розладів адикції, Вважають, що ряд захворювань викликається розладів настрою, статевої дисфункції, болю та активацією нейрокінінових рецепторів, зокрема, інших станів, пов'язаних із ЦНС; запалення; рецептора ΝΚ1, шляхом надлишкового алергійних розладів; гастроінтестинальних вивільнення речовини Ρ та інших нейрокінінів у розладів, зокрема, синдрому роздратованої визначених клітинах, таких як клітини в 21 80584 22 товстої кишки (IBS); шкірних розладів; тривогою, включаючи, але не обмежуючись ангіоспастичних захворювань; фіброзних та перерахованим, гостру стресову реакцію; колагенових хвороб; розладів, пов'язаних з регульовані розлади, такі як коротка депресивна посиленням або придушенням імунної системи, та реакція, тривала депресивна реакція, змішана ревматичних хвороб та регуляції маси тіла. реакція страху та депресивна реакція, Зокрема, сполуки за винаходом придатні при регульований розлад із предомінантним лікуванні або попередженні шизоафективних порушенням інших емоцій, регульований розлад із розладів, що виникають з різних причин, у тому предомінантним порушенням провідності, числі, шизоафективних розладів маніакального регульований розлад зі змішаним порушенням типу, депресивного типу, змішаного типу; емоцій і провідності та регульовані розлади з параноїдної, гебефренічної, кататонічної, іншими специфічними предомінантними недиференційованої та резидуальної шизофренії; симптомами, та інші реакції на сильний стрес. розладу шизофренічної форми; розладу марення; Зокрема, сполуки за винаходом придатні при короткого психотичного розладу; розділеного лікуванні або профілактиці розладів сну, психотичного розладу; психотичного розладу, включаючи, але не обмежуючись перерахованим, викликаного речовиною, та психотичного розладу, дисомнію та/або парасомнію як первинні розлади по-іншому точно не визначеного. сну; інсомнію; синдром апное; нарколепсію; Зокрема, сполуки за винаходом придатні при порушення циркадного ритму; розлади сну, лікуванні або попередженні депресії, у тому числі, пов'язані з іншим психічним розладом; розлад сну але без обмеження, головних депресивних через загальний стан лікування та розлад сну, розладів, включаючи біполярну депресію; викликаний речовинами. уніполярну депресію; одиночні або повторювані Зокрема, сполуки за винаходом придатні при головні депресивні епізоди з або без психотичних лікуванні або попередженні розладів пізнавальної ознак, кататонічних ознак, меланхолійних ознак, здатності, включаючи, але не обмежуючись атипових ознак або відразу ж після пологів, та, у перерахованим, деменцію; амнезійні розлади та випадку повторюваних епізодів, з або без сезонної розлади пізнавальної здатності, по-іншому точно картини. Інші розлади настрою, що охоплюються не визначені, особливо, деменцію, викликану терміном "головний депресивний розлад", дегенеративними розладами, ушкодженнями, включають дистимічний розлад з раннім або пізнім травмою, інфекційними хворобами, васкулярними початком та з або без атипових ознак, біполярний розладами, токсинами, гіпоксією, дефіцитом розлад І, біполярний розлад II, циклотимічний вітамінів або ендокринні розлади; деменцію за розлад, повторюваний короткий депресивний типом Альцгеймера та з раннім або пізнім розлад, афективний розлад змішаного типу, початком з депресивним настроєм; деменцію, невротичну депресію, посттравматичний пов'язану зі СНІД, або амнезійні розлади, стресовий розлад та соціальну фобію; деменцію викликані алкоголем або іншими причинами з типу хвороби Альцгеймера з раннім або пізнім числа дефіциту тіаміну, двостороннього початком з депресивним настроєм; судинну ушкодження скроневих часток головного мозку деменцію з депресивним настроєм; розлади через герпетичний енцефаліт та інших лімбічних настрою, викликані речовинами, такі як розлади енцефалітів, нейронної втрати, вторинної до настрою, викликані алкоголем, амфетамінами, гіпоксії/гіпоглікемії/сильних судом та хірургічного кокаїном, галюциногенами, леткими препаратами, втручання, дегенеративних розладів або патології опіоїдами, фенциклідином, седативними поблизу шлуночка III. Крім того, сполуки за засобами, снотворними засобами, анксіолітиками винаходом також придатні як засоби, що та іншими речовинами; шизоафективний розлад поліпшують пам'ять та/або пізнавальну здатність у депресивного типу та регульовані розлади з здорових людей, що не страждають від порушення депресивним настроєм. Головні депресивні пізнавальної здатності та/або пам'яті. розлади також можуть бути результатом Зокрема, сполуки за винаходом також загального стану здоров'я, включаючи, але не придатні при лікуванні або попередженні розладів обмежуючи перераховане, інфаркт міокарда, особистості, включаючи, але не обмежуючись діабет, викидень або аборт, та т.д. перерахованим, параноїдні розлади особистості; Зокрема, сполуки за винаходом придатні при шизотиповий розлад особистості; антисоціальний лікуванні або попередженні розладів тривоги, розлад; пограничний розлад особистості; мімічний включаючи, але не обмежуючись перерахованим, розлад особистості; розлад особистості панічну атаку; агорафобію; панічний розлад без нарцисизма; неконтактний розлад особистості; агорафобії; агорафобію без анамнезу панічного залежний розлад особистості; обсесивнорозладу; специфічну фобію; соціальну фобію; компульсивний розлад особистості та розлад обсесивно-компульсивний розлад; особистості, по-іншому точно не визначений. посттравматичний стресовий розлад; гострий Зокрема, сполуки за винаходом також стресовий розлад; розлад генералізованої придатні при лікуванні або попередженні розладів, тривоги; розлад тривоги через загальні умови пов'язаних зі вживанням їжі, у тому числі, нервоволікування; розлад тривоги, викликаний психічної анорексії; атипової нервово-психічної речовинами, та розлад тривоги, по-іншому точно анорексії; нервово-психічної булімії; атипової не визначений. нервово-психічної булімії; переїдання, пов'язаного Зокрема, сполуки за винаходом придатні при з іншими психічними розладами; блювоти, лікуванні або попередженні розладів, пов'язаних зі пов'язаної з іншими психічними розладами, та стресом, асоційованих з депресією та/або 23 80584 24 розладів, пов'язаних зі вживанням їжі, точно не дисменорея; менструальний біль; менінгіт; визначених. арахноїдити; біль у кістякових м'язах; біль у нижній Зокрема, сполуки за винаходом також частині спини, такий як спинальний стеноз, при придатні при лікуванні або попередженні випаданні диска, ішіалгія, стенокардія, нейродегенеративних хвороб, включаючи, але не анкілозидуючий спондиліт; подагра; опіки; біль при обмежуючись перерахованим, хворобу утворенні фляків; сверблячка та таламічний біль, Альцгеймера; хорею Гентингтона; хворобу такий як таламічний біль після удару. Крейтцфельда-Якоба; хворобу Піка; демієлінізуючі Зокрема, сполуки за винаходом також розлади, такі як розсіяний склероз та ALS; інші придатні при лікуванні або попередженні інших невропатії та невралгії; розсіяний склероз; бічний наступних розладів, пов'язаних із ЦНС: акінезії, аміотрофічний склероз; удар та травму голови. акінетичних-ригідних синдромів, дискінезії та Зокрема, сполуки за винаходом також паркінсонізму, викликаного лікуванням, синдрому придатні при лікуванні або попередженні розладів Жиль де ля Турета та його симптомів, тремору, адикції, включаючи, але не обмежуючись хореї, міоклонуса, тиків та дистонії, дефіциту перерахованим, залежність від речовин або уваги/гіперактивності (ADHD), хвороби Паркінсона, зловживання з або без фізіологічної залежності, паркінсонізму, викликаного лікарськими засобами, зокрема, де речовиною є алкоголь, амфетаміни, постенцефалітного паркінсонізму, прогресуючого амфетаміноподібні речовини, кофеїн, кокаїн, супрануклеарного паралічу, множинної системної галюциногени, леткі речовини, нікотин, опіоїди атрофії, кортикобазальної дегенерації, комплексу (такі як гашиш, героїн та морфін), фенциклідин, паркинсонізм-ALS-деменція та кальцифікації фенциклідиноподібні сполуки, седативні та базальних ядер, поведінкових порушень та снотворні засоби, бензодіазепіни та/або інші розладів провідності при деменції та психічно речовини, зокрема, придатні для лікування загальмованих, включаючи занепокоєння та синдрому абстиненції від перерахованих вище порушення, внепірамідальних розладів руху, речовин та деліриозного синдрому делірій синдрому Дауна та акатизії. абстиненції. Зокрема, сполуки за винаходом також Зокрема, сполуки за винаходом також придатні при лікуванні або попередженні придатні при лікуванні або попередженні розладів запалення, включаючи, але не обмежуючись настрою, викликаних, зокрема, алкоголем, перерахованим, запальні стани при астмі, грипі, кофеїном, гашишем, кокаїном, галюциногенами, хронічному бронхіті та ревматоїдному артриті; леткими речовинами, нікотином, опіоїдами, запальні стани шлунково-кишкового тракту, такі як фенциклідином, седативними засобами, хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, снотворними засобами, анксіолітиками та іншими запальне захворювання кишечнику та речовинами. ушкодження, викликане нестероїдними Зокрема, сполуки за винаходом також протизапальними лікарськими засобами, та інші; придатні при лікуванні або попередженні статевої запальні стани шкіри, такі як герпес та екзема; дисфункції, включаючи, але не обмежуючись запальні стани сечового міхура, такі як цистит та перерахованим, розлади статевого потягу; неутримання; запалення очей та зубів та розлади статевого порушення; розлади оргазму; панкреатит, зокрема, хронічний та гострий статеві болючі розлади; статеву диcфункцію через панкреатит. загальні умови лікування; статеву дисфункцію, Зокрема, сполуки за винаходом також викликану речовинами, та статеву дисфункцію, попридатні при лікуванні або попередженні іншому точно не визначену. алергійних розладів, включаючи алергійні розлади Зокрема, сполуки за винаходом також шкіри, такі як кропивниця й інші; та алергійні придатні при лікуванні або попередженні болю, розлади дихальних шляхів, такі як риніт та інші, та включаючи, але не обмежуючись перерахованим, інші алергійні розлади. травматичний біль, таку як післяопераційний біль; Зокрема, сполуки за винаходом також травматичний авульсійний біль, такий як у придатні при лікуванні або попередженні блювоти, плечовому сплетенні; хронічний біль, таку як тобто, нудоти, позивів на блювоту та блювоти, артритний біль, що має місце при остео-, включаючи, але не обмежуючись перерахованим, ревматоїдному або псоріатичному артриті; гостру блювоту, пізню блювоту та рецидивуючу невропатичний біль, такий як постгерпетична блювоту; блювоту, що викликають лікарські невралгія, тригемінальна невралгія, сегментна або засоби, такі як протиракові хіміотерапевтичні міжреберна невралгія, фіброміалгія, каузалгія, засоби, такі як алкілуючі засобу, наприклад, периферична невропатія, діабетична невропатія, циклофосфамід, кармустин, ломустин та невропатія, викликана хіміотерапією, невропатія, хлорамбуцил; цитотоксичні антибіотики, пов'язана зі СНІД, потилична невралгія, невралгія наприклад, дактиноміцин, доксорубіцин, мітоміцинпри синдромі колінчатого ганглія, С та блеоміцин; антиметаболіти, наприклад, глософарингеальна невралгія, цитарабін, метотрексат та 5-флуороурацил; рефлекторносимпатична дистрофія та фантомний вінкаалкалоїди, наприклад, етопозид, вінбластин біль; різні форми головного болю, такі як мігрень, та вінкристин; та інші лікарські засоби, такі як гостра або хронічний головний біль напруги, цисплатин, дакарбазин, прокарбазин та скронево-щелепний біль, біль у пазусі верхньої гідроксисечовина; та їх сполучення; променева щелепи та мігрень; одонталгія; біль при раку; хвороба, променева терапія, як, наприклад, при вісцеральний біль; гастроінтестинальний біль; біль лікуванні раку; отрути; токсини, такі як токсини, що при обмеженні нерва; біль при спортивній травмі; з'явилися внаслідок метаболічних розладів або 25 80584 26 інфекції, таких як гастрит, або вивільнені під час перемішуванні з фармацевтично прийнятним бактеріальної або вірусної шлунково-кишкової носієм, який може приймати різноманітні форми в інфекції; вагітність; вестибулярні розлади, такі як залежності від форми препарату, потрібного для хвороба руху, вертиго, запаморочення та хвороба введення. Такі фармацевтичні композиції, бажано, Меньєра; післяопераційна нудота; шлунковознаходяться в стандартній лікарській формі, що кишкова обструкція; знижена гастроінтестинальна підходить, зокрема, для введення орально, рухливість; вісцеральний біль, такий як інфаркт ректально, підшкірно, парентеральною ін'єкцією міокарда або перитоніт; мігрень; підвищений або інгаляцією. Наприклад, при одержанні внутрічерепний тиск; знижений внутрічерепний композицій у оральній лікарській формі можна тиск (наприклад, висотна хвороба); опіоїдні використовувати будь-які звичайні фармацевтичні аналгетики, такі як морфін; гастроезофагеальний середовища, такі як, наприклад, вода, гліколі, олії, рефлюкс; печія; зловживання харчовими спирти та т.п., у випадку оральних рідких продуктами або напоями; "кислий" шлунок; препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири, печія/регургітація; печія, така як епізодична печія, емульсії та розчини; або тверді носії, такі як нічна печія та печія, викликана прийомом їжі; та крохмалі, сахара, каолін, розріджувачі, змазуючі диспепсія. речовини, зв'язуючі речовини, речовини, що Зокрема, сполуки за винаходом також сприяють розсипанню, та т.п., у випадку порошків, придатні при лікуванні або попередженні пігулок, капсул та таблеток. Через простоту шлунково-кишкових розладів, включаючи, але не введення таблетки та капсули представляють обмежуючись перерахованим, синдром найбільш вигідні оральні стандартні лікарські роздратованої товстої кишки (IBS), шкірних форми, в яких звичайно використовують тверді розладів, таких як псоріаз, сверблячка та сонячна фармацевтичні носії. Для парентеральних еритема; ангіоспастичних хвороб, таких як композицій носій, як правило, буде включати стенокардія, васкулярний головний біль та стерильну воду, щонайменше, більшу частину, хвороба Рейно, церебральна ішемія, така як хоча можуть бути включені й інші інгредієнти, церебральний вазоспазм із наступним наприклад, що сприяють розчиненню. Можна субарахноїдальним крововиливом; фіброзних та одержати, наприклад, розчини для ін'єкцій, в яких колагенових хвороб, таких як склеродермія та носій містить фізіологічний розчин, розчин глюкози еозинофільний фасциолез; розладів, пов'язаних з або суміш фізіологічного розчину та розчину посиленням або придушенням імунної системи, глюкози. Також можна одержати суспензії для таких як системний червоний вовчак, та ін'єкцій, в яких можна використовувати підходящі ревматичних хвороб, таких як фіброзит; кашлю та рідкі носії, суспендуючі агенти та т.п.. Також при боротьбі з масою тіла, включаючи ожиріння. включаються тверді препарати, призначені для Даний винахід також відноситься до способу перетворення в препарати рідкої форми лікування та/або профілактики хвороб, безпосередньо перед застосуванням. У опосередкованих тахікінінами, зокрема, лікування композиціях, що підходять для підшкірного та/або профілактики шизофренії, депресії, введення, носій, необов'язково, містить речовину, розладів тривоги, блювоти та синдрому що підсилює проникання, та/або підходящу роздратованої товстої кишки (IBS), що включає змочувальну речовину, необов'язково, у введення людині, що потребує такого введення, сполученні з підходящими добавками будь-якого ефективної кількості сполуки за винаходом, характеру в невеликих кількостях, що не зокрема, сполуки формули (І), її фармацевтично здійснюють значної шкідливої дії на шкіру. прийнятних адитивних солей кислот або основ, її Зазначені добавки можуть полегшувати введення стереоізомерних форм, її N-оксидів, а також її в шкіру та/або можуть бути корисні при одержанні проліків. потрібних композицій. Такі композиції можуть Винахід також відноситься до фармацевтичної вводитися різними способами, наприклад, як композиції, що містить фармацевтично трансдермальний пластир, у вигляді точок, у прийнятний носій та, як активний інгредієнт, вигляді мазі. терапевтично ефективну кількість сполуки за Особливого вигідно одержувати вищевказані винаходом, зокрема, сполуки формули (І), її фармацевтичні композиції в стандартній лікарській фармацевтично прийнятних адитивних солей формі для полегшення введення та рівномірності кислот або основ, її стереоізомерних форм, її Nдозування. Стандартна лікарська форма в даному оксидів та її проліків. описі позначає фізично дискретні одиниці, що Сполуки за винаходом, зокрема, сполуки підходять як одиничні дозування, причому кожна формули (І), їх фармацевтично прийнятні адитивні одиниця містить попередньо встановлену кількість солі кислот або основ, їх стереоізомерні форми, їх активного інгредієнта, що розрахована на N-оксиди та їх проліки, або їх будь-яку підгрупу одержання потрібного лікувального ефекту, у або комбінацію можна включати до складу різних сполученні з необхідним фармацевтичним носієм. фармацевтичних форм з метою введення. Як Прикладами таких стандартних лікарських форм є підходящі композиції можна назвати всі композиції, таблетки (у тому числі, таблетки з насічками або з що звичайно використовуються для системного покриттям), капсули, пігулки, пакетики з порошком, введення лікарських засобів. Для того, щоб облатки, супозиторії, розчини або суспензії для одержати фармацевтичні композиції за даним ін'єкцій та т.п., та безлічі таких ізольованих форм. винаходом, ефективну кількість визначеної Так як сполуки за винаходом є ефективними сполуки, необов'язково, у формі адитивної солі, як орально, головним чином центрально активними активний інгредієнт, поєднують при ретельному ΝΚ1, NK1/NK3 та ΝΚ1/NK2/NK3 антагоністами, 27 80584 28 фармацевтичні композиції, що містять зазначені отриману кінцеву сполуку за винаходом можна сполуки, особливо вигідні для орального перетворити в іншу сполуку формули (І) шляхом введення. перетворень, що відомі з рівня техніки, наприклад, Синтез ацилюванням та алкілуванням. Сполуки за винаходом можна одержати, як Зокрема, кінцеві сполуки формули (Iа) можна правило, здійснюючи ряд стадій, кожна з яких одержати взаємодією кінцевої сполуки формули відома фахівцям у даній області техніки. (l') із проміжною сполукою формули (V), в якій W 1 Кінцеві сполуки формули (І) зручно являє собою відповідну групу, що відходить, одержувати відновним N-алкілуванням проміжної наприклад, метансульфонілокси або сполуки формули (II) проміжною сполукою бензолсульфонілокси. Взаємодію можна здійснити формули (III). Зазначене відновне N-алкілування в розчиннику, інертному для реакції, такому як, можна здійснювати в розчиннику, інертному для наприклад, хлорований вуглеводень, наприклад, реакції, такому як, наприклад, дихлорметан, дихлорметан, або кетон, наприклад, етанол або толуол або їх суміш, та в присутності метилізобутилкетон, та в присутності підходящої відповідного відновника, такого як, наприклад, основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, борогідрид, наприклад, борогідрид натрію, гідрокарбонат натрію або триетиламін. ціаноборогідрид або триацетоксиборогідрид Перемішування може збільшити швидкість реакції. натрію. У випадку використання борогідриду як Реакція легко може бути проведена при відновника може бути зручним використання температурі в діапазоні від кімнатної температури комплексоутворювача, такого як, наприклад, до температури кипіння зі зворотним ізопропілат титану (IV), як описано в [J. Org. холодильником. Chem., 1990, 55, 2552-2554]. Використання зазначеного комплексоутворювача також може призвести до поліпшеного співвідношення цис/транс із переважним утворенням трансізомеру. Також підходящим може бути використання водню як відновника в сполученні з підходящим каталізатором, таким як, наприклад, З іншого боку, кінцеві сполуки формули (Iа) паладій на вугіллі або платина на вугіллі. У також можна одержати взаємодією кінцевої випадку використання водню як відновника може сполуки формули (І') з карбоновою кислотою виявитися підходящим додавання до реакційної формули (VI). Взаємодію можна здійснити в суміші дегідратуючого агента, такого як, розчиннику, інертному для реакції, такому як, наприклад, трет-бутоксид алюмінію. Для того, щоб наприклад, хлорований вуглеводень, наприклад, запобігти також небажаному гідруванню деяких дихлорметан, в присутності підходящої основи, функціональних груп у реагентах та продуктах такої як, наприклад, карбонат натрію, реакції, також може бути вигідним додавання до гідрокарбонат натрію або триетиламін, та в реакційної суміші відповідної каталітичної отрути, присутності активатора, такого як, наприклад, DCC наприклад, тіофену або хіноліну-сірки. (дициклогексилкарбодіімід), CDI Перемішування та, необов'язково, підвищені (карбонілдіімідазол) та EDCI (гідрохлорид 1-(3температури та/або тиск можуть збільшити диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду). швидкість реакції. Перемішування може збільшити швидкість реакції. Реакція легко може бути проведена при температурі в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником. У даному та наступному способах одержання продукти реакції можна виділити з реакційного середовища та, при необхідності, додатково очистити відповідно до методик, що взагалі відомі з рівня техніки, таких як, наприклад, екстракція,кристалізація, порошкування та хроматографія. Особливо вигідним є спосіб одержання кінцевої сполуки формули (І) відповідно до раніше зазначеної схеми реакцій, коли група Alk-Y-Alk-L являє собою бензил, причому в такий спосіб одержують сполуки формули (І), в якій група Alk-YAlk-L являє собою бензил. Зазначена кінцева сполука є фармакологічно активною та може бути перетворена в кінцеву сполуку за винаходом, в якій група Alk-Y-Alk-L являє собою водень, відновним гідруванням з використанням, наприклад, водню як відновника в сполученні з підходящим каталізатором, таким як, наприклад, паладій на вугіллі або платина на вугіллі. Потім Зокрема, кінцеві сполуки формули (Іb) можна одержати взаємодією кінцевої сполуки формули (l') з сполукою формули (VII), в якій W2 являє собою відповідну групу, що відходить, таку як, наприклад, галоген, наприклад, хлор або бром, або сульфонілоксигрупу, що відходить, наприклад, метансульфонілокси або бензолсульфонілокси. Взаємодію можна здійснити в розчиннику, інертному для реакції, такому як, наприклад, хлорований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, спирт, наприклад, етанол, або кетон, наприклад, метилізобутилкетон, та в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію 29 80584 30 або триетиламін. Перемішування може збільшити бути зручним використання комплексоутворювача, швидкість реакції. Реакція легко може бути такого як, наприклад, ізопропілат титану (IV), як проведена при температурі в діапазоні від описано в [J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554]. кімнатної температури до температури кипіння зі Використання зазначеного комплексоутворювача зворотним холодильником. також може призвести до поліпшеного співвідношення цис/транс із переважним утворенням транс-ізомеру. Також підходящим може бути використання водню як відновника в сполученні з підходящим каталізатором, таким як, наприклад, паладій на вугіллі або платина на вугіллі. У випадку використання водню як відновника може бути вигідним додавання до Кінцеві сполуки формули (Ic) або формули (Id) реакційної суміші дегідратуючого агента, такого як, можна одержати або алкілуванням або відновним наприклад, трет-бутоксид алюмінію. Для того, щоб амінуванням кінцевої сполуки формули (І) запобігти також небажаному гідруванню деяких сполукою формули (VIII) або (IX), в якій W3 у функціональних груп в реагентах та продуктах формулі (VIII) являє собою відповідну групу, що реакції, також може бути вигідним додавання до відходить, таку як, наприклад, галоген, наприклад, реакційної суміші відповідної каталітичної отрути, хлор або бром, або сульфонілоксигрупу, що наприклад, тіофену або хіноліну-сірки. відходить, наприклад, метансульфонілокси або Перемішування та, необов'язково, підвищені d бензолсульфонілокси, та де Alk у формулі (I ) має температури та/або тиск можуть збільшити значення -СН2-Аlk. Взаємодію можна здійснити в швидкість реакції. розчиннику, інертному для реакції, такому як, наприклад, хлорований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, спирт, наприклад, етанол, або кетон, наприклад, метилізобутилкетон, та в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію або триетиламін. Перемішування може збільшити швидкість реакції. Реакція легко може бути Одержання проміжних сполуки (XI) та (XII) та проведена при температурі в діапазоні від інших проміжних сполук описується в [WO кімнатної температури до температури кипіння зі 97/16440-A1, що опублікована 9 травня 1997, зворотним холодильником. Janssen Pharmaceutica N.V., що включена в даний опис як посилання, а також в інших публікаціях, зазначених у WO 97/16440-А1, таких як, наприклад, ЕР-0532456-А]. Приведені далі приклади призначаються для пояснення, але не для обмеження обсягу даного винаходу. Експериментальна частина Далі в даному описі "RT" означає кімнатну температуру, "ТГФ" означає тетрагідрофуран, "DIPE" означає діізопропіловий ефір, та "ДМФА" означає Ν,Ν-диметилформамід. А. Одержання проміжних сполук Приклад А1 Вихідні речовини та деякі проміжні сполуки є а. Одержання проміжної сполуки 1 відомими сполуками та комерційно доступні, або їх можна одержати відповідно до традиційних реакційних процедур, що, як правило, відомі з рівня техніки. Наприклад, проміжні сполуки формули (II) можна одержати відновним Nалкілуванням проміжної сполуки формули (XI) проміжною сполукою формули (XII), в якій W 4 являє собою бензольний радикал, після чого отриману сполуку потім відновлюють, та одержують проміжну сполуку формули (II). Зазначене відновне N-алкілування можна До суміші 7-(фенілметил)-1,4-діокса-8здійснити в розчиннику, інертному для реакції, азаспіро[4,5]декану (0,5моль) та толуолу (1500мл) такому як, наприклад, хлорований вуглеводень, при перемішуванні додають Еt3N (0,55моль). наприклад, дихлорметан, етанол, толуол або їх Додають протягом 1 години (реакція екзотермічна) суміш, та в присутності підходящого відновника, 3,5-біс(трифторметил)бензоїлхлорид (0,5моль). наприклад, борогідриду, наприклад, борогідриду Суміш перемішують при кімнатній температурі натрію, ціаноборогідриду або протягом 2 годин, залишають стояти протягом триацетоксиборогідриду натрію. У випадку вихідних та три рази промивають водою (500мл, використання борогідриду як відновника може 2x250мл). Органічний шар відокремлюють, 31 80584 32 сушать, фільтрують, та випарюють розчинник. ізопропоксиду (0,056моль) перемішують протягом Вихід 245г (100%). Частину отриманої фракції 2 годин при 40°С. Реакційну суміш охолоджують кристалізують з петролейного ефіру. Речовину, що до кімнатної температури. Додають етанол, чда випала в осад, відфільтровують та сушать. (350мл). Додають NaBH4 (0,138моль). Отриману Одержують 1,06г проміжної сполуки 1. реакційну суміш перемішують протягом однієї b1. Одержання проміжної сполуки 2 години при кімнатній температурі та протягом однієї години при 50°С. Потім додають ще NaBH4 (5,2г), та реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при 50°С. Знову додають NaBH4, та реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі та протягом 2 годин при 50°С. Додають воду (10мл). Суміш перемішують протягом 15хв. Додають СН2Сl2 (200мл), та суміш перемішують протягом 15хв. Органічну фазу відокремлюють, сушать (MgSO4), додають дикаліт, суміш фільтрують через дикаліт, та фільтрат До суміші проміжної сполуки 1 (0,5моль) в упарюють. Отриману фракцію розділяють на етанолі (300мл) та Н2О (300мл) додають НСl, хч (ЦИС) та (ТРАНС) колоночною хроматографією на (300мл). Реакційну суміш перемішують при 60°С силікагелі. Потрібні (ТРАНС)-фракції збирають, протягом 20 годин. Речовину, що випала в осад, випарюють розчинник, та одержують 14,8г відфільтровують, подрібнюють, перемішують з залишку ((І), 1,06% (ЦИС)) та 4,9г залишку ((II), 6% Н2О, відфільтровують, промивають петролейним (ЦИС)). Розщеплення та очищення отриманих ефіром та сушать. Одержують 192г проміжної (ТРАНС)-фракцій (в цілому ±20г) здійснюють сполуки 2 ((+-)-1-[3,5-біс(трифторметил)бензоїл]-2хроматографією на нерухомій фазі Chiracel OD (фенілметил)-4-піперидинону) (89,4%) (суміш R- та (1900г) на насадці Prochrom LC110 35 (елюент S-енантіомерів). гексан/етанол, 90/10). Потрібні фракції збирають, b2. Одержання проміжної сполуки 10 та та розчинник випарюють. Одержують 9,5г проміжної сполуки 11 проміжної сполуки 3 (2R-транс)-1-[3,5біс(трифторметил)бензоїл]-2-(фенілметил)-4-[4(фенілметил)-1-піперазиніл]піперидину. Немає необхідності говорити, що таку ж взаємодію можна здійснити для сполуки 11 для одержання Sізомеру, а також будь-якої їх суміші. Також немає необхідності говорити, що можна використовувати цис-ізомер у всіх реакціях, приведених у даній заявці як приклади для транс-ізомеру або для суміші цис- та транс-ізомерів. d. Одержання проміжної сполуки 4 Проміжну сполуку 2 розщеплюють на її оптичні ізомери за допомогою хіральної колоночної хроматографії на Chiralpak (CHIRALPAK AS 1000Å, 20мм (DAICEL); елюент гексан/2-пропанол, 70/30). Збирають дві фракції продукту, та з кожної випарюють розчинник. Одержують фракцію 1 32,6г проміжної сполуки 10 (R) та фракцію 2 - 30,4г проміжні сполуки 11 (S). с Одержання проміжної сполуки 3 Суміш проміжної сполуки 10 (0,046моль), 1(фенілметил)піперазину (0,051моль) та Ті Суміш проміжної сполуки 3 (0,288моль) та метанолу (700мл) гідрують при 40°С з Pd/C, 10% (5г), як каталізатор. Після поглинання Н2 (1екв.) каталізатор відфільтровують, та фільтрат упарюють. Одержують 141,2г проміжної сполуки 4 (+)-(2R-транс)-1-[3,5-біс(трифторметил)бензоїл]-2(фенілметил)-4-(1-піперазиніл)піперидину. Приклад А2 a. Одержання проміжної сполуки 5 33 80584 34 Суміш кінцевої сполуки 1 (отриманої згідно 1Н-імідазолу (0,033моль) перемішують протягом 3 В1а) (0,03моль) в ізо-РrOН (150мл) та КОН (0,3мл) годин при кімнатній температурі. Додають перемішують та кип'ятять зі зворотним проміжну сполуку 7 (0,027моль) у СН2Сl2 (100мл) холодильником протягом 18 годин. Розчинник та перемішують протягом ночі при кімнатній випарюють, та залишок розчиняють у СН2Сl2/Н2О. температурі. Реакційну суміш промивають водним Шари розділяють. Органічний шар сушать та розчином NaOH та Н2О, сушать, та випарюють фільтрують. Розчинник випарюють, та залишок розчинник. Залишок очищають колоночною очищають колоночною хроматографією на хроматографією на силікагелі (градієнтне силікагелі (градієнтне елюювання, елюювання, СН2Сl2/МеОН, 98/2-90/10). Фракції, що СН2Сl2/(МеОН/NН3), 95/5-90/10). Фракції, що містять продукт реакції, збирають та випарюють містять продукт реакції, збирають, та випарюють розчинник. Залишок кристалізують з DIPE. Тверду розчинник. Одержують 12г проміжної сполуки 5. речовину сушать. Одержують 7,83г проміжної b. Одержання проміжної сполуки 6 сполуки 8. с. Одержання проміжної сполуки 9 Суміш проміжної сполуки 5 (0,029моль) та ефіру біс(1,1-диметилетил)дикарбонової кислоти (0,35моль) перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі. Розчинник випарюють протягом 30 хвилин при 50-60°С. Залишок розчиняють у СН2Сl2/Н2О та NaOH. Органічний шар відокремлюють, промивають водою, сушать, та випарюють розчинник. Залишок суспендують у толуолі, та випарюють розчинник. Одержують 15,5г проміжної сполуки 6. с. Одержання проміжної сполуки 7 Перемішують суміш проміжної сполуки 6 (0,03моль), Pd/C, 10% (2г), та Н2 (1екв.) у метанолі (250мл). Після поглинання Н2 (1екв.) каталізатор відфільтровують, та фільтрат упарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання, СН2Сl2/(МеОН/NН3), 90/10-85/15). Фракції, що містять продукт реакції, збирають, суспендують у петролейному ефірі, відфільтровують та сушать. Одержують 11,6г проміжної сполуки 7. d. Одержання проміжної сполуки 8 Суміш 3-фуранілкарбонової кислоти (0,033моль) у СН2Сl2 (100мл) та 1,1'-карбонілбіс До суміші проміжної сполуки 8 (1г) та ізо-PrOH (30мл) додають ізо-РrОН.НСІ (3мл). Суміш перемішують при 65°С протягом 90 хвилин. Розчинник випарюють. Залишок суспендують в DIPE. Речовину, що випала в осад, відфільтровують та промивають DIPE. Одержують 0,93г проміжної сполуки 9 (НСl). Приклад A3 a. Одержання проміжної сполуки 12 Суміш 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо[1,2а]азепіну (0,02моль) та Et3N (0,035моль) у CH3CN (50мл) перемішують при кімнатній температурі в струмі N2. При 99%) та 26г проміжної сполуки 26 (R-ізомер) (ее>99%). b. Одержання проміжної сполуки 27 39 Суміш проміжної сполуки 26 (0,078моль) та метанолу (250мл) гідрують при кімнатній температурі з Pd/C, 10% (2г), як каталізатором. Після поглинання Н2 (1екв.) каталізатор відфільтровують, та фільтрат упарюють. Залишок розчиняють у СН2Сl2 та промивають Н2О. Органічний шар відокремлюють, сушать (MgSO4), фільтрують, та випарюють розчинник. Одержують 16,3г проміжні сполуки 27 (82%) (R-ізомер). с. Одержання проміжної сполуки 28 Розчин проміжної сполуки 27 (0,02моль) у невеликій кількості СН2Сl2 додають до 3-феніл-1(феншметил)-4-піперидинону (0,02моль), суміш перемішують, додають толуол, та реакційну суміш упарюють. До масла, що залишилося, додають тетракис(2-пропанолато)титан (0,025моль), та суміш перемішують протягом 3 годин при 50°С, додають EtOH, чда (30мл), та отриману суміш перемішують протягом 15хв при кімнатній температурі. Нарешті, додають NaBH3CN (0,04моль), та реакційну суміш перемішують протягом 20 годин при кімнатній температурі. Суміш промивають розчином основи NaOH, та додають СН2Сl2. Отриману суміш перемішують протягом 15 хвилин, та після додавання дикаліту суміш фільтрують через дикаліт. Органічний шар відокремлюють, сушать (MgSO4), фільтрують, та випарюють розчинник. Залишок очищають на силікагелі на скляному фільтрі (градієнтне елюювання, СН2Сl2/СН3ОН, 100/0->90/10). Фракції, що містять продукт реакції, збирають, та випарюють розчинник. Одержують 6,4г проміжної сполуки 28. d. Одержання проміжної сполуки 29 Суміш проміжної сполуки 28 (0,13моль) та СН3ОН (150мл) гідрують при 50°С з Pd/C, 10% (2г), як каталізатором. Після поглинання Н2 (1екв.) каталізатор відфільтровують, та фільтрат упарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання, СН2Сl2/(СН3ОН/NН3), 100/0->80/20). Фракції, що містять продукт реакції, збирають, та 80584 40 випарюють розчинник. Одержують 2г проміжної сполуки 29. Приклад А8 а. Одержання проміжної сполуки 30 Проміжну сполуки 30 одержують тим же способом, який описаний в А7.b, але замість проміжної сполуки 26 використовують проміжну сполуку 25. В. Одержання кінцевих сполук Приклад В1 а) Одержання кінцевої сполуки 1 Суміш (2R-тpaнc)-1-[3,5бic(тpифтopмeтил)бeнзoїл]-2-(фeнiлмeтил)-4-(1піперазиніл)піперидину [проміжна сполука 3] (0,05моль) та 1-(фенілметил)-3-піролідинону (0,05моль) у метанолі (250мл) гідрують при 50°С з Pd/C, 10% (3г), як каталізатором, у присутності розчину тіофену (2мл). Після поглинання Н2 (1екв.) каталізатор відфільтровують, та розчинник випарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання, СН2Сl2 /Мео, 100/0; 99/1; 98/2; 96/4). Потрібні фракції збирають, та випарюють розчинник. Отриману фракцію перекристалізовують з DIPE. Речовину, що випала в осад, відфільтровують, промивають DIPE та сушать (вакуум; 50°С). Одержують 16,8г (49%) кінцевої сполуки 1. b) Одержання кінцевої сполуки 2 Кінцеву сполуку 1 (0,022моль) у метанолі (250мл) гідрують з Pd/C, 10% (2г), як каталізатором. Після поглинання Н2 (1екв.) каталізатор відфільтровують, та розчинник випарюють. Фракцію порошкують з DIPE. Речовину, що випала в осад, відфільтровують, промивають DIPE та сушать (вакуум; 50°С; 3 доби). Одержують 11,58г (92%) кінцевої сполуки 2. Приклад В2 Одержання кінцевої сполуки 3 41 Суміш кінцевої сполуки 2 (0,0016моль), бензоїлхлориду (0,0018моль) та Et3N (0,0018моль) у СН2Сl2 (50мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин. Реакційну суміш промивають водним розведеним розчином NaOH. Відділений органічний шар сушать (MgSO4), фільтрують, та випарюють розчинник. Фракцію очищають колоночною хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання, СН2Сl2/Мео, 100/0-90/10). Потрібні фракції збирають, та випарюють розчинник. Залишок сушать (вакуум; 50°С). Одержують 0,410г кінцевої сполуки 3. Приклад В3 Одержання кінцевої сполуки 80 Суміш кінцевої сполуки 2 (0,0017моль) та метилакрилату (0,0019моль) у метанолі (50мл) перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник випарюють, та залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання, СН2Сl2/МеОН, 100/0-90/10). Потрібні фракції збирають, та випарюють розчинник. Залишок сушать (вакуум; 50°С). Одержують 0,266г кінцевої сполуки 80. Приклад В4 Одержання кінцевої сполуки 5 Суміш кінцевої сполуки 2 (0,003моль), 2хлорпіримідину (0,0033моль) та Na2CO3 (0,004моль) в етанолі, чда (50мл), перемішують та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 8 годин. Розчинник випарюють, та залишок розчиняють у Н2О/СН2Сl2. Шари розділяють, водний шар екстрагують СН2Сl2, та органічний шар промивають Н2О, сушать (MgSO4) та фільтрують. Випарюють розчинник, та залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання, СН2Сl2/СН3ОН, від 100/0 80584 42 до 90/10). Фракції, що містять продукт реакції, збирають, та випарюють розчинник. Одержують 1,378г кінцевої сполуки 5. Приклад В5 Одержання кінцевої сполуки 79 Суміш кінцевої сполуки 2 (0,002моль), 3,5диметилізоксазол-4-сульфонілхлориду (0,002моль), Nа2СО3 (0,005моль) та СН2Сl2 (50мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент СН2Сl2/Мео, 95/5). Потрібні фракції збирають, та випарюють розчинник. Залишок сушать при 50°С. Одержують 0,98г кінцевої сполуки 79. Приклад В6 Одержання кінцевої сполуки 81 Суміш проміжної сполуки 9 (отриманої згідно А2е) (0,0005моль) у СН2СІ2 (25мл), 3,4,5триметоксибензоїлхлориду (0,0006моль) та Et3N (1мл) перемішують протягом 3 годин. Реакційну суміш промивають розведеним розчином NaOH протягом 30 хвилин, промивають Н2О, сушать, та випарюють розчинник. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання, СН2Сl2/Мео, 98/2; 90/10). Потрібні фракції збирають, та випарюють розчинник. Одержують 0,114г кінцевої сполуки 81. Приклад В 7 Одержання кінцевої сполуки 104 Кінцеву сполуку 2 розчиняють у СН2СІ2 (100мл). Додають альфахлорбензолацетилхлорид (0,01моль), та суміш перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш промивають водним розчином Nа2СО3. Органічний шар 43 80584 44 відокремлюють, сушать, та випарюють розчинник. Залишок очищають колоночною хроматографією До 2-метилімідазолу (0,002моль) у ДМФА на силікагелі (градієнтне елюювання, (10мл) додають NaH (0,002моль). До суміші СН2Сl2/МеОН, 100/0-90/10). Потрібні фракції додають кінцеву сполуку 104 (отриману згідно В7) збирають, та випарюють розчинник. Одержують 6г (0,001моль), розведену в ДМФА (5мл), та суміш кінцевої сполуки 104. перемішують при кімнатній температурі протягом 1 Приклад В8 години. Суміш перемішують протягом 18 годин при Одержання кінцевої сполуки 108 температурі 100°С. Розчинник випарюють. Залишок розчиняють у Н2О/СН2Сl2. Органічний шар відокремлюють, сушать та упарюють. Залишок очищають колоночного хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання, СН2Сl2/Мео, - 100/0-80/20). Потрібні фракції збирають, та випарюють розчинник. Залишок суспендують у петролейному ефірі, відфільтровують та сушать. Одержують 0,190г кінцевої сполуки 110. Приклад В11 a. Одержання кінцевої сполуки 230 Суміш кінцевої сполуки 104 (отриманої згідно В7) (0,001моль) та піролідину (0,5г) перемішують протягом ночі при температурі бані 85°С. Надлишок піролідину випарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання, СН2Сl2/МеОН, 100/0-80/20). Потрібні фракції збирають, та випарюють розчинник. Одержують 0,194г кінцевої сполуки 108. Приклад В9 Одержання кінцевої сполуки 109 Кінцеву сполуку 104 (отриману згідно В7) (0,001моль) розчиняють у метанолі (5мл). Додають NaOCH3 (0,002моль), та суміш перемішують та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 48 годин. Після 24-годинного перемішування та кип'ятіння додають ще NаОСН3 (0,002моль). Реакційну суміш упарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання, СН2Сl2/МеОН, 100/090/10). Потрібні фракції збирають, та випарюють розчинник. Одержують 0,310г кінцевої сполуки 109. Приклад В10 Одержання кінцевої сполуки 110 До розчину кінцевої сполуки 2 (отриманої згідно B1.b) (0,01моль) у СН2Сl2 (70мл) додають хлорацетилхлорид (0,01моль), додають Et3N (3мл), та реакційну суміш перемішують протягом 4 годин при кімнатній температурі. Суміш промивають розчином основи NaOH, сушать, та випарюють розчинник (90/10). Фракції, що містять продукт реакції, збирають, та випарюють розчинник. Очищення повторюють, збирають дві фракції, що містять продукт, та випарюють розчинник. Потрібні фракції кристалізують з петролейного ефіру, та збирають отримані тверді речовини. Одержують 1,8г кінцевої сполуки 243. b. Одержання кінцевої сполуки 244 До розчину кінцевої сполуки 243 (0,0046моль) у 2-пропанолі (50мл) додають НСI/2-пропанол (5мл), та реакційну суміш перемішують та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Отриману речовину, що випала в осад, відфільтровують та промивають сумішшю DIPE/2пропанол. Тверду речовину розчиняють у Н2О. Суміш підлужують та екстрагують СН2Сl2. Органічний шар відокремлюють, сушать, та випарюють розчинник. Одержують 2,1г кінцевої сполуки 244 (72%). с. Одержання кінцевої сполуки 393 58 Суміш кінцевої сполуки 298 (отриманої згідно В31.а) (1,47г) у 5-6 N розчині НСІ/ізопропанол (40мл) та ТГФ (5мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрують, виливають у 10% розчин карбонату натрію й екстрагують СН2Сl2. Органічні шари сушать над MgSO4, фільтрують та упарюють. Залишок очищають колоночного хроматографією на силікагелі (40хв, елюент СН2Сl2/МеОН/NH4ОН, 85/15/1). Чисті фракції збирають та упарюють. Залишок розчиняють у діізопропіловому ефірі, фільтрують та сушать. Одержують 0,273г кінцевої сполуки 393 (19%). Приклад В32 а) Одержання кінцевої сполуки 405 До розчину проміжної сполуки 29 (отриманої згідно A7.d) (0,0048моль) у СН2Сl2 (20мл) додають 3,5-біс(трифторметил)бензоїлхлорид (0,005моль), суміш недовго перемішують, додають Et3N (1мл), та реакційну суміш перемішують протягом 18 годин. Суміш промивають розведеним розчином NaOH та Н2О, сушать, та випарюють розчинник. Одержують 2,8г кінцевої сполуки 405. b) Одержання кінцевої сполуки 406 Кінцеву сполуку 405 (0,0043моль) розчиняють у HCl/2-пропанол (5мл), додають 2-пропанол (50мл) (відбувається випадання осаду), та реакційну суміш перемішують та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш охолоджують, та отриману речовину, що випала в осад, відфільтровують. Осад розчиняють у Н2О, підлужують розчин основою NaOH та екстрагують СН2Сl2. Органічний шар відокремлюють, промивають Н2О, сушать (MgSO4), фільтрують, та випарюють розчинник. Залишок очищають на силікагелі на скляному фільтрі (градієнтне елюювання, СН2Сl2/(СН3OН/NН3), 99/1>90/10). Фракції, що містять продукт реакції, 59 80584 збирають, та випарюють розчинник. Одержують 1,5г кінцевої сполуки 406. Приклад В33 Одержання кінцевої сполуки 204 Суміш кінцевої сполуки 2 (отриманої згідно B1.b) (0,0014моль), 3-хлор-1,2-бензоізоксазолу (0,0015моль), Na2CO3 (0,0014моль) та КІ (0,0014моль) у 4-метилпентаноні (20мл, чда) перемішують в атмосфері N2 в автоклаві при 160°С протягом вихідних. Реакційну суміш охолоджують, та випарюють розчинник. Залишок обробляють Н2О/СН2Сl2, та водний шар екстрагують СН2СІ2. Органічний шар сушать (MgSO4), фільтрують, та випарюють розчинник. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання, СН2Сl2/СН3ОН, від 100/0 до 90/10). Фракції, що містять продукт реакції, збирають, та випарюють розчинник. Одержують 0,783г кінцевої сполуки 204. Приклад В34 Одержання кінцевої сполуки 185 Суміш кінцевої сполуки 144 (отриманої згідно В14.b) (0,00096моль), 2-хлор-N,Nдиметилетанаміну (0,00098моль) та Nа2СО3 (0,0029моль) у 2-бутанолі (5мл) перемішують при опроміненні мікрохвилями (45хв при 175°С). Суміш упарюють у вакуумі, залишок суспендують у СН2Сl2, потім додають ізоціанатну смолу (0,125г, поглинач), та реакційну суміш перемішують протягом 5 годин при кімнатній температурі. Суміш фільтрують, залишок на фільтрі промивають СН2СІ2, та розчинник випарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання, СН2Сl2/(СН3ОН/NН3) (7Ν), від 100/0 до 80/20). Фракції, що містять продукт реакції, збирають, випарюють розчинник, та залишок сушать (вак., 50°С). Одержують 0,056г кінцевої сполуки 185 (8%). 60