Заміщені піролідин-2-карбоксаміди

Реферат: В заявці описані сполуки формули (72) Винахідник(и): Дін Цінцзе (US), Цзян Нань (US), Лю Цзінь-Цзюнь (US), Росс Тіна Морган (US), Чжан Цзін (US), Чжан Чжумін (US) (73) Власник(и): Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ, Grenzacherstrasse 124, CH-4070 Basel, Switzerland (CH) (74) Представник: Петров Андрій Володимирович, реєстр. №139 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: WO 2006/091646, A2, 31.08.2006 WO 2008/005268, A1, 10.01.2008 UA 103497 C2 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ UA 103497 C2 R6 O N R3 R4 R5 NH R7 R2 Y R1 X N ,I в якій X, Y, R1, R2, R3, R3, R4, R5, R6 та R7 є такими, як описано в цьому винаході, та їх енантіомери та фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. Ці сполуки є застосовними як протиракові засоби. UA 103497 C2 5 10 15 20 25 Білок p53 представляє собою супрессорний білок, який відіграє головну роль в захисті від розвитку раку. Він забезпечує цілісність клітин та запобігає розмноженню стійко ушкоджених клонів клітин шляхом індукування зупинки росту або апоптозу. На молекулярному рівні p53 представляє собою фактор транскрипції, який активує групу генів, які беруть участь у регуляції клітинного циклу та апоптозу. Р53 представляє собою активний інгібітоёром клітинного циклу, який на клітинному рівні жорстко регулюється за допомогою MDM2. MDM2 та p53 утворюють петлю регулювання з оборотним зв'язком. MDM2 може зв'язувати p53 та інгібувати його здатність трансактивувати гени, які регулюються за допомогою p53. Окрім того, MDM2 опосередковує залежне від убіквітину розкладання p53. p53 може активувати експресію гену MDM2 та тим самим збільшувати вміст білка MDM2 в клітині. Вказана петля регулювання з оборотним зв'язком приводить до того, що в нормально проліферуючих клітинах вміст як MDM2, так і p53 підтримується на низькому рівні. MDM2 також є кофактором для E2F, який грає головну роль в регуляції клітинного циклу. При багатьох ракових захворюваннях відношення кількості MDM2 до кількості p53 (E2F) розрегульовано. Наприклад, показано, що часто виникаючі в локусі p16INK4/p19ARF молекулярні дефекти впливають на руйнування білка MDM2. Інгібування взаємодії MDM2-p53 в клітинах, що містять p53 дикого типу, приводить до накопичення p53, зупинки клітинного циклу та/або апоптозу. З цієї причини антагоністи MDM2 можуть привести до нового підходу до лікування раку з їх застосуванням в якості єдиного засобу або в комбінації з широким спектром інших протипухлинних засобів. Застосовуваність цієї стратегії була продемонстрована шляхом використання різних макромолекулярних засобів інгібування взаємодії MDM2-p53 (наприклад, антитіл, антисмислових олігонуклеотидів, пептидів). MDM2 також зв'язує E2F за допомогою консервативного зв'язуючого ділянки, як p53, та активує залежну від E2F транскрипцію циклину A, та вказане показує, що антагоністи MDM2 можуть діяти на клітини з мутантним p53. Цей винахід відноситься до сполук формули R6 O N R3 R4 NH R5 R7 R2 R1 Y X N I 30 35 40 45 в якій X вибраний із групи, що включає H, F, Cl, Br, I, ціаногрупу, нітрогрупу, етиніл, циклопропіл, метил, етил, ізопропіл, вініл та метоксигрупу; Y позначає від 1 до 4 груп, незалежно вибраних із групи, що включає H, F, Cl, Br, I, CN, OH, нітрогрупу, нижч. алкіл, циклоалкіл, нижч. алкоксигрупу, нижч. алкеніл, циклоалкеніл, нижч. алкініл, арил, гетероарил, гетероцикл, COOR’, OCOR’, CONR'R", NR'COR", NR”SO 2R’, SO2NR'R" та NR'R", де R" та R" незалежно вибраний із групи, що включає H, заміщений або незаміщений нижч. алкіл, заміщений або незаміщений нижч. циклоалкіл, заміщений або незаміщений нижч. алкеніл, заміщений або незаміщений нижч. циклоалкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил або заміщений або незаміщений гетероцикл; та у вказаному випадку R’ та R’’ можуть незалежно зв'язуватись з утворенням циклічної структури, вибраної із групи, що включає заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений гетероарил або заміщений або незаміщений гетероцикл, один із R1 та R2 вибраний із групи, що включає нижч. алкіл, заміщений нижч. алкіл, нижч. алкеніл, заміщений нижч. алкеніл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикл, заміщений гетероцикл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл та заміщений циклоалкеніл, та інший позначає водень або нижч. алкіл; R3 позначає H або нижч. алкіл; 1 UA 103497 C2 5 10 15 20 один із R4 та R5 вибраний із групи, що включає нижч. алкіл, заміщений нижч. алкіл, нижч. алкеніл, заміщений нижч. алкеніл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикл, заміщений гетероцикл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл та заміщений циклоалкеніл, та інший позначає водень; R6 та R7 вибрані із групи, що включає (CH2)n-R’, (CH2)n-NR'R", (CH2)n-NR'COR", (CH2)nNR'SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR'R", (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR'R", (CH2)n-SO2NR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)nR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2CH2O)m(CH2)n-NR'COR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)nCOOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nCOOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", -COR’, -SOR’ та SO2R’, де R’ та R’’ мають такі ж визначення, як наведено вище; m, n та p незалежно дорівнюють від 0 до 6; та їх фармацевтично підходящим солям та складним ефірам. Переважними є сполуки формули I, що мають стереохімічну структуру, яка представлена формулою II R7 N R6 R3 O R4 R5 NH R2 R1 X 25 30 35 40 45 Y N II в якій X вибраний із групи, що включає H, F, Cl, Br, I, ціаногрупу, нітрогрупу, етиніл, циклопропіл, метил, етил, ізопропіл, вініл та метоксигрупу; Y позначає від 1 до 4 груп, незалежно вибраних із групи, що включає H, F, Cl, Br, I, CN, OH, нітрогрупу, нижч. алкіл, циклоалкіл, нижч. алкоксигрупу, нижч. алкеніл, циклоалкеніл, нижч. алкініл, арил, гетероарил, гетероцикл, COOR’, OCOR’, CONR'R", NR’COR”, NR”SO 2R’, SO2NR'R" та NR'R", де R’ та R" незалежно вибрані із групи, що включає H або заміщений або незаміщений нижч. алкіл, заміщений або незаміщений нижч. циклоалкіл, заміщений або незаміщений нижч. алкеніл, заміщений або незаміщений нижч. циклоалкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил або заміщений або незаміщений гетероцикл, та де R’ та R" можуть незалежно зв'язуватись з утворенням циклічної структури, вибраної із групи, що включає заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений гетероарил або заміщений або незаміщений гетероцикл; R1 вибраний із групи, що включає нижч. алкіл, заміщений нижч. алкіл, нижч. алкеніл, заміщений нижч. алкеніл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикл, заміщений гетероцикл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл та заміщений циклоалкеніл; R2 позначає водень або нижч. алкіл; R3 позначає H або нижч. алкіл; R5 вибраний із групи, що включає нижч. алкіл, заміщений нижч. алкіл, нижч. алкеніл, заміщений нижч. алкеніл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикл, заміщений гетероцикл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл та заміщений циклоалкеніл; R4 позначає водень; 2 UA 103497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R6 та R7 вибрані із групи, що включає (CH2)n-R’, (CH2)n-NR'R", (CH2)n-NR'COR", (CH2)nNR'SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR'R", (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR'R", (CH2)n-SO2NR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)nR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2CH2O)m(CH2)n-NR'COR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)nCOOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nCOOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", -COR’, -SOR’ та SO2R’, де R’ та R" мають такі ж визначення, як наведено вище; m, n, та p незалежно дорівнюють від 0 до 6; та їх фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. Особливо переважними є сполуки формули II, в якій X позначає F, Cl або Br; Y позначає від 1 до 2 груп, незалежно вибраних із групи, що включає H, F, Cl, Br, I, CN, OH, нітрогрупу, нижч. алкіл, циклоалкіл, нижч. алкоксигрупу, нижч. алкеніл, нижч. циклоалкеніл та нижч. алкініл; R1 вибраний із групи, що включає нижч. алкіл, заміщений нижч. алкіл, нижч. алкеніл, заміщений нижч. алкеніл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикл, заміщений гетероцикл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл та заміщений циклоалкеніл; R2 позначає водень; R3 позначає H; R5 вибраний із групи, що включає арил, заміщений арил, гетероарил та заміщений гетероарил; R4 позначає водень; R6 та R7 вибрані із групи, що включає (CH2)n-R’, (CH2)n-NR'R", (CH2)n-NR'COR", (CH2)nNR'SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR'R", (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR", (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR'R", (CH2)n-SO2NR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)nR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2CH2O)m(CH2)n-NR'COR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)nCOOR’\, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nCOOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", -COR’, -SOR’ та SO2R’, де R’ та R" незалежно вибрані із групи, що включає H, нижч. алкіл, заміщений нижч. алкіл, нижч. циклоалкіл, заміщений нижч. циклоалкіл, нижч. алкеніл, заміщений нижч. алкеніл, нижч. циклоалкеніл, заміщений нижч. циклоалкеніл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений " гетероарил, гетероцикл, або заміщений гетероцикл, та де R" та R також можуть незалежно зв'язуватись з утворенням циклічної структури, вибраної із групи, що включає заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений гетероарил або заміщений або незаміщений гетероцикл; m, n та p незалежно дорівнюють від 0 до 6; та їх фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. Також переважними є сполуки формули II, в якій X позначає F, Cl або Br; Y позначає монозаміщену групу, вибрану із H або F; та R1 вибраний із групи, що включає нижч. алкіл, заміщений нижч. алкіл, нижч. алкеніл, заміщений нижч. алкеніл, гетероцикл, заміщений гетероцикл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл та заміщений циклоалкеніл. Також переважний R1 позначає заміщений нижч. алкіл, вибраний із групи, що включає 3 UA 103497 C2 * R9 R10 R8 5 10 де R8, R9 обидва позначають метил або зв'язані з утворенням циклопропільної, циклобутильної, циклопентильної або циклогексильної групи; R10 позначає (CH2)m-R11; m дорівнює 0, 1 або 2; R11 вибраний із групи, що включає водень, гідроксигрупу, нижч. алкіл, нижч. алкоксигрупу, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, R2 позначає H; R3 позначає H; R5 позначає заміщений феніл, вибраний із групи, що включає: ; 15 20 25 30 35 40 45 50 W позначає F, Cl або Br; V позначає H або F; R4 позначає водень; один із R6 та R7 позначає водень та інший позначає (CH2)n-R"; n дорівнює 0 або 1, та R’ вибраний із групи, що включає арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикл або заміщений гетероцикл. Особливо переважними є сполуки, вибрані із групи, що включає рац-(2-морфолін-4-ілетил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (2-морфолін-4-ілетил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-диметиламід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(2S, 3R, 4R, 5R)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-(2,2-диметилпропіл)-5-[4-(2морфолін-4-іл-2-оксоетил)-піперазин-1-карбоніл]-піролідин-3-карбонітрил, рац-(2S, 3R, 4R, 5R)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-(2,2-диметилпропіл)-5-[4-(2-оксо-2піролідин-1-ілетил)-піперазин-1-карбоніл]-піролідин-3-карбонітрил, рац-(2S, 3R, 4R, 5R)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-(2,2-диметилпропіл)-5-[4-(2гідроксиетил)-піперазин-1-карбоніл]-піролідин-3-карбонітрил, рац-(4-гідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(2-піролідин-1-ілетил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(2-піперазин-1-ілетил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, метиловий ефір (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти, (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляну кислоту, рац-(1-гідроксиметилциклопропілметил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(1-гідроксиметилциклобутилметил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, 4 UA 103497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рац-(3,3-диметилбутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(2,2-диметилпропіл)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (2S, 3R, 4R, 5R)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-(2,2-диметилпропіл)-5-((S)-2гідроксиметилпіролідин-1-карбоніл)піролідин-3-карбонітрил, рац-2-(3,4-диметоксифеніл)етиламід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((R)-1-гідроксиметил-3-метилбутил)-амід (2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(3-гідроксипропіл)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[2-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)-етил]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(2-циклопропілетил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-трет-бутиловий ефір (3-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-пропіл)-карбамінової кислоти, рац-(3-амінопропіл)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[3-(1-ацетилпіперидин-4-іламіно)-пропіл]-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(3-гідроксипропіл)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5ізобутилпіролідин-2-карбонової кислоти, рац-(3-гідроксипропіл)-амід (2R, 3R, 4R, 5R)-5-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-3-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(3-гідроксипропіл)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-циклопентилметилпіролідин-2-карбонової кислоти, рац-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[2-(2-гідроксиетокси)-етил]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(2-ацетиламіноетил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(3-імідазол-1-ілпропіл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((R)-4-гідрокси-3-метилбутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-циклопропілметоксиамід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]діоксолан-4-іл)-етил]-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3,5-біс-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціанопіролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3,5-біс-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціанопіролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано5-(1-етилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано5-ізобутилпіролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано5-ізобутилпіролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано5-(1-етилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, 5 UA 103497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5,5діетилпіролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано5-ізопропілпіролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано5-циклогексилпіролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-5-трет-бутил-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4(4-хлорфеніл)-4-ціанопіролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2S, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-бромфеніл)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-4-(4-фторфеніл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-4-(2,4дихлорфеніл)-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-4-(2,4дихлорфеніл)-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2метилфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-циклогексилметилпіролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2S, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-циклогексилметилпіролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-3-(2,3дифторфеніл)-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-3-(2,3дифторфеніл)-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-бром-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-бром-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлорфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-3-(3-фторфеніл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-бромфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2S, 3R, 4R, 5S)-3-(3-бромфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-3-(3,4дихлорфеніл)-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(4-бромтіофен-2-іл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((R)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((R)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((R)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, 6 UA 103497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ((R)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((R)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3-хлорфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((R)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((R)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2,3-триметилбутил)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2,3-триметилбутил)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((R)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2,3-триметилбутил)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((R)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2,3-триметилбутил)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилбут-3-еніл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилбутил)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2-метил-2-фенілпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлор-5-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-[5-хлор-2-(2гідроксиетокси)-феніл]-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(5-хлор-2метоксифеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(хинолин-3-ілметил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-4-гідроксибензиламід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(2-етилбутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-трет-бутиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-піперидин-1-карбонової кислоти, соль піперидин-4-іламіда рац-(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти з трифтороцтовою кислотою, рац-(1-метансульфонілпіперидин-4-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(1-метилкарбонілпіперидин-4-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(1-бензоїлпіперидин-4-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-ізопропіламід 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-піперидин-1-карбонової кислоти, рац-[1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1H-піразол-3-іл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, хіральний [1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1H-піразол-3-іл]-амід 2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, хіральний [1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1H-піразол-3-іл]-амід (2S, 3R, 4S, 5R)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-{1-[2-метил-2-((R)-1-оксиранилметокси)-пропіл]-1H-піразол-3-іл}-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2карбонової кислоти, 7 UA 103497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рац-{1-[2-((R)-3-аміно-2-гідроксипропокси)-2-метилпропіл]-1H-піразол-3-іл}-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2карбонової кислоти, рац-(1-{2-[(R)-2-гідрокси-3-(3-гідроксипропіламіно)-пропокси]-2-метилпропіл}-1H- піразол-3іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(1-{2-[(R)-2-гідрокси-3-(2-гідрокси-1-гідроксиметилетиламіно)-пропокси]-2-метилпропіл}1H-піразол-3-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-{1-[2-метил-2-((S)-1-оксиранилметокси)-пропіл]-1H-піразол-3-іл}-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2карбонової кислоти, рац-{1-[2-((S)-3-аміно-2-гідроксипропокси)-2-метилпропіл]-1H-піразол-3-іл}-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2карбонової кислоти, рац-{1-[2-((S)-2,3-дигідроксипропокси)-2-метилпропіл]-1H-піразол-3-іл}-амід (2R, 3S, 4R, 5S)3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2карбонової кислоти, рац-{1-[2-((S)-3-диметиламіно-2-гідроксипропокси)-2-метилпропіл]-1H-піразол-3-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)піролідин-2-карбонової кислоти, рац-{(S)-3-[2-(3-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-піразол-1-іл)-1,1-диметилетокси]-2гідроксипропіламіно}-оцтову кислоту, рац-{1-[2-((S)-2-гідрокси-3-метиламінопропокси)-2-метилпропіл]-1H-піразол-3-іл}-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)піролідин-2-карбонової кислоти, рац-{1-[2-((R)-3-диметиламіно-2-гідроксипропокси)-2-метилпропіл]-1H-піразол-3-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[1-((R)-2,3-дигідроксипропіл)-1H-піразол-3-іл]-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[1-(2-гідроксиетил)-1H-піразол-3-іл]-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-2,3-дигідроксипропіл)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-2,3-дигідроксипропіл)-амід (2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[1-((R)-2,2-диметил-[1,3]діоксолан-4-ілметил)-1H-піразол-3-іл]-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-2-трифторметилбензиламід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-4-(2-оксопіролідин-1-іл)-бензиламід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(тетрагідропіран-4-ілметил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(3-гідрокси-2-гідроксиметилпропіл)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[2-(2-аміноетокси)-етил]-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(3-метансульфонілпропіл)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(2-метансульфонілетил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-трет-бутиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-циклогексиламіно-1карбонової кислоти, рац-сіль 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-транс-циклогексиламіну з трифтороцтовою кислотою, 8 UA 103497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 рац-4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-транс-циклогексил-N-метансульфонамід, рац-4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-транс-циклогексил-N-метансульфонамід, рац-4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-транс-циклогексил-(1,1-діоксо)-2-ізотіазолідин, рац-4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-транс-циклогексилсечовину, рац-N-[1-(2-гідроксиетил)-піперидин-4-іл]амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-амід 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-піперидин-1-сульфонової кислоти, рац-3-{4-[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-піперазин-1-іл}-оцтову кислоту, рац-3-{4-[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-піперазин-1-іл}-N, N-біс-(2-метоксиетил)-ацетамід, рац-3-{4-[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-піперазин-1-іл}-N, N-біс-(2-гідроксиетил)-ацетамід, рац-3-{4-[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-піперазин-1-іл}-N-(3-метоксипропіл)-ацетамід, рац-2-{4-[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-піперазин-1-іл}-ацетамід, рац-(2S, 3R, 4S, 5R)-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-3-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-(2,2-диметилпропіл)5-[4-(2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)-піперазин-1-карбоніл]-піролідин-3-карбонітрил, рац-2-{4-[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-піперазин-1-іл}-N-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]діоксолан-4-іл)етил]-ацетамід, рац-2-{4-[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-піперазин-1-іл}-N-((S)-3,4-дигідроксибутил)-ацетамід, рац-метиловий ефір {1-[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-піперидин-4-іл}-оцтової кислоти, рац-гідрохлорид {1-[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-піперидин-4-іл}-оцтової кислоти, рац-2-{1-[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-піперидин-4-іл}-ацетамід, рац-2-{1-[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-піперидин-4-іл}-N, N-біс-(2-гідроксиетил)-ацетамід, рац-2-{1-[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор 2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-піперидин-4-іл}-N-(2-гідроксиетил)-N-метилацетамід, рац-2-{1-[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-піперидин-4-іл}-N-(2-гідроксипропіл)-ацетамід, рац-трет-бутиловий ефір {[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-оцтової кислоти, рац-сіль {[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-оцтової кислоти з трифтороцтовою кислотою, рац-карбамоїлметиламід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, сіль {[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-оцтової кислоти з трифтороцтовою кислотою, рац-етиловий ефір 3-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойної кислоти, рац-(3-карбамоїлфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-трет-бутиловий ефір 3-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойної кислоти, рац-3-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойну кислоту, рац-(3-гідроксиметилфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, 9 UA 103497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рац-трет-бутиловий ефір (3-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-пропіл)-карбамінової кислоти, рац-(3-амінопропіл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[3-(аміносульфоніламіно)-пропіл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-трет-бутиловий ефір 2-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойної кислоти, рац-трет-бутиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойної кислоти, рац-етиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойної кислоти, рац-(2-карбамоїлфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(4-карбамоїлфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-етиловий ефір 2-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойної кислоти, рац-4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойну кислоту, рац-2-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойну кислоту, рац-(3-ціанофеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-2-гідрокси-2-метилпропіловий ефір 3-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойної кислоти, рац-(3-метансульфоніламінофеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(1H-тетразол-5-ілметил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(3-уреїдопропіл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(3-метилсульфанілфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(3-метансульфонілфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(3-метансульфінілфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, 3-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойну кислоту, (3-карбамоїлфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[3-(1H-тетразол-5-іл)-феніл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[4-(1H-тетразол-5-іл)-феніл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(4-амінофеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(4-ацетиламінофеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-етиловий ефір 2-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-тіазол-4-карбонової кислоти, рац-(1,3-діоксо-2,3-дигідро-1H-ізоіндол-5-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, 10 UA 103497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(4-метилсульфанілфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(4-метансульфонілфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, трет-бутиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойної кислоти, 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойну кислоту, 4-{[(2S, 3R, 4S, 5R)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойну кислоту, (4-карбамоїлфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (4-карбамоїлфеніл)-амід (2S, 3R, 4S, 5R)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(4-метансульфоніламінофеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(4-трифторметансульфоніламінофеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[3-(1-метил-1H-тетразол-5-іл)-феніл]-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3хлор-2-метилфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[3-(2-метил-1H-тетразол-5-іл)-феніл]-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3хлор-2-метилфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-амід (2S, 3R, 4S, 5R)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, [4-(1H-тетразол-5-іл)-феніл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, [4-(1H-тетразол-5-іл)-феніл]-амід (2S, 3R, 4S, 5R)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[4-(2-метил-1H-тетразол-5-іл)-феніл]-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3хлор-2-метилфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[4-(1-метил-1H-тетразол-5-іл)-феніл]-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(3хлор-2-метилфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-етиловий ефір 5-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2-фторбензойної кислоти, [3-(1H-тетразол-5-іл)-феніл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, [3-(1H-тетразол-5-іл)-феніл]-амід (2S, 3R, 4S, 5R)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (4-карбамоїл-3-хлорфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[3-хлор-4-(1H-тетразол-5-іл)-феніл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(4-фторфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(3-фторфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(3-хлорфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(4-хлорфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-трет-бутиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2-фторбензойної кислоти, рац-(4-етилкарбамоїл-3-фторфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2-фторбензойну кислоту, 11 UA 103497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рац-(6-метоксипіридин-3-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-метиловий ефір 3-({[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-метил)-бензойної кислоти, рац-метиловий ефір 4-({[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-метил)-бензойної кислоти, рац-(4-хлорфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (4-хлорфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (4-хлорфеніл)-амід (2S, 3R, 4S, 5R)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-метиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2-метоксибензойної кислоти, рац-3-({[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-метил)-бензойну кислоту, рац-4-({[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-метил)-бензойну кислоту, (4-ацетиламінофеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (4-ацетиламінофеніл)-амід (2S, 3R, 4S, 5R)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (4-метансульфонілфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (4-метансульфонілфеніл)-амід (2S, 3R, 4S, 5R)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2-метоксибензойну кислоту, рац-метиловий ефір 5-бром-4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2-метоксибензойної кислоти, рац-метиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2-метилбензойної кислоти, рац-метиловий ефір 2-хлор-4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойної кислоти, рац-метиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2-трифторметилбензойної кислоти, рац-4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-2-метилбензойну кислоту, рац-2-хлор-4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойну кислоту, рац-[4-(2H-[1,2,4]тріазол-3-іл)-феніл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[4-(5-оксо-2,5-дигідро-1H-[1,2,4]тріазол-3-іл)-феніл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(5-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2-циклопропіл-2-метилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2-циклопропіл-2-метилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-3метилфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(1-метилциклогексилметил)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(1-метилциклогексилметил)-піролідин-2-карбонової кислоти, 12 UA 103497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-5-(2-бензилоксикарбоніл-2-метилпропіл)3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціанопіролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2-метоксикарбоніл-2-метилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-діетилбутил)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2-етил-2-метилбутил)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2,6-дифторфеніл)-3-(3хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-4-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-3-(3хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2-етил-2-гідроксиметилбутил)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(3-метилоксетан-3-ілметил)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(3-етилоксетан-3-ілметил)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(1-гідроксиметилциклопропілметил)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(1-гідроксиметилциклопропілметил)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(1-гідроксиметилциклобутилметил)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(1-гідроксиметилциклобутилметил)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(4-гідрокси-2,2-диметилбутил)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(4-гідрокси-2,2-диметилбутил)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(1-гідроксиметилциклогекс-3-енілметил)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(1-гідроксиметилциклогексилметил)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-[4-(2-гідроксиетокси)-2,2-диметилбутил]-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціанопіролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-5-(4-аміно-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціанопіролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-5-(4-ацетиламіно-2,2-диметилбутил)-3-(3хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціанопіролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(4-метансульфоніламіно-2,2-диметилбутил)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-5-(4-бензоїламіно-2,2-диметилбутил)-3(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціанопіролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-[2-метил-2-(5-метилфуран-2-іл)-пропіл]-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-[3-(4-метоксифеніл)-2,2-диметилпропіл]-піролідин-2-карбонової кислоти, 13 UA 103497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагідропіридин4-іл)-2-метилпропіл]-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціанопіролідин-2карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-5-[2-(1-бензилпіперидин-4-іл)-2метилпропіл]-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціанопіролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-[2-(3,6-дигідро-2H-піран-4-іл)-2-метилпропіл]-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-[2-метил-2-(тетрагідропіран-4-іл)-пропіл]-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідрокси-4-метилпентил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідрокси-4-метилпентил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідрокси-4-метилпентил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідрокси-4-метилпентил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-((S)-3,4-дигідрокси-4-метилпентил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(1-метилциклогексилметил)-піролідин-2-карбонової кислоти, ((S)-3,4-дигідрокси-4-метилпентил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(1-метилциклогексилметил)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(2S, 3R, 4S, 5R)-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-3-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-(2,2-диметилпропіл)5-(3-гідроксиазетидин-1-карбоніл)-піролідин-3-карбонітрил, рац-[1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1H-піразол-3-іл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)-піролідин-2карбонової кислоти, [1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1H-піразол-3-іл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1H-піразол-3-іл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(4-гідрокси-2,2-диметилбутил)-піролідин-2карбонової кислоти, [1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1H-піразол-3-іл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(4-гідрокси-2,2-диметилбутил)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-метиловий ефір 6-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-нікотинової кислоти, рац-6-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-N-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-нікотинамід, рац-(6-ацетиламінопіридин-3-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, (1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[5-((S)-1,2-дигідроксиетил)-піразин-2-іл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(4-гідрокси-2,2-диметилбутил)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-метиловий ефір 5-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-фуран-2-карбонової кислоти, рац-5-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-фуран-2-карбонову кислоту, рац-амід 5-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-фуран-2-карбонової кислоти, 14 UA 103497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рац-(6-хлорпіридазин-3-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(2-метилпіридин-3-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[4-(2-гідроксиетокси)-феніл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, [4-(2-гідроксиетокси)-феніл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-метиловий ефір 5-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-тіофен-2-карбонової кислоти, рац-5-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-тіофен-2-карбонову кислоту, 5-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-тіофен-2-карбонову кислоту, рац-(2-метоксипіридин-4-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(2-гідроксипіридин-4-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(4-ацетилфеніл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[4-(2-бромацетил)-феніл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[4-(2-диметиламіноацетил)-феніл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(5-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-4H-[1,2,4]тріазол-3-іл)-оцтову кислоту, рац-(3-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-піразол-1-іл)-оцтову кислоту, рац-(1H-імідазол-4-ілметил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(2S, 3R, 4S, 5R)-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-3-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-(2,2-диметилпропіл)5-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гептан-6-карбоніл)-піролідин-3-карбонітрил, рац-1-[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-азетидин-3-карбонову кислоту, рац-(2-[1,2,3]тріазол-1-ілетил)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(1-карбамоїлметил-1H-піразол-3-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1H-піразол-3-іл]-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(3-метансульфоніламінопропіл)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, хіральний {1-[2-((S)-3-диметиламіно-2-гідроксипропокси)-2-метилпропіл]-1H-піразол-3-іл}амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, хіральний {1-[2-((S)-3-диметиламіно-2-гідроксипропокси)-2-метилпропіл]-1H-піразол-3-іл}амід (2S, 3R, 4S, 5R)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-1-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-циклопропанкарбонову кислоту, рац-[1-(4-гідроксипіперидин-4-ілметил)-1H-піразол-3-іл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(2-ацетилтіофен-3-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-(2-карбамоїлтіофен-3-іл)-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти, рац-[1-((S)-3-диметиламіно-2-гідроксипропіл)-1H-піразол-3-іл]-амід (2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2карбонової кислоти, 15 UA 103497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рац-4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(1метилциклогексилметил)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойну кислоту, рац-метиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(5-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойної кислоти, рац-4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(5-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойну кислоту, рац-метиловий ефір 4-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойної кислоти, рац-4-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойну кислоту, рац-метиловий ефір 4-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-бромфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойної кислоти, рац-4-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-бромфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойну кислоту, рац-метиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойної кислоти, рац-4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойну кислоту, рац-метиловий ефір 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4ціано-5-(1-метилциклогексилметил)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-бензойної кислоти та рац-[4-(3-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-піразол-1-ілметил)-4-гідроксипіперидин-1-іл]оцтову кислоту. В описі, де це вказано, різні групи можуть містити 1-5 або, переважно, 1-3 замісники, незалежно вибраних із групи, що включає нижч. алкіл, нижч. алкеніл, нижч. алкініл, діоксо-нижч. алкілен (з утворенням, наприклад, бензодіоксильної групи), галоген, гідроксигрупу, CN, CF 3, NH2, N(H, нижч. алкіл), N(нижч. алкіл)2, амінокарбоніл, карбоксигрупу, NO2, нижч. алкоксигрупу, тіо-нижч. алкоксигрупу, нижч. алкілсульфоніл, аміносульфоніл, нижч. алкілкарбоніл, нижч. алкілкарбонілоксигрупу, нижч. алкоксикарбоніл, нижч. алкілкарбоніл-NH, фтор-нижч. алкіл, фтор-нижч. алкоксигрупу, нижч. алкоксикарбоніл-нижч. алкоксигрупу, карбокси-нижч. алкоксигрупу, карбамоїл-нижч. алкоксигрупу, гідрокси-нижч. алкоксигрупу, NH2-нижч. алкоксигрупу, N(H, нижч. алкіл)-нижч. алкоксигрупу, N(нижч. алкіл)2-нижч. алкоксигрупу, нижч. алкіл-1-оксираніл-нижч. алкокси-нижч. алкіл, 2-оксопіролідин-1-іл, (1,1-діоксо)-2-ізотіазолідин, 3нижч. алкіл сульфініл, заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце, заміщене або незаміщене арильне кільце, заміщене або незаміщене гетероарильне кільце, трифтор-нижч.алкілсульфоніламіноарил, нижч.-алкілсульфоніламінокарбоніл, нижч. алкілсульфоніламінокарбоніларил, гідроксикарбамоїлфеніл, бензилокси-нижч. алкоксигрупу, моно- або ди-нижч. алкілзаміщений аміносульфоніл та нижч. алкіл, який необов'язково може містити наступні замісники: галоген, гідроксигрупу, NH2, N(H, нижч. алкіл) або N(нижч. алкіл)2. Переважними замісниками для циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу та гетероциклічних кілець є галоген, нижч. алкоксигрупа, нижч. алкіл, гідроксикарбоніл, карбоксигрупа, карбокси-нижч. алкоксигрупа, оксогрупа та CN. Переважними замісниками для алкілу є алкоксигрупа та N(нижч. алкіл)2. Термін "алкіл" означає насичені вуглеводневі групи, що мають лінійний або розгалужений ланцюг, що мають від 1 приблизно до 20 атомів вуглецю, включаючи групи, що мають від 1 приблизно до 7 атомів вуглецю. В деяких варіантах здійснення алкільні замісники можуть представляти собою нижч. алкільні замісники. Термін "нижч. алкіл" означає алкільні групи, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, та в деяких варіантах здійснення від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються лише ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, та втор-пентил. При використанні в цьому винаході "циклоалкіл" означає будь-яку стабільну моноциклічну або поліциклічну систему, яка містить лише атоми вуглецю, будь-яке кільце якої є насиченим, та термін "циклоалкеніл" означає будь-яку стабільну моноциклічну або поліциклічну систему, яка містить лише атоми вуглецю, в якій, принаймні, одне кільце є частково ненасиченим. Приклади цциклоалкілів включають, але не обмежуються лише ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, біциклоалкіли, включаючи біциклооктани, такі як [2.2.2]біциклооктан або [3.3.0]біциклооктан, біциклононани, такі як [4.3.0]біциклононан, та біциклодекани, такі як [4.4.0]біциклодекан (декалин), або спіранові сполуки. Приклади циклоалкенілів включають, але не обмежуються лише ними, циклопентеніл або циклогексеніл. 16 UA 103497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін "алкеніл" при використанні в цьому винаході означає ненасичену аліфатичну воглеводневу групу, що має лінійний або розгалужений ланцюг, яка містить один подвійний зв'язок, та яка містить від 2 до 6, переважно від 2 до 4 атомів вуглецю. Прикладами такої "алкенільної групи" є вініл, етеніл, аліл, ізопропініл, 1-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2бутеніл, 3-бутеніл, 2-етил-1-бутеніл, 3-метил-2-бутеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 4пентеніл, 4-метил-3-пентеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 4-гексеніл та 5-гексеніл. Термін "алкініл" при використанні в цьому винаході означає ненасичену аліфатичну воглеводневу групу, що має лінійний або розгалужений ланцюг, яка містить один потрійний зв'язок, та яка містить від 2 до 6, переважно від 2 до 4 атомів вуглецю. Прикладами такої "алкінільної групи" є етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 3-бутиніл, 1-пентиніл, 2пентиніл, 3-пентиніл, 4-пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 3-гексиніл, 4-гексиніл та 5-гексиніл. Термін "галоген" при використанні у визначеннях означає фтор, хлор, бром або йод, переважно фтор або хлор. "Арил" означає одновалентний моноциклічний або біциклічний ароматичний карбоциклічний вуглеводневий радикал, переважно 6-10-членнуароматичну кільцеву систему. Переважні арильні групи включають, але не обмежуються лише ними, феніл, нафтіл, толіл та ксиліл. Якщо арильна група є біциклічною, то переважною групою є 1,3-діоксо-2,3-дигідро-1H-ізоіндол-5-ільна група. "Гетероарил" означає ароматичний, переважно 5-10-членний, моно- або біциклічний ароматичний углеводень, в якому від 1 до 4, переважно від 1 до 3 атомів вуглецю замінені на гетероатом, вибраний із групи, що включає атоми азоту, кисню або сірки. Переважні гетероарильні групи включають, але не обмежуються лише ними, тієніл, фуріл, індоліл, піроліл, піридиніл, піразиніл, оксазоліл, тіаксоліл, хінолініл, піримідиніл, імідазол, заміщений або незаміщений тріазоліл та заміщений або незаміщений тетразоліл. У випадку арилу або гетероарилу, які є біциклічними, необхідно розуміти, що одне кільце може бути арильним, а інше гетероарильним, та обидва є заміщеними або незаміщеними. У випадку біциклічних кільцевих систем ці 2 цикли можуть бути скондесованими (тобто як в нафтилі) або зв'язані ординарним зв'язком (тобто як в бифенілі). "Гетероцикл" або "гетероциклічне кільце" означає заміщений або незаміщений 5-10-, переважно 5-8-членний моно- або біциклічний неароматичний вуглеводень, в якому від 1 до 3 атомів вуглецю замінені на гетероатом, вибраний із групи, що включає атоми азоту, кисню або сірки. Приклади включають піролідин-2-іл; піролідин-3-іл; піперидиніл; морфолін-4-іл та т.і., які, в свою чергу, можуть бути заміщеними. "Гетероатом" означає атом, вибраний із N, O та S. "Алкоксигрупа, алкоксил або нижч. алкоксигрупа" означає будь-яку із вказаних вище нижч. алкільних груп, приєднаних до атому кисню. Типові нижч. алкоксигрупи включають метоксигрупу, етоксигрупу, ізопропоксигрупу або пропоксигрупу, бутилоксигрупу та т.і. У визначення алкоксигруп також включені бокові ланцюги, що мають декілька алкоксигруп, наприклад, етоксиетоксигрупа, метоксиетоксигрупа, метоксиетоксиетоксигрупа та т.і. та заміщені алкоксильні бокові ланцюги, наприклад, диметиламіноетоксигрупа, діетиламіноетоксигрупа, диметоксифосфорилметоксигрупа та т.і. "Фармацевтично прийнятний", такий як фармацевтично прийнятний носій, інертний наповнювач та т.і., означає фармакологічно прийнятний та в основному нетоксичний для суб'єкта, якому вводять конкретну сполуку. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає звичайні солі приєднання з кислотою або солі приєднання з основою, які зберігають біологічну ефективність та характеристики сполук, що пропонуються в цьому винаході, та утворюються із підходящих нетоксичних органічних або неорганічних кислот або органічних або неорганічних основ. Приклади солей приєднання з кислотами включають солі, утворені із неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамінова кислота, фосфорна кислота та азотна кислота, та утворені із органічних кислот, таких як птолуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, метансульфонова кислота, щавелева кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, молочна кислота, фумарова кислота, трифтороцтова кислота та т.і. Приклади солей приєднання з основами включають солі амонію, калію, натрію та четвертинні гідроксиди амонію, такі як, наприклад, тетраметиламонійгідроксид. Хімічна модифікація фармацевтичної сполуки (тобто лікарського засобу) з утворенням солі добре відома хімікам-фармацевтам та забезпечує покращену фізичну та хімічну стабільність, меншу гігроскопічність, покращену сипучість та розчинність сполук. Див., наприклад, H. Ansel et. е al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6 Вид. 1995) на стр. 196 та 14561457. 17 UA 103497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Сполуки формули I, а також їх солі, які містять, принаймні, один асиметричний атом вуглецю, можуть міститись у вигляді рацемічних сумішей або різних стереоізомерів. Різні ізомери можна виділити за допомогою відомих методик, наприклад, хроматографії. Сполуки, розкриті в цьому винаході та які описуються наведеною вище формулою I та II, можуть володіти таутомерією або структурною ізомерією. Передбачається, що в обсяг цього винаходу входять будь-які таутомерні та структурні ізомерні форми цих сполук та суміші таких форм та обсяг не обмежується будь-якою однією таутомерною або структурною ізомерною формою, яка представлена наведеними вище формулами. Сполуки, що пропонуються в цьому винаході, є застосовуваними для лікування проліферативних клітинних порушень або боротьби з ними, зокрема, з онкологічними порушеннями. Ці сполуки та препарати, що містять вказані сполуки, можуть бути застосовані для лікування солідних пухлин або боротьби з ними, таких як, наприклад, пухлини молочної залози, товстої кишки, легень та передміхурової залози. З цієї причини в якості додаткового варіанта здійснення цей винахід відноситься до сполук формули I та II, що призначені для застосування в якості лікарських засобів, переважно для застосування в якості лікарських засобів, призначених для лікування раку, більш переважно солідних пухлин та найбільш переважно пухлин молочної залози, товстої кишки, легень та передміхурової залози. Терапевтично ефективна кількість сполуки в контексті цього винаходу означає кількість сполуки, яка є эфективною для попередження, послаблення або покращення протікання симптомів захворювання або збільшення тривалості життя суб'єкта, що піддається лікуванню. Визначення терапевтично ефективної кількості входить до компетенції фахівців в даній області техніки. Терапевтично ефективна кількість або доза сполуки, що пропонується в цьому винаході, може мінятись в широких межах та їх можна визначити за методиками, які є відомими в даній області техніки. Таку дозу необхідно підбирати у відповідності з індивідуальними вимогами в кожному конкретному випадку, включаючи те, яка конкретна сполука (сполуки) вводиться, спосіб введення, патологічний стан, що піддається лікування, а також пацієнта, що піддається лікуванню. Звичайно у випадку перорального або парентерального введення дорослим людям масою приблизно 70 кг підходящою є добова доза, що складає від приблизно 10 до приблизно 10000 мг, переважно від приблизно 200 до приблизно 1000 мг, хоча при наявності показань верхнє граничне значення може бути перевищене. Добову дозу можна вводити у вигляді однієї дози або роздільних доз або, у випадку парентерального введення, її можна вводити шляхом непереривного вливання. Препарати, що пропонуються в цьому винаході, включають придатні для перорального, назального, місцевого (включаючи трансбукальне та сублінгвальне), ректального, вагінального та/або парентерального введення. Препарати можуть представляти собою разові дозовані форми та їх можна виготовити за методиками, які є добре відомими в області техніки, що належить до фармацевтики. Кількість активного інгредієнту, яку можна об'єднати з носієм/інертним наповнювачем з одержанням разової дозованої форми, міняється в залежності від реципієнта, що піддається лікування, а також від конкретного способу введення. Кількість активного інгредієнту, яку можна об'єднати з носієм з одержанням разової дозованої форми, звичайно є кількістю сполуки формули I, яка приводить до терапевтичного ефекту. Звичайно вказана кількість міняється в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 99 % активного інгредієнту, переважно від приблизно 5 до приблизно 70 %, найбільш переважно від приблизно 10 до приблизно 30 %. Методики приготування цих препаратів або композицій включають стадію об'єднання сполуки, що пропонується в цьому винаході, з носієм та необов'язково з одним або більшою кількістю допоміжних інгредієнтів. Звичайно препарати приготовляють шляхом рівномірного та ретельного об'єднання сполуки, що пропонується в цьому винаході, з рідкими носіями або тонкоподрібненими твердими носіями, або і з тими, і з іншими, при необхідності з подальшим формуванням продукту. Препарати, що пропонуються в цьому винаході, придатні для перорального введення, можуть представляти собою капсули, пластівці, облатки, пігулки, таблетки, ромбовидні таблетки (з використанням смакових добавок, звичайно сахарози або камеді акації, або трагакантової камеді), порошки, гранули або розчин або суспензію у водній або неводній рідині, або рідкі емульсії типу масло-в-воді або вода-в-маслі, або еліксири або сиропи, або пастилки (з використанням інертної основи, такої як желатин або гліцерин, або сахарози, або камеді акації) та/або у вигляді полоскань для рота та т.і., кожна із яких містить задану кількість сполуки, що 18 UA 103497 C2 5 10 15 пропонується в цьому винаході, в якості активного інгредієнту. Сполуку, що пропонується в цьому винаході, також можна вводити у вигляді болюсу, електуарію або пасти. "Ефективна кількість" означає кількість, яка є ефективною для попередження, послаблення або покращення протікання симптомів захворювання або збільшення тривалості життя суб'єкта, що піддається лікування. "IC50" означає концентрацію конкретної сполуки, необхідної для інгібування конкретної виміряної активності на 50 %. IC50 можна визначити, зокрема, як це описано нижче. Цей винахід відноситься до способів синтезу піролідин-2-карбокаміду. Сполуки, що пропонуються в цьому винаході, можна одержати способами, які є відомими в даній області техніки. Підходящі способи синтезу цих сполук наведені в прикладах. Сполуки, що пропонуються в цьому винаході, можна синтезувати за наведеними нижче загальними схемами. Основним перетворенням є відповідне [2+3]-циклоприєднання іміну II та активованого олефіну III з утворенням піролідин-3-карбонітрилів IV стереоселективним та ефективним чином. Вихідні речовини знаходяться в продажу або їх можна синтезувати за методиками, які є відомими фахівцям з загальною підготовкою в даній області техніки. Одержання проміжних продуктів II та III показано на схемі 1 та 2. Звичайно відповідним чином вибраний альдегід або кетон можна ввести в реакцію з трет-бутиловим ефіром гліцину або метиловим ефіром гліцину та одержати імін II та використати його у вигляді неочищеного продукту (схема 1). 20 25 30 Проміжний продукт формули III можна одержати за допомогою реакції конденсації, що каталізується основою, відповідним чином вибраного заміщеного фенілацетонітрилу та альдегіду. Реакція протікає високо стереоселективним чином з утворенням Z-ізомеру в якості головного або єдиного продукту. Як показано на схемі 3, піролідин формули IV можна одержати із проміжних продуктів II та III за допомогою відповідної реакції 1,3-дипольного циклоприєднання, що каталізується кислотою Льюіса AgF та триетиламіном. Реакції [2+3]-циклоприєднання 1,3-дипольних азометинилідів з 19 UA 103497 C2 5 реагуючими з диполями олефінами з утворенням піролідинового кільця описана в літературі, включаючи публікації Jorgensen, K. A. et al (Org. Lett. 2005, Vol 7, No. 21, 4569-4572), Grigg, R. et al (Tetrahedron, 1992, Vol 48, No. 47, 10431-10442; Tetrahedron, 2002, Vol 58, 1719-1737), Schreiber, S. L. et al (J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10174-10175) та Carretero, J. C. et al (Tetrahedron, 2007, 63, 6587-6602). Потім сполуки IV перетворюють в кислоту V, потім одержують амід з використанням різних амінів та HATU в якості реагенту сполучення та одержують сполуки формули I. Утворення аміду I із V також можна провести при інших умовах з використанням EDCI (1-етил-3-[3-(диметиламіно)пропіл]-карбодиімід) та HOBt або оксалілхлориду в якості реагенту сполучення для активації кислоти V. 10 15 Спосіб, представлений на схемі 3, утворює інший варіант здійснення цього винаходу. Піролідини I, IV, V спочатку одержують у вигляді рацемічної суміші та їх можна піддати хіральному розділенню за допомогою хіральної надкритичної рідинної хроматографії (НКХ) або хіральної ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) або хіральної колонкової хроматографії. Наприклад, рацемічну суміш сполук Ia та Ia" можна легко розділити на 2 оптично чистих або збагачених хіральних енантіомерів за допомогою хіральної надкритичної рідинної хроматографії (НКХ). (схема 4). 20 20 UA 103497 C2 5 10 Приклади Сполуки, що пропонуються в цьому винаході, можна синтезувати за відомими методикам. Наведені нижче приклади та посилання представлені, для того щоб полегшити розуміння цього винаходу, істинний обсяг якого наведений в прикладеній формулі винаходу. Приклад 1a Одержання проміжного продукту, трет-бутилового ефіру [3,3-диметилбут-(E)-іліденаміно]оцтової кислоти O O N 15 20 25 30 ММ (молекулярна маса) 213,32 C12H23NO2 Суміш трет-бутилового ефіру гліцину (Alpha) (2,71 г, 20,0 ммоль) та 3,3-диметилмасляного альдегіду (Alpha) (2,21 г, 21,0 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) перемішували при КТ (кімнатна температура) на протязі ночі. Реакційну суміш концентрували та залишок сушили у вакуумі та одержували трет-бутиловий ефір [3,3-диметилбут-(E)-іліденаміно]-оцтової кислоти (4,29 г, 100 %) у вигляді безбарвного масла, яке використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Приклад 1b Одержання проміжного продукту, (Z)-3-(3-хлорфеніл)-2-(4-хлорфеніл)-акрилонітрилу ММ 274,2 C15H9Cl2N Методика A. До розчину 4-хлорбензилціаніду (5,62 г, 4,00 ммоль) та 3-хлорбензальдегіду (Aldrich) (6,06 г, 4,00 ммоль) в iPrOH (250 мл) при КТ по краплям додавали 4 н. NaOH (5 мл) та реакційну суміш перемішували при КТ на протязі 10 хв та одержували білу суспензію. Тверду речовину відфільтровували та промивали водою та iPrOH та потім сушили на протязі ночі у вакуумі та одержували (Z)-3-(3-хлорфеніл)-2-(4-хлорфеніл)-акрилонітрил (9,33 г, 85,1 %) у вигляді білої порошкоподібної речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Методика B. До розчину 4-хлорбензилціаніду (Aldrich) (4,5 г, 30 ммоль) та 3-хлорбензальдегіду (Aldrich) (4 г, 29 ммоль) в метанолі (150 мл) повільно додавали метанольний розчин (Aldrich, 25 мас. %) 21 UA 103497 C2 5 10 метоксиду натрію (10 мл, 44 ммоль). Реакційну суміш нагрівали та перемішували при 50 °C на протязі 3 г. Суміш ставала мутною та її охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Білий осад промивали водою, холодним метанолом та потім сушили у вакуумі та одержували першу порцію шуканого продукту (5,5 г). Фільтрат концентрували, розбавляли водою, нейтралізовували водним розчином HCl до "pH" 7, потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар відділяли, сушили над MgSO 4 та концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії (EtOAc:гексани = 1;20, потім 1:10) та одержували другу порцію шуканого продукту (1,6 г). Ці 2 порції об'єднували та одержували (Z)-3-(3-хлорфеніл)-2-(4хлорфеніл)-акрилонітрил у вигляді білої порошкоподібної речовини (7,1 г, 88 %). + МСВР (масс-спектроскопія високої роздільності) (ІЕ (іонізація електрозпиленням)) m/z. Розраховано для C15H9Cl2N [M+]: 273,0112, одержано: 273,0113. Приклад 1c Одержання проміжного продукту, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру Cl O O NH 15 20 25 30 N Cl ММ 487,5 C27H32Cl2N2O2 До розчину [3,3-диметилбут-(E)-іліденаміно]-оцтової кислоти трет-бутилового ефіру (4,26 г, 20,00 ммоль) та (Z)-3-(3-хлорфеніл)-2-(4-хлорфеніл)-акрилонітрилу (5,48 г, 20,00 ммоль) в ClCH2CH2Cl (100 мл) однією порцією додавали триетиламін (4,2 г, 40,00 ммоль) та AgF (2,53 г, 20,00 ммоль). Суміш перемішували при КТ на протязі ночі. Потім реакцію зупиняли насиченим розчином NH4Cl та екстрагували за допомогою CH2Cl2. Органічну фазу відділяли, фільтрували через целіт та сушили над Na2SO4. Потім суміш відділяли та концентрували. Залишок розтирали з EtOAc та н-гексаном, та осади збирали за допомогою фільтрування та маточний розчин концентрували та додатково очищали на флеш-колонці (SiO2, 1-20 % EtOAc в гексанах) та одержували рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2+ диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (6,65 г, 68,2 %; МСВР (ІЕ ) + m/z. Розраховано для C27H32Cl2N2O2+H [(M+H) ]: 487,1914, одержано: 487,1910) та рац-(2R, 3R, 4R, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (0,86 г, 8,8 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C27H32Cl2N2O2+H [(M+H) ]: 487,1914, одержано: 487,1910). Приклад 1d Одержання проміжного продукту, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O OH NH Cl 35 40 45 N ММ 431,4 C23H24Cl2N2O2 Розчин рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)піролідин-2-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (3,78 г, 7,75 ммоль) в концентрованій H2SO4 (20 мл) перемішували при КТ на протязі 2 г. Потім суміш виливали на лід та екстрагували за допомогою EtOAc. Органічну фазу відділяли, сушили над Na 2SO4 та концентрували. Потім залишок розтирали з EtOAc та н-гексаном та осади збирали за допомогою фільтрування та промивали ефіром та одержували рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (3,60 г, 100 %) у вигляді білої твердої + речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки: МСВР (ІЕ ) m/z. + Розраховано для C23H24Cl2N2O2+H [(M+H) ]: 431,1288, одержано: 431,1287. Приклад 1e Одержання рац-(2-морфолін-4-ілетил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти 22 UA 103497 C2 Cl O H N N O NH N Cl 5 10 15 ММ 543,5 C29H36Cl2N4O2 Суміш рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)піролідин-2-карбонової кислоти (61,0 мг, 0,14 ммоль), 2-морфолін-4-ілетиламіну (36,0 мг, 0,28 ммоль), 2-(7-азабензотріазол-1-іл)-N, N,N",N’-тетраметилуронійгексафторфосфату (HATU, 106,0 мг, 0,28 ммоль) та iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) перемішували при КТ на протязі ночі. Потім суміш розбавляли за допомогою CH2Cl2 та промивали водою, розсолом. Органічну фазу відділяли, фільтрували та сушили над Na 2SO4. Потім суміш концентрували та очищали на флеш-колонці з SiO2 (20-100 % EtOAc в гексанах) та одержували рац-(2-морфолін-4-ілетил)амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин2-карбонової кислоти (60,5 мг, 86,4 %) у вигляді білої аморфної речовини. + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C29H36Cl2N4O2+H [(M+H) ]: 543,2288, одержано: 523,2284. Приклад 1f Одержання (2-морфолін-4-ілетил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O H N N O NH N Cl 20 25 ММ 543,5 C29H36Cl2N4O2 Одержаний вище рацемічний продукт (приклад 1e, 45 мг) додатково розділяли на хіральній колонці НКХ та одержували (2-морфолін-4-ілетил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (13,1 мг, 29,1 %) та (2-морфолін-4-ілетил)-амід (2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (14,6 мг, 32, 4 %). Приклад 2 Одержання рац-диметиламід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O N NH Cl 30 35 ММ 458,4 C25H29Cl2N3O2 За методикою, аналогічною описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з диметиламіном (1,0 M в ТГФ (тетрагідрофуран), 2 мл), HATU (106,0 мг, 0,28 ммоль) та iPr 2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоль) в CH 2Cl2 (2 мл) при КТ на протязі ночі та одержували рац-диметиламід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (57,8 мг, 90,0 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C25H29Cl2N3O2+H [(M+H) ]: 458,1761, одержано: 458,1757. Приклад 3a Одержання проміжного продукту, 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]діоксолан-4-іл)-етиламіну H2N 40 N O O ММ 145,20 C7H15NO2 Стадія A До розчину (4S)-(+)-4-(2-гідроксиетил)-2,2-диметил-1,3-діоксолану (Aldrich) (21,1 г, 0,14 моля) та триетиламіну (40 мл, 0,28 моля) в дихлорметані (250 мл) при 0 °C по краплям додавали метансульфонілхлорид (13,4 мл, 0,17 моля). Реакційну суміш перемішували при 0 °C на протязі 1,5 г, потім додавали воду. Органічний шар відділяли, промивали водою, розсолом, сушили над 23 UA 103497 C2 5 10 15 MgSO4, концентрували та одержували 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]діоксолан-4-іл)-етиловий ефір метансульфонової кислоти у вигляді жовтого масла (31,7 г, 98 %). Стадія B До розчину 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]діоксолан-4-іл)-етилового ефіру метансульфонової кислоти (31,7 г, 0,14 моля) в N, N-диметилформаміді (200 мл) додавали NaN 3 (46 г, 0,71 моля). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 70 г. Потім суміш піддавали розподіленню між етилацетатом та водою. Органічний шар відділяли, промивали водою, розсолом декілька раз, сушили над MgSO 4, концентрували та одержували (S)-4-(2-азидоетил)2,2-диметил-[1,3]діоксолан у вигляді жовтого масла (21,3 г, 88 %). Стадія C Суспензію (S)-4-(2-азидоетил)-2,2-диметил-[1,3]діоксолану у вигляді жовтого масла (18,7 г, 0,11 моля) та PtO2 (2,5 г) в етилацетаті (100 мл) енергійно струшували в апараті Парра в 2 атмосфері H2 (50 фунт-сила/дюйм ) на протязі 18 г. Суміш фільтрували через тонкий шар целіту. Фільтрат концентрували та одержували 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]діоксолан-4-іл)-етиламін у вигляді безбарвного масла (14 г, 88 %). Приклад 3b Одержання рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O H N NH N Cl 20 25 30 35 ММ 518,5 C27H33Cl2N3O3 Суміш рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)піролідин-2-карбонової кислоти (431,4 мг, 1,00 ммоль), одержаної в прикладі 1d, 2-((S)-2,2диметил-[1,3]діоксолан-4-іл)-етиламіну (217,5 мг, 1,5 ммоль), HATU (570,30 мг, 1,50 ммоль) та iPr2NEt (258,6 мг, 2,00 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) перемішували при КТ на протязі 1 г. Потім суміш розбавляли за допомогою CH2Cl2 та промивали водою, розсолом. Органічну фазу відділяли, фільтрували та сушили над Na2SO4. Потім суміш концентрували та залишок обробляли за допомогою ППТС (піридиній-п-толуолсульфонат) (каталізатор) в MeOH (20 мл) при 120 °C на протязі 5 хв з використанням мікрохвильового реактора CEM. Реакційну суміш концентрували та залишок розбавляли за допомогою EtOAc та промивали водою, розсолом. Органічну фазу відділяли, фільтрували та сушили над Na 2SO4. Потім суміш концентрували та очищали на флеш-колонці з SiO2 (5 % MeOH в EtOAc) та одержували рац-((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2карбонової кислоти (450,0 мг, 86,7 %) у вигляді білої аморфної речовини. + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C27H33Cl2N3O3+H [(M+H) ]: 518,1972, одержано: 518,1970. Приклад 3c Одержання ((S)-3,4-дигідроксибутил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O H N NH Cl 40 45 OH OH OH OH N ММ 518,5 C27H33Cl2N3O3 Одержаний вище рацемічний продукт (приклад 3b, 450,0 мг) додатково розділяли на хіральній колонці НКХ та одержували ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (178,6 мг, 34,4 %) та ((S)-3,4-дигідроксибутил)-амід (2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (159,8 мг, 30,8 %). Приклад 4 Одержання рац-(2S, 3R, 4R, 5R)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-(2,2-диметилпропіл)-5-[4(2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)-піперазин-1-карбоніл]-піролідин-3-карбонітрилу 24 UA 103497 C2 O N Cl O N N NH N Cl 5 10 O ММ 626,6 C35H41Cl2N5O3 За методикою, аналогічною описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з 1-морфолін-4-іл-2-піперазин-1-ілетаноном (65,0 мг, 0,30 ммоль), HATU (106,0 мг, 0,28 ммоль) та iPr 2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ на протязі ночі та одержували рац-(2S, 3R, 4R, 5R)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)2-(2,2-диметилпропіл)-5-[4-(2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)-піперазин-1-карбоніл]-піролідин-3карбонітрил (45,5 мг, 51,9 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C35H41Cl2N5O3+H [(M+H) ]: 626,2659, одержано: 626,2654. Приклад 5 Одержання рац-(2S, 3R, 4R, 5R)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-(2,2-диметилпропіл)-5-[4(2-оксо-2-піролідин-1-ілетил)-піперазин-1-карбоніл]-піролідин-3-карбонітрилу O N Cl O N N NH N Cl 15 20 25 ММ 610,6 C33H41Cl2N5O2 За методикою, аналогічною описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з 2-піперазин-1-іл-1-піролідин-1-ілетаноном (65,0 мг, 0,33 ммоль), HATU (106,0 мг, 0,28 ммоль) та iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ на протязі ночі та одержували рац-(2S, 3R, 4R, 5R)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)2-(2,2-диметилпропіл)-5-[4-(2-оксо-2-піролідин-1-ілетил)-піперазин-1-карбоніл]-піролідин-3карбонітрил (60,5 мг, 70,8 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C33H41Cl2N5O2+H [(M+H) ]: 610,2710, одержано: 610,2708. Приклад 6 Одержання рац-(2S, 3R, 4R, 5R)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-(2,2-диметилпропіл)-5-[4(2-гідроксиетил)-піперазин-1-карбоніл]-піролідин-3-карбонітрилу N Cl O OH N NH Cl 30 35 N ММ 543,5 C29H36Cl2N4O2 За методикою, аналогічною описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з 2-піперазин-1-ілетанолом (65,0 мг, 0,50 ммоль), HATU (106,0 мг, 0,28 ммоль) та iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ на протязі ночі та одержували рац-(2S, 3R, 4R, 5R)-4-(3-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-(2,2диметилпропіл)-5-[4-(2-гідроксиетил)-піперазин-1-карбоніл]-піролідин-3-карбонітрил (48,3 мг, 63,5 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C29H36Cl2N4O2+H [(M+H) ]: 543,2288, одержано: 543,2284. Приклад 7 Одержання рац-(4-гідроксибутил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти 25 UA 103497 C2 OH Cl O NH NH N Cl 5 10 ММ 502,4 C27H33Cl2N3O2 За методикою, аналогічною описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з 4-метиламінобутан-1-олом (44,5 мг, 0,50 ммоль), HATU (106,0 мг, 0,28 ммоль) та iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ на протязі ночі та одержували рац-(4-гідроксибутил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (30,5 мг, 43,4 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C27H33Cl2N3O2+H [(M+H) ]: 502,2023, одержано: 502,2020. Приклад 8 Одержання рац-(2-піролідин-1-ілетил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O H N N NH N Cl 15 20 ММ 527,5 C29H36Cl2N4O За методикою, аналогічною описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (82,2 мг, 0,20 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з 2-піролідин-1-ілетиламіном (34,2 мг, 0,30 ммоль), HATU (76,0 мг, 0,20 ммоль) та iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ на протязі ночі та одержували рац-(2-піролідин-1-ілетил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (50,6 мг, 64,0 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C29H36Cl2N4O+H [(M+H) ]: 527,2339, одержано: 527,2338. Приклад 9 Одержання рац-(2-піперазин-1-ілетил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O H N N NH NH 25 30 35 N Cl ММ 542,6 C29H37Cl2N5O За методикою, аналогічною описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (82,2 мг, 0,20 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з 2-піперазин-1-ілетиламіном (38,7 мг, 0,30 ммоль), HATU (76,0 мг, 0,20 ммоль) та iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ на протязі ночі та одержували рац-(2-піперазин-1-ілетил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (45,9 мг, 58,0 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C29H37Cl2N5O+H [(M+H) ]: 542,2448, одержано: 542,2445. Приклад 10a Одержання трет-бутилового ефіру (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти Cl O H N NH O Cl 40 O N ММ 586,6 C32H41Cl2N3O3 За методикою, аналогічною описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (215,7 мг, 0,50 ммоль), одержану в прикладі 1d, вводили в реакцію з трет-бутиловим ефіром (S)-2-аміно-3 26 UA 103497 C2 5 метилмасляної кислоти (125,4 мг, 0,60 ммоль), HATU (210,1,0 мг, 0,60 ммоль) та iPr 2NEt (129,3 мг, 1,00 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при КТ на протязі ночі та після розділення на колонці одержували трет-бутиловий ефір (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти (95,0 мг, + + 32,4 %). МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C32H41Cl2N3O3+H [(M+H) ]: 586,2602, одержано: 586,2598. Приклад 10b Одержання трет-бутилового ефіру (S)-2-{[(2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти Cl O H N NH 10 15 N Cl ММ 586,6 C32H41Cl2N3O3 Розділення на колонці сполуки, одержаної в попередньому прикладі (приклад 10a), давало трет-бутиловий ефір (S)-2-{[(2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти (98,0 мг, 33,4 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C32H41Cl2N3O3+H [(M+H) ]: 586,2601, одержано: 586,2598. Приклад 10c Одержання метилового ефіру (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти Cl O H N NH 25 30 O O N Cl 20 O O ММ 544,5 C29H35Cl2N3O3 Розділення на колонці сполуки, одержаної в попередньому прикладі (приклад 10a), давало суміш трет-бутилового ефіру (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти та трет-бутилового ефіру (S)-2-{[(2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти (45,8 мг, 15,6 %). Суміш обробляли за допомогою 2 н. H2SO4 (каталітична кількість) в MeOH (1 мл) при 120 °C на протязі 10 хв з використанням мікрохвильового реактора CEM та одержували після очистки за допомогою ОФВЕРХ: метиловий ефір (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти (15,5 мг, 36,5 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C29H35Cl2N3O3+H [(M+H) ]: 544,2128, одержано: 544,2127. Приклад 10d Одержання метилового ефіру (S)-2-{[(2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти Cl O H N NH O Cl 35 40 45 O N ММ 544,5 C29H35Cl2N3O3 Розділення на колонці сполуки, одержаної в попередньому прикладі (приклад 10a), давало суміш трет-бутилового ефіру (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти та трет-бутилового ефіру (S)-2-{[(2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти (45,8 мг, 15,6 %). Суміш обробляли за допомогою 2 н. H2SO4 (каталітична кількість) в MeOH (1 мл) при 120 °C на протязі 10 хв з використанням мікрохвильового реактора CEM та після очистки за допомогою хроматографії з оберненою фазою (20-95 % MeCN/вода) одержували: метиловий ефір (S)-2-{[(2S, 3S, 4S, 5R)-3(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3метилмасляної кислоти (13,5 мг, 31,8 %). 27 UA 103497 C2 + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C29H35Cl2N3O3+H [(M+H) ]: 544,2128, одержано: 544,2126. Приклад 11 Одержання (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти Cl H N O NH O 5 10 15 N Cl ММ 530,5 C28H33Cl2N3O3 Суміш трет-бутилового ефіру (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти (86,0 мг, 0,15 ммоль), одержаної в прикладі 10a, та 2 н. H2SO4 (0,5 мл) в MeCN (1 мл) нагрівали при 120 °C на протязі 10 хв з використанням мікрохвильового реактора CEM. Потім суміш концентрували та залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (20-95 % MeCN/вода) та одержували: (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляну кислоту (45,1 мг, 58,0 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C28H33Cl2N3O3+H [(M+H) ]: 530,1972, одержано: 530,1971. Приклад 12 Одержання (S)-2-{[(2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти Cl H N O NH O 25 30 OH N Cl 20 OH ММ 530,5 C28H33Cl2N3O3 Суміш трет-бутилового ефіру (S)-2-{[(2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляної кислоти (90 мг, 0,15 ммоль), одержаної в прикладі 10b, та 2 н. H2SO4 (0,5 мл) в MeCN (1 мл) нагрівали при 120 °C на протязі 10 хв з використанням мікрохвильового реактора CEM. Потім суміш концентрували та залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (20-95 % MeCN/вода) та одержували: (S)-2-{[(2S, 3S, 4S, 5R)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2диметилпропіл)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-3-метилмасляну кислоту (45,8 мг, 56,3 %). + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C28H33Cl2N3O3+H [(M+H) ]: 530,1972, одержано: 530,1971. Приклад 13 Одержання рац-(1-гідроксиметилциклопропілметил)-аміду (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти Cl O H N OH NH Cl 35 40 N ММ 514,50 C28H33Cl2N3O2 За методикою, аналогічною описаній в прикладі 1e, рац-(2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4(4-хлорфеніл)-4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонову кислоту (86,2 мг, 0,20 ммоль), одержану в прикладі 1d, (1-амінометилциклопропіл)-метанол (30,3 мг, 0,3 ммоль), HATU (76,0 мг, 0,2 ммоль) та iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) перемішували при КТ на протязі ночі. Потім суміш розбавляли за допомогою CH 2Cl2 та промивали водою, розсолом. Органічну фазу відділяли, фільтрували та сушили над Na2SO4. Потім суміш концентрували та очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (20-95 % MeCN/вода) та одержували рац-(1-гідроксиметилциклопропілметил)-амід (2R, 3R, 4R, 5S)-3-(3-хлорфеніл)-4-(4-хлорфеніл)4-ціано-5-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти (23,9 мг, 24,7 %) у вигляді білої порошкоподібної речовини. + + МСВР (ІЕ ) m/z. Розраховано для C28H33Cl2N3O2+H [(M+H) ]: 514,2023, одержано: 514,2024. 28