Застосування бензоконденсованих гетероциклічних сульфамідних похідних для лікування маніакального синдрому і біполярного розладу

1. Спосіб лікування маніакального синдрому, що включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) (R5)c вибраний із групи, що складається з O ; , тоді а дорівнює 1; або її фармацевтично прийнятної солі. 2. Спосіб за п. 1, де 1 2 R і R , кожен незалежно, вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу; 4 R вибраний із групи, що складається з водню і нижчого алкілу; а являє собою ціле число від 1 до 2; (19) (R5)b UA O R 3 95094 4 5 кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, нижчого алкілу і нітро; R вибраний із групи, що складається з O (R5) за O умови, (R5)b b , (R5)b (R5)c O (R5)b , b O , O (R5)c O O (R5)b (R5)b (R5) i O , O c O (R5)b ; O де b являє собою ціле число від 0 до 2; і де с являє собою ціле число від 0 до 1; 5 кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, нижчого алкілу і нітро; за умови, що, коли O (R5)b R O являє собою або (R5)c O (R5) b ; O , тоді а дорівнює 1; або її фармацевтично прийнятну сіль. 3. Спосіб за п. 2, де 1 2 R і R , кожен незалежно, вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу; 4 R вибраний із групи, що складається з водню і нижчого алкілу; а являє собою ціле число від 1 до 2; R вибраний із групи, що складається з O O (R5 (R5)b )b (R5) b (R5) b , , O O O O , c O O (R5)b (R5)b (R5)b , O , O (R5) b O O O O (R5)b O i собою O і (R5)b ; , i де b являє собою ціле число від 0 до 2; і де O , с дорівнює 0; , тоді а дорівнює 1; R вибраний із групи, що включає 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(бензо[1,3]діоксоліл), 2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]діоксепініл), 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-фтор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(хроманіл), 2-(5фтор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-хлор2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6хлорбензо[1,3]діоксоліл), 2-(7-нітро-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-метил-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(5-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-бром-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(8-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(2,3дигідронафто[2,3-b][1,4]діоксиніл) і 2-(4метилбензо[1,3]діоксоліл); R за умови, що, коли являє собою 2-(3,4дигідро-2Н-бензо[1,4]діоксепініл), тоді а дорівнює 1; або її фармацевтично прийнятну сіль. 5. Спосіб за п. 4, де 1 2 R і R , кожен незалежно, вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу; 4 R вибраний із групи, що складається з водню і метилу; а являє собою ціле число від 1 до 2; R (R5)c(R5) O являє або її фармацевтично прийнятну сіль. 4. Спосіб за п. 3, де 1 2 R і R , кожен незалежно, вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу; 4 R вибраний із групи, що складається з водню і метилу; а являє собою ціле число від 1 до 2; O O (R5) R коли O O , що, , вибраний із групи, що включає 2(бензо[1,3]діоксоліл), 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-метил-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-бром-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл) і 2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл); або її фармацевтично прийнятну сіль. 6. Спосіб за п. 1, де сполука формули (І) вибрана з групи, що складається з (2S)-(-)-N-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфаміду і його фармацевтично прийнятних солей. 5 95094 6 7. Спосіб лікування біполярного розладу, що включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) R4 O (CH2)a O N S , (R5)c N O O (R5) R2 , (I) O O , R1 R O (R5)b (R5)b , b O в якій 1 2 R і R , кожен незалежно, вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу; 4 R вибраний із групи, що складається з водню і нижчого алкілу; а являє собою ціле число від 1 до 2; (R5)b , O (R5)c O O (R5)b (R5)b i O , O (R5)c R O вибраний із групи, що складається з O (R5)b ; де b являє собою ціле число від 0 до 2; і де с являє собою ціле число від 0 до 1; 5 кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, нижчого алкілу і нітро; b O , b O O (R5) (R5) (R5) , c O O (R5)b , O R (R5)b , O за умови, що, коли являє собою O (R5)b (R5)c O O (R5) O (R5)b b i O , O O (R5) O (R5) (R5)c або (R5)c b ; O b ; O де b являє собою ціле число від 0 до 4; і де с являє собою ціле число від 0 до 2; 5 кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, нижчого алкілу і нітро; , тоді а дорівнює 1; або її фармацевтично прийнятну сіль. 9. Спосіб за п. 8, де 1 2 R і R кожен незалежно вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу; 4 R вибраний із групи, що складається з водню і нижчого алкілу; а являє собою ціле число від 1 до 2; R за умови, що, коли являє собою R O вибраний із групи, що складається з (R5)b O O або (R5)c O O 5 (R5 )b , O (R5) O (R5)b 5 (R5)b (R5)b O , O , (R5)c b O ; , тоді а дорівнює 1; або її фармацевтично прийнятної солі. 8. Спосіб за п. 7, де 1 2 R і R , кожен незалежно, вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу; 4 R вибраний із групи, що складається з водню і нижчого алкілу; а являє собою ціле число від 1 до 2; R вибраний із групи, що складається з (R5)c O O O (R5)b (R5)b , O , O O (R5)b (R5)b O O O (R5) (R5) b O i O і , b ; i де b являє собою ціле число від 0 до 2; і де O , с дорівнює 0; , 7 95094 5 кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, нижчого алкілу і нітро; за умови, що, R коли являє 8 13. Спосіб лікування біполярної депресії, що включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) R4 собою R1 R O (R5)b O , тоді а дорівнює 1; або її фармацевтично прийнятну сіль. 10. Спосіб за п. 9, де 1 2 R і R , кожен незалежно, вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу; 4 R вибраний із групи, що складається з водню і метилу; а являє собою ціле число від 1 до 2; O (CH2)a N S N R2 , (I) O в якій 1 2 R і R , кожен незалежно, вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу; 4 R вибраний із групи, що складається з водню і нижчого алкілу; а являє собою ціле число від 1 до 2; R вибраний із групи, що складається з R вибраний із групи, що включає 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(бензо[1,3]діоксоліл), 2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]діоксепініл), 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-фтор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(хроманіл), 2-(5фтор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-хлор2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6хлорбензо[1,3]діоксоліл), 2-(7-нітро-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-метил-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(5-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-бром-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(8-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(2,3дигідронафто[2,3-b][1,4]діоксиніл) і 2-(4метилбензо[1,3]діоксоліл); O O (R5)b (R5)b O , , (R5)c O O (R5)b (R5)b , O O , (R5)c O O (R5) (R5)b b O , O i (R5)c O (R5)b R за умови, що, коли являє собою 2-(3,4дигідро-2Н-бензо[1,4]діоксепініл), тоді а дорівнює 1; або її фармацевтично прийнятну сіль. 11. Спосіб за п. 10, де 1 2 R і R , кожен незалежно, вибрані з групи, що складається з водню і метилу; 4 R вибраний із групи, що складається з водню і метилу; а являє собою ціле число від 1 до 2; ; O де b являє собою ціле число від 0 до 4; і де с являє собою ціле число від 0 до 2; 5 кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, нижчого алкілу і нітро; R за умови, що, коли являє (R5)b O R вибраний із групи, що включає 2(бензо[1,3]діоксоліл), 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл) 2-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-метил-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-бром-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл) і 2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл); або її фармацевтично прийнятну сіль. 12. Спосіб за п. 7, де сполука формули (І) вибрана з групи, що складається з (2S)-(-)-N-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфаміду і його фармацевтично прийнятних солей. собою O або (R5)c O (R5) b O ; , тоді а дорівнює 1; або її фармацевтично прийнятної солі. 14. Спосіб за п. 13, де 1 2 R і R , кожен незалежно, вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу; 4 R вибраний із групи, що складається з водню і нижчого алкілу; а являє собою ціле число від 1 до 2; R вибраний із групи, що складається з 9 95094 O O за (R5)b (R5)b O , (R5) , що, O (R5) , O O b , O (R5)c O O (R5)b (R5)b i O , O являє собою , тоді а дорівнює 1; або її фармацевтично прийнятну сіль. 16. Спосіб за п. 15, де 1 2 R і R , кожен незалежно, вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу; 4 R вибраний із групи, що складається з водню і метилу; а являє собою ціле число від 1 до 2; R (R5)c O (R5)b ; O де b являє собою ціле число від 0 до 2; і де с являє собою ціле число від 0 до 1; 5 кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, нижчого алкілу і нітро; R що, R коли O c (R5)b умови, умови, (R5)b O за 10 коли являє собою O (R5)b O або (R5)c O вибраний із групи, що включає 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(бензо[1,3]діоксоліл), 2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]діоксепініл), 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл) 2-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-фтор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(хроманіл), 2-(5фтор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-хлор2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6хлорбензо[1,3]діоксоліл), 2-(7-нітро-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-метил-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(5-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-бром-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(8-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(2,3дигідронафто[2,3-b][1,4]діоксиніл) і 2-(4метилбензо[1,3]діоксоліл); (R5)b ; O , тоді а дорівнює 1; або її фармацевтично прийнятну сіль. 15. Спосіб за п. 14, де 1 2 R і R , кожен незалежно, вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу; 4 R вибраний із групи, що складається з водню і нижчого алкілу; а являє собою ціле число від 1 до 2; R O (R5)b O вибраний із групи, що складається з 5 (R )b O O (R5)b (R5)b , (R5)b (R5)b , , (R5)b (R5)b (R5)b O , O O , O , O (R5)b (R5)b , , , O O O O O O O (R5)b OO O (R5)c O (R5)b (R5)b O O i за умови, що, коли являє собою 2-(3,4дигідро-2Н-бензо[1,4]діоксепініл), тоді а дорівнює 1; або її фармацевтично прийнятну сіль. 17. Спосіб за п. 16, де 1 2 R і R , кожен незалежно, вибрані з групи, що складається з водню і метилу; 4 R вибраний із групи, що складається з водню і метилу; а являє собою ціле число від 1 до 2; O (R5)c (R5)c O R O і (R5) ;i , O b де , являє собою ціле числоi від 0 до 2; і де b , с дорівнює 0; O 5 кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, нижчого алкілу і нітро; R вибраний із групи, що включає 2(бензо[1,3]діоксоліл), 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-метил-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-бром-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл) і 2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл); або її фармацевтично прийнятну сіль. 18. Спосіб за п. 13, де сполука формули (І) вибрана з групи, що складається з (2S)-(-)-N-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфаміду і його фармацевтично прийнятних солей. 11 Дана заявка заявляє перевагу попередньої заявки США 60/751493, зареєстрованої 19 грудня 2005 року, що включена посиланням у даний опис у всій повноті. Даний винахід стосується застосування бензоконденсованих гетероциклічних сульфамідних похідних для лікування манії і біполярного розладу. Біполярний розлад являє собою психіатричне порушення, що відрізняється непередбаченими коливаннями в настрої від манії (або гіпоманії) до депресії. Деякі пацієнти страждають тільки від повторюваних атак манії, що у чистому виді асоціюється з підвищеною психомоторною активністю; зайвою соціальною екстравертованістю; зниженою потребою в сні; імпульсивністю і недостатністю в оцінці; експансивним, грандіозним і іноді легко збудливим настроєм. У важких випадках манії пацієнти можуть відчувати марення і параноїдне мислення, що неможливо відрізнити від шизофренії. Половина пацієнтів з біполярним розладом відтворює суміш психомоторного збудження й активності з дисфорією, тривогою і хворобливою чутливістю. Це може представляти труднощі для того, щоб відрізняти змішану манію від збудженої депресії. У деяких пацієнтів з біполярністю (біполярний розлад II) повні показники манії відсутні, і змушені повторювані депресії відділені періодами слабкої активності і підвищеної збудливості (гіпоманія). При циклотимічному розладі мається ряд періодів гіпоманії, звичайно відносно короткої тривалості, що відрізняються сукупністю депресивних симптомів, що слабшають, або по тяжкості або по тривалості, до виникнення показника великої депресії. Коливання настрою є хронічними і повинні були бути присутнім протягом, щонайменше, 2 років перед постановкою діагнозу. Епізоди манії звичайно виявляються в продовження періоду від днів до тижнів, але початок можливий у межах годин, звичайно в ранні ранкові години. Непролікований епізод або депресії, або манії можуть бути короткими до декількох або тижнів тривати довго до 8-12 місяців, і окремі пацієнти мають безупинний хронічний плин захворювання. Термін швидка періодичність використовується для пацієнтів, що мають чотири або більше епізоди або депресії, або манії в даному році. Дана картина має місце в 15% усіх пацієнтів, майже усі з яких є жінками. У деяких випадках швидка періодичність зв'язана з основною дисфункцією щитовидної залози і, в інші, вона ятрогенно запускається пролонгованим антидепресантним лікуванням. Приблизно половина пацієнтів відчували труднощі у виробничій активності і психосоціальній діяльності. Пацієнти, що страждають від біполярного розладу, звичайно скаржаться на наступні типи симптомів, що залежать від того, або знаходяться вони в "маніакальній" або "високій" фазі по відношенню до "депресивної" або "низької" фази. У маніакальній фазі симптоми включають, але без обмеження тільки ними, (а) підвищену фізичну і розумову активність і діяльність, (b) підвищений настрій, гіпер 95094 12 болізований оптимізм і самовпевненість; (с) надмірну збудливість, агресивне поводження; (d) знижену потребу в сні без прояву утоми; (e) марення величі, завищене почуття зарозумілості; (h) швидке мовлення, швидкі думки, політ ідей; (і) імпульсивність, слабку оцінку, патологічно підвищену потребу відволікатись; (j) необдумане поводження і, у більшості важких випадків, (k) марення і галюцинації. У депресивній фазі симптоми включають, але без обмеження тільки ними, (а) тривалу зневіру і непояснені напади плачу; (b) значні зміни у формах апетиту і сну; (с) збудливість, гнів, тривогу, хвилювання, страх; (d) песимізм, байдужість; (e) втрату активності, постійну летаргію; (f) почуття провини, непридатності; (g) нездатність зібратися з думками, нерішучість; (h) нездатність одержати задоволення від колишніх інтересів, соціальний аутизм; (і) непояснені тупі та інші болі і (j) повторювані думки про смерть або суїцид. Біполярний розлад у цілому впливає на ~1% населення Сполучених Штатів. Початок звичайно стосується віку від 20 до 30 років, але багато індивідуумів описують преклінічні симптоми в пізнім дитинстві або ранній юності. Широка поширеність характерна як для чоловіків так і для жінок; жінки ймовірно будуть мати більше депресивних і чоловіки більше маніакальних епізодів протягом життя. Карбонат літію являє собою основу лікування біполярного розладу, хоча вальпроат натрію й оланзапін рівно ефективні при гострій манії, у той час як ламотриджин ефективний у стадії депресії. Ступінь сприйнятливості до карбонату літію складає 70-80% при гострій манії з корисними ефектами, що виявляються протягом 1-2 тижнів. Літій має також профілактичний ефект у запобіганні рецидивуючій манії і, у меншому ступені, у запобіганні рецидивуючій депресії. Серйозні побічні ефекти від введення літію рідкі, але незначні незручності, такі як травний дискомфорт, нудота, діарея, поліурія, збільшення ваги, шкірні висипки, алопеція й едема, є звичайними. При лікуванні гострої манії літій починають вводити при 300 мг два або три рази на добу, і потім дозу підвищують на 300 мг кожні 2-3 дні для досягнення кількостей у крові 0,8-1,2 мекв/л. Тому що терапевтичний ефект літію може виявлятися аж до 7-10 днів після лікування, додаткове використання лоразепаму (1-2 мг кожні 4 години) або клозепаму (0,5-1 мг кожні 4 години) може бути корисним для контролю збудження. Засоби проти психозу показані пацієнтам з важким збудженням, що реагують на бензодіазепіни тільки частково. Вальпроєва кислота являє собою альтернативу в пацієнтів, що не можуть виносити літій або реагують на нього слабко. Вальпроєва кислота може бути більш придатною чим літій для пацієнтів, що виявляють швидку періодичність (тобто, більше чотирьох епізодів на рік) або які страждають змішаною або дисфоричною манією. Тремор і збільшення ваги є найбільш звичайними побічними ефектами; гепатотоксичність і панкреатит є рідкими токсичними ефектами. Карбамазепін і окскарбазепін, хоча формально не затверджені Адмі 13 ністрацією США з харчових продуктів і медикаментів (U.S. Food and Drug Administration, FDA) для біполярного розладу, мають клінічну ефективність у лікуванні гострої манії. Попередній доказ також припускає, що інші антиконвульсанти, такі як левтирацетам, зонісамид і топірамат, можуть володіти деякою терапевтичною користю. Рецидивуюча природа біполярного розладу настрою вимагає підтримуючого лікування. Довжина нерідко є проблемою і часто вимагає виучки і знання дотичних членів родини. Важливими є зусилля по ідентифікації і модифікації психосоціальних факторів, що можуть ініціювати епізоди, такі як акцент на регулярність способу життя. Лікарські терапії з антидепресантами вимагаються іноді для лікування важких руйнівних депресій, але їхнього застосування варто уникати протягом підтримуючого лікування, через ризик залишкової манії або прискорення частоти циклів. Втрата ефективності протягом довгого часу звичайно може спостерігатися з будь-якими засобами, що стабілізують настрій. У таких ситуаціях альтернативний засіб або терапія може бути, як правило, корисною. Залишається потреба в забезпеченні ефективного лікування манії і/або біполярного розладу. Переважно, лікування біполярного розладу включає лікування депресії і манії. Переважніше, лікування біполярного розладу включає лікування депресії, манії і періодичності, що є характерними для розладу. Даний винахід стосується способу лікування манії і/або біполярного розладу, що включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) в якій 1 2 R і R кожен незалежно вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу; 4 R вибраний із групи, що складається з водню і нижчого алкілу; а являє собою ціле число від 1 до 2; вибраний із групи, що складається з 95094 14 де b являє собою ціле число від 0 до 4; і де с являє собою ціле число від 0 до 2; 5 кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з водню, нижчого алкілу і нитро; за умови, що коли являє собою або тоді а дорівнює 1; або її фармацевтично прийнятної солі. Даний винахід, крім того, стосується способу лікування манії і/або біполярного розладу, що включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (II) або її фармацевтично прийнятної солі. Даний винахід, крім того, стосується способу лікування манії, що включає спільну терапію з терапевтично ефективною кількістю, щонайменше, одного антипсихотичного засобу і сполуки формули (І) або формули (II), представлених у даному описі. Даний винахід, крім того, стосується способу лікування біполярного розладу, що включає спільну терапію з терапевтично ефективною кількістю, щонайменше, одного антидепресанту і/або, щонайменше, одного антипсихотичного засобу і сполуки формули (І) або формули (II), представлених у даному описі. Даний винахід, крім того, стосується способу лікування біполярного розладу, що включає спільну терапію з терапевтично ефективною кількістю, щонайменше, одного стабілізатора настрою і сполуки формули (І) або формули (II), представлених у даному описі. Ілюстрування винаходу являє собою спосіб лікування манії, що включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективного кількості кожного зі сполук, описаних вище. У варіанті здійснення даний винахід стосується лікування манії. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується лікування біполярної манії. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується лікування біполярної депресії. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується лікування біполярного розладу. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується лікування біполярної періодичності. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується лікування депресії і манії, зв'язаних з біполярним розладом. У ще іншому варіанті здійснення даний винахід стосується лікування депресії, манії і періодичності, зв'язаних з біполярним розладом. У ще іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування біполярного розладу, що включає стабілізацію періодичності. Таким чином, у варіанті 15 здійснення, дане винахід стосується способу стабілізації біполярної періодичності. Даний винахід стосується способу лікування манії і/або біполярного розладу, що включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, де 1 2 4 , a, R , R і R приймають значення, визначені в даному описі. Точніше, сполуки даного винаходу застосовні для лікування манії, безвідносно до причини захворювання. Крім того, сполуки даного винаходу застосовні для лікування депресії, манії і/або періодичності, що є характерними, симптоматичними або зв'язаними з біполярним розладом. Даний винахід, крім того, стосується способів лікування манії, біполярної депресії, біполярної манії, біполярної періодичності і/або біполярного розладу, що включає введення суб'єкту, що потребує цього, спільної терапії з, щонайменше, одним антидепресантом і/або, щонайменше, одним антипсихотичним засобом і/або, щонайменше, одним стабілізатором настрою і сполукою формули (І) або формули (II), представлених у даному описі. Біполярний розлад являє собою психіатричне порушення, що відрізняється непередбаченими коливаннями в настрої від манії (або гіпоманії) до депресії. Як використовується в даному описі, термін "біполярний розлад" повинний включати біполярний розлад І (тобто, окремий маніакальний епізод, найбільш недавній епізод гіпоманії, найбільш недавній епізод манії, найбільш недавній змішаний епізод, найбільш недавній депресивний епізод і найбільш недавній нез'ясований епізод), біполярний розлад II, циклотимічний розлад і біполярний розлад, не уточнений іншим способом (оскільки дані терміни визначені їх діагностичним критерієм у the Diagnostic and Statistical Manual of th Mental Disorders, 4 Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, 2000 (DSM-IVTR)). Переважно, біполярний розлад характеризується депресивною і маніакальною фазами (або гіпоманією), де фази чергуються. Переважно, біполярний розлад являє собою біполярний розлад І або біполярний розлад II. Як використовується в даному описі, термін "манія" повинний включати манію або фазу маніакального настрою безвідносно до основної причини. Як використовується в даному описі, термін "біполярна манія" призначений для позначення манії, зв'язаної з особливістю або симптоматикою біполярного розладу. Таким чином, способи лікування біполярної манії даного винаходу відносяться до способів, що лікують манію і/або маніакальну фазу біполярних розладів. Як використовується в даному описі, термін "біполярна депресія" призначений для позначення депресії, зв'язаної з особливістю або симптомати 95094 16 кою біполярного розладу. Таким чином, способи лікування біполярної депресії даного винаходу відносяться до способів, що лікують депресію і/або фазу депресії біполярних розладів. Як використовується в даному описі, якщо не відзначено особливо, терміни "періодичність" або "біполярна періодичність" повинні відноситися до зміни настрою між депресивними і маніакальними фазами, характерними для біполярних розладів. Таким чином, даний винахід включає способи стабілізації зазначеної періодичності, що включають, але без обмеження тільки ними, зниження частоти періодів і/або амплітуд маніакальної і/або депресивної фаз. Як використовується в даному описі, термін "стабілізатор настрою" повинний включати будьякий фармацевтичний засіб, що контролює настрій, що включає, але без обмеження тільки ними, літій, вальпроєву кислоту, вальпроат натрію, карбамазепін, ламотриджин, топірамат тощо. Точніше, стабілізатор настрою являє собою будь-який фармацевтичний засіб, що стабілізує настрій пацієнта, може діяти як антидепресант, протиманіакальний засіб або має дії обох і зміщає настрій пацієнта в напрямку до еутимії. Як використовується в даному описі, якщо не відзначено особливо, термін "антидепресант" повинний позначати будь-який фармацевтичний засіб, що лікує депресію. Придатні приклади включають, але без обмеження тільки ними, інгібітори моноаміноксидази, такі як фенелзин, транілципромін, моклобемід, тощо; трицикли, такі як іміпрамін, амітриптилін, дезипрамін, нортриптилін, доксепін, протриптилін, триміпрамін, хломіпрамін, амоксапін, тощо; тетрацикли, такі як мапротилін, тощо; не-цикли, такі як номіфензин, тощо; триазолопіридини, такі як тразодон, тощо; інгібітори зворотного захоплення серотоніну, такі як флуоксетин, сертралін, пароксетин, циталопрам, флувоксамін, тощо; антагоністи рецептора серотоніну, такі як нефазадон, тощо; інгібітори зворотного норадренергічного захоплення серотоніну, такі як венлафаксин, мілнаципран, тощо; норадренергічні і специфічні серотонінергічні засоби, такі як мітразапін, тощо; інгібітори зворотного захоплення норадреналіну, такі як ребоксетин, тощо; атипічні антидепресанти, такі як бупропіон, тощо; природні продукти, такі як Kava-Kava, St. John's Wort, тощо; дієтичні добавки, такі як Sаденозилметіонін, тощо; і нейропептиди, такі як гормон, що вивільняє тиротропін, тощо; сполуки, що націлюють нейропептидні рецептори, такі як антагоністи рецептора нейрокініну, тощо; і гормони, такі як трийодотиронін, тощо. Переважно, антидепресант вибраний із групи, що складається з флуоксетину, іміпраміну, бупропіону, венлафаксину і серталіну. Як використовується в даному описі, термін "антипсихотичний засіб" призначений для включення, але без обмеження тільки ними, (а) типових або традиційних антипсихотичних засобів, таких як фенотіазіии, (наприклад, хлорпромазин, тіоридазин, флуфеназин, перфеназин, трифлуоперазин, левомепромазин), тіоксантени (наприклад, тіотиксен, флупентиксол), бутирофенони (наприклад, 17 галоперидол), дибензоксазепіни (наприклад, локсапін), дигідроіндолони (наприклад, моліндон), заміщені бензаміди (наприклад, сульприд, амісульприд), тощо; і (b) атипічних антипсихотичних засобів, таких як дивальпроат натрію, паліперидон, клозапін, рисперидон, оланзапін, кветіапін, зотепін, ципразидон, ілоперидон, пероспірон, блонансерин, сертіндол, ORG-5222 (органон), тощо; і інших, таких як сонепіпразол, арипіпразол, немонаприд, SR-31742 (Sanofi), СХ-516 (Cortex), SC111 (Scotia), NE-100 (Taisho), тощо. Точніше, атипичні антипсихотичні засоби включають, але без обмеження тільки ними, 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Нтієно[2,3-b]бензодіазепін, відомий як оланзапін і описаний у патенті США No 5229382 як застосовний для лікування шизофренії, шизофренеподібного розладу, гострої манії, легких тривожних станів і психозу; рекомендованим дозуванням у 5-30 мг/доба, переважно 5-10 мг/доба (Physician's Desk Reference; Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, Volume II, Lippincott Williams and Wilkins: Philadelphia, 2000); 8-хлор-11-(4-метил-1-піперазиніл)-5Ндибензо[b,е][1,4]діазепін, відомий як клозапін і розкритий у патенті США No 3539573 із клінічною ефективністю в лікуванні шизофренії, описаної в Hanes, et al., Psychopharmacological Bulletin, 24, 62 (1988); рекомендованим дозуванням у 12,5-600 мг/доба, переважно 250-450 мг/доба (Physician's Desk Reference; Kaplan and Sadocic's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, Volume II, Lippincott Williams and Wilkins: Philadelphia, 2000); 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензізоксазол-3іл)піперидино]етил]-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Нпіридо-[1,2-а]піримідин-4-он, відомий як рисперидон і описаний у патенті США No 4804663 як застосовний для лікування психотичних захворювань; рекомендованим дозуванням у 0,25-16 мг/доба, переважно 1-16 мг/доба, переважніше 2-8 мг/доба (Physician's Desk Reference; Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, Volume II, Lippincott Williams and Wilkins: Philadelphia, 2000); 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензізоксазол-3-іл)-1піперидиніл]етил]-6,7,8,9-тетрагідро-9-гідрокси-2метил-Н-піридо-[1,2-а]піримідин-4-он, відомий як паліперидон, також відомий як 9гідроксирисперидон, описаний у патенті США 55158952, застосовний для лікування психотичних розладів; рекомендованими дозуваннями в інтервалі від 0,01 мг/кг до приблизно 2 мг/кг маси тіла на добу; 1-[2-[3-[5-хлор-1-(4-фторфеніл)-1H-індол-3-іл]1-піперидиніл]етил]імідазолідин-2-он, відомий як сертіндол і розкритий у патенті США No 4710500, патентом США No 5112838 і патентом США No 5238945, що розкривають застосування сертіндолу для лікування шизофренії; початковою дозою в 4 мг/добу з підвищенням на 4 мг у кожний наступний день аж до 24 мг/доба, і інтервалом кінцевих рекомендованих дозувань від 12 до 20 мг/доба (Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, Volume II, Lippincott 95094 18 Williams and Wilkins: Philadelphia, pp. 2467-2468, 2000); 5-[2-(4-дибензо[b,f][1,4]тіазепин-11-іл-1піперазиніл)етокси]етанол, відомий як кветіапін і розкритий у патенті США No 4879288 для лікування шизофренії; рекомендованим дозуванням у 25800 мг/доба, переважно 150-750 мг/доба (Physician's Desk Reference; Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, Volume II, Lippincott Williams and Wilkins: Philadelphia, 2000); 5-[2-[4-(1,2-дибензоізотіазол-3-іл)-1піперазиніл]етил]-6-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2он, відомий як ципразидон і розкритий у патенті США No 4831031 і в патенті США No 5312925 із застосуванням у лікуванні шизофренії, розкритої в патенті США No 4831031; рекомендованими дозуваннями у 40-160 мг/доба з кращим дозуванням для підтримки лікування і запобігання рецидиву в 40-60 мг двічі на добу (Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, Volume II, Lippincott Williams and Wilkins: Philadelphia, pp. 2470-2471, 2000); і натрію гідро-біс-(2-пропілпентаноат), також відомий як дивальпроекс натрію, описаний у патенті США No 5212326 з рекомендованим дозуванням для лікування манії при початкових 750 мг/доба з максимальним рекомендованим дозуванням у 60 мг/кг/доба (Physician's Desk Reference). Термін "суб'єкт", як використовується в даному описі, стосується тварини, переважно ссавця, найбільш переважно людини, що був об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Термін "терапевтично ефективна кількість", як використовується в даному описі, означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного засобу, що викликає біологічну або медичну відповідь у системі тканини, тварині або людині, що оцінюється дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом, що включає полегшення симптомів захворювання або розладу, що лікують. Там, де даний винахід стосується спільної терапії або комбінованій терапії, що включає введення однієї або більш сполуки(сполук) формули (І) або формули (II) і одного або більше антипсихотичного засобу і/або антидепресанту, "терапевтично ефективна кількість" буде означати таку кількість комбінації засобів, узятих разом, що комбінована дія викликає бажану біологічну або медичну відповідь. Наприклад, терапевтично ефективна кількість при спів-терапії, що включає введення сполуки формули (І) або формули (II) і, щонайменше, антидепресанту і/або, щонайменше, одного антипсихотичного засобу, була б кількістю сполуки формули (І) або формули (II) і кількістю антидепресанту і/або антипсихотичного засобу, що, узяті разом або послідовно, виявляють комбіновану дію, що є терапевтично ефективною. Крім того, буде визнано фахівцем у даній галузі, що у випадку спів-терапії з терапевтично ефективною кількістю, як у прикладі вище, кількість сполуки формули (І) або формули (II) і/або кількість антидепресанту і/або антипсихотичного засобу при індивідуальному застосуванні може бути або може не бути терапевтично ефективною. 19 Як використовується в даному описі, термін "спів-терапія" і "комбінована терапія" буде означати лікування суб'єкта, що потребує цього, введенням однієї або декількох сполук формули (І) або формули (II) у комбінації з одним або більше антидепресантом(ами) і/або антипсихотичним(и) засобом(ами), де сполука(и) формули (І) або формули (II) і антидепресант(и) і/або антипсихотичний(ні) засіб(и) вводяться будь-якими придатними способами, одночасно, послідовно, або роздільно в одному фармацевтичному препараті. Де сполука(и) формули (І) або формули (II) і антидепресант(и) і/або антипсихотичний(ні) засіб(и) вводяться в окремих лікарських формах, число введених доз на добу для кожної сполуки може бути тим же самим або різним. Сполука(и) формули (І) або формули (II) і антидепресант(и) і/або антипсихотичний(ні) засіб(и) можуть бути введені тим самим або різними шляхами введення. Приклади придатних способів введення включають, але без обмеження тільки ними, пероральне, внутрішньовенне (iv), внутрішньом'язове (іm), підшкірне (sc), трансдермальне і ректальне введення. Сполуки можуть бути також введені безпосередньо в нервову систему, включаючи, але без обмеження тільки ними, інтрацеребральний, інтравентрикулярний, інтрацеребровентрикулярний, внутрішньоболонковий, інтрацистернальний, інтраспінальний і/або периспінальний шляхи введення доставкою за допомогою інтракраніальних або інтравертебральних голок і/або катетерів з або без насосних пристроїв. Сполука(и) формули (І) або формули (II) і антидепресант(и) і/або антипсихотичний(ні) засіб(и) можуть бути введені відповідно до одночасних або перемінних режимів, у ті ж самі або різні періоди протягом ходу терапії, конкурентно в розділених або однократних формах. У варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування депресії, зв'язаної з особливістю або симптоматикою біполярного розладу. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування манії, зв'язаної з особливістю або симптоматикою біполярного розладу. У ще іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування періодичності (між депресією і манією або депресивною і маніакальною фазами), зв'язаної з особливістю або симптоматикою біполярного розладу. 1 У варіанті здійснення даного винаходу R вибраний із групи, що складається з водню і метилу. В 2 іншому варіанті здійснення даного винаходу R вибраний із групи, що складається з водню і метилу. У ще іншому варіанті здійснення даного вина1 2 ходу кожен R і R являють собою водень або ко1 2 жен R і R являють собою метил. У варіанті здійснення даного винаходу -(СН2)авибраний із групи, що складається з -СН2- і -СН2СН2-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу -(СН2)а- являє собою -(СН2)-. 4 У варіанті здійснення даного винаходу R вибраний із групи, що складається з водню і метилу, 4 переважно, R означає водень. У варіанті здійснення даного винаходу а дорівнює 1. 95094 20 У варіанті здійснення даного винаходу b являє собою ціле число від 0 до 2. В іншому варіанті здійснення даного винаходу с являє собою ціле число від 0 до 2. В іншому варіанті здійснення даного винаходу b являє собою ціле число від 0 до 1. В іншому варіанті здійснення даного винаходу с являє собою ціле число від 0 до 1. У ще іншому варіанті здійснення даного винаходу сума b і с являє собою ціле число від 0 до 2, переважно ціле число від 0 до 1. У ще іншому варіанті здійснення даного винаходу b являє собою ціле число від 0 до 2 і с дорівнює 0. У варіанті здійснення даного винаходу вибраний із групи, що складається з i В іншому варіанті здійснення даного винаходу вибраний із групи, що складається з , i . У варіанті здійснення даного винаходу вибраний із групи, що включає 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(бензо[1,3]діоксоліл), 3-(3,4-дигідробензо[1,4]діоксепиніл), 2-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-фтор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(хроманіл), 2-(5фтор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-хлор2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6хлорбензо[1,3]діоксоліл), 2-(7-нітро-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-метил-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(5-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-бром-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(8-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(2,3дигідронафто[2,3-b][1,4]діоксиніл) і 2-(4метилбензо[1,3]діоксоліл). В іншому варіанті здійснення даного винаходу вибраний із (бензо[1,3]діоксоліл), групи, що включає 22-(2,3 21 дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-метил-2,3дигідробензо[ 1,4]діоксиніл), 2-(6-бром-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл) і 2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл). В іншому варіанті здійснення даного винаходу вибраний із групи, що включає 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-метил-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл) і 2-(6-бром-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл). 5 У варіанті здійснення даного винаходу R вибраний із групи, що складається з галогену і нижчого алкілу. В іншому варіанті здійснення даного ви5 находу R вибраний із групи, що складається з хлору, фтору, брому і метилу. У варіанті здійснення даного винаходу стереоцентр на сполуці формули (І) являє собою Sконфігурацію. В іншому варіанті здійснення даного винаходу стереоцентр на сполуці формули (І) являє собою R-конфігурацію. У варіанті здійснення даного винаходу сполука формули (І) існує у вигляді суміші, збагаченої ена 95094 22 нтіомерами, у якій % енантіомерного збагачення (% ее) дорівнює більше чим приблизно 75%, переважно більше чим приблизно 90%, переважніше більше ніж приблизно 95%, найбільше переважно більше чим приблизно 98%. Додаткові варіанти здійснення даного винаходу включають варіанти, де замісники, вибрані для одної або декількох перемінних, визначених у да1 2 3 4 ному описі (тобто, R , R , R , R , X-Y і А), незалежно вибрані, щоб являти собою будь-який індивідуальний замісник або будь-який набір замісників, вибраних з повного переліку, визначеного в даному описі. Ілюстративні сполуки даного винаходу перераховані в таблиці 1 нижче. Додаткові сполуки даного винаходу перераховані в таблиці 3. У таблицях 1 і 2 нижче стовпчик, озаглавлений як "стерео", визначає стерео-конфігурацію при атомі вуглецю гетероциклу, приєднаного по зв'язку з зірочкою. Де не наведене позначення, сполуку одержували як суміш стерео-конфігурацій. Де наведено "R" або "S" позначення, стереоконфігурація була заснована на енантіомерно збагаченому вихідному продукті. 23 Як використовується в даному описі, якщо не обговорено особливо, "галоген" буде означати хлор, бром, фтор і йод. Як використовується в даному описі, якщо не обговорено особливо, "алкіл", застосований або самостійно або як частина групи замісника, включає прямий і розгалужений ланцюги. Наприклад, алкільні радикали включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил тощо. Якщо не обговорено особливо, термін "нижчий" при застосуванні з алкілом означає вуглецевий ланцюг, що складається з 1-4 атомів вуглецю. Як використовується в даному описі, якщо не обговорено особливо, "алкокси" буде означати кисневий ефірний радикал вищеописаних алкільних груп з прямим або розгалуженим ланцюгом. Наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, вторбутокси, трет-бутокси, н-гексилокси тощо. Як використовується в даному описі, позначення "*" буде вказувати на присутність стереогенного центра. Коли визначена група є "заміщеною" (тобто, алкіл, арил і т.д.), ця група може містити один або декілька замісників, переважно від одного до п'яти замісників, переважніше від одного до трьох замісників, найбільше переважно від одного до двох замісників, незалежно вибраних з переліку замісників. 95094 24 Стосовно замісників термін "незалежно" означає, що у випадку, коли можливий більш ніж один з таких замісників, такі замісники можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого. По стандартній номенклатурі, застосованій в даному описі, кінцева частина зазначеного бічного ланцюга називається першою, потім сусідні функціональні групи в напрямку до точки приєднання. Таким чином, наприклад, "фенілалкіламінокарбонілалкільний" замісник стосується групи формули Скорочення, застосовані в описі, особливо в схемах і прикладах, означають наступне: DCC DCE DCM DIPEA або DIEA DMF DMSO EDC Et3N або TEA Et2O EA або EtOAc EtOH IPA Hept HOBT = Дициклогексилкарбодіїмід = Дихлоретан = Дихлорметан = Діізопропілетиламін = Ν,Ν-Диметилформамід, ДМФА = Диметилсульфоксид, ДМСО = Етилкарбодіімід = Триетиламін = Діетиловий ефір = Етилацетат = Етанол = 2-Пропанол = Гептан = 1-Гідроксибензотриазол 25 HPLC LAH Μ або МеОН NMR Pd-C RPHPLC RT або rt TEA TFA THF TLC = Високоефективна рідинна хроматографія, ВЕРХ = Літійалюмінійгідрид = Метанол = Ядерний магнітний резонанс, ЯМР = Паладієвий каталізатор на вугіллі = Високоефективна рідинна хроматографія з оберненою фазою = Кімнатна температура, к.т. = Триетиламін = Трифтороцтова кислота = Тетрагідрофуран, ТГФ = Тонкошарова хроматографія, ТШХ Коли сполуки відповідно до даного винаходу мають, щонайменше, один хиральний центр, вони можуть відповідно до цього існувати як енантіомери. Коли сполуки володіють двома або декількома хиральними центрами, вони можуть додатково існувати як діастереомери. Варто мати на увазі, що всі такі ізомери і їх суміші охоплені об'ємом даного винаходу. Крім того, деякі кристалічні форми сполук можуть існувати як поліморфи і як такі призначені для включення в даний винахід. Крім того, деякі сполуки можуть утворювати сольвати з водою (тобто, гідрати) або звичайними органічними розчинниками, і такі сольвати також призначені для охоплення об'ємом даного винаходу. Для застосування в медицині, солі сполук даного винаходу належать до нетоксичных "фармацевтично прийнятних солей". Однак, інші солі можуть бути застосовні в готуванні сполук відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятних солей. Придатні фармацевтично прийнятні солі сполук включають кислотно-адитивні солі, що можуть бути, наприклад, отримані змішуванням розчину сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, винна кислота, вугільна кислота або фосфорна кислота. Крім того, там, де сполуки винаходу мають кислотну групу, їхні придатні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужних металів, наприклад, солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію або магнію; і солі, утворені з придатними органічними лігандами, наприклад, четвертинні амонієві солі. Таким чином, ілюстративні фармацевтично прийнятні солі включають наступні: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, едетат кальцію, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глюкептат, глюконат, глутамат, гликоліларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, Nметилглюкамінова амонійна сіль, олеат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, триетилйодид і валерат. 95094 26 Ілюстративні кислоти і основи, які можна застосовувати для готування фармацевтично прийнятних солей, включають наступні сполуки: кислоти, що включають оцтову кислоту, 2,2дихлороцтову кислоту, ацильовані амінокислоти, адипінову кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову кислоту, L-аспарагінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, 4ацетамідобензойну кислоту, (+)-камфорну кислоту, камфорсульфонову кислоту, (+)-(18)-камфор-10сульфонову кислоту, капринову кислоту, капронову кислоту, каприлову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, цикламову кислоту, додецилсерну кислоту, етан-1,2-дисульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 2-гідроксіетансульфонову кислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, галактарову кислоту, гентизинову кислоту, глюкогептонову кислоту, D-глюконову кислоту, Dглюкуронову кислоту, L-глутамінову кислоту, αоксоглутарову кислоту, гліколеву кислоту, гіпурову кислоту, бромистоводневу кислоту, хлористоводневу кислоту, (+)-L-молочну кислоту, (±)-DLмолочну кислоту, лактобіонову кислоту, малеїнову кислоту, (-)-L-яблучну кислоту, малонову кислоту, (±)-DL-мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, нафталін-2-сульфонову кислоту, нафталін1,5-дисульфонову кислоту, 1-гідрокси-2-нафтойну кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, оротову кислоту, щавлеву кислоту, пальмітинову кислоту, памову кислоту, фосфорну кислоту, L-піроглутамінову кислоту, саліцилову кислоту, 4-аміносаліцилову кислоту, себацинову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, сірчану кислоту, дубильну кислоту, (+)-L-винну кислоту, тіоціанову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту й ундециленову кислоту; і основи, що включають аміак, L-аргінін, бенетамін, бензатин, гідроксид кальцію, холін, деанол, діетаноламін, діетиламін, 2-(діетиламіно)етанол, етанол амін, етилендіамін, N-метилглюкамін, гідрабамін, 1H-імідазол, L-лізин, гідроксид магнію, 4(2-гідроксіетил)морфолін, піперазин, гідроксид калію, 1-(2-гідроксіетил)піролідин, вторинний амін, гідроксид натрію, триетаноламін, трометамін і гідроксид цинку. Сполуки формули (І) можуть бути отримані відповідно до способу, представленому на схемі 1. Відповідно до цього, заміщена придатним чином сполука формули (X), відому сполуку або сполуку, отриману відомими способами, піддають взаємодії із сульфамідом, відомою сполукою, де сульфамід переважно присутній у кількості, що знаходиться в інтервалі від приблизно 2 до приблизно 5 еквівалентів, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, діоксан, тощо, переважно при підвищеній температурі в інтервалі від приблизно 27 95094 50°С до приблизно 100°С, переважніше при приблизно температурі кипіння зі зворотним холодильником, з одержанням відповідної сполуки формули (Іа). В альтернативному випадку, заміщену придатним чином сполуку формули (X), відому сполуку або сполуку, отриману відомими способами, піддають взаємодії з заміщеною придатним чином сполукою формули (XI), відомою сполукою або сполукою, отриманою відомими способами, у присутності основи, такої як, TEA, DIPEA, піридин, тощо, в органічному розчиннику, такому як ДМФА, ДМСО, тощо, з одержанням відповідної сполуки формули (І). Сполуки формули (X), де являє собою 28 ганічному розчиннику, такому як ацетонітрил, тощо, з одержанням відповідної сполуки формули (XV). Сполуку формули (XV) піддають взаємодії з вибраним придатним чином відновником, таким як LAH, тощо, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, діетиловий ефір, тощо, з одержанням відповідної сполуки формули (ХB). Сполуки формули (X), де вибраний з і де а дорівнює 2, можуть бути отримані відповідно до способу, представленому на схемі 4. можуть бути отримані відповідно до способу, представленому на схемі 2. Відповідно до цього, заміщену придатним чином сполуку формули (XII), відому сполуку або сполуку, отриману відомим способом (наприклад, як описано на наведеній вище схемі 3), піддають взаємодії з NH4OH, відомою сполукою, необов'язково в органічному розчиннику, такому як ацетонітрил, тощо, з одержанням відповідного сполуки формули (XIII). Сполуку формули (XIII) піддають взаємодії з вибраним придатним чином відновником, таким як LAH, тощо, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, діетиловий ефір, тощо, з одержанням відповідної сполуки формули (Ха). Сполуки формули (X), де вибраний з Відповідно до цього, заміщену придатним чи1 ном сполуку формули (XVI), де J являє собою групу, що видаляється, таку як Вr, СІ, І, тозил, мезил, трифліл, тощо, відому сполуку або сполуку, отриману відомими способами (наприклад, акти1 вацією відповідної сполуки, де J означає ОН), піддають взаємодії з ціанідом, таким як ціанід калію, ціанід натрію, тощо, в органічному розчиннику, такому як ДМСО, ДМФА, ТГФ, тощо, з одержанням відповідної сполуки формули (XVII). Сполуку формули (XVII) відновлюють відповідно до відомих способів, наприклад, взаємодією з придатним відновником, таким як LAH, боран, тощо, з одержанням відповідної сполуки формули (Хс). Сполуки формули (X), де вибраний з і де а дорівнює 1, можуть бути отримані відповідно до способу, представленому на схемі 5. можуть бути отримані відповідно до способу, представленому на схемі 3. Відповідно до цього, заміщену придатним чином сполуку формули (XI), відому сполуку або сполуку, отриману відомими способами, піддають взаємодії з NH4OH, у присутності агента, що конденсує, такого як DCC, тощо, необов'язково в ор Відповідно до цього, заміщену придатним чином сполуку формули (XVIII), відому сполуку або сполуку, отриману відомими способами, активують відповідно до відомого способу з одержанням від 29 95094 2 повідної сполуки формули (XIX), де J являє собою придатну групу, що видаляється, таку як тозилат, СІ, Вr, І, мезилат, трифлат, тощо. Сполуку формули (XIX) піддають взаємодії з фтальімідною сіллю, такою як фтальімід калію, фтальімід натрію, тощо, в органічному розчиннику, такому як ДМФА, ДМСО, ацетонітрил, тощо, переважно при підвищеній температурі в інтервалі від 50°С до приблизно 200°С, переважніше, при приблизно температурі кипіння зі зворотним холодильником з одержанням відповідної сполуки формули (XX). Сполуку формули (XX) піддають взаємодії з N2H4, відомою сполукою, в органічному розчиннику, такому як етанол, метанол, тощо, переважно при підвищеній температурі в інтервалі від 50°С до приблизно 100°С, переважніше, при приблизно температурі кипіння зі зворотним холодильником, тощо, з одержанням відповідної сполуки формули (Xd). Фахівець у даній галузі буде представляти, що сполуки формули (X), де вибраний з можуть бути отримані аналогічно по відомих способах, або наприклад, відповідно до способів, представлених на схемах 2-5, даних вище, підбором і заміною відповідними нафтилконденсованими сполуками бензконденсованих вихідних продуктів. Фахівець у даній галузі буде представляти, що у випадках, де потрібний єдиний енантіомер сполуки формули (X) (або суміш енантіомерів, у якій один енантіомер є збагаченим), представлені вище способи, описані в схемах 1-5, можуть бути застосовані за допомогою заміни на відповідний окремий енантіомер (або суміш енантіомерів, в якій один енантіомер є збагаченим) відповідного вихідного продукту. Фахівець у даній галузі буде представляти, що у випадках, де стадія реакції даного винаходу може бути виконана в багатьох розчинниках або системах розчинників, зазначена стадія реакції може бути також виконана в суміші придатних розчинників або системах розчинників. У випадках, де способи одержання сполук відповідно до винаходу дають переважно суміш стереоізомерів, дані ізомери можуть бути розділені звичайними процедурами, такими як препаративна 30 хроматографія. Сполуки можуть бути приготовлені в рацемічній формі, або індивідуальні енантіомери можуть бути приготовлені або енантіоспецифічним синтезом або поділом. Сполуки, наприклад, можуть бути розділені на їхні складені енантіомери стандартними процедурами, такими як одержання діастереомерних пар утворенням солей з оптично активною кислотою, такою як (-)-ди-п-толуоїл-Dвинна кислота і/або (+)-ди-п-толуоїл-L-винна кислота, з наступною фракційною кристалізацією і регенерацією вільної основи. Сполуки можуть бути також розділені утворенням діастереомерних складних ефірів або амідів з наступним хроматографічним поділом і видаленням хиральної допоміжної речовини. В альтернативному випадку, сполуки можуть бути розділені застосуванням хиральної ВЕРХ колонки. У ході здійснення кожного зі способів одержання сполук даного винаходу може знадобитися і/або бажано захистити чуттєві або реакційноспроможні групи на кожній з молекул, що беруть участь. Це може бути досягнуте за допомогою звичайних захисних груп, таких як групи, описані в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; і T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991. Захисні групи можуть бути вилучені на придатній наступній стадії при використанні способів, відомих у даній галузі. Даний винахід ще включає фармацевтичні композиції, що містять одну або кілька сполук формули (І) с фармацевтично прийнятним носієм. Фармацевтичні композиції, що містять одну або кілька сполук винаходу, описаних у даній роботі, як активний інгредієнт, можуть бути приготовлені рівномірним змішуванням сполуки або сполук з фармацевтичним носієм відповідно до звичайних процедур готування фармацевтичних засобів. Носій може являти собою дуже різні типи в залежності від необхідного шляху введення (наприклад, перорального, парентерального). Так, наприклад, для рідких пероральних препаративних форм, таких як суспензії, еліксири і розчини, придатні носії і добавки включають воду, гліколі, олії, спирти, ароматизатори, консерванти, стабілізатори, барвники тощо; для твердих пероральних препаративних форм, таких як порошки, капсули і таблетки, придатні носії і добавки включають крохмалі, цукри, розріджувачі, гранулюючі засоби, замаслювачі, зв'язувальні речовини, диспергатори тощо. Тверді пероральні препаративні форми також можуть бути покриті речовинами, такими як цукри, або покриті ентеросолюбільною оболонкою, так щоб модулювати головний сайт абсорбції. Для парентерального введення носій буде звичайно складатися зі стерильної води й інші інгредієнти можна додавати для підвищення розчинності або консервації. Ін'єктовані суспензії або розчини можуть бути також приготовлені застосуванням водних носіїв разом з відповідними добавками. Щоб приготувати фармацевтичні композиції даного винаходу одну або кілька сполук даного винаходу як активний інгредієнт рівномірно змішують з фармацевтичним носієм відповідно до звичайних процедур виготовлення фармацевтичних 31 сполук, і цей носій може являти собою дуже різні типи в залежності від форми препарату, необхідного для введення, наприклад, перорального або парентерального, такого як внутрішньом'язового. При готуванні композицій у пероральній лікарській формі може бути використане кожне зі звичайних фармацевтичних середовищ. Так для рідких пероральних препаративних форм, таких як, наприклад, суспензії, еліксири і розчини, придатні носії і добавки включають воду, гліколі, олії, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники тощо; для твердих пероральних препаративних форм, таких як, наприклад, порошки, капсули, таблетки у вигляді капсули, гелькапсули і таблетки, придатні носії і добавки включають крохмалі, цукри, розріджувачі, гранулюючі засоби, замаслювачі, зв'язувальні речовини, диспергатори тощо. Через легкість їхнього введення таблетки і капсули являють собою найкращу пероральну стандартну лікарську форму, і в цьому випадку звичайно використовують тверді фармацевтичні носії. Якщо бажано, то таблетки можна покрити цукром або ентеросолюбільною оболонкою за допомогою стандартних процедур. Для парентеральних введень носій звичайно буде містити стерильну воду через інші інгредієнти, що можуть бути включені для допомоги в розчинності або для консервації. Ін'єктовані суспензії можуть бути також приготовлені, і в цьому випадку можуть бути використані відповідні рідкі носії, суспендуючі засоби тощо. Фармацевтичні композиції даного опису будуть містити на стандартну дозу, наприклад, таблетки, капсули, порошку, ін'єкції, чайної ложки і тому подібного кількість активного інгредієнта, необхідну для доставки ефективної дози, описаної вище. Фармацевтичні композиції даного опису будуть містити на одну стандартну дозу, наприклад, таблетки, капсули, порошку, ін'єкції, супозиторію, чайної ложки і тому подібного від приблизно 0,1-1000 мг і можуть уводитися при дозуванні від приблизно 0,01-200,0 мг/кг/доба, переважно від приблизно 0,1 до 100 мг/кг/доба, переважніше від приблизно 0,5-50 мг/кг/доба, переважніше від приблизно 1,0-25,0 мг/кг/доба або в будь-якому даному тут інтервалі. Дозування однак можуть змінюватися в залежності від потреби пацієнтів, тяжкості стану, що лікують, і сполуки, що використовують. Може бути використане щоденне введення або дозування через визначені періоди часу. Переважно дані композиції знаходяться в таких стандартних лікарських формах як таблетки, пігулки, капсули, порошки, гранули, стерильні парентеральні розчини або суспензії, дозовані аерозолі або рідкі сполуки для розбризкування, краплі, ампули, аутоін'єкторні пристрої або супозиторії; для перорального, парентерального, інтраназального, під'язичного або ректального введення, або для введення інгаляцією або інсуфляцією. В альтернативному випадку, композиції можуть бути представлені у формі, що підходить для введення один раз на тиждень або один раз на місяць; наприклад, нерозчинна сіль активної сполуки, така як деканоатна сіль, може бути пристосована, щоб бути препаратом-сховищем для внутрішньом'язової ін'єкції. Для готування твердих композицій, та 95094 32 ких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, зі звичайними інгредієнтами для таблетування, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дифосфат кальцію або камеді/смоли, і з іншими фармацевтичними розріджувачами, наприклад, водою, для утворення твердої композиції попередньої препаративної форми, що містить гомогенну суміш сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі. Коли згадуються дані композиції попередньої препаративної форми, це означає, що активний інгредієнт рівномірно диспергований по композиції, так що композицію можна легко підрозділити на рівно ефективні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки і капсули. Дану тверду композицію попередньої препаративної форми розділяють на стандартні лікарські форми типу, описаного вище, що містять від 0,1 до приблизно 1000 мг активного інгредієнта даного винаходу. Або таблетки пігулки нової композиції можуть бути з покриттям або іншим способом складені для забезпечення лікарської форми, що дає перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пігулка може містити внутрішній лікарський і зовнішній лікарський компонент, причому останній знаходиться у вигляді оболонки над першим. Два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, що служить для того, щоб перешкоджати розкладанню в шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту надходити інтактним у дванадцятипалу кишку або бути уповільненим у вивільненні. Розмаїтість матеріалу може використовуватися для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів, причому такі продукти включають ряд полімерних кислот з такими продуктами як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози. Рідкі форми, у які нові композиції даного винаходу можуть бути включені для введення пероральним шляхом або ін'єкцією, включають водні розчини, придатним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії й ароматизовані емульсії з харчовими оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири і подібні фармакологічні наповнювачі. Придатні диспергуючі і суспендуючі засоби для водних суспензій включають синтетичні і природні камеді/смоли, такі як трагакант, аравійська камедь, альгінат, декстран, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон або желатин. Спосіб лікування депресії, описаний у даному винаході, може бути також здійснений застосуванням фармацевтичної композиції, що містить кожну зі сполук, визначених у даному описі, і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтична композиція може містити від приблизно 0,1 мг до 1000 мг, переважно від приблизно 50 до 500 мг сполуки і може бути складена в будь-якій формі, придатній для вибраного способу введення. Носії включають необхідні й інертні фармацевтичні наповнювачі, що включають, але без обмеження тільки ними, зв'язувальні речовини, суспендуючі засоби, замаслювачі, ароматизатори, підсолоджувачі, консерванти, барвники і засоби для покриття. Композиції, 33 придатні для перорального введення, включають тверді форми, такі як пігулки, таблетки, таблетки у вигляді капсули, капсули (причому кожні включають препаративні форми з негайним вивільненням, періодичним вивільненням і пролонгованим вивільнення діючої речовини), гранули і порошки, і рідкі форми, такі як розчини, сиропи, еліксири емульсії і суспензії. Форми, застосовні для парентерального введення, включають стерильні розчини, емульсії і суспензії. Переважно сполуки даного винаходу можуть бути введені в однократній добовій дозі або загальна добова доза може бути введена в розділених дозах два, три або чотири рази на добу. Крім того, сполуки даного винаходу можуть бути введені в інтраназальній формі шляхом місцевого застосування придатних інтраназальних наповнювачів або трансдермальних шкірних пластирів, добре відомих фахівцям у даній галузі. Призначене для надходження у формі трансдермальної системи доставки, введення дози буде, звичайно, безупинним, а не стрибкоподібним протягом усього режиму прийому лікарського засобу. Наприклад, для перорального введення у формі таблетки або капсули активний лікарський компонент може бути змішаний з пероральним, нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним наповнювачем, таким як етанол, гліцерин, вода і тому подібне. Крім того, за бажанні або необхідності в суміш можуть бути включені придатні зв'язувальні речовини, замаслювачі, диспергатори і барвники. Придатні зв'язувальні речовини включають, без обмеження, крохмаль, желатин, природні цукри, такі як глюкоза або бета-лактоза, підсолоджувачі з кукурудзи, природні і синтетичні камеді/смоли, такі як аравійська камедь, трагакант або олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію тощо. Диспергатори включають, без обмеження, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь тощо. Рідина формується в придатним чином ароматизованих суспендуючих або диспергуючих засобах, таких як синтетичні і природні камеді/смоли, наприклад, трагакант, аравійська камедь, метилцелюлоза тощо. Для парентерального введення бажані суспензії і розчини. Коли потрібне внутрішньовенне введення, використовують ізотонічні препарати, що містять придатні консерванти. Сполуки даного винаходу можуть бути введені в кожній із представлених вище композицій і відповідно до схем прийому лікарських засобів, встановлених у даній галузі, усякий раз коли потрібно лікування депресії. Добова доза продуктів може змінюватися в широкому інтервалі від 0,01 до 200 мг/кг на дорослу людину на добу. Для перорального введення, композиції звичайно надаються у формі таблеток, що містять 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 і 1000 міліграмів активного інгредієнта для симптоматичного регулювання дози стосовно пацієнта, що підлягає лікуванню. Ефективна кількість лікарського засобу звичайно забезпечується рівнем доз від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 200 мг/кг маси тіла на до 95094 34 бу. Переважно, інтервал складає від приблизно 0,1 до приблизно 100,0 мг/кг маси тіла на добу, переважніше, від приблизно 0,5 мг/кг до приблизно 50 мг/кг, переважніше, від приблизно 1,0 до приблизно 25,0 мг/кг маси тіла на добу. Сполуки можуть вводитися по схемах від 1 до 4 разів на добу. Оптимальні дозування, що підлягають введенню, можуть бути легко визначені фахівцем у даній галузі, і будуть змінюватися в залежності від конкретного застосовуваної сполуки, шляху введення, ефективності препарату і поліпшення хворобливого стану. Крім того, фактори, зв'язані з конкретним пацієнтом, що лікується, які включають вік пацієнта, масу, дієту і час введення, будуть приводити до необхідності регулювати дозування. Фахівець у даній галузі буде представляти, що як in vivo, так і in vitro досліди, що використовують придатні, відомі і загальноприйняті клітинні і/або тварини моделі, є прогностичними у відношенні здатності тест-сполук лікувати або охороняти від даного розладу. Фахівець у даній галузі, крім того, буде представляти, що клінічні досліди на людині, що включають досліди на першій людині, досліди по інтервалу доз і досліди по ефективності, на здорових пацієнтах і/або пацієнтах, що страждають від даного розладу, можуть бути довершені відповідно до методів, добре відомих у клінічній і медичній галузях. Наступні приклади викладені, щоб допомогти в розумінні винаходу, і не призначені і не повинні бути сприйняті так, щоб обмежувати будь-яким способом винахід, представлений у пунктах формули винаходу, що наведені після цього. Приклад 1:((3,4-дигідро-2Нбензо[b][1,4]діоксепін-3-іл)метил)сульфамід (Сполука #3) Катехін (5,09 г, 46,2 ммоль) і карбонат калію перемішували в ацетонітрилі і нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом однієї години. Додавали 2-хлорметил-3-хлор-1-пропен (5,78 г, 46,2 ммоль) і реакційну суміш продовжували кип'ятити зі зворотним холодильником протягом 24 год. Розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат упарювали і залишок розбавляли водою й екстрагували діетиловим ефіром (3 х). Об'єднаний органічний розчин сушили над MgSO4 і концентрували. Хроматографія (2% етиловий ефір у гексані) приводила до 3метилен-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]діоксепину у вигляді безбарвної олії. + MS (ESI): 163,2 (М+Н ) 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ: 6,94 (м, 4Н), 5,07 (с, 2Н), 4,76 (с, 4Н). 3-метилен-3,4-дигідро-2Нбензо[b][1,4]діоксепін (5,00 г, 30,8 ммоль) розчиняли в сухому ТГФ (100 мл). Додавали при 0°С боран-ТГФ (1,0 Μ в ТГФ, 10,3 мл). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 5 годин. Додавали аміносульфонову кислоту (6,97 г, 61,6 ммоль). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодиль 35 ником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і до неї додавали водний гідроксид натрію (3,0 М, 100 мл). Розчин екстрагували етилацетатом (3 × 100 мл). Об'єднаний органічний розчин сушили над MgSO4. Розчин концентрували у вакуумі й очищали хроматографією (2% до 8% метанол у дихлорметані) з одержанням ((3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]діоксепин-3іл)метил)аміну у вигляді безбарвної олії. + MS (ESI): 180,1 (М+H ) 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 6,92 (м, 4Н), 4,21 (м, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 3,33 (уш, 2Н), 3,16 (д, J=4 Гц, 1Н), 2,72 (д, J=4 Гц, 1H), 2,30 (м, 1H). ((3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]діоксепин-3іл)метил)амін (2,90 г, 16,2 ммоль) і сульфамід (3,11 г, 32,4 ммоль) змішували в сухому діоксані (60 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Додавали хлороформ і осад видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували у вакуумі й очищали хроматографією (2% до 8% ацетон у дихлорметані) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини. + 258,8 (М+Н ) 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 6,92 (м, 4Н), 6,71 (уш., 1Н), 6,59 (уш, 2Н), 4,19 (м, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,39 (м, 1H). Приклад 2: N-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметил)сульфамід (Сполука #1) Рацемічний 2,3-дигідро-1,4-бенздіоксин-2ілметиламін (4,4 г, 26 ммоль) і сульфамід (5,1 г, 53 ммоль) змішували в 1,4-діоксані (100 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і невелику кількість твердої речовини відфільтровували і відкидали. Фільтрат упарювали у вакуумі і залишок очищали, використовуючи флеш-колонкову хроматографію (ОСМ:метанол 10:1), з одержанням білої твердої речовини. Тверду речовину перекристалізовували з DCM з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. Т.пл.: 97,5-98,5(3 Елементний аналіз: Анал. обчислено: С, 44,25; Н, 4,95; Ν, 11,47; S, 13,13 Анал. знайдено: С, 44,28; Н, 4,66; Ν, 11,21; S, 13,15 1 Н ЯМР (ДМСО d6): δ 6,85 (м, 4Н), 6,68 (уш.с, 3Н, ΝΗ), 4,28 (м, 2Н), 3,97 (дд, JN6,9, 11,4 Гц, 1Н), 3,20 (м, 1H), 3,10 (м, 1H). Приклад 3: (Бензо[1,3]діоксол-2ілметил)сульфамід (Сполука #2) Катехін (10,26 г, 93,2 ммоль), метоксид натрію (25% мас. у метанолі, 40,3 г, 186 ммоль) і метил 95094 36 дихлорацетат (13,3 г, 93,2 ммоль) змішували в сухому метанолі (100 мл). Розчин нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, підкисляли додаванням концентрованої хлористоводневої кислоти і потім концентрували у вакуумі до об'єму приблизно 50 мл. Додавали воду і суміш екстрагували діетиловим ефіром (3 × 100 мл). Об'єднаний органічний розчин сушили з MgSO4, концентрували до коричневої твердої речовини і хроматографували (2% етилацетат у гексані) з одержанням метилового ефіру бензо[1,3]діоксол-2-карбонової кислоти у вигляді безбарвної олії. + MS (ESI): 195,10 (М+Н ) 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 6,89 (уш., 4Н), 6,29 (с, 1Н), 4,34 (кв, J=7 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=7Гц, 3Н). До метилового ефіру бензо[1,3]діоксол-2карбонової кислоти (7,21 г, 40,0 ммоль) додавали гідроксид амонію (29% у воді, 10 мл) і ацетонітрил, достатній щоб зробити суміш гомогенною (~5 мл). Розчин перемішували протягом двох годин при кімнатній температурі і потім до нього додавали дистильовану воду. Осаджувався амід бензо[1,3]діоксол-2-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини і його відокремлювали фільтруванням і використовували без додаткового очищення. + MS (ESI): 160,00 (М+Н ) 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 7,99 (с, уш., 1Н), 7,72 (с, уш., 1H), 6,94 (м, 2Н), 6,86 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н). Амід бензо[1,3]діоксол-2-карбонової кислоти (5,44 г, 32,9 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (ТГФ, 100 мл). Літійалюмінійгідрид (LAH, 1 Μ у ТГФ, 39,5 мл, 39,5 ммоль) повільно додавали до розчину при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Дистильовану воду додавали для розкладання надлишку LAH. Додавали водний розчин гідроксиду натрію (3,0 М, 100 мл) і розчин екстрагували етилацетатом (3 × 100 мл). Об'єднаний органічний розчин промивали водою і сушили над MgSO4. Розчинник випарювали, одержуючи Сбензо[1,3]дioксол-2-ілметиламін у вигляді безбарвної олії. + MS (ESI): 152,1 (М+Н ) 1 H ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 6,87 (м, 4Н), 6,09 (τ, J=4 Гц, 1H), 3,13 (д, J=4 Гц, 2Н). С-Бензо[1,3]діоксол-2-ілметиламін (2,94 г, 19,4 ммоль) і сульфамід (3,74 г, 38,9 ммоль) змішували в сухому діоксані (50 мл) і розчин нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрували і залишок хроматографували (від 2% до 10% ацетону в дихлорметані) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. + MS (ESI): 230,0 (М+Н ) 1 H ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 6,87 (м, 4Н), 6,25 (τ, J=4 Гц, 1Н), 4,79 (уш., 1Н), 4,62 (уш., 1Н), 3,64 (д, J=4 Гц, 2Н). Приклад 4: (2S)-(-)-N-(2,3Дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід (Сполука #4) 37 Катехін (13,2 г, 0,12 моль) і карбонат калію (16,6 г, 0,12 моль) перемішували в ДМФА (250 мл) і додавали (2R)-гліцидилтозилат (22,8 г, 0,10 моль) і реакційну суміш перемішували при 60°С протягом 24 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли крижаною водою (1 л) і екстрагували діетиловим ефіром (4 рази). Об'єднаний органічний розчин промивали 3 рази 10% карбонатом калію, один раз водою, один раз насиченим сольовим розчином і упарювали у вакуумі, одержуючи білу тверду речовину, що очищали флеш-колонковою хроматографією (БСМ:метанол - 50:1) з одержанням ((2S)-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метанолу у вигляді твердої речовини. Тверду речовину (13,3 г, 68 ммоль) розчиняли в піридині (85 мл), охолодженому до 0°С, додавали п-толуолсульфонілхлорид (13,0 г, 68 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год. Реакційну суміш розбавляли діетиловим ефіром (1 л) і 1 Η НСI (1,2 л). Органічний шар відокремлювали і промивали 2 рази 1 Η НСI (500 мл), 4 рази водою (150 мл), один раз насиченим сольовим розчином, сушили (MgSO4), упарювали у вакуумі з одержанням білої твердої речовини, що очищали флеш-колонковою хроматографією (гептан:ЕА - 2:1), з одержанням (2S)-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметилового ефіру толуол-4-сульфонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. Білу тверду речовину змішували з фтальімідом калію (14,4 г, 78 ммоль) у ДМФА (250 мл) і нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 год., охолоджували до кімнатної температури і виливали у воду, що інтенсивно перемішується, (1,5 л) і перемішували 30 хв. Білу тверду речовину фільтрували і тверду речовину промивали кілька разів водою, 2% NaOH і знову водою і залишали сохнути на повітрі, одержуючи (2S)-2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметил)ізоіндол-1,3-діон у вигляді білої порошкоподібної твердої речовини. Порошкоподібну білу тверду речовину змішували з гідразином (2,75 г, 86 ммоль) у EtOH (225 мл) і нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 год., охолоджували до кімнатної температури і додавали 1 Η НСI до рН 1,0 і перемішували протягом 15 хв. Білу тверду речовину фільтрували і промивали свіжоперегнаним EtOH (тверду речовину відкидали) і фільтрат упарювали у вакуумі до одержання твердої речовини, що розподіляли між діетиловим ефіром і розведеним водним NaOH. Розчин у діетиловому ефірі сушили (Na2SO4) і випарювали у вакуумі з одержанням ясно-жовтої олії. Олію очищали флеш-колонковою (DCM:MeOH - 10:1) з одержанням олії. Порцію олії (4,82 г, 0,29 ммоль) у 2-пропанолі (250 мл) обробляли 1 Η НСI (30 мл) і нагрівали на паровій бані до гомогенності і потім залишали охолоджуватися до кімнатної температури. Через 3 год. суміш охолоджували льодом протягом 2 год. Білу пластівчасту 95094 38 тверду речовину (відповідну НСI сіль (2S)-C-(2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метиламіну) відфільтровували і потім знову перекристалізовували з 2пропанолу, одержуючи білу тверду речовину. [α]D = -69,6 (с- 1,06, EtOH) Білу тверду речовину розподіляли між DCM і розведеним NaOH, і DCM сушили (Na2SO4) і випарювали у вакуумі з одержанням (2S)-C-(2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метиламіну у вигляді олії. [α]D=-57,8 (с= 1,40, СНСІ3) Дану олія (2,1 г, 12,7 ммоль) і сульфамід (2,44 г, 25,4 ммоль) у діоксані (75 мл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 год. і сирий продукт очищали флеш-колонковою хроматографією (DCM:MeOH - 10:1) з одержанням білої твердої речовини, що перекристалізовували з DCM, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої кристалічної твердої речовини. Т. пл. 102-103°С [α]D =-45,1° (с= 1,05, М); 1 H ЯМР (ДМСО d6): δ 6,86 (м, 4Н), 6,81 (уш.с, 3Н, ΝΗ), 4,3 (м, 2Н), 3,97 (дд, J=6,9, 11,4 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=5,5, 13,7 Гц, 1Н), 3,10 (дд, J=6,9, 13,7 Гц, 1Н). Елементний аналіз: Анал. обчислено: С, 44,25; Н, 4,95; N, 11,47; S, 13,13 Анал. знайдено: С, 44,20; Н, 4,69; N, 11,40; S, 13,22 Приклад 5: N-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметил)-N',N'-диметилсульфамід (Сполука #6) Рацемічний 2,3-дигідро-1,4-бенздіоксин-2ілметиламін (8,25 г, 5 ммоль) і триетиламін (1,52 г, 15 ммоль) змішували в ДМФА (10 мл) і охолоджували на крижаній бані, коли додавали диметилсульфамоилхлорид (1,44 г, 10 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували протягом 3 год. з безупинним охолодженням. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і водою, і етилацетатний розчин промивали насиченим сольовим розчином, сушили (MgSO4) і упарювали у вакуумі з одержанням олії. Олію очищали, використовуючи флеш-колонкову хроматографію (етилацетат:гептан - 1:1) з одержанням білої твердої речовини, що кристалізували (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої пластівчастої твердої речовини. Т. пл. 76-78°С + MS 273 (МН ) Елементний аналіз: Анал. обчислено: С, 48,52; Н, 5,92; N, 10,29; S, 11,78 Анал. знайдено: С, 48,63; Н, 5,62; N, 10,20; S, 11,90 1 H ЯМР (CDCI3): δ 6,87 (м, 4Н), 4,59 (уш.м, 1Н, ΝΗ), 4,35 (м, 1H), 4,27 (дд, J=2,3, 11,4 Гц, 1H), 4,04 (дд, J=7,0, 11,4, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 2,82 (с, 6Н). Приклад 6: N-2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметил)-N-метилсульфамід 39 (Сполука #7) Рацемічний 2,3-дигідро-1,4-бенздіоксин-2ілметиламін (825 мг, 5 ммоль) розчиняли в етилформіаті (15 мл), кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 30 хв і упарювали у вакуумі з одержанням N-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметил)формаміду у вигляді олії. Дану олію в діетиловому ефірі (25 мл) обробляли за допомогою 1 Μ LAH у ТГФ (9,0 мл, 9,0 ммоль) при 0°С і перемішували протягом 5 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували на крижаній бані і гасили водою (0,50 мл), потім 3 Η NaOH (0,50 мл) і водою (0,50 мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Тверду речовину фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі з одержанням залишку, що розподіляли між 1 Η НСI і діетиловим ефіром. Водну фазу підлуговували за допомогою 1 Η NaOH і екстрагували діетиловим ефіром. Органічну фазу сушили (MgSO4) і упарювали у вакуумі з одержанням (2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметил)метиламіну у вигляді олії. + MS 180 (МН ) 1 H ЯМР (CDCI3): δ 6,85 (м, 4Н), 4,30 (м, 2Н), 4,02 (дд, J=7,9, 11,6 Гц, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н). Дану олія (380 мг, 2,1 ммоль) і сульфамід (820 мг, 8,5 ммоль) змішували в діоксані (15 мл), нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1,5 год. і упарювали у вакуумі з одержанням сирого залишку. Залишок очищали колонковою хроматографією (етилацетат/гептан 1:1) і отриману тверду речовину перекристалізовували із суміші етилацетат/гексан, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. Т. пл. 97-98°С -1 MS 257 (Μ ) Елементний аналіз: Анал. обчислено: С, 46,50; Н, 5,46; Ν, 10,85; S, 12,41 Анал. знайдено: С, 46,48; Н, 5,65; Ν, 10,90; S, 12,07 1 H ЯМР (CDCI3): δ 6,86 (м, 4Н), 4,52 (уш.с, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 4,29 (дд, J=2,3, 11,5 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=6,5, 11,5 Гц, 1H), 3,51 (дд, J=6,7, 14,9 Гц, 1Н), 3,40 (дд, J=5,9, 14,9 Гц, 1H), 2,99 (с, 3Н). Приклад 7: (2S)-(-)-N-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід (Сполука #8) Відповідно до методики прикладу 4, піддають взаємодії 4-хлоркатехін з одержанням суміші (2S)С-(7-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2іл)метиламіну і (2S)-С-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метиламіну (відношення 6-хлор:7-хлор ізомери дорівнює приблизно 3:1 за даними ВЕРХ). 95094 40 Дану суміш розчиняли в 2-пропанолі (100 мл) і до неї додавали 1 Η НСI у діетиловому ефірі до досягнення Pη=1,0. Гідрохлоридну сіль, що осаджувалася, фільтрували (2,65 г) і перекристалізовували із суміші метанол/ІРА з одержанням білих кристалів. Білі кристали розподіляли між DCM і розведеним NaOH. DCM-розчин сушили і випарювали у вакуумі з одержанням очищеного (2s)-С-(6хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метиламіну у вигляді олії. [α]D - -67,8 (с = 1,51, СHСl3) Дану олію (7,75 ммоль) і сульфамід (1,50 г, 15,5 ммоль) змішували в діоксані (50 мл) і нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2,0 год., охолоджували до кімнатної температури й упарювали у вакуумі з одержанням твердої речовини. Продукт очищали флеш-колонковою хроматографією, використовуючи DCM/метанол 20:1), з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. -1 MS 277 (Μ ) [α]D=-59,9°(c=1,11, M) 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 6,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,81 (м, 2H), 4,76 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 4,29 (дд, J=2,4, 11,5 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 3=7,1, 11,5 Гц, 1H), 3,45 (м, 2Н). Елементний аналіз: Анал. обчислено: С, 38,78; Η, 3,98; Ν, 10,05 Анал. знайдено: С, 38,80; Η, 3,67; Ν, 9,99 Фільтрати від перекристалізованої гідрохлоридної солі (2S)-C-(6-[хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метиламіну, отриманої вище, виділяли (відношення 6-хлор:7-хлор ізомери дорівнює приблизно 1:1) і упарювали у вакуумі з одержанням твердої речовини, що розподіляли між DCM (200 мл) і розведеним NaOH (0,5 Μ, 50 мл). DCM-розчин промивали один раз насиченим сольовим розчином, сушили (Na2SO4) і випарювали у вакуумі з одержанням олії, що очищали ВЕРХ з оберненою фазою (10-50% АС з 0,16% TFA у воді з 0,20% TFA) з одержанням (2S)С-(7-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2іл)метиламіну як залишок. Даний залишок змішували із сульфамідом (0,90 г, 9,4 ммоль) у діоксані (25 мл) і нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2,5 год., охолоджували до кімнатної температури й упарювали у вакуумі з одержанням олії. Олію очищали флеш-колонковою хроматографією, використовуючи DCM/метанол 10:1, з одержанням (2S)-(-)-N-(7-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметил)сульфаміду у вигляді білої твердої речовини. -1 MS 277 (М ) 1 H ЯМР (CDCI3/CD3OD): δ 6,88 (д, J=0,7 Гц, 1H), 6,81 (м, 2Н), 4,37 (м, 1H), 4,30 (дд, J=2,3, 11,6 Гц, 1Н), 4,04 (дд, J=7,0, 11,6 Гц, 1Н), 3,38 (м, 2Н). Приклад 8: Хроман-2-ілметилсульфамід (Сполука #10) Хроман-2-карбонову кислоту (4,5 г, 25 ммоль) і НОВТ (3,86 г, 25 ммоль) змішували в DCM (40 мл) 41 і ДМФА (10 мл). Диметиламінопропілетилкарбодіімід (EDC, 4,84 г, 25 ммоль) додавали при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. Додавали гідроксид амонію (2,26 мл, 33,4 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли DCM (50 мл) і водою (50 мл) і рН суміші встановлювали до приблизно рН=3,0 за допомогою 1 Η НСI. DCMшар відокремлювали і водну фазу екстрагували двічі за допомогою DCM. Об'єднану DCM-фазу сушили (Na2SO4) і упарювали у вакуумі з одержанням олії, що очищали флеш-колонковою хроматографією (етилацетат), одержуючи олію. Дану олію (5,35 г, 30 ммоль) у ТГФ (90 мл) перемішували в міру того, як додавали 1 Μ LAH у ТГФ (36 мл, 36 ммоль), і реакційну суміш потім перемішували протягом 20 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили водою, перемішували протягом 2 год., розчин декантували, сушили (Na2SO4) і упарювали у вакуумі з одержанням С-хроман-2-ілметиламіну у вигляді маслянистого аміну. Даний маслянистий амін (1,63 г, 10 ммоль) і сульфамід (1,92 г, 20 ммоль) змішували в діоксані (50 мл) і нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 год. Розчин охолоджували й упарювали у вакуумі з одержанням олії, що очищали колонковою хроматографією (DCM/метанол 10:1) з одержанням твердої білої речовини. Тверду речовину перекристалізовували із суміші етилацетат/гексан, одержуючи хроман-2ілметилсульфамід у вигляді білої твердої речовини. Т. пл. 100-101°С -1 MS 241 (Μ ) Елементний аналіз: Анал. обчислено: С, 49,57; Н, 5,82; Ν, 11,56; S, 13,23 Анал. знайдено: С, 49,57; Н, 5,80; Ν, 11,75; S, 13,33 Приклад 9: 2-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-2іл)етил сульфамід (Сполука #16) Ціанід калію (2,05 г, 31,5 ммоль) додавали до 2-бромметил-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин)у (6,87 г, 30 ммоль) у ДМСО (90 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 год. Реакційну суміш потім розбавляли водою (250 мл) і екстрагували двічі діетиловим ефіром. Розчин у діетиловому ефірі промивали водою, потім двічі промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Na2SO4) і випарювали у вакуумі з одержанням 2-ціанометил-(2,3дигідробензо[1,4]діоксин)у у вигляді білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 6,89 (м, 4Н), 4,50 (м, 1Н), 4,31 (дд, J=2,3, 11,5 Гц, 1Н), 4,08 (дд, J=6,2, 11,6 Гц, 1H), 2,78 (д, J=6,l Гц, 2Н). 2-Ціанометил-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин) розчиняли в ТГФ (50 мл) і до розчину додавали 1 Μ ВН3 у ТГФ (80 мл, 80 ммоль) і реакційну суміш 95094 42 кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 5 год., потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год. При охолодженні на крижаній бані додавали 2 Η НСI до досягнення рн = 1,0. Реакційну суміш потім перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі й упарювали у вакуумі з одержанням олії. Дану олію розподіляли між 3 Η NaOH і діетиловим ефіром, і розчин у діетиловому ефірі промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Na2SO4) і випарювали у вакуумі з одержанням неочищеного 2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)етиламіну. + MS (M+H) 180. Неочищений 2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2іл)етиламін у діоксані (100 мл) змішували із сульфамідом (3,0 г, 31 ммоль) і нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 год. Розчин охолоджували й упарювали у вакуумі з одержанням жовтогарячої твердої речовини, що очищали колонковою хроматографією (DCM/Меон - 10:1) з одержанням твердої білої речовини. Тверду речовину перекристалізовували з DCM, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини. MS (M-1) 257 Т. пл. 101-103°С(випр.) 1 H ЯМР (CDCI3): δ 6,86 (м, 4Н), 4,70 (м, 1H), 4,52 (с, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 3,94 (дд, J=7,4, 11,3 Гц, 1Н), 3,43 (дд, J=6,4, 12,9 Гц, 2Н), 1,94 (дд, J=6,5, 12,9, 2Н). Елементний аналіз: Знайдено: С, 46,48; Η, 5,60; Ν, 10,81; S, 12,41 Обчислено: С, 46,50; Η, 5,46; Ν, 10,85; S, 12,41 Приклад 10: (2S)-(-)-N-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід (Сполука #29) 4,5-Дихлоркатехін (8,6 г, 48 ммоль) і карбонат калію (6,64 г, 48 ммоль) перемішували в ДМФА (200 мл). Додавали (2R)-гліцидилтозилат (9,12 г, 40 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 60°С протягом 24 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім розбавляли крижаною водою (600 мл) і екстрагували діетиловим ефіром (4 рази). Об'єднаний органічний розчин промивали 3 рази 10% карбонатом калію, двічі насиченим сольовим розчином, сушили (MgSO4) і упарювали у вакуумі з одержанням грузлої олії (2S)-2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин)метанолу. Олію з (2S)-2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин)метанолу (6,4 г, 27 ммоль) розчиняли в піридині (50 мл), охолодженому до 0°С. Потім додавали птолуолсульфонілхлорид (5,2 г, 27 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год. Реакційну суміш розбавляли діетиловим ефіром і 1 Η НСI (750 мл) і органічний шар відокремлювали і промивали 2 рази 1 Η НСI (250 мл), один раз водою (150 мл), двічі насиченим сольовим розчином, сушили (MgSO4) і упарювали у вакуумі з одержанням ясно-жовтого твердого 43 (28)-2-6,7-дихлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметилового ефіру толуол-4-сульфонової кислоти. 1 H ЯМР (CDCI3): δ 7,79 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 4,37 (м, ЇЙ), 4,2 (м, 3Н), 4,03 (дд, J=6,3, 11,7 Гц, 1Н), 2,47 (с, 3Н). (2S)-2-6,7-дихлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин2-ілметиловий ефір толуол-4-сульфонової кислоти (8,0 г, 20,5 ммоль) змішували з фтальімідом калію (6,1 г, 33 ммоль) у ДМФА (75 мл) і нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 год., охолоджували до кімнатної температури і виливали у воду, що інтенсивно перемішується, (0,5 л) і потім перемішували 30 хв. Білу тверду речовину фільтрували і тверду речовину промивали кілька разів водою, 2% NaOH і знову водою і потім залишали сохнути на повітрі, одержуючи (28)-2-(6,7-дихлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметил)ізоіндол-1,3-діон (6 г, 80%) у вигляді білої порошкоподібної твердої речовини. Білу порошкоподібну тверду речовину змішували з гідразином (1,06 г, 33 ммоль) у ЕtOН (80 мл) і нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 год., потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали 1 Η НСI для встановлення рН реакційної суміші до рН 1,0 і реакційну суміш потім перемішували протягом 15 хв. Біла тверду речовину фільтрували і промивали свіжоперегнаним ЕtOН (тверду речовину відкидали) і фільтрат упарювали у вакуумі до одержання твердої речовини, що розподіляли між діетиловим ефіром і розведеним водним NaOH. Розчин у діетиловому ефірі сушили (Na2SO4) і випарювали у вакуумі з одержанням грузлої олії з (2S)-2амінометил-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксину. 1 H ЯМР (CDCI3): δ 6,98 (с, 1Н), 6,96 (с, 1H), 4,25 (дд, J=2,0, 11,2 Гц, 1H), 4,15 (м, lH), 4,0 (м, lH), 2,97 (д, J=5,5 Гц, 2Н). Порцію даної олії (3,8 г, 16 ммоль) і сульфамід (3,1 г, 32,4 ммоль) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником у діоксані (100 мл) протягом 2 год. і сирий продукт очищали флеш-колонковою хроматографією (DCM:MeOH 20:1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, що перекристалізовували із суміші етилацетат/гексан з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої кристалічної твердої речовини. MS [M-H] 311,0 Т. пл. 119-121°С [α]D = -53,4° (с= 1,17, М) 1 H ЯМР (ДМСО d6): δ 7,22 (с, 1Н), 7,20 (с, 1H), 6,91 (уш.с, 1H), 6,68 (уш.с, 2H), 4,35 (м, 2Н), 4,05 (дд, J=6,5, 11,5 Гц, 1H), 3,15 (м, 2Н). Елементний аналіз: Знайдено: С, 34,52; Η, 3,22; Ν, 8,95; СІ, 22,64; S, 10,24 Обчислено: С, 34,64; Η, 2,68; Ν, 8,87; СІ, 22,94; S, 10,35. Приклад 11: (2S)-(-)-N-(7-аміно-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід (Сполука #36) 95094 44 (2S)-(-)-N-(2,3-Дигідро-7нітробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід (1,2 г, 4,15 ммоль) одержували з 4-нітрокатехіну, відповідно до процедури прикладу 4. Потім (2S)-(-)-N(2,3-дигідро-7-нітробензо[1,4]діоксин-2ілметил)сульфамід змішували з 10% Pd/C у метанолі (120 мл) і струшували в атмосфері водню (39 psi) при кімнатній температурі протягом 3 год. Тверді речовини фільтрували і промивали за допомогою 10% Μ в DCM і фільтрат упарювали у вакуумі з одержанням сирого продукту. Сирий продукт розчиняли в 0,2 ΗCI (25 мл), заморожували і піддавали ліофілізації, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої пластівчастої твердої речовини у формі відповідної гідрохлоридної солі. + MS [M+H] 260 1 Н ЯМР (ДМСО d6): δ 10,2 (уш.с, 3Н), 6,86 (м, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,74 (дд, J=2,5, 8,4 Гц, 1Н), 4,22 (м, 2Н), 3,88 (дд, 2=6,1, 11,4 Гц, 1Н), 3,04 (м, 2Н). Приклад 12: (2S)-(-)-N-(7-метил-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід (Сполука #19) Зазначену в заголовку сполуку готували, відповідно до процедури прикладу 4, виходячи з 4метилкатехіну, і одержували білу тверду речовину, що перекристалізовували із суміші етилацетат/гексан з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. MS [M-H] 257 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 6,76 (м, 1H), 6,66 (м, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 4,57 (уш.с, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,28 (м, 1H), 4,03 (дд, 1=6,9, 11,4 Гц, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н). Елементний аналіз: Обчислено: С, 46,50; Η, 5,46; Ν, 10,85; S, 12,41 Знайдено: С, 46,65; Η, 5,60; Ν, 10,84; S, 12,61. Приклад 13: Домінантні-підлеглі відносини (DSR) в аналізі in vivo на щурі DSR-аналіз розділен на дві моделі: модель зниження домінантного поводження (Reduction of Dominant Behavior Model, (RDBM)) манії і модель зниження підлеглого поводження (Reduction of Submissive Behavior Model, (RSBM)) депресії. RDBM, де домінантні тварини оброблені тестованою сполукою, є прогнозною у відношенні здатності тестованої сполуки лікувати манію. RSBM, де домінантні тварини оброблені тестованою сполукою, є прогнозною у відношенні здатності тестованої сполуки лікувати депресію. Самців Sprague Dawley (140-160 г) з Charles River Laboratories Wilmington, MA використовували в даному аналізі. Партії щурів одержували з двотижневими інтервалами. Кожна партія проходила через п'ятиденний карантин, період однотижневої акліматизації і процедуру однотижневого добору, з 45 наступною п'ятитижневою обробкою даних відібраних пар лікарським засобом або наповнювачем. Щурів розміщали по чотири на клітку. Доступ до корму обмежували до однієї години на добу після тестування від середи до четверга. Після тестування в середу щури мали вільний доступ до корму до неділі, в яку їх позбавляли корму, щоб вони зголодніли знову. Ніколи щурів не позбавляли води. Застосовані періоди з відібранням корму впливали на збільшення маси, тим часом як середня маса щурів була приблизно 300 г наприкінці дослідження. При завершенні досліду щурів умертвляли декапітацією, кров з тулуба і головний мозок збирали для дослідів in vitro і вимірівювання концентрації лікарського засобу. Основний тестовий апарат складався з двох камер, з'єднаних переходом, досить великим, щоб дозволити одному щуру одночасно проходити. На підлозі в середній точці переходу був контейнер з підсолодженим молоком. Даний основний апарат повторювали, щоб у цілому чотири пари щурів можна бути піддавати одночасно відеоспостереженню. Камера може розрізняти щурів, маркірованих різними кольорами. Таким чином, щурячі голови офарблювали з метою відеоспостереження червоним кольором в одній клітці і жовтим кольором в іншій клітці. Тільки одна тварина одночасна могла мати зручний доступ до годівниці, але обидві тварини могли пити молоко протягом п'ятихвилинного щоденного сеансу. Протягом п'ятихвилинних щоденних сеансів, час, затрачуваний у зоні годівниці кожним щуром, реєстрували програмним забезпеченням для відеоспостереження і зберігали в текстовому файлі. Тест починали з довільного розподілу щурів по парах. Кожного члена пари поміщали в протилежну камеру тестового апарату. Реєстрували час, витрачений кожною твариною в зоні годівниці. Протягом першого тижня (п'ять днів) тестування тварини привчалися до нового навколишнього середовища. Домінування привласнювали тварині з найвищим показником протягом другого тижня тестування, якщо були досягнуті три критерії. Поперше, повинна бути значна різниця (двосторонній критерій Стьюдента, Ρ