Спосіб лікування маніакально-депресивного біполярного розладу

1 Спосіб лікування маніакально-депресивного біполярного розладу, який включає призначення ссавцю, що потерпає від такого розладу, терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ для лікування даного стану сполуки формули І -X /ChLOSCNHR, де X являє собою СЬІ2 або кисень, Ri є водень або алкіл, та R2, R3, R4 і Rs являють собою, незалежно, водень або нижчий алкіл, коли X являє собою кисень, R2 та R3, та/або R4 та Rs разом можуть бути метилендюксигрупою наступної формули II Re\ /О С, R о де R6 та R7 є однакові або різні групи і являють собою водень, нижчий алкіл або алкіл, і є поєднаними з утворенням циклопентильного або циклогексильного кільця 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що сполука формули І являє собою топірамат 3 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що терапевтично ефективна КІЛЬКІСТЬ складає від приблизно 50 до 200 мг 4 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що зазначена КІЛЬКІСТЬ складає від приблизно 25 до 100 мг О со (О Сполуки формули •X являють собою структурно нові протиепілептичні сполуки, що є високоефективними протисудомними засобами у тестах на тваринах (Maryanoff, В Е , Nortey, S О , Gardocki, J F Shank, R Р та Dodgson, S P J Med Chem 30, 880-887, 1987, Maryanoff, В E , Costanzo, M J , Shank, R P , Schupsky, J J , Ortegon, M E та Vaught J L Bioorgamc & Medicinal Chemistry Letters 3, 26532656, 1993, McComsey, D F та Maryanoff, B E , J Org Chem 1995) Ці сполуки охоплені трьома патентами США за номерами 4,513,006, 5,384,327 та 5,498,629 Одна з цих сполук, а саме, сульфамат 2,3 4,5-біс-О-(1-метилетиліден)-р-0фруктопіранози, відома як топірамат, виявилась у КЛІНІЧНИХ випробуваннях з лікування епілепсії людини ефективною як ад'юнктивний або монотерапевтичний засіб при лікуванні простих та складних парціальних нападів та вторинних генералізованих нападів (Е FAUGHT, В J WILDER, R E, RAMSEY, RA REIFE, L D KRAMER, G W PLEDGER, RM KARIM et al , Epilepsia 36 (S4) 33, 1995, S K SACHDEO, RC, SACHDEO, RA REIFE, P LIM та G PLEDGER, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995), і тепер є у продажу як засіб для лікування простих та складних парціальних епілептичних нападів з вторинними генералізованими нападами (або без них) у со о> ю 59363 Великобританії, Фінляндії, Сполучених Штатах Америки та Швеції, і у багатьох країнах очікують дозволу на и застосування Спочатку було встановлено, що сполуки формули І мають протисудомну активність у традиційних тестах на максимальний напад, індукований електрошоком (МЕН), що виконуються на мишах (SHANK, R Р, GARDOCKI, J F , VAUGHT, J L , DAVIS, С В, SCHUPSKY, J J , RAFFA, R В, DODGSON, S J , NORTEY, S О , та MARYANOFF, B E , Epilepsia 35 450-460, 1994) Наступні дослідження показали, що сполуки формули І були також високоефективними у МЕН тестах на щурах Пізніше було встановлено, щотопірамат ефективно блокує напади у декількох моделях епілепсії на гризунах (J NAKAMURA, S TAMURA, Т KANDA, A ISHII, К ISHIHARA, Т SERIKAWA, J YAMADA та М SASA, Eur J Pharmacol 254 83-89, 1994) та у моделі збудженої епілепсії на тваринах (А WAUQUIER та S ZHOU, Epilepsy Res 24 73-77Л 996 у друці) У виконаних в останній час дослідженнях топірамату були виявлені його раніше невідомі фармакологічні властивості, які дозволяють припустити, що топірамат має бути ефективним при лікуванні маніакально-депресивного біполярного розладу (МДБР) ВІДПОВІДНО, було встановлено, що сполуки наступної формули І де X являє собою О або СН2, a Ri, R2, R3, R4 та Rs як визначено далі, є корисними при лікуванні маніакально-депресивного біполярного розладу (МДБР) Сульфамати даного винаходу мають наступну формулу (І) Rs де X являє собою СНг або кисень, Ri є водень або алкіл, та R2, R3, R4 і Rs являють собою, незалежно, водень або нижчий алкіл коли X являє собою кисень, R2 та R3, та/або R4 та Rs разом можуть бути метилендюксигрупою наступної формули (II) С Rj О """• де R6 та R7 є однакові або різні групи і являють собою водень, нижчий алкіл або алкіл, і є поєднаними з утворенням циклопентильного або циклогексильного кільця Ri являє собою, зокрема, водень або алкіл, що включає приблизно від 1 до 4 атомів вуглецю, такий як метил, етил та ізопропіл Алкіл у даній специфікації включає алкіл з прямим та розгалуженим ланцюгом АЛКІЛЬНІ групи, позначені як R2, R3, R4, R5, R6 та R7, містять від 1 до 3 вуглеців і включають метил, етил, ізопропіл та п-пропіл Особливу групу сполук формули (І) складають ті сполуки, де X є кисень, a R2 та R3 обидві, і R4 та Rs разом являють собою метилендюксигрупи формули (II), де R6 та R7 обидві являють собою водень, алкіл, або поєднуються з утворенням спіроциклопентильного чи циклогексильного кільця, зокрема, де R6 та R7 обидві є алкілом, таким як метил Другу групу сполук складають ті сполуки, де X є СНг і R4 та Rs поєднані з утворенням бензольного кільця Третю групу сполук формули (І) складають ті сполуки, де R2 та R3 обидві являють собою водень Сполуки формули (І) можуть бути синтезовані наступними способами (а) За реакцією спирту формули RCH2OH із хлорсульфаматом формули CISO2NH2 або CISO2NHR1 у присутності такої основи як абутоксид або гідрид натрію при температурі приблизно від -20 ° до 25 °С, та у такому розчиннику як толуол, тетрапдрофуран або диметилформамід, де R є складовою частиною наступної формули (III) (b) За реакцією спирту формули RCH2OH із сульфурилхлоридом формули SO2CI2 у присутності такої основи як триетиламш або піридин при температурі приблизно від -40°С до 25°С, та у такому розчиннику як диетиловий ефір або метиленхлорид, з утворенням хлорсульфату формули RCH2OSO2CI Хлорсульфат формули RCH2OSO2CI може потім бути підданий реакції з аміном формули R1NH2 при температурі приблизно від 40° до 25°С у такому розчиннику як метиленхлорид або ацетонітрил, з утворенням сполуки формули (І) Умови реакції для (Ь) подані також у роботі Т Tsuchiya et al у Tet Letters, №36, р, 3365-3368 (1978) (c) За реакцією хлорсульфату RCH2OSO2CI із азидом металу, таким як азид натрію, у такому розчиннику як метиленхлорид або ацетонітрил, з утворенням азидосульфату формули RCH2OSO2N3, як це подано у роботі М Hedayatullah у Tet Lett p 2455-2458(1975) Потім азидосульфат відновлюють до сполуки формули (І), де Ri є водень, шляхом каталітичного гідрування, наприклад, із благородним металом та Нг, або нагріванням із металічною міддю у такому розчиннику як метанол ВИХІДНІ матеріали формули RCH2OH можуть бути одержані комерційним шляхом або за методами, відомими у даній галузі Наприклад, ВИХІДНІ матеріали формули RCH2OH, де як R2 та R3, так і R4 та Rs є ідентичними і відповідають формулі (II), можуть бути отримані за способом R F Brady у Carbohydrate Research, vol 14, р 35-40 (1970) або за реакцією триметилсиліленольного ефіру кетону R6COR7 або альдегіду із фруктозою при температурі приблизно 25°С, у розчиннику, такому як галоідовуглеводневий, наприклад, метиленхлорид, у присутності протоннооі кислоти, такої як хлористоводнева, або кислоти Льюіса, такої як хлорид цинку Реакція триметилсиліленольного ефіру роз тянута у роботі G L Larson et al у J Org Chem , vol38, №22, p 3935 (1973) Крім того, карбоксильні кіслоти та альдегіди формул RCOOH та RCHO можуть бути відновлені до сполук формули RCH2OH з використанням стандартних способів, наприклад, за реакцією з літійалюмшієвим гідридом, натрійборопдридом або боран-тетрапдрофурановим комплексом у такому інертному розчиннику як диглім, тетрапдрофуран або толуол, при температурі приблизно від 0° до 100°С, наприклад, як це подано HO House у "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed , p p 45-144 (1972) Сполуки формули І можуть бути також одержані у ВІДПОВІДНОСТІ до процесу, що висвітлений у патенті США №4,513,006, на який в даному тексті зроблено посилання Сполуки формули І включають різновид окремих ізомерів а також їх рацематів, наприклад, різні альфа та бета розташування груп R2, R3, R4 та Rs на 6-ти членному КІЛЬЦІ, тобто нижче і вище площини малюнку Перевага віддається такому розташуванню, коли кисні метилендюксигрупи (II) розміщені на одній і тій же стороні 6-членного кільця Маніакально-депресивний біполярний розлад є прогресуючою психіатричною хворобою невідомої етіології (F GOOD WIN та К R JAMISON, Mamc-Depressive Illness, Oxford University Press, New York, 1990), проте, була висунута гіпотеза, що рецидиви маніакально-депресивної хвороби зумовлені електрофізіологічним збудженням (F GOODWIN та К R JAMISON, Mamc-Depressive Illness, Oxford University Press, New York, p p 405407,1990) У роботі A WANQUIER та S ZHOU, Epilepsy Res 24, 73-77, 1996 (у друці), була показана ефективність топірамату стосовно блокування збуджених нападів у щурів Для лікування маніакально-депресивного біполярного розладу сполука формули (І) може застосовуватись як добова доза у межах приблизно від 50 до 200мг, звичайно, у вигляді напівдоз для середньої дорослої людини Одинична доза містить приблизно від 25 до ЮОмг активного інгредієнта Для виготовлення фармацевтичних композицій даного винаходу одна або більше сульфамат Комп'ютерна верстка О Воробей 59363 них сполук формули (І) ретельно змішуються з фармацевтичним носієм у ВІДПОВІДНОСТІ ДО звичайних фармацевтичних методик, і носій може мати широкий різновид форм, в залежності від бажаної форми призначення, наприклад, пероральної, як супозиторій або парентеральної При виготовленні композицій у формі оральних доз може застосовуватись будь-яке звичайне фармацевтичне середовище Так, для рідких оральних препаратів, таких як, наприклад, суспензії, еліксири та розчини, придатні носи та добавки включають воду, ГЛІКОЛІ, олії, спирти, ароматизуючі речовини, консерванти, забарвлювачі тощо, для твердих оральних препаратів, таких як, наприклад, порошки, капсули і таблетки, придатні носи та добавки включають крохмалі, сахари, розріджувачі, гранулюючі агенти, мастила, зв'язуючі агенти, розщеплюючі агенти тощо Завдяки легкості уживання, таблетки та капсули є тими оральними одиничними формами, яким віддається найбільша перевага, і в цьому разі, очевидно, застосовують тверді фармацевтичні носи При бажанні, таблетки можуть бути покриті у стандартний спосіб, наприклад, цукром При виготовленні супозиторіїв як носій може бути використана олія какао У випадку препаратів для парентерального призначення носій звичайно включає стерильну воду і також може містити ІНШІ інгредієнти, наприклад, з метою підвищення розчинності або для ліпшого збереження Можуть бути також виготовлені суспензії для ІН'ЄКЦІЙ, І в цьому разі застосовують прийнятні рідкі носи, суспендуючі агенти тощо Топірамат для перорального призначення є тепер у вигляді круглих таблеток, що містять 25мг, ЮОмг або 200мг активного агента Таблетки містять наступні неактивні інгредієнти водну лактозу, попередньо желатинований крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, натрій крохмаль гліколят, стеарат магнію, очищену воду, карнаубський віск, гід роксипропіл метил целюлозу, дюксид титану, поліетиленгліколь, синтетичний оксид заліза та полісорбат 80 Фармацевтичні композиції даного винаходу містять, на одиницю дозування, наприклад, таблетку, капсулу, порошкову ІН'ЄКЦІЮ, чайну ложку рідини, супозиторій тощо від 25 до ЮОмг активного інгредієнта Підписано до друку 06 10 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна