Спосіб одержання кальцієвмісної сполуки

1. Спосіб одержання гранульованої кальцієвмісної сполуки, де кальцієвмісна сполука є у формі частинок і/або кристалів, де спосіб включає нанесення грануляційної композиції, що містить і) одну або більше водорозчинних речовин, що вибирають з групи, яка містить поліоли і карбогідрати, і її) одну або більше полімерних речовин, що вибирають з групи, яка містить повідони і коповідони або їх суміші, на кальцієвмісну сполуку, і водорозчинна речовина і полімерна речовина дисперговані або розчинені у розчиннику. 2. Спосіб за пунктом 1, де розчинником є водний або органічний розчинник. 3. Спосіб за пунктом 2, де розчинником є водний розчинник. 4. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де полімерна речовина має зв'язувальні властивості. 5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де полімерна речовина є водорозчинною. 2 (19) 1 3 95093 4 і водорозчинна речовина і полімерна речовина дисперговані або розчинені у розчиннику. 13. Принаймні частково покрита плівкою кальцієвмісна сполука, де кальцієвмісна сполука є у формі частинок і/або кристалів, що є принаймні частково покритими водорозчинним плівковим покриттям, що містить і) одну або більше водорозчинних речовин, що вибирають з групи, яка містить поліоли і карбогідрати, і іі) одну або більше полімерних речовин, що вибирають з групи, яка містить повідони і коповідони або їх суміші. 14. Принаймні частково покрита плівкою кальцієвмісна сполука за пунктом 13, де принаймні 50 %, принаймні 60 %, принаймні 70 %, принаймні 80 %, принаймні 90 %, принаймні 95 %, принаймні 99 % або 100 % площі поверхні кальцієвмісної сполуки покриті плівковим покриттям. 15. Композиція, що містить принаймні частково покриту плівкою кальцієвмісну сполуку як визначено в будь-якому з пунктів 13 і 14 і один або більше фармацевтично прийнятних екціпієнтів. Представлений винахід стосується кальцієвмісних сполук, що мають, принаймні, частково покриті плівкою і/або гранульовані з використанням водорозчинної речовини і полімерної речовини і застосування такої сполуки з покриттям у фармацевтичних композиціях. Принаймні, частково покриті плівкою і/або гранульовані кальцієвмісні сполуки придатні для одержання таблеток, що мають дуже високий вміст елементарного кальцію і досить малий розмір. Загально прийняте на сьогодні пероральне введення кальцію, який застосовується на сьогоднішній день, у вигляді добавок або медичних препаратів, часто характеризується рядом недоліків або другорядних технічних проблем, на додаток до неприйняття потенційними споживачами. Кальцій найбільш часто вводиться у вигляді карбонату кальцію, оскільки ця сіль має найвищий 2+ вміст кальцію. Зазвичай 500 мг Са , що еквівалентно 1250 мг карбонату кальцію, вводиться у вигляді однієї дози. Включення 1250 мг карбонату кальцію в таблетку для заточування не забезпечує створення доброї форми введення, оскільки така таблетка є досить великою і її складно проковтнути. Широко розповсюдження знаходить використання дозованої форми, що містить карбонат кальцію, і яка являє собою "жуйну таблетку" і така дозована форма все більше і більше подобається пацієнтам. Наступним удосконаленням є рецептура таблетки, що тане, яка швидко диспергує у ротовій порожнині без жування. Однак рецептури жуйних таблеток і таблеток, що тануть, мають ряд недоліків, що створюють певні технічні недоліки і проблеми, що обумовлюють неприйняття потенційними споживачами. Завдяки бажаному високому вмісту карбонату кальцію, до них часто необхідно включати значні кількості екціпієнтів для забезпечення задовільної агломерації при одержанні грануляту і наступного доброго пресування для формування таблеток. Іншою причиною включення високих пропорцій екціпієнтів, подібних розчинним матеріалам наповнювачам, є забезпечення смачної дозованої форми, яка швидко диспергує у роті і яка не приливає до зубів. Це призводить до одержання досить великих таблеток, які пацієнту або споживачу буде досить складно приймати. Іншим недоліком існуючих жуйних таблеток є те, що вони досить часто містять розчинні матеріали наповнювачі, які є досить гігроскопічними. Та ким чином, у таблеток виникають проблеми із стабільністю, коли вони зберігаються у вологому середовищі. Ця проблема обумовлює використання додаткового упакування для того щоб захистити таблетки від вологи, що збільшує вартість продукту. Крім того, існує потреба в одержанні дозованої форми, яка надасть пацієнтам вибір при вживанні таблетки. Люди похилого віку і молоді люди досить часто надають перевагу дозованим формам, що легко диспергують у воді, таким чином є придатними для пиття. Таким чином існує потреба в "багатофункціональній" дозованій формі, яка може жуватись, диспергує у воді або яка тільки тане у роті. Також існує потреба в раціональному і промисловому способі виготовлення для одержання маленької і компактної дозованої форми кальцію з багатофункціональними властивостями, яка не потребує застосування дорогих екціпієнтів або застосування дорогих пакувальних матеріалів. Зернистий матеріал або гранульований матеріал можна одержати використовуючи різні способи виробництва, що використовуються у фармацевтичній галузі, і включають високошвидкісне змішування, сухе гранулювання або пресування, екструзію і обробку псевдозрідженим шаром. Найбільш загальним способом гранулювання у фармацевтичній галузі є високошвидкісне змішування або змішування з високим зсувом і подальше висушування вологого грануляту у псевдозрідженому шарі. Цей спосіб одержання щільного грануляту є прийнятним для виготовлення маленьких таблеток з високою щільністю. Гранулювання у псевдозрідженому шарі є набагато менш використовуваним, оскільки воно більше ускладнює процес і є більш дорогим виходячи з витрат, процесу атестації і вартості проведення. Процес гранулювання в псевдозрідженому шарі дає менш щільний гранулят, який може бути небажаним коли виготовляються звичайні таблетки для заточування. Використання кальцієвмісних продуктів для жування вимагає використання дуже спеціалізованих сировинних матеріалів і дуже важливим є спосіб дуже обережного виробництва. Важливість комбінування критичних характеристик сировинних матеріалів разом з обережним вибором процесу одержання було показано для жуйних кальцієвмісних таблеток в ЕР-А-1128815 фірми Нікомед Фарма АС. 5 95093 Цей документ описує спосіб за допомогою якого зменшується небажана висока об'ємність жуйної таблетки, що містить карбонат кальцію. Зменшення розміру таблетки досягається шляхом обережного вибору фізичних властивостей джерела карбонату кальцію і способу гранулювання в псевдозрідженому шарі і сушіння. Оптимальний проміжок для середнього розміру частинок і специфічної площини поверхні знаходився в інтервалі 2 від 3 до 40 мкм і від 0,1 до 1,2 м /г, відповідно, для переважних кількостей карбонату кальцію. Вибір інтервалу розміру частинок був особливо важливим для того щоб досягти задовільної жуйності і дисперсії у роті, де специфічна площина поверхні була важливою для забезпечення ефективного або короткого часу обробки під час фази гранулювання і сушіння в псевдозрідженому шарі. Стадія гранулювання в псевдозрідженому шарі призводила до дуже гомогенного розподілення зв'язувального агенту, який у свою чергу обумовлював швидке диспергування таблетки, коли вона жується, але також дуже добрі властивості отвердіння під час стадії таблетування. Ця остання властивість є дуже важливою для продуктивності високошвидкісних таблетувальних машин, для гарантування максимального виходу, і при мінімальній необхідності в очищенні і витратах на підтримання робочого стану таблетувального обладнання. Однак, застосування гранулювання і сушіння в псевдозрідженому шарі піднімають деякі проблеми, що залишаються невирішеними. Ці проблеми полягають як у методиці завантаження псевдозрідженого шару, так і у контролюванні процесу псевдозрідженого шару, а також у дотриманні рецептурної формули. Відомі проблеми псевдозрідженого шару викладені далі в приведених нижче розділах: Складно одержати більш компактну кальцієвмісну жуйну рецептуру шляхом зменшення кількості екціпієнтів внаслідок незадовільної агломерації одержаного грануляту, який містить занадто багато тонко дисперсного матеріалу. Крім того, складно провести наступне пресування таблетки внаслідок незадовільних таблетувальних властивостей, що призводить до несклеюваної таблетки з незадовільним високим відсотком крихкості. Зменшення рівня екціпієнтів також зменшує органолептичну якість рецептури жуйної таблетки, 1. Висушування заморожуванням 2. Відливання 3. Сублімація 4. Безпосереднє пресування що призводить до зменшення сприйняття покупцями або пацієнтами. Регулярні проблеми виникають при злипанні порошку або грануляту у внутрішніх частинах апарату псевдозрідженого шару, налипанні до розпилювальних насадок і повітряних фільтрів. Інша проблема полягає у тому, що частинки порошку відкладаються внизу продуктового сита нижче зони підвищеного тиску, де приточне повітря поступає у псевдозріджений шар. Крім того, поступове відкладення шарів порошку в розширенні камери створює необхідність регулярної очистки. Під час проведення завантаження грануляту кальцію, виникали проблеми гарантування задовільного зрідження під час кінцевої стадії гранулювання і початку стадії сушіння. Особливо в літній період, коли осушувальна здатність знаходиться в своїх межах, виникали проблеми з недостатнім висиханням і утворення агломератів в продуктовому контейнері. Це викликає значні проблеми завантажень грануляту, які не відповідають опису стосовно вмісту вологи, який є занадто високим. Патент US 5,939,091: "Спосіб одержання таблеток, що швидко тануть" фірми Warner Lambert Company описує композиції і способи одержання таблеток карбонату кальцію, що швидко дезінтегрують і швидко тануть. Патент описує застосування лужних металів з низькою густиною в інтервалі від 0,3 г/мл до приблизно 0,55 г/мл з такими якостями після висушування розпиленням або компактування, що можуть бути спресовані в таблетки, які мають низьку густину і які швидко дезінтегрують у ротовій порожнині і є приємним на смак. Не описуються таблетки одержані з карбонату кальцію з густиною 0,85 г/мл, які мають прийнятне відчуття у роті. Однак, US 5,939,091 не описує композицій, які забезпечують швидке дезінтегрування при високому вмісті карбонату кальцію, і, відповідно, не дають розчинів з одержаних маленьких і щільних таблеток dense із швидким дезінтегруванням і добрими смаковими властивостями. В WO 2004/047810 А1: "Таблетки на основі занози, що швидко розчиняються" фірми Purdue Research Foundation приводиться огляд сучасних технологій і патентів по виготовленню швидкорозчинних, швидкодезінтегруючих або швидкотанучих таблеток. В ньому приводиться наступна таблиця методик використаних при одержанні швидкорозчинних таблеток: Переваги Розчинення за декілька секунд Низький тиск для виготовлення таблеток Відсутність тиску при виготовленні таблеток Висока механічна міцність, низька вартість WO 2004/047810 А1 описує важкий спосіб одержання швидкодезінтегруючих таблеток з манози, що включає спочатку пресування суміші порошку манози і лікарського засобу з одержанням таблетки з дуже низькою механічною міцністю і наступне витримування цієї крихкої таблетки у водяній парі або в атмосфері з високою вологістю для утворення рідинних містків і подальше вису 6 Недоліки Крихкі, дорогі Низька механічна міцність Застосування летких матеріалів Повільна дезінтеграція шування таблеток з одержанням таблеток з підвищеною механічною міцністю, 40 Ньютонів. US 6,149,941: "Смак активних фармацевтичних інгредієнтів" фірми Merck Patent Gesellschaft описує спосіб покращення смаку твердих рецептур, що містять один або декілька активних інгредієнтів. Спосіб включає спільне висушування розпиленням активного інгредієнту разом з, 7 принаймні, одним поліолом, де і активний інгредієнт, і поліол розчиняють або диспергують у водній фазі перед початком висушування розпиленням в або пристрої для висушування розпиленням, або в пристрої із псевдозрідженим шаром. Патент також описує, що таблетувальні властивості поліолів, таких як маніт, лактит, ізомальтит і ксиліт, є поганими, що дає таблетки з низькою твердістю, їх розшарування і значної крихкості таблеток. З іншого боку, було знайдено, що сорбіт дає таблетки з дуже доброю твердістю і таблетки з особливо гладкими поверхнями. Вміст використовуваного сорбіту в композиціях з прикладів патенту знаходився в інтервалі від 10 до 33%, і це давало таблетки з покращеними сенсорними властивостями стосовно смаку і придатності для жування. Таким чином, попередній рівень техніки не забезпечує щільних таблеток, що містять карбонат кальцію з швидким дезінтегруванням у ротовій порожнині і з прийнятним відчуттям у роті. В попередньому рівні техніки також вказується, що коли формуються жуйні таблетки важливим є вибір поліолу, такого як сорбіт, з добрими пресувальними властивостями. Крім того, можна стверджувати, що технології ι процеси одержання таблеток із швидким дезінтегруванням або швидким плавленням дуже часто є трудомістким і дорогим, коли не може бути використане звичайне фармацевтичне устаткування. Рецептури, що швидко тануть, досить часто також проявляють небажані характеристики подібні тим, що мають місце при використанні високих відсотків екціпієнтів, є гігроскопічними і є дуже крихкими і нестабільними у вологому середовищі. Таким чином, існує потреба в одержанні твердої і пероральної дозованої форми, що містить кальцієву сполуку з наступними властивостями: • Високий вміст кальцію при маленькому розмірі таблетки і її високій щільності • Швидке дезінтегрування або швидке плавлення • Добрі сенсорні властивості • Багатофункціональні властивості, де таблетка може жуватись, танути у роті або розчинятись у склянці води з утворенням рідкої дозованої форми • Добрі характеристики пресування таблетки для забезпечення таблеток з високим ступенем механічної міцності • Трудомісткість формулювання таблетки, яка може витримувати нормальні зміни вологості оточуючого середовища • Використання стандартного фармацевтичного устаткування і малий час обробки. Представлений винахід забезпечує такі покращені композиції. Представлений винахід базується на відкритті, що - коли водорозчинна плівка, що містить водорозчинну речовину і полімерну речовину, принаймні, частково наноситься на кальцієвмісну сполуку - тоді необхідна тільки маленька кількість екціпієнтів для того щоб виготовити, наприклад, таблетки, що мають придатні властивості, як ті що згадані вище. Однак, можливо одержати таблетки відносно малого розміру і що містять 96% в/в або більше кальцієвмісної сполуки; 95093 8 особливо, можна забезпечити вміст кальцієвмісної сполуки приблизно 97% в/в. Таким чином, одержують рецептури кальцієвмісних жуйних таблеток з відмінними сенсорними властивостями і з кількістю екціпієнтів, яка зменшена до рівня приблизно 2-16,6% ваги таблетки. Жувальні рецептури і рецептури, що тануть, міс2+ тять 500 мг Са , що еквівалентно 1250 мг карбонату кальцію, мають масу таблетки 1290 - 1500 мг і діаметр таблетки 13-15 мм. Це досягається завдяки неочікуваній синергічній дії, яка маючи місце призводить до швидкої агломерації при понижених кількостях тонкодисперсного матеріалу і, після наступної стадії таблетування, дає таблетки з дуже добрими клеючими властивостями, які проявляються при низьких тисках таблетування. Синергіна дія досягається шляхом застосування композиції, що містить водорозчинну речовину і полімерну речовину на кальцієвмісній сполуці з утворенням водорозчинної плівки, принаймні, частково на кальцієвмісній сполуці. Без зв'язку з теоріями, пластичність також може бути важливою на наступні стадії таблетування для гарантування добрих клеючих властивостей. Крім того, тверді компоненти включені в композицію повинні бути водорозчинні, тобто, полімерна речовина також повинна бути водорозчинною. Відповідно, в окремому аспекті, винахід стосується принаймні, частково покритої плівкою кальцієвмісної сполуки, де кальцієвмісна сполука є у формі часточок і/або кристалів, що принаймні, частково покриті розчинним плівковим покриттям, що має зв'язувальні властивості. Представлений винахід також стосується способу одержання, принаймні, частково покритої плівкою кальцієвмісної сполуки, спосіб включає нанесення композиції покриття, що містить одну або більше водорозчинних речовин і одну або більше полімерних речовин, на кальцієвмісну сполуку. Крім того, представлений винахід стосується ряду композицій, особливо композиції таблетки, що має одну або більше, переважно всі, із згаданих вище характеристик. Відповідно, в наступному аспекті, представлений винахід стосується композиції, що містить, принаймні, частково покриту плівкою кальцієвмісну сполуку, як тут описано, і один або більше фармацевтично прийнятних екціпієнтів. Крім того, винахід стосується способу одержання рецептури такої композиції, де спосіб включає змішування одного або більше фармацевтично прийнятних екціпієнтів з, принаймні, частково покритою плівкою кальцієвмісною сполукою. В ще одному наступному аспекті, винахід стосується способу покращення смаку кальцієвмісної сполуки, спосіб включає нанесення плівкового покриття, що містить одну або більше водорозчинних речовин і полімерну речовину, на кальцієвмісну сполуку у формі часточок і/або кристалів з одержанням, принаймні, частково покритої плівкою кальцієвмісної сполуки, як тут визначено. В деяких випадках - в залежності від способу виробництва - може бути складно оцінити розмір 9 (ступінь) покриття на кальцієвмісній сполуці. Однак, спосіб нанесення покриття також є способом гранулювання і, відповідно, в іншому аспекті, винахід стосується гранульованої кальцієвмісної сполуки, що гранулюють з грануляційної композиції, що містить водорозчинну речовину і полімерну речовину. Під покриттям розуміють повне або частково повне нанесення покриття на поверхні кристалів карбонату кальцію, яка має місце на початку процесу нанесення покриття і агломерації в грануляторі із псевдозрідженим шаром. Це повне або частково повне покриття об'єднаного полімерного зв'язувального агента і розчинного наповнювача викликає швидку агломерацію або грануляцію. Наступне застосування грануляції і рідини для покриття буде тільки забезпечувати подальше накопичення покриття, де поверхні гранул будуть одержувати більш повне покриття. Однак, у цей же самий час також буде мати місце подальше зв'язування пилу і мілких часточок з поверхнею початкових гранул. Таким чином, спосіб виробництва є комбінуванням процесу агломерації і нанесення покриття, де первинні часточки або кристали стають повністю або частково покритими, часточки з покриттям потім агломеруються і на гранули потім наноситься покриття. Це очевидно при дуже активній дисперсії первинних часточок, коли кальцієвмісні таблетки, що тануть, згідно з винаходом витримуються у водовмісному середовищі. Всі деталі і особливості описані стосовно нанесення покриття також відносяться і до гранулювання, див. пункти формули винаходу, що додаються. В специфічному втіленні, представлений винахід забезпечує компактну кальцієвмісну жуйну композицію, яка швидко диспергує у роті, має низький вміст екціпієнтів і має багатофункціональні властивості; жуйну таблетку; таблетку для заточування; рецептуру таблетки, що тане, і рецептуру, що диспергує у воді. В специфічному втіленні, композиція містить наступні компоненти: (a) кальцієвмісна сполука (КС), що має площу 2 поверхні від 0,1 до 1,5 м /г (b) комбінація водорозчинної речовини і полімерної речовини із зв'язувальними властивостями; композицію одержувану шляхом (c) розчинення об'єднаної водорозчинної речовини і полімерної речовини для одержання грануляційної і покривної рідини, (d) нанесення грануляційної і покривної рідини в апараті із псевдозрідженим шаром на киплячий шар кальцієвмісної сполуки, і (є) необов'язково змішування одержаного грануляту з іншими екціпієнтами і пресування його в жуйні таблетки або таблетки, що тануть. Стадія гранулювання у псевдозрідженому шарі призводить до утворення гранул або агломератів окремо покритих частинок або кристалів кальцієвмісної сполуки. Також було помічено, що шари покриття можуть включати або фіксувати тонкі фракції матеріалу кальцієвмісної сполуки у плівці, що оточує окремі часточки або кристали. В переважному втіленні, одержані жуйні таблетки характеризуються наступними властивостями: 95093 10 • Щільність таблетки при видимих щільностях таблетки знаходиться в інтервалі від 1,4 до 1,9 3 г/см . • Багатофункціональна швидкотануча таблетка, яка може жуватись, швидко диспергуватись в межах 60 сек у роті без жування, диспергувати в межах 180 сек у склянці водопровідної води або заглочуватись. В специфічному втіленні, як показано в Прикладах тут, застосування технології псевдозрідженого шару дозволяє одержати таблетку, яка швидко диспергує без жування у роті в межах 30 і яка диспергує в межах 60 сек у склянці з водопровідною водою • Таблетки мають високий вміст активних інгредієнтів, майже 96% або 97% маси таблетки. • Таблетки одержують при низькому тиску таблетування від 6 до 46 кН. В специфічному втіленні, тиск таблетування може бути низьким від 6 до 20-25 кН або навіть нижчим від 6 до 16 кН. Використовуваний тиск також залежить від використовуваної таблетувальної машини і де вона виготовляється або класу обладнання. • Таблетки є твердими з крихкістю менше ніж 2% і можуть витримувати дію спричинену звичайними пакувальними машинами. • Композиція таблетки не потребує застосування дуже дорогих спеціальних екціпієнтів • Таблетки можуть виготовлятись на наявному звичайному устаткуванні для виробництва і пакування. • Таблетки не є гігроскопічними. • Таблетки не потребують спеціального пакувального захисту. • Час виробництва є коротким і таблетки мають низьку собівартість виробництва. Також забезпечується новий принцип формулювання, шляхом комбінації водорозчинної речовини і полімерної речовини із зв'язувальними властивостями, що забезпечує переваги під час процесу в псевдозрідженому шарі і включає коротший час обробки, менше утворення мілких часточок, зменшення адгезії тонкого порошку до внутрішніх частин контейнеру з продуктом і дифузійної камери і імовірно зменшення акумулювання тонкого порошку в нижній частині завдяки вищій швидкості агломерації. Також неочікувано було встановлено, що середній розмір часточки, принаймні, частково покритої плівкою кальцієвмісної сполуки, може ефективно змінюватись в широкому інтервалі розміру часточки шляхом обережного контролювання вмісту полімерної речовини і кількості грануляційної рідини використовуваної під час стадії гранулювання. Крім того, неочікувано було встановлено, що новий принцип формулювання є набагато менш чутливим до перешкод і змін вмісту вологи і розміру часток/розподілення грануляту, коли використовуються різні джерела кальцію з різними фізичними характеристиками, такими як специфічна площа поверхні, розмір часточки/розподілення і форма часточки. Як згадано вище, існує потреба в покращених дозованих формах, що містять кальцієвмісні сполуки, для того щоб зробити їх меншими, більш 11 смачними, а також забезпечити гнучкість стосовно введення дозованої форми. Також необхідно забезпечити спосіб одержання, який є раціональним і дешевим і який використовує стандартне фармацевтичне устаткування. Винахід базується на відкритті, що можна, принаймні, частково покрити кальцієвмісну сполуку комбінацією водорозчинної речовини і полімерної речовини. Таке покриття виглядає досить переважним, оскільки, воно, принаймні, частково інкапсулює кальцієвмісну сполуку і таким шляхом може бути зменшена кількість зазвичай використовуваних наповнювачів і смакопокращуючих агентів при виготовленні кінцевого продукту, і це не призводить до одержання продукту, в якому погіршились сенсорні властивості. Принаймні, частково покриті плівкою кальцієвмісні сполуки або кальцієвмісні комбінації або композиції Відповідно, в одному з аспектів, винахід стосується, принаймні, частково покритої плівкою кальцієвмісної сполуки, де кальцієвмісна сполука є у формі часточок і/або кристалів, що є, принаймні, частково покритими водорозчинною плівкою. Зрозуміло, що нема необхідності наносити покриття на всю доступну поверхню кальцієвмісної сполуки для того щоб одержати бажаний ефект, тобто, одержати композиції, що мають прийнятні сенсорні властивості, коли тестуються із залученням професійної групи експертів з принаймні 6 осіб і/або одержуються таблетки, що мають дуже високий вміст кальцію і підходящий маленький розмір. Для того щоб одержати бажаний ефект передбачається, що принаймні 50%, наприклад, принаймні приблизно 60%, принаймні приблизно 70%, принаймні приблизно 75%, принаймні приблизно 80%, принаймні приблизно 90%, принаймні приблизно 95%, принаймні приблизно 99% або 100% площі поверхні кальцієвмісної сполуки покрито плівковим покриттям. Плівкове покриття кальцієвмісної сполуки може бути безперервною плівкою, тобто, плівкою, що по суті покриває зовнішню поверхню кальцієвмісної сполуки. Для того щоб оцінити ступінь покриття поверхні кальцієвмісної сполуки плівковим покриттям можна проводити дослідження по картинкам SEM (Скануючи електронна мікроскопія) сполуки з покриттям. Також можуть бути використані інші способи, такі як ESEM (Скануючи електронна мікроскопія за умов оточуючого середовища), рентгеноелектронна спектроскопія, TOF-SIMS (Часопролітна мас спектроскопія вторинного іону) і т.і. Як згадано вище, важливо, що ступінь покриття є достатнім для специфічних цілей. Відповідно, наступний тест може бути використаний для оцінки, коли покриття використовується в достатній мірі. Таблетку одержують наступним чином і) змішують, принаймні, частково покриту плівкою кальцієвмісну сполукою із змащувальним агентом, таким як, наприклад, стеарат магнію з одержанням суміші, де концентрація, принаймні, 95093 12 частково покритої плівкою кальцієвмісної сполуки становить 99,5% в/в, і іі) пресування одержаної таким чином суміші в таблетку, обробку одержаної таблетки за описаним тут способом "Таблетка, що висить" і спостереження за часом сповзання, що повинен бути не більше ніж 3 хв, не більше ніж 2 хв, не більше ніж 1 хв, не більше ніж 45 сек або не більше ніж 30 сек. Згаданий вище тест особливо підходить, коли кінцевий продукт ε таблеткою, що тане, або таблеткою для жування: Крім того, згаданий вище тест є особливо придатним для застосування, коли утворення плівки проводиться у апараті із псевдозрідженим шаром. Альтернативно, одержують таблетку наступним чином і) змішують, принаймні, частково покриті плівкою кальцієвмісну сполуку із цукровим спиртом, таким як , наприклад, ксиліт, і змащувальним агентом, таким як, наприклад, стеарат магнію, з одержанням суміші, де концентрація, принаймні, частково покритої плівкою кальцієвмісної сполуки становить принаймні 80% в/в, концентрація цукрового спирту становить не більше ніж 19,5% в/в, і концентрація змащувального агенту становить не більше ніж 2%, і іі) пресують одержану таким чином суміш у таблетки, піддають одержані таблетки сенсорному тесту із залученням професійної групи експертів, які повинні знайти таблетку із прийнятними сенсорними властивостями. Однак, спосіб нанесення покриття є насправді комбінацією нанесення покриття і агломерації, тобто, на кальцієвмісну сполуку наносять покриття і агломерують використовуючи високо розчинну плівку із добрими зв'язувальними і/або таблетко утворюючими властивостями. Таким чином, в представленому контексті можуть бути використані фармацевтичні процеси, які можуть забезпечувати нанесення покриття і агломерацію окремих кристалів або часточок, наприклад, з маленькими розмірами в інтервалі від 5 до 40 мкм. Відповідно, передбачається, що придатними є і інші способи гранулювання або нанесення покриття (див. приведені тут Приклади), такі як, наприклад, інші способи вологого гранулювання або гранулювання розплаву або інші способи нанесення покриття, такі як нанесення покриття розпиленням або із використанням розплаву. Устаткування для агломерації і нанесення покриття включає порційне і безперервне завантаження у псевдозріджений шар з верхнім, нижнім або тангенціальним розпиленням подібне системам від Glatt, Aeromatic і Heinen, горизонтальне і вертиальне високоінтенсивне змішування подібне Fielder або Diosna, безперервне змішування подібне Schugi від Hosokawa, екструдери подібні дволопатевим екструдерам або устаткування для висушування розпиленням поєднане з блоками внутрішнього або вторинного псевдозрідженого шару, наприклад, від Niro або Anhydro. Агломерація, також визначається як гранулювання, є процесом, в якому часточки зливаються 13 разом у великі агрегати, так звана агломерація або гранулювання, де оригінальні часточки є все ще відмінні. При вологій агломерації, цей процес полегшується грануляційною рідиною. Рідина зв'язує часточки завдяки комбінації капілярних сил і сил внутрішнього тертя у вологому стані. Більш постійні зв'язки утворюються під час наступного висушування. Ціллю агломерації є покращення текучості і перороблюваності порошку, зменшення запиленості, фіксування суміші і таким чином попередження відокремлення АРІ (активного інгредієнту). Сила агломерації залежить від зв'язків утворюваних під час висушування. Сила зв'язків може бути покращена шляхом додавання полімеру до грануляційної рідини, яка також може призводити по покращення властивостей таблетування. Однак, додавання полімеру до грануляційної рідини може призводити і до збільшення часу дезінтеграції, отвердіння таблетки, зменшення властивостей таяння і т.і. Вологе гранулювання можна проводити використовуючи, наприклад, змішувач з високим зсувом, агломератом Schugi Flex-O-Mix і псевдозріджений шар та інше устаткування. Псевдозріджений шар: Гранулювання і висушування в псевдозрідженому шарі відбувається в грануляторі з розпиленням в псевдозрідженому шарі, що складається з контейнеру для продукту і дифузійної камери для псевдозрідження порошкової суміші, що гранулюється. Порошкова суміш зберігається на продуктовій дошці на дні контейнеру для продукту і відокремленого від вихідного простору камери випускним фільтром з вихідного боку гранулятору з розпилення в псевдозрідженому шарі. Потік повітря необхідний для флуідизації порошку генерується витяжним вентилятором розташованим у верхній частині пристрою. Повітря, що використовується для флуідизації, нагрівається до бажаної температури повітряним нагрівачем розташованим у повітрязабірнику пристрою. Порошкова суміш флуідизується достатнім об'ємом повітря і грануляційна рідина розпилюється як тонкий спрей через розпилювальну головку, що складається з ряду бінарних форсунок. Розпилювальна головка може доповнюватись мілкокрапельним розприскуванням грануляційної рідини противоточно до пульсуючих часточок, що позначається як "верхнє розбризкування" або прямоточно до пульсуючого шару, що називається "нижнє розбризкування". Зволожені часточки зазнають агломерації або грануляції завдяки взаємодії часточка - часточка. Після досягнення прийнятного ступеня агломерації, розбризкування припиняють і матеріал сушать і вивантажують з пристрою. При коригуванні критичних характеристик формулювання і параметрів процесу для псевдозрідженого шару можна провести агломерацію або нанесення покриття на окремі часточки в порошковій суміші. 95093 14 Високозсувний змішувач: В цьому типі устаткування, часточки приводять у рух за рахунок лопатевого обертання із високою швидкістю. Він також містить подрібнювач, який руйнує великі агрегати. Зв'язувальну рідину додають виливанням, накачуванням або розбризкуванням зверху. Волога агломерація у високозсувному змішувачі типово включає від п'яти до шести ваз: Спочатку матеріали змішують сухими, після додавання рідини перемішування продовжують. Потім вологу масу піддають вологому гранулюванню. Після цього гранули просівають, сушать і знову просівають. Шyгі: Типово методика із використанням агломератора Schugi Flex-O-Mix включає наступні загальні стадії. Подача сухого продукту відбувається самоплинно до верхньої циліндричної камери, яка містить внутрішній стрижень, що обертається (приблизно 1000-4400 об/хв) з приєднаними ножами. В точці де сухий продукт поступає до камери, розпиленням на порошок подається грануляційна рідина. Сухий порошок і грануляційна рідина сильно і добре змішуються викликаючи зіткнення часточок і наступний ріст часточок. Стінки циліндричної камери Шугі виготовлені з гнучкого матеріалу, так що під час проведення операції пристрій може періодично стискати камеру забезпечуючи видалення утвореного порошку. Часточки потім негайно подають до осушника для видалення надлишку вологи. Плівка містить водорозчинну речовину і полімерну речовину, особливо полімерну водорозчинну речовину. Нормально, полімерна речовина має зв'язувальні властивості, які є корисними в способі нанесення покриття придатного для утворення агломератів, що утворюють гранулят. Водорозчинність полімерних речовин становить приблизно 10 мг/мл або більше, наприклад, приблизно 25 мг/мл або більше, приблизно 50 мг/мл або більше, приблизно 75 мг/мл або більше, приблизно 100 мг/мл або більше, приблизно 150 мг/мл або більше, приблизно 200 мг/мл або більше, приблизно 250 мг/мл або більше або приблизно 300 мг/мл або більше. Водорозчинна речовина в покритті є важливою оскільки вона надає водорозчинності покриттю і забезпечує швидку дезінтеграцію і/або розчинення для таблетки, що базується на, принаймні, частково покритій плівкою кальцієвмісній сполуці згідно з винаходом. Водорозчинність однієї або більшої кількості водорозчинних речовин становить приблизно 10 мг/мл або більше, наприклад, приблизно 25 мг/мл або більше, приблизно 50 мг/мл або більше, приблизно 75 мг/мл або більше або приблизно 100 мг/мл або більше. В таблиці нижче приведені водорозчинності для водорозчинних речовин (також згадуються як водорозчинні матеріали наповнювачі) для застосування згідно з винаходом. 15 Водорозчинні речовини для застосування в композиціях покриття Ксиліт Сорбіт Маніт Мальтит Лактит Еритритол Ізомальт Ізомальтулоза Мальтодекстрини Цукроза Олігофруктоза Циклодекстрини α-циклодекстрин β-циклодекстрин -циклодекстрин 95093 Розчинність у воді при 20°С 1 в 1,6 1 в 0,5 1 в 5,5 Легкорозчинний 1 в 1,75 1 в 1,2 1 в4 1 в 2,8 Легкорозчинний 1 в 0,5 1 в 1,3 1 в7 1 в 50 1 в 4,4 Нормально, розчинні матеріали наповнювачі повинні мати розчинність більше ніж 1 г/100 мл. Прикладами придатних водорозчинних речовин для застосування згідно з винаходом є поліоли і карбогідрати і їх суміші. Іншими прикладами придатних водорозчинних речовин є органічні кислоти, фармацевтично прийнятні солі органічних кислот, включаючи солі лужних і лужноземельних металів (наприклад, карбонати, цитрати, ацетати, фумарати, і т.і.; ілюстративними прикладами є лимонна кислота і аскорбат натрію), амінокислоти (наприклад, гліцин), неорганічні солі, такі як хлорид натрію і т.і.. Типово, поліолом є цукровий спирт. В специфічних втіленнях, цукровий спирт вибирають з групи, що містить ксиліт, сорбіт, маніт, мальтит, лактит, еритритол, інозит, ізомальт, ізомальтулоза і їх суміші. Водорозчинною речовиною також може бути карбогідрат, що вибирають з групи, яка містить моно-, дисахариди, олігосахариди, полісахариди і їх суміші. Прикладами придатних моносахаридів для застосування згідно з винаходом є глюкоза, маноза, фруктоза, галактоза і їх суміші. Прикладами придатних дисахаридів для застосування згідно з винаходом є лактоза, мальтоза, цукроза, трехалоза, тагатоза і їх суміші; і прикладами придатних олігосахаридів і полісахаридів для застосування згідно з винаходом є декстроза, олігофруктоза, циклодекстрини, мальтодекстрини і їх суміші. Нормально, водорозчинна речовина присутня в, принаймні, частково покритій плівкою кальцієвмісній сполуці в концентрації від 0,1% в/в до приблизно 50% в/в, наприклад, від 0,5% в/в до приблизно 50% в/в, від 0,75% в/в до приблизно 50% в/в, від приблизно 1% в/в до приблизно 40% в/в, від приблизно 1,5% в/в до приблизно 30% в/в, або від приблизно 2% до приблизно 20% в/в. В специфічних втіленнях, концентрація водорозчинної речовини в, принаймні, частково покритій плівкою кальцієвмісній сполуці може бути нижче інтервалу концентрацій, наприклад, від приблизно 0,1% в/в до приблизно 10% в/в, наприклад, від приблизно 0,5% в/в до приблизно 10% 16 в/в, від приблизно 1% в/в до приблизно 10% в/в або від приблизно 2% в/в до приблизно 5% в/в. Як згадано вище, полімерна речовина використовувана в покритті кальцієвмісної сполуки повинна мати добрі зв'язувальні і/або таблеткоутворюючі властивості. Такі властивості є важливими при подальшому виготовленні, принаймні, частково покритою плівкою кальцієвмісної сполуки, особливо при виготовленні таблеток. Добрими зв'язувальними властивостями і/або таблеткоутворюючими властивостями також можуть бути пластичні властивості. Такі властивості дозволяють, по суті, уникнути розламування або інших руйнувань плівкового покриття, таким чином, властивості, що забезпечуються плівковим покриттям, також переносяться і на кінцевий продукт. Крім того, корисним є те, що полімерна речовина має зв'язувальні властивості і тому здатна агломерувати кальцієвмісну сполуку (необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними екціпієнтами). Приклади таких полімерних речовин із зв'язувальними властивостями знаходять серед фармацевтично прийнятних зв'язувальних агентів. Відповідно, в специфічному втіленні, полімерною речовиною є фармацевтично прийнятний зв'язувальний агент. Полімерні речовини можна вибирати з різних типів повідонів, коповідонів, целюлозні полімери, інулін і олігосахариди, високомолекулярні полісахариди і крохмалі. Специфічні приклади можна знайти під заголовком "Фармацевтично прийнятні екціпієнти" і в прикладах приведених тут. Прикладами фармацевтично зв'язувальних агентів, що придатні для застосування згідно з представленим винаходом, є повідони, включаючи K-90, K-30, K-25, K-17 і K-12; коповідон; поліетиленгліколь-полівініловий спирт (наприклад Коллікоут IR), агар; желатин; аравійська камедь; альгінати, такі як алгінат натрію і поліетиленглікольалгінат; крохмалі або модифіковані крохмалі включаючи картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль, рисовий крохмаль, прежелатинізований крохмаль; карбогідрати включаючи інулін, полідекстроза, декстрин, мальтодекстрини; целюлоза і похідні целюлози, такі як натрій карбоксиметил целюлоза, гідроксипропіл целюлоза, гідроксипропіл метил целюлоза (НРМС), мікрокристалічна целюлоза, похідні целюлози, такі як низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза і їх суміші. Концентрація використовуваної полімерної речовини в, принаймні, частково покритій плівкою кальцієвмісній сполуці може змінюватись в залежності від певної використовуваної полімерної речовини. Загалом, концентрація знаходиться в інтервалі від приблизно 0,09% до приблизно 10% в/в, наприклад, від приблизно 0,2% до приблизно 10% в/в, від приблизно 0,5 до приблизно 5% в/в. Кальцієвмісну сполуку вибирають з групи, що містить карбонат кальцію, цитрат кальцію, лактат кальцію, фосфат кальцію включаючи трифосфат кальцію, глюконат кальцію, бісгліцинокальцій, цитрат малеат кальцію, гідроксиапатит включаючи його сольвати і їх суміші. 17 В специфічних втіленнях, кальцієвмісною сполукою є карбонат кальцію або фосфат кальцію (включаючи дифосфат кальцію і трифосфат кальцію), або їх суміші. Особливо цікавим є карбонат кальцію. Питома площа поверхні використовуваної кальцієвмісної сполуки є особливо цікавою в тих випадках, коли гранулювання в псевдозрідженому шарі включено в процес виробництва. Відповідно, в таких випадках, питома площа поверхні кальцієвмісної сполуки, наприклад, карбонату кальцію 2 становить від приблизно 0,1 до приблизно 3 м /г, наприклад, від приблизно 0,1 до приблизно 2,75 2 2 м /г, від приблизно 0,1 до приблизно 2,5 м /г, від 2 приблизно 0,1 до приблизно 2 м /г, від приблизно 2 0,1 до приблизно 1,8 м /г, від приблизно 0,1 до 2 приблизно 1,5 м /г, від приблизно 0,1 до приблиз2 2 но 1,6 м /г, від приблизно 0,1 до приблизно 1,4 м /г 2 або від приблизно 0,1 до приблизно 1,3 м /г. Стосовно карбонату кальцію, питома площа поверхні зазвичай становить від приблизно 0,1 до 2 приблизно 1,2 м /г. Як згадано тут вище, загалом зрозуміло, що розмір часточки кальцієвмісної сполуки є важливим фактором для сенсорних властивостей кінцевого продукту. Відповідно, в специфічному втіленні, середній розмір часточки кальцієвмісної сполуки, наприклад, карбонату кальцію становить від приблизно 0,1 мкм до приблизно 100 мкм, наприклад, від приблизно 0,1 мкм до приблизно 80 мкм, від приблизно 0,5 мкм до приблизно 60 мкм, від приблизно 1 мкм до приблизно 50 мкм або від приблизно 2 мкм до приблизно 40 мкм. В наступному втіленні, середній розмір часточки карбонату кальцію становить від приблизно 3 до приблизно 40 мкм. Приклади приведені тут демонструють, що особливо придатне покриття одержують коли водорозчинною речовиною є ксиліт і полімерною речовиною є повідон або коповідон, або їх суміші. Крім того, в специфічному втіленні покриття, по суті, містить водорозчинну речовина, особливо цукровий спирт, і полімерну речовину, особливо полівінілпіролідон. Принаймні, частково покриту плівкою кальцієвмісну сполуку можна об'єднувати з однією або декількома активними речовинами, такими як, наприклад, терапевтично активна речовина і/або нутрієнт. Особливо цікавими є композиції, в яких, принаймні, частково покрита плівкою кальцієвмісна сполука присутня в комбінації з вітаміном, таким як, наприклад, вітамін D, включаючи вітамін D2 і D3, вітамін В або вітамін K, і їх похідні. В іншому аспекті винаходу плівкове покриття наноситься на комбінацію кальцієвмісної сполуки і одного або більшої кількості інших речовин. Однією або більшою кількістю інших речовин можуть бути інша активна речовина, така як та що згадана вище, або це може бути один або декілька фармацевтично прийнятних екціпієнтів або добавок. Як видно з приведених тут прикладів, специфічним втіленням винаходу є, принаймні, частково покрита плівкою композиція, що містить кальцієвмісну сполуку і один або більше поліолів, таких як ті що 95093 18 згадані тут вище. Також в композиції, що, принаймні, частково має плівкове покриття, можуть бути присутні добавки, такі як один або декілька ароматизаторів, смакмаскуючих агентів, агентів, що покращують сенсорні відчуття, підкислювачи, підсолоджувачи, включаючи штучні підсолоджувачи і сильні підсолоджувачи. Загалом, концентрація таких додаткових речовин присутніх в, принаймні, частково покритій плівкою композиції є не більше ніж приблизно 20% в/в, так як, наприклад, не більше ніж приблизно 15% в/в, не більше ніж приблизно 10% в/в, не більше ніж приблизно 7,5% в/в, не більше ніж приблизно 5% в/в або в інтервалі від приблизно 0,5 до приблизно 5% в/в. Стосовно штучних підсолоджувачив, концентрація зазвичай становить навіть менше, наприклад, не більше ніж приблизно 1% в/в або не більше ніж приблизно 0,01% в/в. Іншими словами, нормально вміст кальцієвмісної сполуки становить принаймні 80% в/в, наприклад, принаймні 85% або принаймні приблизно 90% в/в від загальної ваги, принаймні, частково покритої плівкою композиції. В специфічному втіленні, принаймні, частково покрита плівкою комбінація згідно з винаходом також містить один або більшу кількість фармацевтично прийнятних екціпієнтів. Окрім того, що композиція, яка містить згадані вище речовини разом з кальцієвмісною сполукою, принаймні, частково може бути покрита плівковим покриттям, також можна додати такі речовини до композиції покриття. В таких випадках, плівкове покриття також містить такі речовини. І на кінець, цукралоза використовується в деяких Прикладах тут, як приклад сильного підсолоджувача, що може розчинятись у композиції плівкового покриття (яка є такою ж самою як грануляційна рідина) перед нанесення покриття, наприклад, в псевдозрідженому шарі. Іншими екціпієнтами, що можуть бути додані до грануляційної і покривної рідини, є барвники, ароматизатори, підкислювачи, проверхнєво-активні речовини і емульсифікатори. Типово відсоток сухої речовини в композиції покриття (наприклад, розчині) знаходиться в інтервалі 40 - 70% в/в. В таких випадках, коли використовується псевдозріджений шар, час процесу нанесення покриття і гранулювання зазвичай дещо коротший і знаходиться в інтервалі 6-20 хв, наприклад, в інтервалі 10-20 хв, включаючи попереднє нагрівання/змішування, нанесення покриття/гранулювання, сушіння і охолодження. Композиції, особливо фармацевтичні композиції, що включає принаймні, часткове плівкове покриття кальцієвмісної сполуки, комбінації або композиції Як згадано вище, принаймні, частково покрита плівкою кальцієвмісна сполука, комбінації або композиції описані вище є особливо придатними при виготовленні фармацевтичних композиції. Відповідно, в окремому аспекті, винахід стосується композиції, що містить, принаймні, частково покриту плівкою кальцієвмісну сполуку і один або більше фармацевтично прийнятних екціпієнтів. 19 Композиція згідно з винаходом може бути використана при виготовленні фармацевтичної або нутріційної композиції. Композиція може мати будь-яку придатну форму, таку як, наприклад, є зокрема такою формою, як, наприклад, порошки, гранули, грануляти, кульки, драже і т.і.. або вона може бути дозованою формою, такою як, наприклад, таблетки, капсули, саше і т.і.. Композиція також може бути в рідкій формі або присутній у сухій формі призначеній для диспергування в придатному середовищі перед заточуванням. В особливо цікавому втіленні винаходу, композиція є у формі таблетки, особливо у формі таблетки, що тане, або таблетки для жування. Як згадано вище, принаймні, частково покрита плівкою кальцієвмісна сполука, комбінація або композиція є особливо придатною для використання при виготовленні продуктів з високим вмістом кальцію. Відповідно, в одному з втілень концентрація кальцієвмісної сполуки в композиції (фармацевтичної композиції) становить 50% в/в або більше, наприклад, 55% в/в або більше, 60% в/в або більше, 65% в/в або більше, 70% в/в або більше, 75% в/в або більше, 80% в/в або більше або 85% або більше. Особливо, композиція є у формі таблетки і концентрація кальцієвмісної сполуки в непокритій формі становить 80% в/в або більше, 85% в/в або більше, 90% в/в або більше, 95% в/в або більше, 96% в/в або більше, або 97%% в/в або більше. Щільність і пористість таблетки Було знайдено, що щільність таблетки є досить важливим параметром оскільки її високе значення для густини таблетки забезпечує збільшення компактності і маленького розміру таблетки при її низькому об'ємі. В той же самий час однаково важливим є те, що таблетка повинна мати достатню пористість для того щоб полегшувати диспергування таблетки у водній фазі, що відбувається у роті або у склянці з водою. В приведених тут Прикладах, щільність і пористість таблетки розраховували шляхом вимірювання абсолютної щільності таблетки і об'єму тієї ж самої таблетки використовуючи прилад АссuРус 1330 і прилад GeoPyc 1360, відповідно, обидва від Micromeretics. Роботи по удосконаленню були спрямовані на те, щоб зробити таблетки меншими і компактними. Як видно з приведених тут прикладів, цього вдалося досягти. Відповідно, винахід також забезпечує таблетки, що містять, принаймні, частково покриту плівкою кальцієвмісну сполуку, комбінацію або композицію, де таблетка має уявну щільність 3 не більше ніж приблизно 2,2 г/см , наприклад, не 3 більше ніж приблизно 2,0 г/см , не більше ніж при3 близно 1,8 г/см , або в інтервалі від приблизно 1,4 3 3 г/см до приблизно 2,2 г/см . В більш специфічно3 му втіленні, таблетка має уявну щільність 1,4 г/см 3 або більше, наприклад, приблизно 1,5 г/см або 3 більше або в інтервалі від приблизно 1,4 г/см до 3 3 приблизно 1,9 г/см або від приблизно 1,5 г/см до 3 приблизно 1,7 г/см . Слід відзначити, що ці значення інтервалів щільності базуються на карбонаті кальцію, як кальцієвмісній сполуці. Інші кальцієві солі або комбінації кальцієвих солей будуть дава 95093 20 ти інші інтервали щільностей, що базуються на різниці у відповідній і уявній щільності цих сполук. Рецептури жуйних таблеток і таблеток, що тануть, описані в деяких Прикладах, мають щільності 3 таблеток в інтервалі від 1,4 до 1,9 г/см . Типово, рецептури кальцію придатні для жування і тануть згідно з винаходом будуть мати щільність таблетки 3 1,5 - 1,7 г/см . Таблетка згідно з винаходом з цією щільністю має в той же самий час задовільне високе значення пористості таблетки в інтервалі 30 40% порівняно з типовими значеннями 32 - 36%. Можливість одержання маленьких таблеток не впливає на можливість підтримання придатної пористості, тобто, пористості, що є важливою, коли таблетки є таблетками, що тануть, або жуйними таблетками. Відповідно, таблетка може мати пористість від приблизно 10 до приблизно 50%, наприклад, від приблизно 15 до приблизно 40% або від приблизно 20 до приблизно 40%. В специфічних втіленнях, таблетка має пористість від приблизно 30 до приблизно 40%. Іншим показником маленького розміру таблетки є об'єм таблетки на 500 мг елементного кальцію, що міститься в таблетці згідно з винаходом. Відповідно, об'єм таблетки згідно з винаходом 3 нормально становить не більше ніж 1,5 см , на3 приклад, не більше ніж приблизно 1,25 см , не 3 більше ніж приблизно 1 см , не більше ніж прибли3 3 зно 0,8 см , не більше ніж приблизно 0,7 см або 3 не більше ніж приблизно 0,65 см на 500 мг елементного кальцію, що міститься у таблетці. Дезінтеграція і диспергування таблетки Дезінтеграцію і диспергування таблетки досліджували трьома різними способами для того щоб охарактеризувати ці важливі властивості. Спочатку проводили тест по дезінтеграції згідно з Європейською Фармакопеєю (Евр.Фарм.) версія 5.02 для всіх рецептур. Евр.Фарм. показала, що жуйні таблетки не відповідають тесту, але також визначає три інші дозовані форми, які релевантні для опису винаходу: розчинними таблетками є таблетки призначені для розчинення у воді перед застосуванням; таблетками, що диспергують, є таблетки призначені для диспергування у воді перед введенням і таблетками, що диспергують у роті, є таблетки призначені для поміщення у рот, де вони диспергують перед тим як заточуються. Вимоги щодо часу дезінтеграції для розчинних таблеток, таблеток, що диспергують, у роті згідно з Евр.Фарм. є такими, що ці дозовані форми повинні дезінтегрувати протягом 3 хв. Таблетка згідно з винаходом зазвичай має час дезінтеграції, як виміряно згідно з Евр.Фарм., не більше ніж приблизно 30 хв, наприклад, не більше ніж приблизно 20 хв, не більше ніж приблизно 15 хв, не більше ніж приблизно 10 хв, не більше ніж приблизно 5 хв, не більше ніж приблизно 4 хв або не більше ніж приблизно 3 хв. В специфічних втіленнях, таблетка згідно з винаходом відповідає Евр.Фарм. Типово, кальцієвмісна таблетка, що тане, згідно з винаходом буде дезинтегрувати в межах 60 - 90 секунд. Винахідниками був розроблений інший спосіб, що особливо придатний для симулювання умов у ротовій порожнині. Спосіб називається спосіб "Пі 21 двішеної таблетки". В цьому способі в середині таблетки просвердлюють отвір і до таблетки прив'язують нейлонову мотузку. Таблетку потім занурюють у танк з водою і витримують для суспендування у воді при 37°С за допомогою мотузки. Занотовують візуальні спостереження дезінтеграції/дисперсії таблетки у водному середовищі разом з часом, який необхідний для таблетки для того щоб відокремитись від мотузки. Приклад на Фіг. 2 найкраща ілюструє спосіб. Час дезінтеграції Евр.Фарм. є ще більш неспецифічним порівняно із способом "Підвішеної таблетки" стосовно вимірювання часу дезінтеграції у роті. Може все ще залишатись шматок матеріалу таблетки, що знаходиться на піддоні в апараті для дезінтеграції навіть якщо таблетка повністю диспергувала. Коли таблетка повністю диспергувала, це означає, що всі часточки первинного карбонату кальцію повністю розмокли і відокремились одна від одної. Таблетка, яка суспендує з мотузки в способі "Підвішена таблетка", буде звільнятись сама по собі з мотузки, коли таблетка повністю намокла або диспергувала з повним руйнуванням внутрішньої структури в таблетці. Таким чином, цей спосіб є більш подібний до того що відбувається у роті, якщо присутня достатня кількість слини для руйнування матриксу і диспергування первинних часточок карбонату кальцію. Нормально, таблетка згідно з винаходом має час сповзання (або час диспергування), як виміряно за допомогою способу "Підвішена таблетка", як тут описано, не більше ніж приблизно 180 сек, наприклад, не більше ніж приблизно 150 сек, не більше ніж приблизно 100 сек, не більше ніж приблизно 60 сек, не більше ніж приблизно 45 сек або не більше ніж приблизно 30 сек. В специфічному втіленні, час диспергування за способом "Підвішена таблетка" типово становить менше ніж 30 секунд для композиції згідно з винаходом. Крім того, час диспепрсії добре корелюються з реальним часом дисперсії у роті, як описано нижче. Диспергування таблетки, наприклад, таблетки, що тане, у роті Використовували професійну групу експертів з шести осіб для того щоб визначити час дисперсійного таяння у роті. Занотовували середній час таяння таблетки у роті і заточуваний вміст для вибраних рецептур згідно з винаходом. Статистичні відмінності визначали використовуючи ANOVA з 95% рівнем достовірності і HSD тест Тукі із рівнем значусті 5% для розрізнення значень. Дві композиції згідно з винаходом досліджували порівняно з жуйною кальцієвою таблеткою згідно з Європейською заявкою ЕР-А-1128815 від Нікомед Фарма. Обидві рецептури згідно з винаходом відрізнялись значно меншим часом дисперсійного таяння, коли їх порівнювали з таблеткою порівнянням. Рецептура з найкращими характеристиками таяння диспергувала за 52 секунд. Результати показані на Фіг. 6. Швидкість розчинення Як видно з Прикладів приведених тут, застосування, принаймні, частково покритої плівкою 95093 22 кальцієвмісної сполуки, комбінації або композиції згідно з винаходом для виготовлення таблеток може давати таблетки, що дуже швидко вивільняють кальцієвмісну сполуку. Відповідно, принаймні 60% кальцієвмісної сполуки вивільняється з таблетки в межах 30 хвилин, принаймні 70% кальцієвмісної сполуки вивільняється з таблетки в межах 30 хвилин, принаймні 80% кальцієвмісної сполуки вивільняється з таблетки в межах 30 хвилин, принаймні 60% кальцієвмісної сполуки вивільняється з таблетки в межах 20 хвилин, принаймні 70% кальцієвмісної сполуки вивільняється з таблетки в межах 20 хвилин, принаймні 80% кальцієвмісної сполуки вивільняється з таблетки в межах 20 хвилин, принаймні 60% кальцієвмісної сполуки вивільняється з таблетки в межах 10 хвилин, принаймні 70% кальцієвмісної сполуки вивільняється з таблетки в межах 10 хвилин, принаймні 80% кальцієвмісної сполуки вивільняється з таблетки в межах 10 хвилин, як виміряно за допомогою in vitro теста розчинення згідно з Евр.Фарм./USP (лопать, 50 об/хв. в середовищі розчинення: 1000 мл 0,1 Μ НСІ, що містить 0,04% цетриміду, 37°С) В прикладах приведених тут, аналіз розчинення проводили згідно з Евр.Фарм./USP використовуючи апарат розчинення 2 (Лопатевий апарат) і із швидкістю лопаті 50 об/хв. Середовищем розчинення був 0,1 Μ НСІ з додаванням катіонної поверхнево-активної речовини цетриміду, 0,04% (в/об). Рівень концентрації 0,04% (в/об) цетриміду в 0,1 N НСІ визначається критичною концентрацією міцели Цетримід додають для того щоб зменшити поверхневий натяг. Швидкості розчинення для Прикладів 1 і 2 згідно з винаходом типово були дуже високими і приблизно 90% таблетки розчинялось вже після десяти хвилин. На противагу цьому, швидкості розчинення для двох порівняльних прикладів були досить малими і тільки 17 - 42% в/в розчинялось після 10 хв. Інші інгредієнти в композиції, що містить принаймні, частково покриту плівкою кальцієвмісну сполуку, комбінація або композицію згідно з винаходом Як згадано вище, інші інгредієнти, окрім, принаймні, частково покритої плівкою кальцієвмісної сполуки, комбінації або композиції, можуть бути включені в композицію винаходу. Таким чином, можуть бути присутні одна або більша кількість активних речовин, таких як, наприклад, терапевтично активна речовина і/або нутрієнт, включаючи вітамін, такий як, наприклад, вітамін D, включаючи вітамін D2 і D3, вітамін В або вітамін К, і їх похідні. Крім того, можуть бути включені один або більше фармацевтично прийнятних екціпієнтів (придатні приклади описані нижче) або добавок. Також можуть бути присутні в композиції згідно з винаходом один або більше ароматизаторів, агентів, що маскують смак, агентів, що покращують сенсорні якості, підкислювачив, підсолоджувачив, включаючи штучні підсолоджувачи і інтенсивні підсолоджувачи. Одержання принаймні, частково покритої плівкою кальцієвмісної сполуки, комбінації або композиції винаходу і фармацевтичної композиції, що 23 95093 містить таку кальцієвмісну сполуку, комбінацію і композицію Представлений винахід також забезпечує спосіб одержання, принаймні, частково покритої плівкою кальцієвмісної сполуки згідно з винаходом, спосіб включає нанесення покривної композиції, що містить одну або більше водорозчинних речовин і одну або більше полімерних речовин на кальцієвмісну сполуку. Накінець, важливо зазначити, що для того щоб одержати задовільні результати, використовувана покривна композиція і/або грануляційна рідина містять суміш або розчин двох компонентів. Коли наноситься одна і таж сама покривна композиція або грануляційна рідина, досягається синергічний ефект і це дозволяє одержати дуже маленькі Са-вмісні таблетки з придатними властивостями. Як згадану тут вище, два компоненти є виключно водорозчинними для забезпечення водорозчинної плівки і нормально розчиняються у водному середовищі краще всього у воді, перед застосуванням. Як видно з Прикладів приведених тут, покривна композиція або грануляційна рідина також можуть містити інші речовини, такі як, наприклад, штучний підсолоджувач. Нормально, водорозчинну речовину і полімерну речовину диспергують або розчиняють у розчиннику, такому як водний або органічний розчинник. В специфічному втіленні, розчинником є водний розчинник. Як згадано тут раніше, покривна композиція може містити один або більше активних речовин, один або більше фармацевтично прийнятних екціпієнтів і/або одну або більше добавок. В одному з втілень до розчинника додають підсолоджувачи, включаючи сильні підсолоджувачи, фарбники, ароматизатори, підкислювачи, смакові агенти або т.і.. Загалом, нанесення покривної композиції проводять шляхом розпилення, плавлення або висушування розпиленням використовуючи псевдозріджений шар, висушування розпиленням, грануляцію розплаву, екструзію, змішування з високим зсувом або роторну обробку. Втілення, що стосуються обробки з використанням псевдозрідженого шару Як зрозуміло з Прикладів приведених тут, специфічне втілення стосується способу, де покривна композиція наноситься із застосуванням псевдозрідженого шару. На кінець використовують наступні умови: Композиції згідно з винаходом одержують нанесенням покриття і агломерацією з верхнім розпиленням в псевдозрідженому шарі в пілотній моделі Glatt GPCG 3 з загальними виробничими параметрами приведеними далі: Розмір порції: Температура грануляції на вході: Кількість грануляційної рідини: Швидкість розпилення: Тиск розпилення: Температура сушіння на вході: 3-5 кг (3-3,5 кг) 45-90 °С (45 і 80 °С) 200-800 грам (200-400 грам) 40-120 г/хв. (40-100 г/хв) 1,5 бар 80-90 °С (80 °С) 24 Кінцева температура сушіння: Кінцева температура охолодження: 5°С 42°С Скораліт 1В від Scora Watrigant SA, France використовували у всіх випробуваннях, якщо не вказано інше. У випадку, коли додавали розчинний наповнювач (водорозчинна речовина) до сухої кальцієвмісної сполуки перед обробкою в псевдозрідженому шарі, тоді поліол або карбогідрат просівали крізь сито 210 мкм (70 меш). Альтернативно, розчинний наповнювач може бути змелений для того щоб зруйнувати грудки і агломерати. Порошкові суміші карбонату кальцію і ксиліту змішували в Kenwood Major із швидкістю 4 протягом 2 хв перед перенесенням до псевдозрідженого шару GPCG 3. Грануляти псевдозрідженого шару після обробки в псевдозрідженому шарі просіювали крізь сито 1,4 мм (12 меш) і потім змішували з гранульованим ароматизатором і стеаратом магнію і потім таблетували використовуючи нормальні 14 мм вогнуті пуансони. У всіх дослідженнях як карбонат кальцію використовували Скораліт 1В або Скораліт 1В основний, якщо не вказано інше. Ці сорта є придатними для зрідження і нанесення покриття у псевдозрідженому шарі, оскільки він складається з окремих кубічних або псевдокубічних кристалів з розміром часточки в інтервалі 5 - 20 мкм і з низьким значенням питомої площі поверхні в інтервалі 0,2 - 0,6 2 г/м . Специфічні приклади можна знайти під заголовком "Карбонат кальцію" і в прикладах приведених тут. Винахід включає часточки або кристали кальцієвмісної сполуки, що мають покриття і є агломерованими. Покриття включає високорозчинну плівку, що принаймні частково покриває повехню кальцієвмісної сполуки, як показано на Фігурі 1. На Фігурі 1А зображені, принаймні, частково покриті плівкою і агломеровані кристали карбонату кальцію згідно з прикладом 1 винаходу. На карбонат кальцію без будь-яких додаткових наповнювачів екціпієнтів наносять покриття і агломерують використовуючи покривний розчин, що складається з коповідону (наприклад ПВП VA64) і ксиліту. На картинці із збільшенням 1500× показана, принаймні, частково покриті кристали карбонату кальцію. Як видно з малюнка гранулят містить дуже маленькі тонкозернисті часточки і гранули з розміром до 400 мкм. Можна побачити субмікронні часточки вставлені або зафіксовані на поверхні кристалу або часточки карбонату кальцію. Хімію вставлення субмікронних часточок перевіряли за допомогою енергорозсіюючої спектроскопії під час СЕМ фотографії. Аналіз виявив, що субмікронні часточки мали найвищу щільність за вуглецем порівняно з середнім зчитуванням з великої площі поверхні, яка включає поверхні між субмікронними часточками. Субмікронні часточки також видні в розплаві при вищих підсиленнях завдяки теплу, що генерується від бомбардування електронами в мікроскопі. Фігури 7А і В є СЕМ фотографіями із збільшенням 1500 і 5000×. На Фігурі 1В показаний гранулят згідно із Європейською заявкою ЕР-А-1128815 від Нікомед 25 Фарма, що включає карбонат кальцію (74,5%), сорбіт (23,3%) і коповідон (2,2%), де 28% розчин коповідону наносять під час стадії гранулювання в пілотному пристрої із псевдозрідженим шаром Glatt GPCG 3. Механізм зв'язування проявляється у формі тонкої павутини або сітки, що включає ПВП VA64, який зв'язує кристали карбонату кальцію разом. Значні кількості тонкодисперсного карбонату кальцію можна побачити разом з великими нерегулярно розподіленими часточками сорбіту. Таким чином, використання тільки коповідону в грануляційній рідині призводить до різних механізмів зв'язування в гранули, де є незрозумілою дія покривної речовини під час стадії гранулювання в псевдозрідженому шарі. Також є незрозумілим включення субмікронних часточок на поверхню кристалів карбонату кальцію. Як згадано тут раніше, ціллю роботи було зробити менші і більш компактні жуйні таблетки або переважно рецептуру, що тане, з дуже добрими сенсорними властивостями. Рецептура повинна добре агломеруватись, добре пресуватись при низькому тиску таблетування даючи таблетки з низьким значенням ламкості, нижче 2%. Ціллю була таблетка з вагою приблизно 1400 мг, що містить 1250 мг карбонату кальцію, і з діаметром 14 мм. Дослідження із гранулюванням в псевдозрідженому шарі показали, що композиція грануляційної рідини (тобто покривна композиція) була критичним параметром і з точки зору досягнення задовільної агломерації, а також з точки зору сприяння пресуванню таблетки при низькому тиску таблетування, що проявляється у низькому значенні ламкості, нижче 2%. Незадовільну агломерацію одержували в тих випадках, коли карбонат кальцію без будь-яких екціпієнтів гранулювали використовуючи 28% розчин коповідону або використовуючи 50% розчин ксиліту. Незадовільний тиск таблетування також одержували в тому випадку, коли таблетки виготовляли з таких гранулятів. Неочікувано, було встановлено, що спостерігається синергічний дворівневий ефект, коли повідон K30 або коповідон, як приклади полімерної речовини (із зв'язувальними властивостями), об'єднати з ксилітом, як прикладом водорозчинної речовини (тобто, розчинний матеріал наповнювач) в грануляційній рідині (тобто, покривній композиції). По перше, на стадії гранулювання в псевдозрідженому шарі досягається дуже швидка агломерації з дуже малим вмістом тонкодисперсного матеріалу і з вузьким розподіленням часточок за розмірами, як показано далі: D(v,0,1)= 30 - 90 мкм D(v, 0,5) = 130 - 350 мкм D(ν, 0,9) = 280 - 800 мкм Аналіз розміру часточок проводили на пристрої Malvern Mastersizer S з довгим столом, де D(v, 0,1), D(v, 0,5) і D(v, 0,9) дають розміри часточок для яких 10%, 50% і 90% об'єму часточок мають розміри нижче даних значень. Вузьке розподілення часточок за розмірами, що досягається в таких прикладах, характеризується низьким значенням розбросу, нижче 2,0. 95093 26 Значення розбросу розраховували як [D(v, 0,9) D(v, 0,1)]/D(v,0,5). Було знайдене вузьке розподілення за розмірами і середній розмір часточки, який співпадає з середнім розміром часточки і розподілення часточок за розмірами вітаміну D3, що є важливим для того щоб гарантувати задовільну гомогенність вітаміну D3 у вторинному грануляті або кінцевій таблетувальній суміші у випадку, коли бажано включити вітамін D у таблетки. По друге, спостерігається синергічна дія, коли грануляти, що базуються на комбінації полімерної зв'язувальної речовини і розчинного наповнювача в грануляційній рідині, пресувались в таблетки. Досягаються дуже добрі криві пресування на противагу рецептурам в яких в грануляційні рідині використовувався тільки один з компонентів. Криві стискання Пресування проводили на роторній таблетувальній машині (Manesty B3B), яка була устаткована контролером сили стискання для того щоб вимірювати тиски таблетування. Криві стискання таблетки показували шляхом побудови графіку межі міцності при стисканні у Ньютонах (Н) до відповідного тиску таблетування в кілоньютонах (кН). Середню межу міцності при стисканні п'яти таблеток вимірювали при тиску таблетування 10, 14, 18, 22 і 26 кН. Задовільна крива стискання характеризувалась прямою лінією по всьому інтервалу тисків таблетування і можна одержати таблетки із задовільними межою міцності при стисканні і ламкістю при низьких тисках таблетування. Ряд рецептур описаних в прикладених прикладах мають значення межі міцності при стисканні в інтервалі 30 - 60 Η і значення ламкості нижче 2% для таблеток одержаних при низьких тисках таблетування 6 -14 кН. Сенсорна оцінка рецептур таблеток кальцію Використовували професійна групу експертів, що складається з семи осіб, для визначення відмінностей між рецептурами таблеток для жування і таблеток, що тануть, стосовно інтенсивності лимонного аромату, розчинності таблетки у роті і присипання або приклеювання залишків таблетки до зубів. Інтенсивність кожної позиції характеризували шляхом побудови кривої шкали візуальної аналогії. Тести проводили в сенсорній лабораторії в контрольованому оточенні. Оцінка певного прикладу проводилася двічі кожним експертом. Статистичні відмінності виражали використовуючи ANOVA з рівнем достовірності 95% і HSD тест Тукі із рівнем значущості 5% для розрізнення значень. Реєстрацію даних і статистичний аналіз проводили використовуючи Compusense 4.0 і Statgraphics 4.0, відповідно. Дві композиції згідно з винаходом досліджували по всім трьом параметрам порівняно з референтними або порівняльними прикладами. Два референсні приклади базуються на двох комерційних зразках безпосередньо пресованого карбонату кальцію, який, як було вказано, має покращені сенсорні якості, коли включається в жуйні таблетки. Результати показані на фігуру 5, на якій показані результати сенсорного аналізу прикладів 3 і 4 згідно з винаходом і референсного прикладу 3 і 4. 27 Два приклади згідно з винаходом дають статистично значущі відмінності порівняно з двома референтними прикладами стосовно збільшення інтенсивності лимонного аромату, краще розчинні і проявляють гірші адгезивні властивості у роті. Визначення певних термінів, що тут використовуються Термін "покриття" означає гомогенний шар, який, принаймні, частково покриває окрему часточку або кристал, яка була піддана нанесенню покриття і агломерації. Візуальний опис кристалів карбонату кальцію підданих нанесенню покриття і агломерації приведений на фігурі 1А. Термін "зернистий матеріал" є синонімом гранульованому матеріалу або просто грануляту. Термін "сформульований" стосується вибору екціпієнтів, носіїв, носіїв, розчинників, співрозчинників, консервантів, фарбників, ароматизаторів і т.і. при виготовленні медикаменту використовуючи згадану композицію. В представленому контексті, термін "фармацевтично прийнятний екціпієнт" стосується будьякого матеріалу, який є інертним у сенсі, що він, по суті, не має будь-якої терапевтичної і/або профілактичної дії per se. Фармацевтично прийнятний екціпієнт може бути доданий до активної лікарської речовини з ціллю зробити її придатною для одержання фармацевтичної рецептури, яка має прийнятні технічні властивості. В представленому контексті, термін "вивільнення" означає розчинення, коли мова іде про in vitro тести по розчиненню. Кальцієвмісні сполука Кальцієвмісна сполука, що міститься в зернистому матеріалі одержаному згідно з винаходом є фізіологічно прийнятною кальцієвмісною сполукою, яка є терапевтично та/або профілактично активною. Як згадувалось вище, кальцій є ключовим елементом у ряді основних процесів в організмі як у формі іонізованого кальцію, так і у формі кальцієвого комплексу (Campell AK.Clin Sci 1987; 72:110). Клітинна поведінка та ріст регулюються кальцієм. Разом із тропоніном кальцій контролює процеси скорочення та розслаблення м'язів (Ebashi S. Proc R Soc Lond 1980; 207:259-86). Селективні кальцієві канали є універсальними компонентами клітинних мембран, а також електрична активність нервової тканини та вивільнення нейросекреторних гранул визначається балансом між внутрішньоклітинним і зовнішньоклітинним рівнями кальцію (Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta 1984;779:201-16). Секреція гормонів і активність основних ферментів та білків залежні від кальцію. Врешті решт, кальцій у формі комплексу фосфату кальцію забезпечує твердість та міцність скелету (Boskey AL. Springer, 1988:171 -26). Через те, що в кістках знаходиться більше, ніж 99% загального вмісту кальцію в організмі, саме "скелетний" кальцій слугує основним довгостроковим резервуаром кальцію. Солі кальцію, такі як, наприклад, карбонат кальцію або фосфат кальцію, використовують як джерела кальцію, особливо для пацієнтів, які 95093 28 страждають від остеопорозу, або знаходяться в групі ризику розвитку остеопорозу, Окрім того, карбонат кальцію застосовують як агент, що нейтралізує кислоту, в антацидних таблетках. Як було вказано вище, кальцій має ряд важливих функцій в організмі ссавців, особливо людей. Окрім того, у багатьох тваринних моделях хронічне низьке споживання кальцію викликає остеопенію. Остеопенія частіше уражає губчату речовину кістки, ніж кортикальний шар кістки, і її не завжди можна повністю вилікувати шляхом поповнення кальцію. Якщо тварина росте, знижене споживання кальцію може викликати затримку росту. У недоношених новонароджених у людей чим вище споживання кальцію, тим швидше відбувається накопичення кальцію у скелеті, яке, при достатньо високих рівнях, може відповідати гестаційному утриманню кальцію. У період, коли відбувається ріст організму, хронічний дефіцит кальцію може викликати рахіт. Додання кальцію у раціон здорових дітей пре- та постпубертатного періоду обумовлює збільшення маси кісткової тканини. У підлітків чим більше споживання кальцію, тим більше утримання кальцію, причому найвищий рівень утримання досягається лише після менархе. Взяті в цілому, ці факти дають підставу вважати, що у дітей та підлітків - за умови, що вони споживають достатньо кальцію, - досягнення максимальної маси кісткової тканини можна оптимізувати шляхом включення в раціон кальцію. Механізми, що беруть участь у покращенні відкладення кальцію в скелеті під час росту, невідомі. Вони, можливо, є вродженими характеристиками процесу мінералізації, який забезпечує оптимальне кальцинування остеоїду при високих рівнях постачання кальцію. Фактори, відповідальні за уповільнення росту при станах дефіциту кальцію, також невідомі, але, звичайно, включають фактори росту, які регулюють розмір скелету. У дорослих людей додання кальцію зменшує швидкість вікової втрати кісткової маси (DawsonHughes В. Am J Clin Nut 1991;54:S274-80). Кальцієві добавки є необхідними для людей, які не можуть або не зможуть досягти відповідних рівнів засвоєння кальцію з їжі. Окрім того, кальцієві добавки необхідні для запобігання або лікування остеопорозу і т.д. До того ж, кальцій може мати протиракову активність у товстій кишці. Декілька попередніх досліджень показали зв'язок між багатим на кальцій раціоном або вживанням кальцієвих добавок та пригніченням раку товстої та прямої кишки. Збільшується кількість доказів, що свідчать про те, що кальцій у комбінації із ацетилсаліциловою кислотою (АСК) та іншими нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (НСПЗЗ) зменшує ризик колоректального раку. Нещодавні наукові дослідження дали ґрунт для припущення, що кальцій може полегшити передменструальний синдром (ПМС). Деякі дослідники впевнені, що порушення в регуляції рівнів кальцію є фактором, який лежить в основі розвитку симптомів ПМС. В одному дослідженні здійснювали спостереження за жінками з групи, що складалась з 466 жінок у постменопаузі з різних місць 29 США, протягом трьох менструальних циклів, половина з яких вживала 1200 мг кальцієвих добавок щодня протягом всього циклу. Кінцеві результати показали, що 48% жінок, які приймали плацебо, мали симптоми ПМС, в той час як ці симптоми спостерігали лише у 30% жінок, які приймали таблетки кальцію. Солі кальцію, такі як, наприклад, карбонат кальцію, використовують в таблетках, і через необхідність у високих дозах кальцію такі таблетки є звичайно таблетками для жування. Проблема полягає у формулюванні, наприклад, таблеток для жування, які містять сіль кальцію, які б мали приємний смак і викликали прийнятні відчуття у роті, а також не мали б характерного домінуючого смаку або відчуття крейди. Кальцієвмісною сполукою, для застосовування за цим винаходом, може бути, наприклад, бісгліцинокальцій, ацетат кальцію, карбонат кальцію, хлорид кальцію, цитрат кальцію, малат цитрат кальцію, корнат кальцію, фторид кальцію, глубіонат кальцію, глюконат кальцію, гліцерофосфат кальцію, гідрофосфат кальцію, гідроксиапатит кальцію, лактат кальцію, лактобіонат кальцію, лактоглюконат кальцію, фосфат кальцію, підолат кальцію, стеарат кальцію і фосфат трикальцію. Іншими джерелами кальцію можуть бути розчинні у воді солі кальцію або комплекси, такі як, наприклад, альгінат кальцію, кальцій-EDTA і подібні, або органічні кальцієвмісні сполуки, такі як, наприклад, органофосфати кальцію. Застосування кісткової муки, доломіту та інших неочищених джерел кальцію не схвалюється через те, що ці джерела можуть містити свинець та інші отруйні домішки. В той же час ці джерела можуть бути придатними за умови їх очищення до бажаного рівня. Кальцієвмісна сполука може застосовуватись окремо або у комбінації із іншими кальцієвмісними сполуками. Особливо переважними є бісгліцинокальцій, ацетат кальцію, карбонат кальцію, хлорид кальцію, цитрат кальцію, малат цитрату кальцію, корнат кальцію, фторид кальцію, глубіонат кальцію, глюконат кальцію, гліцерофосфат кальцію, гідрофосфат кальцію, гідроксиапатит кальцію, лактат кальцію, лактобіонат кальцію, лактоглюконат кальцію, фосфат кальцію, підолат кальцію, стеарат кальцію і фосфат трикальцію. Також можуть застосовуватись суміші різних сполук, що містять кальцій. Як випливає із наведених тут прикладів карбонат кальцію є особливо придатними для застосування у якості сполуки, що містить кальцій, і карбонат кальцію має високий вміст кальцію. Особливий інтерес становить карбонат кальцію. Звичайно, таблетка одержана відповідно до винаходу включає кількість кальцієвмісної сполуки, яка знаходиться у межах від приблизно 100 до приблизно 1000 мг Са, наприклад, від приблизно 150 до приблизно 800 мг, від приблизно 200 до приблизно 700 мг, від приблизно 200 до приблизно 600 мг або від приблизно 200 до приблизно 500 мг Са. Карбонат кальцію 95093 30 Карбонат кальцію може мати три різні кристалічні структури: кальцит, арагоніт і ватерит. З точки зору мінералогії ці структури є окремими мінеральними фазами, що визначаються з огляду на певне розташування атомів кальцію, вуглецю та кисню в кристалічній структурі. Ці особливі фази відбиваються на формі та симетрії кристалічних форм. Наприклад, кристали кальциту існують у чотирьох різних формах: скаленоедричній, призматичній, сферичній та ромбоедричній, а кристали арагоніту можна виділити у вигляді, наприклад, окремих або агрегованих голкоподібних форм. Також існують і інші форми, такі як, наприклад, кубічні форми (Скораліт 1А + В виробництва Scora). Як показано в приведених тут прикладах, придатним за якістю карбонатом кальцію є карбонат кальцію, що має середній розмір часточок 60 мкм або менше, наприклад, 50 мкм або менше, або 40 мкм або менше. Окрім того, предметом інтересу є карбонат кальцію із об'ємною щільністю нижче 2 г/мл. Карбонат кальцію 2064 Мерк (від Merck, Дармштадт, Німеччина) має середній розмір часточок 10-30 мкм, уявну об'ємну густину 0,4 - 0,7 г/мл і 2 питому площу поверхні 0,3 м /г; Карбонат кальцію 2069 Мерк (від Merck, Дармштадт, Німеччина) має середній розмір часточок прибл. 3,9 мкм, уявну об'ємну густину 0,4 - 0,7 г/мл; Скораліт 1А (від Scora Watrigant SA, Франція) має середній розмір часточок 5 - 20 мкм, уявну об'ємну густину 0,7 - 1,0 г/мл і питому площу пове2 рхні 0,6 м /г; Скораліт 1В (від Scora Watrigant SA, Франція) має середній розмір часточок 10-25 мкм, уявну об'ємну густину 0,9 - 1,2 г/мл і питому площу пове2 рхні 0,4 - 0,6 м /г; Скораліт 1А + В (від Scora Watrigant SA, Франція) має середній розмір часточок 7 -25 мкм, уявну об'ємну густину 0,7 - 1,2 г/мл і питому площу пове2 рхні 0,35 - 0,8 м /г; Фармакарб LL (від Chr. Hansen, Махава, Нью Джерсі) L має середній розмір часточок 12-16 мкм, уявну об'ємну густину 1,0 - 1,5 г/мл і питому площу 2 поверхні 0,7 м /г; Стуркал Η має середній розмір часточок прибл. 4 мкм, уявну об'ємну густину 0,48 -0,61 г/мл; Стуркал F має середній розмір часточок прибл. 2,5 мкм, уявну об'ємну густину 0,32 - 0,43 г/мл; Стуркал Μ має середній розмір часточок 7 мкм, уявну об'ємну густину 0,7 - 1,0 г/мл, питому 2 площу поверхні 1,0 м /г; Мікхарт 10, SPL, 15, 40 і 65 (від Provencale, Провансаль, Франція); Мікхарт 10 має середній розмір часточок 10 мкм, Мікхарт SPL має середній розмір часточок 20 мкм, Мікхарт 15 має середній розмір часточок 17 мкм, Мікхарт 40 має середній розмір часточок 30 мкм, уявну об'ємну густину 1,1 - 1,5 г/мл; 31 Мікхарт 65 має середній розмір часточок 60 мкм, уявну об'ємну густину 1,25 - 1,7 г/мл; Хуберкаль Еліт 500 (доступний від J.M.Huber Corp., США) має середній розмір часточки 5,8 мкм 2 і питому площу поверхні 1,8 м /г; Хуберкаль Еліт 500 (доступний від J.M.Huber Corp., США) має середній розмір часточки 8,2 мкм 2 і питому площу поверхні 1,3 м /г. Оміапур 35, (від Omya S.A.S, Париж, Франція) має середній розмір часточок 5 - 30 мкм і питому 2 площу поверхні 2,9 м /г; Сокал P2PHV (від Solvay, Брюссель, Бельгія) має середній розмір часточок 1,5 мкм, уявну об'ємну густину 0,28 г/мл, питому площу поверхні 7,0 2 м /г; Кальці Пур 250 Heavy, Кальці Пур 250 Extra Heavy і Кальці Пур GCC HD 212 має середній розмір часточок 10 - 30 мкм, уявну об'ємну густину 0,9 2 - 1,2 г/мл, питому площу поверхні 0,7 м /г (від Particle Dynamic Inc., Сент-Луїс. Монтана). Вміст кальцієвмісної сполуки в таблетці одержаній згідно з представленим винаходом знаходиться в інтервалі від приблизно 40% до приблизно 100% в/в, як наприклад, від приблизно 45% до приблизно 98% в/в, від приблизно 50% до приблизно 95% в/в, від приблизно 55% до приблизно 90% в/в або принаймні приблизно 60% в/в, принаймні приблизно 65% в/в, принаймні приблизно 70% в/в, принаймні приблизно 75% в/в, принаймні приблизно 80% в/в або принаймні приблизно 85% в/в. Зазвичай, доза кальцію для терапевтичних або профілактичних цілей становить від приблизно 350 мг (наприклад, для новонароджених) до приблизно 1200 мг (матерів, що годують груддю) щоденно. Кількість кальцієвмісної сполуки в таблетках можна регулювати, так що таблетки є придатними для введення 1-4 разів на день, переважно, один раз або двічі на день. Як зазначалось вище, гранулят, одержаний способом за цим винаходом, може використовуватись окремо, але він також добре підходить для наступного одержання з нього твердих дозованих форм, таких як, напр., таблетки, капсули або саше. Спеціаліст в цій галузі повинен знати як узгодити композицію і різні виробничі параметри для того щоб одержати бажаний кальцієвмісний продукт. В одному втіленні винаходу одержаний за цим винаходом гранулят призначений для виробництва таблеток. Часто виникає необхідність додавання одного або більшої кількості фармакологічно прийнятних екципієнтів (напр. змащуючих агентів) для запобігання злипанню та/або збільшення текучості одержаного грануляту. Відповідно, спосіб також включає стадію змішування одержаного грануляту із одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних екципієнтів. У випадку, якщо бажано включити інші активні речовини, окрім сполуки, що містить кальцій, спосіб може також включати стадію додання однієї або більшої кількості терапевтично, профілактично та/або діагностично активної речовини в одержаний гранулят. Такими речовинами є один або більша кількість нутрієнтів, як наприклад, один або більше 95093 32 вітамінів або мінералів. В специфічному втіленні, додатковою активною речовиною є D-вітамін, як наприклад, D3 вітамін, D2 вітамін або їх похідні. D вітамін або інші активні речовини Зернистийматеріал, також як і таблетка одержана згідно з винаходом можуть включати додаткову терапевтично і/або профілактично активну речовину. Особливий інтерес представляє один або більше D-вітамінів. Не обмежуючими прикладами є сухий вітамін D3, 100 CWS доступний від Roche і сухий вітамін D3 100 GFP доступний від BASF. Зернистий матеріал або таблетка одержана за винаходом можуть включати додаткову терапевтичну та/або профілактично активну речовину, або вони можуть містити одну або більшу кількість нутрієнтів, таких як, наприклад, один або більшу кількість вітамінів або мінералів. Предметом особливого інтересу є, наприклад, вітамін В, вітамін С, вітамін D та/або вітамін K, а також мінерали, такі як, наприклад, цинк, магній, селен і т.д. Предметом особливого інтересу є одна або більша кількість сполук - вітамінів D, наприклад вітамін D2 (ергокальциферол) і вітамін D3 (холекальциферол), включаючи сухий вітамін D3, 100 CWS виробництва Roche, і сухий вітамін D3 100 rFP виробництва BASF. Окрім його функції у клітинному та скелетному гомеостазі, вітамін D включений у регулювання деяких основних систем в організмі. Ці функції вітаміну D опосередковані у геномі комплексом, утвореним 1,25-(ОН)2 вітаміном D, який утворюється в основному в нирках, і рецептором вітаміну D (VDR). Останній широко представлений у багатьох видах клітин. Комплекс 1,25-(ОН)2 вітамін D/VDR відіграє важливі регуляторні функції при диференціації клітин та в імунній системі. Деякі із цих функцій ймовірно залежать від здатності деяких тканин, окрім тканин нирок, виробляти 1,25(ОН)2 вітамін D місцево і діяти паракринно (Adams JS et al. Endocrinology 1996; 137:4514-7). У людей дефіцит вітаміну D спричиняє рахіт у дітей і остеомаляцию у дорослих. Основним відхиленням є затримка у швидкості мінералізації остеоїду, який відкладається остеобластом (Peacock M. London Livingstone, 1993:83-118). Невідомо, чи пов'язана така затримка із залежним від 1,25-(ОН)2 вітаміну D механізмом в остеобласті, або дефіцитом кальцію і фосфату в результаті малабсорції, або їх комбінацією. Разом із затримкою мінералізації має місце зменшення доставки кальцію та фосфату, важкий вторинний гіперпаратиреоз разом із гіпокальцинемією та гіпофoфатемією, а також підвищення темпів ремодулювання кістки. Недостатність вітаміну D, преклінічна фаза дефіциту вітаміну D, також спричинює зменшення постачання кальцію та вторинний гіперпаратиреоз, хоча і не так гостро, ніж при дефіциті. Якщо цей стан переходить в хронічний, розвивається остеопенія. Біохімічним процесом, який лежить в основі стану недостачі кальцію, є, ймовірно, невідповідний рівень 1,25-(ОН)2 вітаміну D через зменшення його субстрату 25-OHD (Francis RM et al. Eur J Clin Invest 1983; 13:391-6). Стан недостачі вітаміну D 33 95093 найчастіше спостерігають у людей похилого віку. Із віком відбувається зменшення рівня 25-ОН вітаміну D в сироватці через зменшення перебування на сонці та, можливо, через зменшення темпів процесів синтезу в шкірі. Окрім того, у осіб похилого віку цей стан поглиблюється в результаті зменшення поглинання кальцію і парадоксального зменшення абсорбції кальцію. Зниження функціонування нирок із віком, що спричиняє зменшення утворення 1,25-(ОН)2 вітаміну D в нирках, може бути одним із додаткових факторів. Проведено багато досліджень впливу додання вітаміну D на процес розрідження кісток у осіб похилого віку. Деяким з них додавали кальцій, а деяким терапію проводили без додання кальцію. Результати досліджень свідчать про те, що, хоча додання вітаміну D є необхідним для усунення дефіциту і недостачі, для кісток набагато важливішим є додання кальцію через те, що основним відхиленням у кістках є дефіцит кальцію. Описані в літературі останні результати клінічних досліджень свідчать про те, що існує тенденція вважати, що старшим пацієнтам необхідні вищі дози вітаміну D (Compston JE. BMJ 1998;317:1466-67). Відкрите квазірандомізоване дослідження ін'єкцій 150000 - 300000 МО вітаміну D на рік (що відповідає прибл. 400 - 800 МО/день) проілюструвало значне зменшення загальної кількості переломів, але не кількості переломів стегна у пацієнтів, що проходили лікування (Heikinheimo RJ et al. Calcif Tissue Int 1992; 51:105-110). З вищесказаного випливає, що предметом інтересу є комбінація кальцію та вітаміну D. Рекомендованими добовими дозами (РДД) кальцію та вітаміну D3 є наступні: (Європейська комісія. Звіт з проблеми остеопорозу в Європейському співтоваристві. Профілактичні заходи. Бюро офіційних публікацій Європейського економічного співтовариства, Люксембург 1998): Вікова група Новонароджені Діти Чоловіки Жінки Вагітні жінки Жінки, що годують груддю (вік) 0 - 0,5 0,5 - 1,0 1,0 - 3,0 4,0 - 7,0 8,0 - 10 11 - 17 18 - 24 25- 65 65+ 11 - 17 18 - 24 25 - 50 51 - 65 65+ Кальцій Вітамін D3 (мг)* (мкг) 400 10 - 25 360 - 400 10 - 25 400 - 600 10 450 - 600 0 - 10 550 - 700 0 - 10 900 - 1000 0 - 10 900 - 1000 0 - 15 700 - 800 0 - 10 700 - 800 10 900 - 1000 0 - 15 900 - 1000 0 - 10 700 - 800 0 -10 800 0 - 10 700 - 800 10 700 - 900 10 1200 10 * РДД кальцію є різна у різних країнах і у багатьох країнах наразі переоцінюється. Вітамін D є дуже чутливим до вологості і зазнає розкладання. Тому вітамін D часто вводять у захисну матрицю. Відповідно, якщо одержана таб 34 летка містить вітамін D, дуже важливо забезпечити, щоб сили пресування, які діють на таблетку на стадії таблетування, не погіршили захисної дії матриці і, відповідно, негативно не вплинули на стабільність вітаміну D. З огляду на це комбінація різних компонентів в одержаному за цим винаходом грануляті або таблетці зарекомендувала себе як дуже придатна у тих випадках, коли вітамін D також включений в композицію через те, що існує можливість прикладати відносно невелику силу пресування при таблетуванні і все ж одержувати таблетку із придатною механічною міцністю (міцність роздавлювання, крихкість і т.д.). В специфічному втіленні, винахід забезпечує таблетку, що містить і) кальцієвмісну сполуку, як активну речовину, іі) вітамін D, і ііі) необов'язково, один або більше фармацевтично прийнятних екціпієнтів або активних речовин. Більш особливо, таблетка може містити і) принаймні 200 мг кальцієвмісної сполуки (звичайно у межах 200 - 1500 мг), іі) принаймні 5 мкг вітаміну D (звичайно у межах 5-100 мкг - 1 мкг = 40 МО) і ііі) необов'язково, один або більшу кількість фармацевтично прийнятних екципієнтів або активних речовин. В окремому втіленні, винахід стосується таблетки, що містить і) від приблизно 50% до приблизно 90% ваг/ваг сполуки, що містить кальцій, іі) від приблизно 0,00029% до приблизно 0,0122 ваг/ваг вітаміну D, і ііі) необов'язково, один або більшу кількість фармацевтично прийнятних екципієнтів або активних речовин, за умови, що загальна кількість компонентів відповідає приблизно 100% ваг/ваг. Зокрема, таблетка може містити і) від приблизно 50% до приблизно 90% ваг/ваг сполуки, що містить кальцій, іі) від приблизно 5 до приблизно 30% ваг/ваг підсолоджуючого агента, ііі) від приблизно 0,12% до приблизно 4,9% ваг/ваг вітаміну D, включно із захисною матрицею, iv) необов'язково, один або більшу кількість фармацевтично прийнятних екципієнтів або активних речовин, за умови, що загальна кількість компонентів відповідає приблизно 100% ваг/ваг. Інші активні інгредієнти Прикладами є ізофлавони, вітамін K, вітамін С, вітамін В6 і олігосахариди, такі як інулін і олігофруктоза. Ізофлавони проявляють слабку оестрогенну дію і можуть. Таким чином, підвищувати щільність кісток у пост-менопаузальних жінок. Ізофлавони доступні під торговою маркою Новасой 400 від ADM Nutraceutical, Ілінойс, США. Новасой 400 містить 40% ізофлавонів і типово використовується в кількості достатній для забезпечення 25 - 100 мг ізофлавону/дозу. Ізофлавони можуть бути включені в другий гранулят; однак, Новасой 400 є порошком з відносно високою здатністю до склеювання і переважно, що він включається в перший гранулят для гарантування його однорідного розподілення. Вітамін K (більш особливо вітамін K1) може покращувати біохімічні маркери утворення кісток і густини кісток і низькі концентрації вітаміну 35 K1 пов'язують з низькою мінеральною щільністю кісток і ламкістю кісток. Вітамін K1 доступний від Roche як сухий Вітамін K, 5% SD, суха речовина містить 5% вітаміну K1. Типово вітамін K1 буде використовуватись як кількості достатній для забезпечення від 0,05 до 5 мг вітаміну K1/дозу. Вітамін С і вітамін В6 (доступні серед інших від Roche, Takeda і BASF) функціонують як кофактори в утворенні колагену, основного компонента органічного матриксу кісток. Вітамін С і вітамін В6 буде типово використовуватись в кількостях достатніх для забезпечення від 60 до 200 мг вітаміну С/дозу і від 1,6 до 4,8 мг вітаміну В6/дозу, відповідно. Олігосахариди показали сприяння і підвищення абсорбції кальцію і можуть типово використовуватись в кількостях достатніх для забезпечення від 0,3 до 5 г олігосахариду/дозу. Загалом, бажано, щоб загалом щоденно вводилось, принаймні, 5 г олігосахариду для сприяння поглинання кальцію і одержання добіологічної дії. Коли використовується активний компонент, який складає невелику частину грануляту, наприклад вітамін D, загалом спочатку одержується попередня суміш такого компоненту і першого грануляту перед змішуванням попередньо суміші і необхідної кількості першого грануляту, що зали 95093 36 шилась. Це гарантує однорідне розподілення неосновного компоненту в другому грануляті. Фармацевтично прийнятні екціпієнти У цьомуописі термін "фармацевтично прийнятний екціпієнт" вживається для позначення будьякого матеріалу, який є інертним в тому сенсі, що він загалом не має терапевтичної та/або профілактичної дії per se. Фармацевтично прийнятний екціпієнт можна додавати до активної лікарської речовини з метою забезпечення одержання фармацевтичної композиції, яка має прийнятні технологічні властивості. Кальцієвмісну сполуку звичайно змішують з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних екціпієнтів перед пресуванням у таблетки. Такі екціпієнти включають екціпієнти, які звичайно застосовують у рецептурах твердих дозованих форм, такі як, наприклад, наповнювачі, зв'язувальні агенти, дезінтегранти, змащувальні агенти, ароматизатори, фарбники, включно із підсолоджувачами, рН коригуючі агенти, буферу вальні агенти, стабілізатори і т.і. Нижче наведені приклади екціпієнтів, придатних для застосування у таблетці, одержані за цим винаходом. Екціпєнт Концентрація [% в/в рецептури] Підсолоджувачи якщо присутній, макс. 20 (3 - 40) Штучні підсолоджувачи Якщо присутній, макс. 0,3 (0,02 - 0,3) Смакові агенти Якщо присутній, макс. 3 (0,1 - 3) Дезінтегранти 0,5-5 Гліданти і змащувальні агенти 0,1-5 Наповнювачи/розріджувачи/зв'язувальні агенти, включаючи водорозчинну речови- 0,1-20(0,1 -15) ну Плівкоутворюючі агенти (полімерні речовини) 0,1-5 Плівкові добавки Якщо присутній, макс. 5 (0,05 - 5) Підсолоджувачи Прикладами придатних підсолоджувачив є декстроза, еритрит, фруктоза, гліцерин, глюкоза, інозит, ізомальтит, лактит, лактоза, мальтит, мальтоза, маніт, сорбіт, цукроза, тагатоза, трегалоза, ксиліт і т.д. Сорбіти, напр. Neosorb P100T, Sorbidex P166B0 і Sorbogem Fines Crystalline Сорбіт виробництва Roquette Freres, Cerestar і SPI Polyols Inc. відповідно. Maltisorb P90 (мальтит) виробництва Roquette Freres, Ксиліт СМ50, Fructofin CM (фруктоза) і Lactitol CM50 виробництва Danisco Підсолоджувач, Isomalt ST-PF, Gaio Tagatose і Manitol виробництва Palatinit, Aria Foods і Roquette, Freres відповідно. Сорбіт має підсолоджуючу дію (у порівнянні із цукрозою) 0,55; мальтит має підсолоджуючу дію