Піримідинові сполуки, композиції і способи застосування

Реферат: Представлений винахід стосується сполук формули І, включаючи їх стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери, сольвати, метаболіти і фармацевтично прийнятні солі, що можуть використовуватися при модулюванні сигнального шляху РІКК зв'язаної кінази, наприклад, mTOR, і для лікування захворювань (наприклад, злоякісної пухлини), опосередкованих, принаймні частково, порушеною регуляцією сигнального шляху РІКК (наприклад, mTOR). A 1 R N 2 R N B D (I) UA 101676 C2 (12) UA 101676 C2 UA 101676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Опис Перехресне посилання на споріднені заявки Дана заявка вимагає пріоритет попередньої заявки США № 61/085309, поданої 31.07.2008 року, зміст якої включений в дану заявку за допомогою посилання для всіх цілей. Інформація, яка стосується державного спонсорування або дослідження розробки, відсутня. Рівень техніки Мішень рапаміцину в ссавців (mTOR) являє собою серин/треонінкіназу з молекулярною масою 289 кДа, яку відносять до сімейства фосфоінозитид-3-кіназоподібної кінази (PIKK), оскільки вона містить на карбоксильному кінці домен кінази, який має значну гомологію послідовності з каталітичним доменом ліпідної кінази фосфоінозитид 3-кінази (PI3K). Крім каталітичного домену на C-кінці mTOR кіназа також містить FKBP12-рапаміцинзв’язувальний (FRB) домен, передбачуваний репресорний домен біля C-кінця і до 20 тандемно повторюваних HEAT мотивів на N-кінці, а також FRAP-ATM-TRRAP (FAT) і C-кінцевий домен FAT. Дивися, Huang і Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377. У літературі, mTOR кіназу також називають FRAP (FKBP12 і рапаміцинзв’язувальний білок), RAFT1 (рапаміцин і FKBP12 мішень 1), RAPT1 (рапаміцин мішень 1). mTOR кіназа може бути активована факторами росту через PI3K-Akt шлях або клітинними стресами, такими як брак поживних речовин або гіпоксія. Вважають, що активація mTOR кінази відіграє центральну роль у регуляції росту клітин і клітинної виживаності за допомогою широкого ряду клітинних функцій, включаючи трансляцію, транскрипцію, кругообіг мРНК, стабільність білків, реорганізацію актинового цитоскелету й аутофагію. Для докладного огляду біології mTOR клітинної сигналізації і потенційних терапевтичних ефектів модулювання mTOR сигнальної взаємодії, дивися Sabatini, D.M. і Guertin, D.A. (2005) An Expanding Role for mTOR in Cancer TRENDS in Molecular Medicine, 11, 353-361; Chiang, G.C. and Abraham, R.T. (2007) Targeting the mTOR signaling network in cancer TRENDS 13, 433-442; Jacinto and Hall (2005) Tor signaling in bugs, brain and brawn Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 4, 117-126; і Sabatini, D.M. and Guertin, D.A. (2007) Defining the Role of mTOR in Cancer Cancer Cell, 12, 9-22. Дослідники, які вивчають біологію mTOR кінази, знайшли патологічний зв'язок між дисрегулюванням передачі mTOR клітинного сигналу і багатьма захворюваннями, включаючи імунологічні розлади, злоякісну пухлину, порушення обміну речовин, серцево-судинні захворювання і неврологічні розлади. Наприклад, існують докази, які показують, що сигнальний шлях PI3K-AKT, який йде після mTOR кінази, звичайно надактивується в ракових клітинах, що згодом приводить до гіперактивації цілей на початку сигнального шляху, таких як mTOR кіназа. Більш конкретно, компоненти шляху PI3K-AKT, які мутовані в різних пухлинах людини, включають, мутації активації рецепторів фактора росту і збільшення і надекспресію PI3K і AKT. Крім того, існують докази, які показують, що різні типи пухлин, включаючи гліобластому, гепатоцелюлярну карциному, карциному легені, меланому, ендометріальні карциноми і рак простати, містять мутації негативних регуляторів, що призводять до утрати функції PI3K-AKT шляхів, таких як фосфатази і гомолог тензину, вилученого на хромосомі 10 (PTEN) і комплексу туберозного склерозу (TSC1/TSC2), що також призводить до гіперактивної передачі сигналів mTOR кінази. Вищесказане припускає, що інгібітори mTOR кінази можуть бути ефективними терапевтичними засобами для лікування хвороб, викликаних, принаймні частково, гіперактивністю сигнального шляху mTOR кінази. mTOR кіназа існує у вигляді двох фізично і функціонально різних сигнальних комплексів (тобто, mTORC1 і mTORC2). mTORC1, також відомий як "комплекс mTOR-Raptor" або "рапаміцинчутливий комплекс", тому що він зв'язується з і інгібується інгібітором рапаміцином, що має невелику молекулу. mTORC1 визначається по наявності mTOR білків, Raptor і mLST8. Рапаміцин, як такий, є макролідом, і був виявлений як перший інгібітор mTOR кінази, що має невелику молекулу. Біологічна активність рапаміцину виявляється завдяки формуванню потрійного комплексу з mTOR і FKBP 12, що є цитозольним зв’язувальним білком, збірно названий імунофіліном. Рапаміцин діє для індукції димеризації mTOR і FKBP 12. Утворення комплексу рапаміцин-FKBP12 приводить до появи нової функції білка, оскільки комплекс зв'язується безпосередньо з mTOR і інгібує функцію mTOR. Другий, пізніше виявлений mTORC комплекс, mTORC2, характеризується наявністю білків mTOR, Rictor, Protor-1, mLST8 і mSIN1. mTORC2 також називається як "комплекс mTOR-Rictor" або "рапаміциннечутливий" комплекс, тому що він не зв'язується з рапаміцином. Обидва комплекси mTOR відіграють важливі ролі у внутрішньоклітинних сигнальних шляхах, що впливають на ріст клітини, проліферацію і виживання. Наприклад, розташовані наприкінці сигнального шляху мішеневі білки mTORC1 включають рибосомні кінази S6 (наприклад, S6K1, 1 UA 101676 C2 5 10 15 20 25 S6K2) і білка-1, що зв'язує еукаріотичний фактор ініціації 4Е (4E-BP1), які є ключовими регуляторами білкової трансляції в клітинах. Крім того, mTORC2 відповідальний за фосфориляцію AKT (S473); і дослідження показали, що безконтрольна проліферація клітин внаслідок гіперактивації AKT є відмітною ознакою декількох типів раку. В даний час декілька аналогів рапаміцину знаходяться в стадії клінічних досліджень для злоякісної пухлини (наприклад, Wyeths CCI-779, Novartis RAD001 і Ariad Pharmaceuticals AP23573). Цікаво, клінічні дані показують, що аналоги рапаміцину, ймовірно, ефективні відносно визначених типів злоякісної пухлини, такий як лімфома з клітин мантійної зони, злоякісна пухлина ендометрію і нирковоклітинний рак. Відкриття другого mTOR білкового комплексу (mTOR2), що не інгібується рапаміцином або її аналогами, передбачає, що інгібування mTOR рапаміцином є неповним і що безпосередній інгібітор mTOR кінази, що може інгібувати і mTORC1 і mTORC2 на каталітичній зв’язувальній ділянці ATP, може бути ефективнішим і мати ширшу протипухлинну активність, ніж рапаміцин і його аналоги. mTOR інгібітори з невеликою молекулою були нещодавно описані, у тому числі в патентній заявці США № 11/599663 і 11/657156, OSI Pharmaceuticals Inc.; у міжнародних заявках WO/2008/023161 і WO/2006/090169, Kudos Pharmacuticals; у міжнародних заявках WO/2008/032060, WO/2008/032086, WO/2008/032033, WO/2008/032028, WO/2008/032036, WO/2008/032089, WO/2008/032072, WO/2008/031091, AstraZeneca. У світлі вищого об’єму знань про роль mTOR передачі сигналів при захворюваннях (наприклад, злоякісна пухлина), бажано мати mTOR (включаючи mTORC1 і mTORC2) інгібітори з невеликою молекулою, які можуть бути використані для лікування захворювань, у яких спостерігається аберантна активність mTOR, таких як, наприклад, при злоякісній пухлині. Крім того, бажано мати інгібітори з невеликою молекулою відповідних ферментів (наприклад, PI3K, AKT), які функціонують на початку або наприкінці сигнального шляху mTOR. Суть винаходу В одному з аспектів винахід належить до сполук формули I , 30 35 40 45 50 1 2 де змінні R , R , A, B і D мають значення, як описані в даному документі. В іншому аспекті, даний винахід належить до фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули I, або її підформули, як описано в даному документі, і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. В іншому аспекті, даний винахід належить до способу лікування злоякісних пухлин, як описано в даному документі, у ссавця, що включає введення пацієнту терапевтично прийнятної кількості сполуки формули I або її підформули, як описано в даному документі. В іншому аспекті, даний винахід належить до способу інгібування активності mTOR кінази в ссавця, використовуючи сполуки формули I або її підформули, як описано в даному документі. В іншому аспекті, даний винахід належить до застосування сполуки формули I або її підформули, як описано в даному документі, для одержання лікарського засобу для лікування злоякісної пухлини. В іншому аспекті, даний винахід належить до способів для використання сполук формули I або її підформули, описаних у даному документі, для лікування захворювання, наприклад, злоякісної пухлини, опосередкованих принаймні частково, порушеною регуляцією PIKK сигнального шляху (наприклад mTOR кіназна передача сигналу). Опис малюнків Фігура 1A, фігура 1B, фігура 1C, фігура 1D, фігура 1E і фігура 1F ілюструють деякі конкретні групи W, представлені формулою І. Фігура 2A і фігура 2B ілюструють деякі конкретні групи D, представлені у формулі I. Фігура 3A, фігура 3B, фігура 3C, фігура 3D і фігура 3E ілюструють деякі сполуки формули I. 2 UA 101676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Докладний опис винаходу I. ВИЗНАЧЕННЯ Використовуваний у даному документі термін "алкіл", сам по собі або як частина іншого замісника, має на увазі, якщо не вказано іншого, прямий або розгалужений вуглеводневий радикал, що має вказане число атомів вуглецю (тобто, C1-8 має на увазі від одного до восьми атомів вуглецю). Приклади алкільної групи включають метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, трет-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил тощо. Термін "алкеніл" належить до ненасиченого алкільного радикалу, що має один або декілька подвійних зв’язків. Подібним чином, термін "алкініл" належить до ненасиченого алкільного радикалу, що має один або декілька подвійних зв’язків. Приклади таких ненасичених алкільних груп включають вініл, 2пропеніл, кротил, 2-ізопентеніл, 2-(бутадієніл), 2,4-пентадієніл, 3-(1,4-пентадієніл), етиніл, 1- і 3пропініл, 3-бутиніл і вищі гомологи й ізомери. Термін "циклоалкіл," "карбоциклічний" або "карбоцикл" належить до вуглеводневих кілець, які мають вказане число кільцевих атомів (наприклад, C3-6 циклоалкіл) і є повністю насиченими або мають не більше одного подвійного зв'язку між вершинами кільця. Використовуваний у даному документі "циклоалкіл," "карбоциклічний" або "карбоцикл" також належать до біциклічних, поліциклічних і спіроциклічних вуглеводневих кілець, таких як, наприклад, біцикло[2,2,1]гептан, пінан, біцикло[2,2,2]октан, адамантан, норборнен, спіроциклічний C5-12 алкан і т. д. Використовувані в даному документі терміни "алкеніл," "алкініл," "циклоалкіл”, "карбоцикл" і "карбоциклічний" мають на увазі охоплення їх моно- і полігалогенованих варіантів. Термін "гетероалкіл", сам по собі або в поєднанні з іншим терміном, має на увазі, якщо не вказано іншого, стабільний прямий або розгалужений вуглеводневий радикал, що складається з установленого числа атомів вуглецю і від одного до трьох гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з O, N, Si і S, і де атоми азоту і сірки необов'язково можуть бути окислені і гетероатом азот необов'язково може бути кватернізований. Гетероатом(и) O, N і S можуть бути в будь-якому положенні гетероалкільної групи. Гетероатом Si може бути в будь-якому положенні гетероалкільної групи, включаючи положення, у якому алкільна група приєднана до залишку молекули. "Гетероалкіл" може містити до трьох одиниць ненасиченості, і також включає моно- і полігалогеновані варіанти або їхні сполучення. Приклади включають -CH2-CH2O-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 і –CH=CH=N(CH3)-CH3. До двох гетероатомів можуть бути послідовними, такі як, наприклад, -CH2-NH-OCH3 і -CH2-O-Si(CH3)3. Термін "гетероциклоалкіл", "гетероциклічний" або "гетероцикл" належить до циклоалканової групи, що містить від одного до п'яти гетероатомів, вибраних з N, O і S, де атоми азоту і сірки необов'язково окислені, і атом(и) азоту необов'язково кватернізований(і). Якщо не вказано іншого, "гетероциклоалкільне", "гетероциклічне" або кільце "гетероцикл" можуть бути моноциклічною, біциклічною, спіроциклічною або аполіциклічною кільцевою системою. Необмежувальні приклади "гетероциклоалкільне", "гетероциклічне" або кільце "гетероцикл" включають піролідин, піперидин, імідазолідин, піразолідин, бутиролактам, валеролактам, імідазолідинон, гідантоїн, діоксолан, фталімід, піперидин, піримідин-2,4(1H,3H)-діон, 1,4-діоксан, морфолін, тіоморфолін, тіоморфолін-S-оксид, тіоморфолін-S,S-оксид, піперазин, піран, піридон, 3-піролін, тіопіран, пірон, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, хінуклідин, тропан тощо. Група "гетероциклоалкіл", "гетероциклічна" або "гетероцикл" може бути приєднана до залишку молекули через один або декілька кільцевих атомів вуглецю або гетероатомів. Термін "гетероциклоалкіл", "гетероциклічний" або "гетероцикл" може включати його моно- і полігалогеновані варіанти. Сполуки за винаходом включають структуру, де насичене гетероциклічне кільце конденсоване з піримідиновим кільцем, що, згідно із даним документом, має на увазі, що гетероциклічне кільце саме по собі конденсоване з піримідиновим ядром, не містить ніяких інших ланок ненасиченості, крім між двома вершинами кілець, які належать (і до яких конденсоване) піримідинове кільце. Термін "алкілен" сам по собі або як частина іншого замісника має на увазі двовалентний радикал, похідне алкану, як показано на прикладі -CH2CH2CH2CH2-. Звичайно, група алкіл (або алкілен) має від 1 до 24 атомів вуглецю, при цьому групи, що мають 10 або менше атомів вуглецю, є переважними відповідно до даного винаходу. "Галогеналкілен" належить до моно- і полігалогенованого варіанту алкілену. "Алкенілен" і "алкінілен" належать до ненасичених форм "алкілену", що містять подвійний або потрійний зв'язки, відповідно, і також мають на увазі включення моно- і полігалогенованих варіантів. Термін "гетероалкілен" сам по собі або як частина іншого замісника має на увазі двовалентний радикал, насичений або ненасичений або поліненасичений, отриманий з гетероалкілу, наприклад, -CH2-CH2-S-CH2CH2- і -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2 3 UA 101676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CH=C(H)CH2-O-CH2- і –S-CH2-C≡C-. У гетероалкіленових групах гетероатоми можуть також знаходитися на одному або обох кінцях ланцюга (наприклад, алкіленокси, алкілендіокси, алкіленаміно, алкілендіаміно тощо). Терміни «алкокси», «алкіламіно» і «алкілтіо» (або тіоалкокси) використовуються в їх звичайному змісті і належать до таких алкільних груп, що прикріплені до залишку молекули через атом кисню, аміногрупу або атом сірки, відповідно. Крім того, у діалкіламіно групах алкільні ділянки можуть бути однаковими або різними і можуть також бути об'єднані з утворенням 3-7 заміщеного кільця за допомогою атома азоту, до якого кожний приєднаний. a b Відповідно, група, представлена як -NR R , належить до піперидинілу, піролідинілу, морфолінілу, азетидинілу і тому подібного. Терміни "гало" або "галоген" сам по собі або як частина іншого, належать, якщо не вказано іншого, до атома фтору, хлору, брому або йоду. Крім того, терміни, такі як "галогеналкіл", належать до моногалогеналкілу і полігалогеналкілу. Наприклад, термін "C 1-4 галогеналкіл" належить до трифторметилу, 2,2,2-трифторетилу, 4-хлорбутилу, 3-бромпропілу, дифторметилу і тому подібного. Термін «арил» означає, якщо інше не обговорено, поліненасичену, звичайно ароматичну вуглеводневу групу, що може являти собою одну єдину циклічну структуру або декілька кілець (до трьох кілець), які сконденсовані разом. Термін «гетероарил» належить до арильних груп (або кілець), що містять від одного до п'яти гетероатомів, вибраних з N, О і S, у яких атоми азоту і сірки можуть бути необов'язково окислені, а атом(и) азоту - необов'язково кватернізований(і). Гетероарильна група може бути приєднана до іншої частини молекули через гетероатом. Необмежувальними прикладами арильних груп є феніл, нафтил, біфеніл, що тоді як необмежувальні приклади гетероарильних груп включають піридил, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, триазиніл, хінолініл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, фталазиніїл, бензотриазиніл, пуриніл, бензімідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, ізобензофурил, ізоіндоліл, індолізиніл, бензотриазиніл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, піразолопіримідиніл, імідазопіридини, бензотіаксоліл, бензофураніл, бензотієніл, індоліл, хіноліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, піразоліл, індазоліл, птеридиніл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, піроліл, тіазоліл, фурил, тієніл тощо. Необов'язкові замісники для кожної з вищевказаних арильних і гетероарильних кільцевих систем, можуть бути вибрані з групи прийнятних замісників, які вказані нижче. Використовуваний у даному документі термін "арилен" загалом належить до будь-якого арилу, що являє собою двовалентний радикал. Для більш конкретного прикладу, "фенілен" належить до двовалентного радикала фенільного кільця. Терміни "1,2-арилен", "1,3-арилен" або "1,4-арилен" належать до геометричних ізомерів конкретного арилену, де, дві групи, приєднані до арилу, як показано у формулі, знаходяться в орто-, мета- або пара- геометричному положенні відносно арилу, відповідно. Використовуваний у даному документі термін "гетероарилен" звичайно належить до будьякого гетероарилу, що являє собою двовалентний радикал. Для більш конкретного прикладу, "піридилен" належить до двовалентного радикала піридильного кільця. Наприклад, 2,5піридилен належить до двовалентного радикала піридильного кільця, у якому дві групи, приєднані до піридиленового кільця, як показано у формулі, приєднані в 2- і 5- положенні в піридиновому кільці. Вищевказані терміни (наприклад, "алкіл", "арил" і "гетероарил"), у деяких варіантах здійснення, будуть включати як заміщені, так і незаміщені форми вказаного радикала. Переважні замісники для кожного типу радикалів приведені нижче. Замісниками алкільних радикалів (включаючи групи, які часто називаються як алкілен, алкеніл, алкініл, гетероалкіл і циклоалкіл) можуть бути різні групи, включаючи, але ними не обмежуючись, -галоген, --OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', ' OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR''C(O)2R', -NHC(NH2)=NH, -NR C(NH2)=NH, NHC(NH2)=NR', -NR'''C(NR'R'')=N-CN, -NR'''C(NR'R'')=NOR', -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', S(O)2NR'R'', -NR'S(O)2R'', -NR'''S(O)2NR'R'', -CN, -NO2, -(CH2)1-4-OR', -(CH2)1-4-NR'R'', -(CH2)1-4-SR', -(CH2)1-4-SiR'R''R''', -(CH2)1-4-OC(O)R', -(CH2)1-4-C(O)R', -(CH2)1-4-CO2R', -(CH2)1-4CONR'R'', у кількості від нуля до (2m’+1), де m' - загальне число атомів вуглецю в кожному радикалі. R', R'' і R''' - кожен незалежно належить до груп, що включають, наприклад, водень, незаміщений C 1-6 алкіл, незаміщений гетероалкіл, незаміщений арил, арил, заміщений 1-3 галогенами, незаміщений C1-6 алкіл, C1-6 алкокси або C1-6 тіоалкокси групи, або незаміщений арил-C1-4 алкільні групи, незаміщений гетероарил, заміщений гетероарил, у числі інших. Якщо R' і R'' приєднані до того самого атома азоту, вони можуть утворювати разом з атомом азоту 3-, 4-, 5-, 6-, або 7-членне кільце. Наприклад, мається на увазі, що -NR'R'' включає 1-піролідиніл і 4 4 UA 101676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 морфолініл. Інші замісники алкільних радикалів, включаючи гетероалкіл, алкілен, включають наприклад, =O, =NR', =N-OR', =N-CN, =NH, де R' включає описані вище замісники. Коли замісник алкільних радикалів (включаючи групи, звичайно як алкілен, алкеніл, алкініл, гетероалкіл і циклоалкіл) містить алкіленовий лінкер (наприклад, -(CH2)1-4-NR'R"), алкіленовий лінкер включає також різні види галогену. Наприклад, лінкер "-(CH2)1-4-", коли використовується як частина замісника, включає дифторметилен, 1,2-дифторетилен і т. д. Аналогічно, замісники для арильних і гетероарильних груп можуть бути різними і звичайно вибраними з групи, що включає, але ними не обмежуючись, -галоген, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)2R', NR'C(O)NR''R''', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', NR'S(O)2R'', -N3, перфтор-C1-4 алкокси, и перфтор-C1-4 алкіл, -(CH2)1-4-OR', -(CH2)1-4-NR'R'', (CH2)1-4-SR', -(CH2)1-4-SiR'R''R''', -(CH2)1-4-OC(O)R', -(CH2)1-4-C(O)R', -(CH2)1-4-CO2R', -(CH2)14CONR'R'', у кількості від нуля до загального числа відкритих валентностей в ароматичній кільцевій системі; і де R', R'' і R''' незалежно вибрані з водню, C 1-6 алкілу, C3-6 циклоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, незаміщеного арилу і гетероарилу, (незаміщений арил)-C1-4 алкілу і незаміщеного арилокси-C1-4 алкілу. Інші прийнятні замісники включають кожний з вищевказаних арильних замісників, приєднаних до кільцевого атома за допомогою алкіленового зв'язку, що складається з 1-4 атомів вуглецю. Коли замісник арильної або гетероарильної групи містить алкіленовий лінкер (наприклад, -(CH2)1-4-NR'R"), алкіленовий лінкер так само включає різні види галогену. Наприклад, лінкер "-(CH2)1-4-", коли використовується як частина замісника, включає дифторметилен, 1,2-дифторетилен, і т. д. Використовуваний у даному документі термін "гетероатом" включає кисню (O), азот (N), сірку (S) і кремній (Si). Використовуваний у даному документі термін "хіральний" належить до молекул, що мають властивість несумісності зі своїм дзеркальним відображенням, тоді як термін "ахіральний" належить до молекул, які сумісні зі своїм відображенням. Використовуваний у даному документі термін "стереоізомери" належить до сполук, що мають однаковий хімічний склад, але відрізняються просторовим розташуванням атомів або груп. "Діастереомер" належить до стереоізомера з двома або більше центрами хіральності, і чиї молекули є дзеркальним відображення одна одної. Діастереомери мають різні фізичні властивості, такі як точки плавлення, точки кипіння, спектральні властивості і хімічні активності. Суміші діастереомерів можна розділити за допомогою високорозрізнювальних аналітичних процедур, таких як електрофорез і хроматографія. "Енантіомери" належать до двох стереоізомерів сполуки, які не збігаються з дзеркальними відображеннями один одного. Стереохімічні визначення й угоди, використовувані в даному документі, в основному відповідають S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York and Eliel, E. and Wilen, S.,Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Сполуки за винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри і відповідно знаходиться в різних стереоізомерних формах. Передбачається, що всі стереоізомерні форми сполук за винаходом, включаючи, але ними не обмежуючись, діастереомери, енантіомери й атропізомери, а також їхні суміші, такі як рацемічні суміші, включені в даний винахід. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. В описі оптично активної сполуки префікси D і L або R і S застосовують для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального центра(ів). Префікси d і l або (+) і (-) використовують для позначення знака обертання сполукою плоскополяризованого світла, де (-) або l означає, що сполука є лівообертальною. Сполука, якій передує (+) або d, є правообертальною. Для заданої хімічної структури ці стереоізомери є ідентичними за винятком того, що вони є дзеркальними відображеннями один одного. Конкретний стереоізомер також можна назвати енантіомером, а суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш енантіомерів 50:50 називають рацемічною сумішшю або рацематом, що утворюєиться, коли в хімічній реакції або хімічному процесі відсутня стереоселекція або стереоспецифічність. Терміни “рацемічна суміш” і “рацемат” належать до еквімолярної суміші двох енантіомерних молекул, позбавленої оптичної активності. Використовуваний у даному документі термін "таутомер" або "таутомерна форма" належить до структурних ізомерів з різними енергіями, що є взаємоперетворюваними внаслідок низького енергетичного бар'єра. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери), можуть перетворюватися один у одного за рахунок міграції протону, наприклад, кето-енольна і імін-енамінна ізомеризації. Валентні таутомери включають взаємоперетворення шляхом 5 UA 101676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 перетворення деяких зв’язувальних електронів. Використовуваний у даному документі термін "сольват" належить до асоціації або комплексу з однієї або декількох молекул розчинника і сполуки за винаходом. Приклади розчинників, що утворюють сольвати, включають, але ними не обмежуються, воду, ізопропанол, етанол, метанол, ДМСО, етилацетат, оцтову кислоту і етаноламін. Термін "гідрат" належить до комплексу, де молекулою розчинника є вода. Використовуваний у даному документі термін "захисна група" належить до замісника, що звичайно використовується для блокування або захисту конкретної функціональної групи в сполуці. Наприклад, "аміно-захисна група" являє собою замісник, приєднаний до аміногрупи, що блокує або захищає аміно-функціональну групу в сполуці. Прийнятні аміно-захисні групи включають ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбоніл (BOC), бензилоксикарбоніл (CBZ) і 9флуоренілметиленоксикарбоніл (Fmoc). Аналогічно, "гідроксизахисна група" належить до замісника гідроксигрупи, що блокує або захищає функціональну гідроксигрупу. Прийнятні захисні групи включає ацетил і силіл. "Карбокси-захисна група" належить до замісника карбоксигрупи, що блокує або захищає функціональну карбоксигрупу. Звичайні карбокси-захисні групи включають фенілсульфонілетил, ціанетил, 2-(триметилсиліл)етил, 2(триметилсиліл)етоксиметил, 2-(п-толуолсульфоніл)етил, 2-(п-нітрофенілсульфеніл)етил, 2(дифенілфосфіно)етил, нітроетил тощо. Загальний огляд захисних груп і їх використання th дивися P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4 edition, Wiley-Interscience, New York, 2006. Використовуваний у даному документі термін "ссавець" включає, але цим не обмежується, людину, мишей, щурів, морських свинок, мавп, собак, кішок, коней, корів, свиней і овець. Використовуваний у даному документі термін "фармацевтично прийнятні солі" включає солі активних сполук, що отримані за допомогою відносно нетоксичних кислот або основ, у залежності від конкретних замісників, що знаходяться в сполуках, описаних у даному винаході. У тому випадку, коли сполуки даного винаходу містять порівняно кислі функціональні групи, їхні солі додавання основ можуть бути отримані шляхом взаємодії нейтральної форми таких сполук з достатньою кількістю бажаної основи, як у відповідному інертному розчиннику, так і без нього. Приклади солей, отриманих з фармацевтично прийнятних неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, сіль тривалентного заліза, сіль двовалентного заліза, сіль літію, магнію, сіль тривалентного марганцю, сіль двовалентного марганцю, сіль калію, натрію, цинку й інші. Солі, отримані з фармацевтично прийнятних органічних основ, містять у собі солі первинного, вторинного і третинного амінів, включаючи заміщені аміни, циклічні аміни, природно утворювані аміни і ін., такі як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, N,N'-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламінетанол, 2-диметиламінетанол, етаноламін, етилендіамін, Nетилморфолін, N-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперадин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і ін. У тому випадку, коли сполуки за даним винаходом містять порівняно основні функціональні групи, солі додавання кислоти можуть бути отримані шляхом взаємодії нейтральної форми таких сполук з достатньою кількістю бажаної кислоти, як у відповідному інертному розчиннику, так і без нього. Приклади фармацевтично прийнятних солей додавання кислоти включають солі неорганічних кислот, таких як соляна, бромистоводнева, азотна, вугільна, однозаміщена вугільна, фосфорна, однозаміщена фосфорна, двозаміщена фосфорна, сірчана, однозаміщена сірчана, йодистоводнева або фосфориста і подібні до них кислоти, а також солі щодо нетоксичних органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, ізомасляна, щавлева, малеїнова, малонова, бензойна, бурштинова, суберинова, фумарова, мигдальна, фталева, бензолсульфонова, паратолілсульфонова, лимонна, винна, метансульфонова і подібні до них. Також охоплюються солі амінокислот, такі як аргінат і подібні до них, і солі таких органічних кислот, як глюкуронова або галактуронова кислота і подібні до них (див., наприклад, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Визначені сполуки за даним винаходом містять як основні, так і кислотні функціональні групи, що дозволяє їх перетворити в солі додавання основи, або додавання кислоти. Нейтральні форми сполук можуть бути регенеровані шляхом обробки солі основою або кислотою і виділення вихідної сполуки стандартним методом. Вихідна форма сполуки відрізняється від різноманітних сольових форм по деяких фізичних властивостях, таких як розчинність у полярних розчинниках, але в решті - це солі еквівалентні вихідній формі сполуки в цілях даного винаходу. Поряд із сольовими формами даний винахід належить до сполук, які знаходяться у вигляді проліків. Використовуваний у даному документі термін “проліки” належить до таких сполук, що 6 UA 101676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 легко піддаються хімічним змінам у фізіологічних умовах з утворенням сполук за даним винаходом. Крім того, проліки можуть бути перетворені в сполуки за даним винаходом за допомогою хімічних або біохімічних методів в умовах ex vivo. Наприклад, проліки можуть повільно перетворюватися в сполуки за даним винаходом, якщо їх помістити в трансдермальний пластир-резервуар разом з відповідним ферментом або хімічним реагентом. Проліки за винаходом включають сполуки, у яких амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг із двох або більшого числа (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків ковалентно зв’язані за допомогою амідного або складноефірного зв'язку з вільною аміногрупою, гідроксильною або карбоксильною групою в складі сполук за даним винаходом. Амінокислотні залишки включають, не обмежуючи ними, 20 природних амінокислот, які звичайно позначаються трибуквеними абревіатурами, а також включають фосфосерин, фосфотреонін, фосфотирозин, 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, гамма-карбоксиглутамат, гіпурову кислоту, октагідроіндол-2-карбонову кислоту, статин, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбонову кислоту, пеницилламін, орнітин, 3метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамма-аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, метил-аланін, пара-бензоїлфенілаланін, фенілгліцин, пропаргілгліцин, саркозин, метіонін сульфон і трет-бутилгліцин. Винахід також належить до додаткових типів пролікарських форм. Наприклад, вільні карбоксильні групи сполуки за винаходом можуть бути перетворені в аміди або складні алкільні ефіри. Як інший приклад, сполуки за даним винаходом, що містять вільні гідроксигрупи, можуть бути перетворені в проліки перетворенням гідроксигрупи в групу, таку як, але не обмежуючи ними, складний ефір фосфорної кислоти, гемісукцинат, диметиламіноацетат або фосфорилоксиметилоксикарбонільну групу, як описано в Fleisher, D. et al., (1996) Поліпшена доставка перорального лікарського засобу: обмеження розчинності переборюються шляхом використання проліків Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115. Винахід також належить до карбаматних проліків гідроксильних аміногруп, а також карбонатних проліків, сульфонатних і сульфатних складних ефірів гідроксильних груп. Винахід також включає перетворення гідроксильних груп у (ацилокси)метилові і (ацилокси)етилові ефіри, де ацильна група може бути алкіловим складним ефіром, необов'язково заміщеним групами, що включають, але ними не обмежуючись, простий ефір, функціональні групи амінів і карбонових кислот, або де ацильна група є складним ефіром амінокислоти відповідно до описаного вище. Пролікарські форми такого типу описані в J. Med. Chem., (1996), 39:10. Більш конкретні приклади включають заміну атома водню в групі спирту на групу, таку як (C 1-6)алканоїлоксиметил, 1-((C16)алканоїлокси)етил, 1-метил-1-((C1-6)алканоїлокси)етил, (C1-6)алкоксикарбонілоксиметил, N-(C16)алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (C 1-6)алканоїл, альфа-аміно(C1-4)алканоїл, арилацил і альфа-аміноацил, або альфа-аміноацил-альфа-аміноацил, де кожна альфа-аміноацильна група незалежно вибрана з природних L-амінокислот, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)алкіл)2 або глікозилу (радикал, що утворюється в результаті відщеплення гідроксильної групи напівацетальної форми карбогідрату). Додаткові приклади таких пролікарських похідних дивися, наприклад, у наступних посиланнях: a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); and e) N. Kakeya, et al, Chem. Pharm. Bull, 32:692 (1984), кожна з яких безпосередньо включена тут за допомогою посилання. Крім того, даний винахід належить до метаболітів сполук за винаходом. Використовуваний у даному документі термін “метаболіт” належить до продукту, отриманому в результаті метаболізму в організмі певної сполуки або її солі. Такі продукти можуть бути отримані в результаті окиснювання, відновлення, гідролізу, амідування, деамідування, етерифікації, деетерифікації, ферментативного розщеплення і тому подібного, сполуки, що вводиться. Продукти метаболізму звичайно можна ідентифікувати отриманням радіоактивно мічених 14 3 (наприклад, C або H) ізотопних сполук за винаходом, парентеральним їх введенням у дозі, що виявляється, (наприклад, більшій ніж приблизно 0,5 мг/кг) тварині, такій як щур, миша, морська свинка, мавпа або людина, відводячи достатню кількість часу на метаболізм (звичайно, приблизно від 30 секунд до 30 годин) і виділяючи продукти його перетворення з сечі, крові або інших біологічних зразків. Ці продукти легко виділити, тому що вони позначені (інші виділяють за допомогою антитіл, здатних зв'язувати епітопи, що залишилися в метаболіті). Структури метаболітів визначають звичайним способом, наприклад, за допомогою аналізів MS, LC/MS або 7 UA 101676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ЯМР. Звичайно аналіз метаболітів проводять у такий же спосіб, як і звичайні дослідження метаболізму лікарських засобів, що добре відомі фахівцям у даній галузі. Продукти метаболізму, якщо вони не виявляються in vivo, можуть використовуватися в діагностичних аналізах для визначення терапевтичної дози сполук за винаходом. Деякі сполуки за даним винаходом можуть існувати в несольватованих формах, а також у сольватованих формах, включаючи гідратовані форми. Звичайно сольватовані форми еквівалентні несольватованим формам і також включені в об’єм даного винаходу. Деякі сполуки за даним винаходом можуть існувати в різних кристалічних або аморфних формах. Як правило усі фізичні форми еквівалентні для застосувань, що передбачаються даним винаходом, і входять в об’єм даного винаходу. Деякі сполуки за даним винаходом містять асиметричні атоми вуглецю (оптичні центри) або подвійні зв'язки; рацемати, діастереомери, геометричні ізомери, регіоізомери й індивідуальні оптичні ізомери (наприклад, індивідуальні енантіомери) - усі входять в об’єм даного винаходу. Сполуки за даним винаходом можуть також містити пропорції атомних ізотопів, які не є природними, для одного або більше атомів, які складають такі сполуки. Наприклад, даний винахід також охоплює ізотопно-мічені сполуки за даним винаходом, ідентичні вказаним в даному документі, але з врахуванням того, що один або більше атомів замінені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, що звичайно зустрічається в природі. Всі ізотопи будь-якого конкретного вказаного атома або елемента і їх застосувань включені в об’єм сполук за винаходом. Приклади ізотопів, що можуть бути включені в сполуки за винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, 2 3 11 13 14 13 15 15 17 18 32 33 35 18 36 123 фтору, хлору і йоду, такі як H, H, C, C, C, N, N, O, O, O, P, P, S, F, Cl, I і 125 3 14 I. Деякі ізотопно-мічені сполуки за даним винаходом (наприклад, мічені H або C) 3 використовують для аналізу розподілу сполуки і/або субстрату в тканинах. Мічені тритієм ( H) і 14 вуглецем-14 ( C) ізотопи використовують через простоту їх одержання і можливості виявлення. 2 Крім того, заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто H, може надати деякі терапевтичні переваги в результаті вищої метаболічної стабільності, (наприклад, підвищеного періоду напіврозпаду in vivo або вимог зниженого дозування), і, отже, при деяких обставинах 15 13 11 18 воно може бути переважним. Позитрон-активні ізотопи, такі як О, N, C, і F використовують у позиційно-емісійній томографії (PET) для досліджень оцінки ступеня зайнятості рецептора субстратом. Ізотопно-мічені сполуки за даним винаходом можуть звичайно бути отримані наступними способами, аналогічними представленим на схемах і/або в прикладах тут далі, заміняючи неізотопно-мічений реагент на ізотопно-мічений реагент. Терміни "лікувати" і "лікування" належать як до терапевтичного лікування, так і до профілактичних або превентивних мір, задача яких полягає в запобіганні або уповільненні (зменшенні) небажаної фізіологічної зміни або порушення, такого як розвитокабо поширення злоякісної пухлини. В цілях даного винаходу, сприятливі або бажані клінічні результати включають, але ними не обмежуються, часткове зняття симптомів, зменшення поширення захворювання, стабілізування (тобто, не погіршення) стану захворювання, стримування або уповільнення розвитку захворювання, зменшення інтенсивності або тимчасове ослаблення стану захворювання, і ремісія (часткова або повна), або які піддаються виявленню або невиявлені. Лікування також може означати збільшення тривалості життя в порівнянні з очікуваною тривалістю життя під час відсутності лікування. Індивідууми, які потребують лікування, включають хворих з відповідним станом або порушенням, а також індивідуумів, які схильні до виникнення стану або порушення, або індивідуумів, яким потрібна профілактика відповідного стану або порушення. Вираз "терапевтично ефективна кількість" має на увазі кількість сполуки за даним винаходом, що (і) чинить лікувальну або профілактичну дію на конкретне захворювання, стан або розлад, (ii) зменшує, пом'якшує або усуває один або декілька симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, або (iii) запобігає або сповільнює прояв одного або декількох симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, описаного в даному документі. У випадку злоякісної пухлини, терапевтично ефективна кількість лікарського засобу може зменшити кількість клітин злоякісної пухлини; зменшити розмір пухлини; інгібувати (тобто деякою мірою сповільнювати і звичайно зупиняти) інфільтрацію злоякісних клітин у периферичні органи; інгібувати (тобто деякою мірою сповільнювати і звичайно зупиняти) пухлинні метастази; деякою мірою інгібувати ріст пухлини; і/або деякою мірою послаблювати один або декілька симптомів, пов'язаних зі злоякісною пухлиною. У залежності від ступеня, у якій лікарський засіб може запобігати ріст і/або убивати існуючі злоякісні клітини, він може бути цитостатичним і/або цитотоксичним. У випадку терапії злоякісної пухлини ефективність можна, наприклад, виміряти, оцінюючи час до прогресування захворювання (TTP) і/або визначаючи коефіцієнт відповіді (RR), 8 UA 101676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 тривалість відповіді і/або якість життя. Терміни "злоякісна пухлина" і "злоякісний" належать до, або описують фізіологічний стан у ссавців, що звичайно характеризується неконтрольованим ростом клітин. "Пухлина" містить одну або декілька ракових клітин. Приклади злоякісної пухлини включають, але цим не обмежуються, карциному, лімфому, бластому, саркому і лейкемію або лімфолейкози. Більш конкретні приклади таких злоякісних пухлин включають плоскоклітинну злоякісну пухлину (наприклад, епітеліальний плоскоклітинний рак), рак легені, включаючи дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені ("NSCLC"), аденокарциному легені і сквамозну карциному легені, злоякісну пухлину черевної порожнини, гепатоцелюлярний рак, рак шлунка, включаючи гастроінтестинальний рак, рак підшлункової залози, гліобластому, цервікальний рак, рак яєчників, рак печінки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, рак товстого кишечнику, рак прямої кишки, колоноректальний рак, ендометріальну карциному або карциному матки, карциному слинних залоз, рак нирок або нирковий рак, рак простати, рак вульви, рак щитовидної залози, карциному печінки, анальну карциному, карциному статевого члена, а також рак голови і шиї. Використовуваний у даному документі термін "допоміжний засіб" належить до використання активних сполук у поєднанні з відомими терапевтичними засобами. Такі засоби включають цитотоксичні режими введення лікарських засобів і/або іонізуюче випромінювання, використовувані в лікуванні різних типів злоякісних пухлин. Приклади допоміжних хіміотерапевтичних агентів, що можуть поєднуватися зі сполуками за винаходом, включають, але цим не обмежуються, наступні: алкілуючі агенти: гірчичний азот, мехлоретамін, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил; Нітрозосечовини: кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), семустин (метил-CCNU), етиленімін/метилмеламін, триетиленмеламін (TEM), триетилен тіофосфорамід (тіотепа), гексаметилмеламін (HMM, альтретамін); алкіл сульфонати: бісульфан; триазини, дакарбазин (DTIC); Антиметаболіти: аналоги фолієвої кислоти, метотрексат, триметрексат, аналоги піримідину, 5-фторурацил, фтордеоксиуридин, гемцитабін, цитозин арабінозид (AraC, цитарабін), 5-азацитидин, 2,2'-дифтордеоксицитидин; Пуринові аналоги: 6-меркаптопурин, 6-тіогуанін, азатіоприн, 2'-діоксикоформіцин (пентостатин, еритрогідроксиноніладенін (EHNA), флубарабін фосфат, 2-хлордеоксіаденозин (кладрибін, 2CdA); інгібітори тoпоізомерази I: камптотецин, топотекан, іринотекан, рубітекан; природні речовини: антимітотичні речовини, паклітаксел, алкалоїди Барвінку, вінбластин (VLB), вінкристин, вінорелбін, таксотер, (доцетаксел), естрамустин, естрамустин фосфат; епіподофіллотоксини, етопозид, теніпозид; антибіотики: актиноміцин D, дауноміцин (рубідоміцин), доксорубіцин (адріаміцин), мітоксантрон, ідарубіцин, блеоміцини, плікаміцин (мітраміцин), мітоміцин C, дактиноміцин; ферменти: L-аспарагіназа, РНКаза A; модифікатори біологічної відповіді: інтерферон-альфа, IL-2, G-CSF, GM-CSF; диференціюючі агенти: похідні ретиноєвої кислоти; радіосенсибілізатори: метронідазол, мізонідазол, десметилмізонідазол, пімонідазол, етанідазол, німоразол, RSU 1069, EO9, RB 6145, SR4233, нікотинамід, 5бромдеозиуридин, 5-йоддеоксиуридин, бромдеоксицитидин; координаційні комплекси платини: цисплатин, карбоплатин; антрацендіон; мітоксантрон, AQ4N заміщена сечовина; гідроксисечовина; похідні метилгідразину: N-метилгідразин (MIH), прокарбазин; адренокортикальний супресор: мітотан (орто-, пара- ДДД), аміноглютетимід; Цитокіни: інтерферон (альфа, бета, гама), інтерлейкін; гормони й антагоністи: адренокортикостероїди/антагоністи, преднізон і еквіваленти, дексаметазон, аміноглютетимід, прогестини, гідроксипрогестерон капроат, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат; естрогени, діетилстилбестрол, етиніл естрадіол/еквіваленти, антиестроген, тамоксифен, андрогени, тестостерон пропіонат, флуоксиместерон/еквіваленти, антиандрогени, флутамід, аналоги гонадотропін-рилізинг-гормон, лейпролід; нестероїдні антіандрогени, флутамід; EGFR інгібітори; і інгібітори протеасоми. Активні сполуки можуть також бути використані як добавки клітинної культури для інгібування mTOR, наприклад, для підвищення сприйнятливості клітини до терапії за допомогою відомих хіміотерапевтичних агентів або іонізуючого випромінювання in vitro. II. A СПОЛУКИ В одному аспекті, даний винахід належить до сполуки формули I 55 9 UA 101676 C2 5 10 15 20 або її фармацевтично прийнятна сіль, де у формулі I, A являє собою 5-8-членне гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S, як вершин кільця, і має 0-2 подвійні зв'язки; необов'язково конденсованим з гетероциклічним кільцем A є 6-членне арильне кільце або 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S; і де кільце A, і, якщо є, 6-членне арильне кільце або 5- або 6-членне гетероарильне кільце, A конденсовані з ним, заміщені далі від 0 до 5 замісниками R , вибраними з групи, яка a a b a b c a a c c c складається з -C(O)OR , -C(O)NR R , -NR R , -OC(O)R , -OR , -SR , -S(O)2R , -S(O)R , -R , a b a c a a c (CH2)1-4-NR R , -(CH2)1-4-NR C(O)R , -(CH2)1-4-OR , -(CH2)1-4-SR , -(CH2)1-4-S(O)2R , -(CH2)1-4c a b S(O)R , галогену, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN і -N3, де R і R , кожен, незалежно, вибраний з водню, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C1-6 гетероалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-6 циклоалкілу, фенілу a b і -(CH2)1-4(феніл), і, необов'язково, R і R , разом з атомом азоту, до якого кожний приєднаний, об'єднані з утворенням 3-7-членного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, c вибраних з N, O і S; R вибраний з C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-6 циклоалкілу, фенілу і -(CH2)1-4 (феніл), і будь-які два замісники, приєднані до того самого атома в 5-8-членному гетероциклічному кільці необов'язково об'єднані з утворенням 3-5-членного A карбоциклічного або 3-5-членного гетероциклічного кільця, заміщеного 0-3 замісниками R ; 1 2 R і R об'єднані з атомами, до яких вони приєднані, з утворенням 5-8-членного насиченого гетероциклічного кільця, що містить -N(W)- як одну з вершин кільця, де W представлений формулою i , 25 30 35 40 45 50 де E вибраний із групи, яка складається з водню, C 6-10 арилу, C5-10 гетероарилу, C3-10 циклоалкілу, C3-10 гетероциклоалкілу, C1-6 алкілу і C1-6 гетероалкілу; і де E незалежно заміщений E d e від 0 до 5 замісниками R , вибраними з групи, яка складається з галогену, F, Cl, Br, I, -NR R , d d d d e d d e f d d e d e SR , -OR , -C(O)OR , -C(O)NR R , -C(O)R , -NR C(O)R , -OC(O)R , -NR C(O)NR R , -OC(O)NR R , d d e d d e d d e d d e f -C(=NOR )NR R , -NR C(=N-CN)NR R , -NR S(O)2NR R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , -R , -NO2, -N3, d e d d d d e =O, -CN, -(CH2)1-4-NR R , -(CH2)1-4-SR , -(CH2)1-4-OR , -(CH2)1-4-C(O)OR , -(CH2)1-4-C(O)NR R , d d e f d d e (CH2)1-4-C(O)R , -(CH2)1-4-NR C(O)R , -(CH2)1-4-OC(O)R , -(CH2)1-4-NR C(O)NR R , -(CH2)1-4d e d d e d d e d d e OC(O)NR R , -(CH2)1-4-C(=NOR )NR R , -(CH2)1-4-NR C(=N-CN)NR R , -(CH2)1-4-NR S(O)2NR R , d d e d e (CH2)1-4-S(O)2R , -(CH2)1-4-S(O)2NR R , -(CH2)1-4-NO2, -(CH2)1-4-N3 и -(CH2)1-4-CN; де R і R , кожен, незалежно, вибраний з водню, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C1-6 гетероалкілу, C2-6 алкенілу, C2d 6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 гетероциклоалкілу, фенілу і -(CH2)1-4-фенілу, і необов'язково R і e R , коли приєднані до того самого атома азоту, об'єднані з утворенням 3-6-членного f гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, вибраних з N, O і S; R вибраний з C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкініл, C3-7 циклоалкіл, C3-7 гетероциклоалкіл, феніл і -(CH2)1-4-фенілу; і де будь-які два замісники, розташовані на сусідніх атомах, або розташовані на тому самому атомі E, необов'язково об'єднані з утворенням 5-6-членного карбоциклічного або гетероциклічного кільця; F вибраний із групи, яка складається з C1-6 алкілену, C2-6 алкенілену, C2-6 алкінілену і C1-6 F гетероалкілену; де F незалежно заміщений від 0 до 3 замісниками R , вибраними з групи, яка g h g g g g h g i складається з галогену, F, Cl, Br, I, -NR R , -SR , -OR , -C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)R , i g g h g h g g h g g h i OC(O)R , -NR C(O)NR R , -OC(O)NR R , NR S(O)2NR R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , -R , -NO2, N3, =O, g h g g g g h -CN, -(CH2)1-4-NR R , -(CH2)1-4-SR , -(CH2)1-4-OR , -(CH2)1-4-C(O)OR , -(CH2)1-4-C(O)NR R , -(CH2)1-4g g h i g g h g h C(O)R , -(CH2)1-4-NR C(O)R , -(CH2)1-4-OC(O)R , -(CH2)1-4-NR C(O)NR R , -(CH2)1-4-OC(O)NR R , g g h g g h (CH2)1-4-NR S(O)2NR R , -(CH2)1-4-S(O)2R , -(CH2)1-4-S(O)2NR R , -(CH2)1-4-NO2, -(CH2)1-4-N3 і g h (CH2)1-4-CN; де R і R , кожен, незалежно, вибраний з водню, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C1-6 10 UA 101676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероалкілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 гетероциклоалкілу, фенілу і -(CH2)1-4-фенілу, і, g h необов'язково, R і R , коли приєднані до того самого атома азоту, об'єднані з утворенням 3-6i членного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, вибраних з N, O і S; R вибраний з C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 гетероциклоалкілу, фенілу і -(CH2)1-4фенілу; G вибраний із групи, яка складається з -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -NHC(=NOH)-, -S(O)0-2- і NHS(O)2-; нижні індекси m і p, кожен, незалежно, дорівнюють цілому числу від 0 до 1; 1 2 де 5-8-членне гетероциклічне кільце, утворене об'єднанням R і R , далі необов'язково містить 1 додатковий гетероатом, вибраний із групи, яка складається з N, O і S, і заміщене від 0 R j k j до 5 замісниками R , вибраними з групи, яка складається з галогену, F, Cl, Br, I, -NR R , -SR , j j j k j j m j OR , -C(O)OR , -C(O)NR R , -NHC(O)R , -OC(O)R , -R , -CN, -(CH2)1-4-CN, -(CH2)1-4OR , -(CH2)1j k j j k j j k 4NR R , -(CH2)1-4-CO2R , -(CH2)1-4C(O)NR R , C2-4 алкенілен-CO2R , C2-4 алкенілен-C(O)NR R , =O, j k =S, і =N-CN, де R і R , кожен, незалежно, вибраний з водню, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 j k алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 гетероциклоалкілу, феніл і -(CH2)1-4-(Ph), і R і R , коли приєднані до того самого атома азоту, необов'язково об'єднані з утворенням 3-6-членного m гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, вибраних з N, O і S; і R вибраний з C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 гетероциклоалкілу і 1 2 (CH2)1-4-(Ph), і де, коли R і R об'єднані з утворенням моноциклічного 5-8-членного гетероциклічного кільця, тоді два будь-яких замісники, приєднані до того самого або до сусідніх атомів моноциклічного 5-8-членного гетероциклічного кільця, необов'язково об'єднані з утворенням 3-7-членного циклоалкільного кільця, 3-7-членного гетероциклоалкільного або кільця 5-6-членного гетероарильного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, вибраних з N, O і S і R заміщеного від 0 до 3 замісниками R ; B вибраний із групи, яка складається з фенілену і 5-6-членного гетероарилену, і заміщений B n від 0 до 4 замісниками R , вибраними з галогену, , F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -C(O)OR , n o n o n n o n n o n n o C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -OR , -NR R , -(CH2)1-4-C(O)OR , -(CH2)1-4-C(O)NR R , n n o p p n o (CH2)1-4-OR , -(CH2)1-4-NR R , -(CH2)1-4-SR і R ; де R і R незалежно вибрані з водню і C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C1-6 гетероалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 n гетероциклоалкілу, фенілу і -(CH2)1-4-(феніл), або, коли приєднані до того самого атома азоту, R o і R необов'язково об'єднані з утворенням 3-6-членного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 p гетероатоми, вибраних з N, O і S; R являє собою C1-6 алкіл, C1-6 галогеналкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, C3-7 циклоалкіл, C3-7 гетероциклоалкіл, феніл і -(CH2)1-4-(феніл), де два будь-яких замісники, не включаючи групу D, розташовані на сусідніх атомах B, необов'язково об'єднані з утворенням 5-6-членного карбоциклічного, гетероциклічного, арильного або гетероарильного B кільця, заміщеного замісниками 0-2 R ; 3 4 5 4 5 4 5 4 D вибраний із групи, яка складається з -NR C(O)NR R , -NR R , -C(O)NR R , -OC(O)OR , 4 5 3 4 5 3 4 4 5 3 4 4 5 3 4 OC(O)NR R , -NR C(=N-CN)NR R , -NR C(=N-OR )NR R , -NR C(=N-NR )NR R , -NR C(O)R , 3 4 3 4 5 3 4 3 NR C(O)OR , -NR S(O)2NR R і -NR S(O)2R , де R вибраний із групи, яка складається з водню, 4 5 C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу і C2-6 алкенілу; R і R , кожен, незалежно, вибраний з групи, яка складається з водню, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-10 4 5 циклоалкілу, C3-10 гетероциклоалкілу, C6-10 арилу і C5-10 гетероарилу, і R і R , коли приєднані до того самого атома азоту, необов'язково об'єднані з утворенням 5-7-членного гетероциклічного або гетероарильного кільця, що містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O і S, як вершини D 3 4 5 D кільця, і заміщеного 0-3 замісниками R ; і де R , R і R далі заміщені від 0 до 3 замісниками R , q r q незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -NR R , -OR , q q q r q r q s q r q SR , -C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -(CH2)1-4-NR R , -(CH2)1-4-OR , -(CH2)1-4q q q r q r q r SR , -(CH2)1-4-C(O)OR , -(CH2)1-4-C(O)NR R , -(CH2)1-4-NR C(O)R , -(CH2)1-4-NR C(O)OR , -(CH2)1-4r r s q r CN, -(CH2)1-4-NO2, -S(O)R , -S(O)2R , =O, і -R ; де R і R вибрані з водню, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 гетероалкілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 s гетероциклоалкілу, C6-10 арилу, C5-10 гетероарилу; і R , у кожному випадку, незалежно вибраний з C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 гетероциклоалкілу, C6-10 арилу і C5-10 гетероарилу; і де група D і замісник, розташований на сусідньому атомі в кільці B, необов'язково об'єднані з утворенням 5-6-членного гетероциклічного або гетероарильного кільця, що містить D від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O і S, як вершини кільця, і заміщеного замісниками 0-3 R . В другому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах першого варіанта здійснення винаходу у формулі I або її підформулах, A являє собою 5-8-членне кільце і далі A a a b заміщене від 0 до 3 замісниками R , вибраними з групи, яка складається з C(O)OR , -C(O)NR R , a b c a a c c c a b a -NR R , -OC(O)R , -OR , -SR , -S(O)2R , -S(O)R , -R , -(CH2)1-4-NR R , -(CH2)1-4-OR , галогену, F, a b Cl, Br, I, -NO2, -CN і -N3, де R і R , кожен, незалежно, вибраний з водню, C1-4 алкілу, C1-4 11 UA 101676 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 b галогеналкілу, C1-4 гетероалкілу і C3-6 циклоалкілу, і, необов'язково, R і R , разом з атомом азоту, до якого кожний з них приєднаний, об'єднані з утворенням 3-6-членного гетероциклічного c кільця; R вибраний з C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-6 циклоалкілу, фенілу і -(CH2)1-4 (феніл); B вибраний із групи, яка складається з фенілену, піридилену, піримідилену, піридазинилену і B піразиніліну, і заміщений від 0 до 4 замісниками R , вибраними з галогену, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, n n o n o n n o n n o p n o NO2, -C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -OR , -NR R і R ; де R і R незалежно вибрані з водню і C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 гетероалкілу, C3-7 циклоалкілу і C3-7 n o гетероциклоалкілу, або, коли приєднані до того самого атома азоту, R і R необов'язково p об'єднані з утворенням 3-6-членного кільця; R являє собою C1-4 алкіл, C1-4 галогеналкіл, C3-7 циклоалкіл і C3-7 гетероциклоалкіл; 3 4 5 4 5 4 5 4 5 D вибраний із групи, яка складається з NR C(O)NR R , -NR R , -C(O)NR R , -OC(O)NR R , 3 4 5 3 4 3 4 3 4 5 3 4 3 NR C(=N-CN)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR S(O)2NR R и -NR S(O)2R , де R вибраний 4 5 із групи, яка складається з водню, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу і C2-6 алкенілу; R і R , кожен, незалежно, вибраний з групи, яка складається з водню, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 гетероциклоалкілу, C6-10 арилу і C5-10 гетероарилу, і 4 5 R і R , коли приєднані до того самого атома азоту, необов'язково об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного 5-7-членного гетероциклічного або гетероарильного кільця, що 3 4 5 містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O і S, як вершини кільця; і де R , R і R далі D заміщені від 0 до 3 замісниками R , незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, q r q q q q r q r q s F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -NR R , -OR , -SR , -C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , q r q q q q r (CH2)1-4-NR R , -(CH2)1-4-OR , -(CH2)1-4-SR , -(CH2)1-4-C(O)OR , -(CH2)1-4-C(O)NR R , -(CH2)1-4q r q r r r s q r NR C(O)R , -(CH2)1-4-NR C(O)OR , -(CH2)1-4-CN, -(CH2)1-4-NO2, -S(O)R , -S(O)2R , =O, і -R ; де R і R вибрані з водню, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 гетероалкілу, C3-7 s циклоалкілу, C3-7 гетероциклоалкілу, C6-10 арилу, C5-10 гетероарилу; і R , у кожному випадку, незалежно вибраний з C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 гетероциклоалкілу, C6 арилу і C5-6 гетероарилу; і де група D і замісник, розташований на сусідньому атомі в кільці B, необов'язково об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного 5-6-членного гетероциклічного або гетероарильного кільця, що містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O і S, як вершини кільця. У третьому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах першого і другого варіантів здійснення винаходу у формулі I або її підформулах, кільце A являє собою кільце, вибране з групи, яка складається з морфолін-4-ілу, 3-метил-морфолін-4-ілу, 3-етил-морфолін-4ілу, 3-ізо-пропіл-морфолін-4-ілу, 3,3-диметил-морфолін-4-ілу, 3,4-дигідро-2H-піран-4-ілу, 3,6дигідро-2H-піран-4-ілу, тетрагідро-2H-піран-4-ілу, 1,4-оксазепан-4-ілу, піперидин-1-ілу, 2-окса-5азабіцикло[2,2,1]гептани-5-ілу, 3-окса-8-азабіцикло[3,2,1]октан-8-ілу, 3-ізопропіл-морфолін-4-ілу, A 4-метокси-піперидин-1-ілу і необов'язково заміщене від 1 до 2 замісниками R , вибраними з a a b a b a a c c c групи, яка складається -C(O)OR , -C(O)NR R , -NR R , -OR , -SR , -S(O)2R , -S(O)R , -R , a b галогена, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN і -N3, де R і R , кожен, незалежно, вибраний з водню, C1-6 алкілу, a b C1-6 галогеналкілу, C1-6 гетероалкілу, C2-6 алкенілу і C3-6 циклоалкілу, де, необов'язково, R і R , разом з атомом азоту, до якого кожний з них приєднаний, об'єднані з утворенням 3-6-членного c кільця, і R вибраний з C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C3-6 циклоалкілу; і B являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з необов'язково заміщених фенілену, піримідинілену і піридилену. У четвертому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах третього варіанта здійснення винаходу у формулі I або її підформулах кільце, A необов'язково заміщене A a b a c від 1 до 2 замісниками R , вибраними з NR R , -OR і -R . У п'ятому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах першого, другого або третього варіантів здійснення винаходу в сполуках формули I або її підформулах кільце A вибране з групи, яка складається з морфолін-4-ілу, 3-метил-морфолін-4-ілу, 3-етил-морфолін-4ілу, 3,4-дигідро-2H-піран-4-ілу, 3,6-дигідро-2H-піран-4-ілу, тетрагідро-2H-піран-4-ілу і 1,4оксазепан-4-ілу; і B являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з групи, яка складається з 1,4-фенілену, 2,5-піридилену і 2,4-піридилену. У шостому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах другого і третього варіантів здійснення винаходу в сполуках формули I або її підформулах B являє собою необов'язково заміщені кільце, вибране з групи, яка складається з 1,4-фенілену, 2,5-піридилену і 2,4-піридилену. У сьомому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах першого, другого 1 2 або третього варіантів здійснення винаходу, у формулі I або її підформулах, R і R об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного 5-членного гетероциклічного кільця, що містить групу 12 UA 101676 C2 5 10 N(W)-, де атом азоту в -N(W)- є єдиним гетероатомом у вказаному необов'язково заміщеному 5членному гетероциклічному кільці. У деяких аспектах даного сьомого варіанта здійснення 1 2 винаходу, R і R об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного піролідину або піролідин-2ону, де атом азоту піролідинового або піролідин-2-онового кільця заміщений групою W. У восьмому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах першого, другого 1 2 або третього варіантів здійснення винаходу у формулі I або її підформулах, R і R об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного 6-заміщеного гетероциклічного кільця, що містить групу N(W)-, де атом азоту в -N(W)- є єдиним гетероатомом у вказаному необов'язково заміщеному 6заміщеному гетероциклічному кільці. У деяких аспектах восьмого варіанта здійснення винаходу 1 2 формули I, R і R об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного піперидину або піперидин2-ону, де атом азоту піперидинового або піперидин-2-онового кільця заміщений групою W. У дев'ятому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах сорокового варіанта здійснення винаходу, сполука формули I представлена підформулою, вибраною з групи, яка складається з: 15 , R 20 m де R вибраний із група, яка складається з галогену, F, Cl, Br, I, -R , -(CH2)1-4-CN, -(CH2)1-4j j k j j k j CO2R , -(CH2)1-4C(O)NR R , -(CH2)1-4ОR , -(CH2)1-4NR R , C2-4 алкенілен-CO2R , C2-4 алкеніленj k B p p C(O)NR R і =O; і R вибраний із групи, яка складається з F, Cl, Br, I, CN, NO 2 і R , де R вибраний з C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу і C2-6 алкінілу. У десятому варіанті здійснення винаходу, сполука формули I представлена підформулою, вибраною із групи, яка складається з: 25 13 UA 101676 C2 , R 5 10 m B де R вибраний із групи, яка складається з галогену, F, Cl, Br, I і -R ; і R вибраний із групи, p p яка складається з F, Cl, Br, I, CN, NO2 і R , де R вибраний з C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу і C2-6 алкінілу. В одинадцятому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах другого, дев'ятого, десятого і тридцять сьомого варіантів здійснення винаходу у формулі I або її 3 4 5 4 5 4 5 підформулах, D вибраний із групи, яка складається з -NR C(O)NR R , -NR R , -C(O)NR R , 3 4 5 3 4 3 4 3 4 NR C(=N-CN)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , і -NR S(O)R . У дванадцятому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах другого, дев'ятого, десятого, тридцять сьомого і сорокового варіантів здійснення винаходу у формулі I 14 UA 101676 C2 3 5 10 15 20 4 5 або її підформулах, D являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з -NR C(O)NR R і 4 53 4 5 NR R , де R являє собою водень; R і R , кожен, незалежно, являють собою необов'язково заміщену групу, вибрану з групи, яка складається з водню, C 1-6 алкілу, C1-6 гетероалкілу, C1-6 4 5 галогеналкілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 гетероциклоалкілу, C6-10 арилу і C5-10 гетероарилу, і R і R , коли приєднані до того самого атома азоту, необов'язково об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного 5-7-членного гетероциклічного або гетероарильного кільця. У тринадцятому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах дванадцятого 4 5 варіанта здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформулі, D являє собою -NR R , 4 5 де R являє собою водень або C1-3 алкіл, і R являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з необов'язково заміщених C6-10 арилу, C5-10 гетероарилу і C3-7 гетероциклілалкілу. У чотирнадцятому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах тринадцятого варіанта здійснення винаходу, у формулі I або її підформулі, D являє собою 4 5 4 5 NR R , де R являє собою водень або C1-3 алкіл, і R являє собою необов'язково заміщені C6-10 арил і C5-10 гетероарил. У п'ятнадцятому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах тринадцятого 4 5 4 варіанта здійснення винаходу, у формулі I або її підформулі, D являє собою -NR R , де R являє 5 собою водень або C1-3 алкіл і R являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з необов'язково заміщених піримідину, бензімідазолу, імідазолу і піримідин-2,4(1H,3H)-діону. У шістнадцятому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах тринадцятого 4 5 4 варіанта здійснення винаходу, у формулі I або її підформулі, D являє собою -NR R , де R являє 5 собою водень або C1-3 алкіл, і R являє собою необов'язково заміщений C3-7 гетероциклілалкіл, вибраний із групи, яка складається з: 25 30 де атом водню, приєднаний до одного або декількох кільцевих атомів або азоту вуглецю C 3-7 D гетероциклоалкільного кільця, необов'язково замінений на замісник R , вибраний із групи, яка q r q s складається з F, Cl, Br, I, -NR R , -OR , і R . У сімнадцятому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах шістнадцятого 5 варіанта здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформулі, R вибраний із групи, яка складається з: 15 UA 101676 C2 5 10 15 20 25 У вісімнадцятому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах дванадцятого варіанта здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформулі, D являє 4 5 4 5 собою -NR R , де R і R об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного 5-членного гетероарильного кільця, вибраного з групи, яка складається з піролілу, піразолілу, імідазолілу і триазолілу. У дев'ятнадцятому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах дванадцятого варіанта здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформулі, D являє 3 4 5 3 4 5 собою -NR C(O)NR R , де R являє собою водень; R і R , кожен, незалежно являють собою необов'язково заміщену групу, вибрану з групи, яка складається з водню, C 1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C1-6 гетероалкілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 гетероциклоалкілу, 5-6-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного фенілу. У двадцятому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах дванадцятого варіанта здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформулі, D являє собою 3 3 4 3 4 5 NR C(O)NR R , де R являє собою водень; R і R , кожен, незалежно являють собою необов'язково заміщену групу, вибрану з групи, яка складається з водню, C 1-6 алкілу, C1-6 гетероалкілу, C3-7 циклоалкілу і C3-7 гетероциклоалкілу. У двадцять першому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах 4 двадцятого варіанта здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформулі, один з R і 5 R являє собою водень. У двадцять другому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах двадцятого або двадцять першого варіантів здійснення винаходу, у сполуках формули I або її 3 4 5 підформулі, де R і R , кожний, являють собою водень і R являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з C1-6 алкілу і C1-6 галогеналкілу. У двадцять третьому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах двадцять 5 другого варіанта здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформулі R вибраний із групи, яка складається з 16 UA 101676 C2 . 5 10 15 20 У двадцять четвертому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах 5 двадцять третього варіанта здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформули, R являє собою етил. У двадцять п'ятому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах 3 4 дев'ятнадцятого варіанта здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформули, R і R , 5 кожний, являють собою або водень C1-4 алкіл і R являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з групи, яка складається з необов'язково заміщених ізоксазол-3-ілу, ізоксазол-4-ілу, ізоксазол-5-ілу, оксазол-2-ілу, оксазол-4-ілу, оксазол-5-ілу, піразол-3-ілу, піразол-4-ілу, піразол5-ілу, 1,2,3-оксадіазол-4-ілу, 1,2,3-оксадіазол-5-ілу, 1,3,4-оксадіазол-2-ілу, 1,3,4-оксадіазол-5-ілу, 2-піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, 5-піридилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, 2оксепанілу, 3-оксепанілу, 2-тетрагідрофуранілу, 3-тетрагідрофуранілу і фенілу. У двадцять шостому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах двадцять 5 п'ятого варіанта здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформулі, R незалежно q r q заміщений від 0 до 3 замісниками, вибраними з F, Cl, Br, I, -CN, -NR R і -OR . У двадцять сьомому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах двадцять 5 п'ятого варіанта здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформулі, R незалежно q r q заміщений від 0 до 3 замісниками, вибраними з F, Cl, Br, I, -CN, -NR R і -OR . У двадцять восьмому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах двадцять 5 п'ятого варіанта здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформулі, R вибраний із групи, яка складається з 17 UA 101676 C2 5 10 15 20 25 30 35 У двадцять дев'ятому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах першого, другого, дев'ятого, десятого і тридцять сьомого варіантів здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформулі, E являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з групи, яка складається з C6-10 арилу, C5-10 гетероарилу, C3-8 гетероциклоалкілу і C3-8 циклоалкілу; F являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з групи, яка складається з C 1-4 алкілену, C2-4 алкенілену, C1-4 гетероалкілену, G вибраний із групи, яка складається з -C(O)-, -OC(O)-, NHC(O)-, -S(O)2-, -NHS(O)2-; і нижні індекси m і p, кожен, незалежно, дорівнюють цілому числу від 0 до 1. У деяких аспектах двадцять дев'ятого варіанта здійснення винаходу, нижні індекси m і p, кожний, дорівнюють 1. У деякому іншому аспекті двадцять дев'ятого варіанта здійснення винаходу, нижній індекс m дорівнює 0 і нижній індекс p дорівнює 1. У тридцятому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах двадцять дев'ятого варіанта здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформулі, E являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з групи, яка складається з необов'язково заміщених піридилу, піримідинілу, хінолінілу, піразинілу, піридазинілу, фенілу, піролілу, піразолілу, оксазолілу, тіазолілу, піперидинілу, піролідинілу, морфолінілу, фуранілу, триазинілу, тіадіазолілу, імідазолілу, циклобутилу, циклопропілу, циклопентилу, циклогексилу, піридонілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, діоксоланілу, тетрагідропіримідинілу і тетрагідропіранілу; F являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з групи, яка складається з C1-4 алкілену, C2-4 алкенілену, C1-4 гетероалкілену, G вибраний із групи, яка складається з -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -S(O)2-, -NHS(O)2-; і нижні індекси m і p, кожен, незалежно, дорівнюють цілому числу від 0 до 1. У тридцять першому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах тридцятого варіанта здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформулі, E вибраний із групи, яка складається з піридилу, піримідинілу, хінолінілу, піразинілу, піридазинілу, фенілу, піролілу, піразолілу, оксазолілу, тіазолілу, піперидинілу і піролідинілу, і заміщений від 0 до 3 d e d d f замісниками, вибраними з -NR R , -C(O)R , -OR , галоген, -R і -CN; F вибраний із групи, яка складається з C1-4 алкілену, C2-4 алкенілену, C1-4 гетероалкілену, і необов'язково заміщений g g h OR , -NR R і =O; G вибраний із групи, яка складається з -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -S(O)2-, NHS(O)2-; і нижні індекси m і p, кожен, незалежно, дорівнюють цілому числу від 0 до 1. У тридцять другому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах двадцять дев'ятого варіанта здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформулі, E являє собою C6-10 арил, C5-10 гетероарил, C3-8 гетероциклоалкіл і C3-8 циклоалкіл, вибрані з групи, яка складається з 18 UA 101676 C2 5 10 15 20 25 де атом водню приєднаний до одного або декількох кільцевих атомів або азоту вуглецю C 6-10 арилу, C5-10 гетероарилу, C3-8 гетероциклоалкілу, і C3-8 циклоалкільне кільце необов'язкове E замінено на замісник R . У тридцять третьому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах тридцять другого варіанта здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформулі, E незалежно d e d f заміщений від 0 до 5 замісниками, вибраними з групи, яка складається з -NR R , -S(O)2R , -R , F, d d d Cl, Br, -C(O)R , -C(O)OR -NO2, -OR , і -CN; і F незалежно заміщений від 0 до 3 замісниками, d d e i вибраними з =O, -OR , -NR R і R . У тридцять четвертому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах першого, другого, дев'ятого і десятого варіантів здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформулі, E являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з необов'язково заміщених C1-6 алкілу і C1-6 гетероалкілу; G являє собою -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -S(O)2- або -NHS(O)2-; і нижній індекс m дорівнює 0 і нижній індекс p дорівнює 1. В одному аспекті тридцять четвертого варіанта здійснення винаходу, E являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з необов'язково заміщених мітилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу і трет-бутилу і G являє собою C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -S(O)2- або -NHS(O)2-. У тридцять п'ятому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах першого, другого, дев'ятого, десятого і тридцять сьомого варіантів здійснення винаходу, у сполуках формули I, W вибраний із групи, представленої на фігурі 1A, фігурі 1B, фігурі 1C, фігурі 1D, фігурі 1E і фігурі 1F. У тридцять шостому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах першого, другого, дев'ятого, десятого і тридцять сьомого варіантів здійснення винаходу, у сполуках формули I, D вибраний із групи, представленої на фігурі 2A і фігурі 2B. 19 UA 101676 C2 У тридцять сьомому варіанті здійснення винаходу і, наприклад, у деяких аспектах першого, другого і третього варіантів здійснення винаходу, сполуки за винаходом описуються підформулами, вибраними з групи, яка складається з: 5 10 15 У тридцять восьмому варіанті здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформулі, два замісники, розташовані на сусідніх атомах B об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного 5-6-членного карбоциклічного, гетероциклічного, арильного або гетероарильного кільця. У тридцять дев'ятому варіанті здійснення винаходу, у сполуках формули I або її підформулі, група D і замісник, розташований на сусідньому атомі B, об'єднані з утворенням 5-6-членного гетероциклічного або гетероарильного кільця. У деяких аспектах тридцять дев'ятого варіанта здійснення винаходу, утворене 5-6-членне гетероциклічне або гетероарильне кільце вибране з групи, яка складається з імідазолідинону, піразолу, імідазолу, піролідинону і піримідину. В іншому аспекті тридцять дев'ятого варіанта здійснення винаходу, група -B-D у формулі I має структуру, вибрану з групи, яка складається з: . 20 У сороковому варіанті здійснення винаходу, сполуки формули I, 20 UA 101676 C2 5 10 де A являє собою кільце, вибране з групи, яка складається з морфолін-4-ілу, 3-метилморфолін-4-ілу, 3-етил-морфолін-ілу, 3,4-дигідро-2H-піран-4-ілу, 3,6-дигідро-2H-піран-4-ілу, тетрагідро-2H-піран-4-ілу, 1,4-оксазепан-4-ілу, піперидин-1-ілу, і необов'язково заміщене від 1 A a a b a b a до 2 R замісниками, вибраними з групи, яка складається з -C(O)OR , -C(O)NR R , -NR R , -OR , a c c c a b -SR , -S(O)2R , -S(O)R , -R , галоген, -NO2, -CN і -N3, де R і R , кожен, незалежно, вибраний з водню, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C1-6 гетероалкілу, C2-6 алкенілу і C3-6 циклоалкілу, де, a b необов'язково, R і R , разом з атомом азоту, до якого кожний з них приєднаний, об'єднані з c утворенням 3-6-членного кільця, і R вибраний з C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C31 2 6 циклоалкілу. R і R об'єднані з атомами, до яких вони приєднані, з утворенням необов'язково заміщеного піролідинового, піперидинового або гомопіперидинового кільця, де атом азоту вказаного піролідинового, піперидинового або гомопіперидинового кільця заміщений групою W, де W представлений формулою i 15 , 20 25 30 35 40 45 50 де E вибраний з водню, C6-10 арилу, C5-10 гетероарилу, C3-10 циклоалкілу, C3-10 гетероциклоалкілу, C1-6 алкілу і C1-6 гетероалкілу; і де E незалежно заміщений від 0 до 5 E d e d d d замісниками R , вибраними з групи, яка складається з галогену, -NR R , -SR , -OR , -C(O)OR , d e d d e f d d e d e d d e C(O)NR R , -C(O)R , -NR C(O)R , -OC(O)R , -NR C(O)NR R , -OC(O)NR R , -C(=NOR )NR R , d d e d d e d d e f NR C(=N-CN)NR R , -NR S(O)2NR R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , -R , -NO2, -N3, =O, -CN, -(CH2)1-4d e d d d d e d NR R , -(CH2)1-4-SR , -(CH2)1-4-OR , -(CH2)1-4-C(O)OR , -(CH2)1-4-C(O)NR R , -(CH2)1-4-C(O)R , d e f d d e d e (CH2)1-4-NR C(O)R , -(CH2)1-4-OC(O)R , -(CH2)1-4-NR C(O)NR R , -(CH2)1-4-OC(O)NR R , -(CH2)1-4d d e d d e d d e d C(=NOR )NR R , -(CH2)1-4-NR C(=N-CN)NR R , -(CH2)1-4-NR S(O)2NR R , -(CH2)1-4-S(O)2R , -(CH2)1d e d e 4-S(O)2NR R , -(CH2)1-4-NO2, -(CH2)1-4-N3 і -(CH2)1-4-CN; де R і R , кожен, незалежно, вибраний з водню, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C1-6 гетероалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 d e циклоалкілу, C3-7 гетероциклоалкілу, фенілу і -(CH2)1-4-фенілу, і, необов'язково, R і R , коли f приєднані до того самого атома азоту, об'єднані з утворенням 3-6-членного кільця; R вибраний з C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 гетероциклоалкілу, фенілу і -(CH2)1-4-фенілу; і де будь-які два замісники, розташовані на сусідніх атомах, або розташовані на тому самому атомі E необов'язково об'єднані з утворенням 5-6членного карбоциклічного або гетероциклічного кільця. F вибраний із групи, яка складається з C1-6 алкілену, C2-6 алкенілену, C2-6 алкінілену і C1-6 гетероалкілену; де F незалежно заміщений F g h g g від 0 до 3 R замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, -NR R , -SR , -OR , g g h g i i g g h g h g g h C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)R , -OC(O)R , -NR C(O)NR R , -OC(O)NR R , NR S(O)2NR R , g g h i g h g g S(O)2R , -S(O)2NR R , -R , -NO2, N3, =O, -CN, -(CH2)1-4-NR R , -(CH2)1-4-SR , -(CH2)1-4-OR , -(CH2)1g g h g g h i 4-C(O)OR , -(CH2)1-4-C(O)NR R , -(CH2)1-4-C(O)R , -(CH2)1-4-NR C(O)R , -(CH2)1-4-OC(O)R , -(CH2)1-4g g h g h g g h g NR C(O)NR R , -(CH2)1-4-OC(O)NR R , -(CH2)1-4-NR S(O)2NR R , -(CH2)1-4-S(O)2R , -(CH2)1-4g h g h S(O)2NR R , -(CH2)1-4-NO2, -(CH2)1-4-N3 і -(CH2)1-4-CN; де R і R , кожен, незалежно, вибраний з водню, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C1-6 гетероалкілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 гетероциклоалкілу, g h фенілу і -(CH2)1-4-фенілу, і, необов'язково, R і R , коли приєднані до того самого атома азоту, i об'єднані з утворенням 3-6-членного кільця; R вибраний з C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 гетероциклоалкілу, фенілу і -(CH2)1-4-фенілу. G вибраний із групи, яка складається з -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -NHC(=NOH)-, -S(O)2- і -NHS(O)2-. Нижні індекси m і p, кожен, незалежно, дорівнюють цілому числу від 0 до 1. Піролідинове, піперидинове або 1 2 R гомопіперидинове кільце, утворене об'єднанням R і R , далі заміщене від 0 до 5 R j k j j j замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, -NR R , -SR , -OR , -C(O)OR , j k j j m j k C(O)NR R , -NHC(O)R , -OC(O)R , -R , -CN і =O, де R і R , кожен, незалежно, вибраний з водню, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-5 циклоалкілу і C3-5 21 UA 101676 C2 j 5 10 15 20 25 30 35 k гетероциклоалкілу, і R і R , коли приєднані до того самого атома азоту, необов'язково об'єднані m з утворенням 3-6-членного кільця; і R вибраний з C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-5 циклоалкілу і C3-5 гетероциклоалкілу. B вибраний із групи, яка складається з B фенілену, піридилену, піримідилену, піридазинилену і піразинилина, і заміщений від 0 до 4 R n n o n o замісниками, вибраними з галогену, -CN, -N3, -NO2, -C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)R , n n o n n o p n o NR C(O)NR R , -OR , -NR R і R ; де R і R незалежно вибрані з водню і C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 гетероалкілу, C3-7 циклоалкілу і C3-7 гетероциклоалкілу, або, коли приєднані n o до того самого атома азоту, R і R необов'язково об'єднані з утворенням 3-6-членного кільця; p R являє собою C1-4 алкіл, C1-4 галогеналкіл, C3-7 циклоалкіл і C3-7 гетероциклоалкіл, де два будьяких замісники, не включаючи групу D, розташовані на сусідніх атомах B, необов'язково об'єднані з утворенням 5-6-членного карбоциклічного, гетероциклічного, арильного або 3 4 5 4 5 гетероарильного кільця. D вибраний із групи, яка складається з -NR C(O)NR R , -NR R , 4 5 4 4 5 3 4 5 3 4 4 5 3 C(O)NR R , -OC(O)OR , -OC(O)NR R , -NR C(=N-CN)NR R , -NR C(=N-OR )NR R , -NR C(=N4 4 5 3 4 3 4 3 4 5 3 4 3 NR )NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR S(O)2NR R і -NR S(O)2R , де R вибраний із групи, 4 5 яка складається з водню, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу і C2-6 алкенілу; R і R , кожен, незалежно, вибраний з групи, яка складається з водню, C 1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-10 циклоалкілу, C3-10 гетероциклоалкілу, C6-10 арилу і C5-10 гетероарилу, 4 5 і R і R , коли приєднані до того самого атома азоту, необов'язково об'єднані з утворенням 5-73 4 5 членного гетероциклічного або гетероарильного кільця; і де R , R і R далі заміщені від 0 до 3 D q r R замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену-NO2, -CN, -NR R , q q q q r q r q s q r q OR , -SR , -C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -(CH2)1-4-NR R , -(CH2)1-4-OR , q q q r q r q r (CH2)1-4-SR , -(CH2)1-4-C(O)OR , -(CH2)1-4-C(O)NR R , -(CH2)1-4-NR C(O)R , -(CH2)1-4-NR C(O)OR , r r s q r (CH2)1-4-CN, -(CH2)1-4-NO2, -S(O)R , -S(O)2R , =O, і -R ; де R і R вибраний з водню, C1-6 алкілу, C16 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 гетероалкілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 s гетероциклоалкілу, C6-10 арилу, C5-10 гетероарилу; і R , у кожному випадку, незалежно вибраний з C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C1-6 гетероалкілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 гетероциклоалкілу, C6-10 арилу і C5-10 гетероарилу; і де група D і замісник, розташований на сусідньому атомі в кільці B, необов'язково об'єднані з утворенням 5-6-членного гетероциклічного або гетероарильного кільця. У деяких аспектах даного варіанта здійснення винаходу, якщо нижні індекси m і p обидва дорівнюють цілому числу 0, тоді E не являє собою C1-6 або алкіл C1-6 гетероалкіл. В іншому аспекті даного варіанта здійснення винаходу, W вибраний із групи, вказаної на фігурі 1A, фігурі 1B, фігурі 1C, фігурі 1D, фігурі 1E і фігурі 1F. У деяких аспектах даного варіанта здійснення винаходу, D вибраний із групи, яка складається з групи, представленої на фігурі 2A і фігурі 2B. У сорок четвертому варіанті здійснення винаходу сполуки формули I вибрані з групи сполук, вказаних у таблиці 1 далі. Таблиця 1 4-(2-(4-(метилсульфоніл)феніл)-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-іл)морфолін 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина трет-бутил 4-(3,4-дигідро-2H-піран-4-іл)-2-(піримідин-5-іл)-5H-піроло[3,4-d]піримідин-6(7H)карбоксилат 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина трет-бутил 2-(піримідин-5-іл)-4-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-5H-піроло[3,4-d]піримідин-6(7H)карбоксилат 4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)анілін трет-бутил 2-(2-амінопіримідин-5-іл)-4-(3,4-дигідро-2H-піран-4-іл)-5H-піроло[3,4-d]піримідин6(7H)-карбоксилат (S)-1-етил-3-(4-(4-(3-метилморфоліно)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина трет-бутил 2-(2-амінопіримідин-5-іл)-4-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-5H-піроло[3,4-d]піримідин6(7H)-карбоксилат 4-(7-бензил-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)анілін 4-(4-морфоліно-6-(піримідин-2-іл)-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2-іл)бензамід трет-бутил 2-(4-амінофеніл)-4-морфоліно-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин-7(8H)-карбоксилат 4-(2-(1H-індазол-5-іл)-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-іл)морфолін N-(3-(4-морфоліно-6-(піримідин-2-іл)-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)ацетамід N-(4-(4-морфоліно-6-(піримідин-2-іл)-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)ацетамід трет-бутил 2-(4-(метиламіно)феніл)-4-морфоліно-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин-7(8H) 22 UA 101676 C2 карбоксилат метил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-морфоліно-5H-піроло[3,4-d]піримідин-6(7H)-карбоксилат 2-(2-амінопіримідин-5-іл)-6-(4-метоксибензил)-4-морфоліно-5H-піроло[3,4-d]піримідин-7(6H)-он 1-(4-(7-ацетил-4-(1,4-оксазепан-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-3етилсечовина N-етил-2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-морфоліно-5H-піроло[3,4-d]піримідин-6(7H)-карбоксамід етил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-морфоліно-5H-піроло[3,4-d]піримідин-6(7H)-карбоксилат 4-(2-(4-(1H-піразол-1-іл)феніл)-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4іл)морфолін N-(4-(6-бензил-4-морфоліно-7-оксо-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)ацетамід 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-6-(піримідин-2-іл)-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1,1-диметил-3-(4-(4-морфоліно-6-(піримідин-2-іл)-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(6-(метилсульфоніл)-4-морфоліно-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина N-(4-(4-морфоліно-6-(піримідин-2-іл)-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)метансульфонамід (S)-1-етил-3-(4-(7-(2-гідроксипропаноїл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 4-(2-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)феніл)-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-4-іл)морфолін 1-(4-(4-(3,6-дигідро-2H-піран-4-іл)-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)-3-етилсечовина 1-(4-(6-бензил-4-морфоліно-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-3-етилсечовина 1-етил-3-(4-(7-(піримідин-2-іл)-4-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-6-(піразин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-(4-(4-(1,4-оксазепан-4-іл)-6-(піримідин-2-іл)-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-3етилсечовина 1,1-диметил-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-6-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(6-(метилсульфоніл)-4-(1,4-оксазепан-4-іл)-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-(4-(6-(2-амінопіримідин-4-іл)-4-морфоліно-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-3етилсечовина N-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)піримідин-2-амін трет-бутил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-5H-піроло[3,4-d]піримідин6(7H)-карбоксилат трет-бутил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-морфоліно-5H-піроло[3,4-d]піримідин-6(7H)-карбоксилат 1-етил-3-(4-(7-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина (Z)-2-ціано-1-метил-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)гуанідин 2-(4-амінофеніл)-6-бензил-4-морфоліно-5H-піроло[3,4-d]піримідин-7(6H)-он 1-(4-(6-бензоїл-4-морфоліно-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-3-етилсечовина 1-(4-(7-бензил-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-3-етилсечовина 1-(4-(7-бензил-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-3-етилсечовина 1-етил-3-(4-(6-(3-гідроксибензил)-4-морфоліно-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-ізопропіл-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(6-(3-гідроксибензил)-4-морфоліно-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 23 UA 101676 C2 (S)-1-етил-3-(4-(4-(3-метилморфоліно)-6-(піразин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин2-іл)феніл)сечовина (S)-1-етил-3-(4-(4-(3-метилморфоліно)-6-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 1-(4-(4-(1,4-оксазепан-4-іл)-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)-3-етилсечовина 1-(4-(6-(2-амінопіримідин-4-іл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-2-іл)феніл)3-етилсечовина 1-(4-(7-(2-амінопіримідин-4-іл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)3-етилсечовина 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-7-(оксазол-4-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-7-(оксазол-5-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина N-(4-(6-бензил-4-морфоліно-7-оксо-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)метансульфонамід 1-етил-3-(4-(7-(1-метилпіперидин-4-іл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина трет-бутил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-морфоліно-7,8-дигідропіридо[4,3-d]піримідин-6(5H)карбоксилат трет-бутил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-(1,4-оксазепан-4-іл)-5H-піроло[3,4-d]піримідин-6(7H)карбоксилат трет-бутил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-морфоліно-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин-7(8H)карбоксилат (E)-2-ціано-1-етил-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин2-іл)феніл)гуанідин 1-(4-(7-бензоїл-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-3-етилсечовина 1-циклопентил-3-(4-(4-морфоліно-6-(піримідин-2-іл)-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 4-(7-бензоїл-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл етилкарбамат етил 4-(7-бензоїл-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)фенілкарбамат 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-6-піколіноїл-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(6-ізонікотиноїл-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(7-ізонікотиноїл-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-7-нікотиноїл-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-7-піколіноїл-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-7-піколіноїл-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-6-нікотиноїл-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(7-(5-етилпіримідин-2-іл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина (S)-1-(4-(6-(2-амінопіримідин-4-іл)-4-(3-метилморфоліно)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-2-іл)феніл)-3-етилсечовина 1-етил-3-(4-(7-(1-метил-1H-піразол-5-карбоніл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(7-(4-метоксипіримідин-2-іл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-7-(тіазол-2-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-(4-(6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-морфоліно-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)3-етилсечовина трет-бутил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-(3-оксопіперазин-1-іл)-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин7(8H)-карбоксилат 1-етил-3-(4-(7-(морфолін-4-карбоніл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2 24 UA 101676 C2 іл)феніл)сечовина трет-бутил 2-(4-(3-етил-1-метилуреїдо)феніл)-4-морфоліно-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин7(8H)-карбоксилат (S)-трет-бутил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-(3-метилморфоліно)-7,8-дигідропіридо[4,3d]піримідин-6(5H)-карбоксилат 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-6-(2-фенілацетил)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-циклопентил-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина бензил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-морфоліно-5H-піроло[3,4-d]піримідин-6(7H)-карбоксилат 1-етил-3-(4-(6-(4-метоксибензил)-4-морфоліно-7-оксо-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-(4-(6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-(1,4-оксазепан-4-іл)-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)-3-етилсечовина (E)-1-(4-(6-циннамоил-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-2-іл)феніл)-3етилсечовина бензил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-морфоліно-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин-7(8H)карбоксилат бензил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-морфоліно-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин-7(8H)карбоксилат (S)-1-етил-3-(4-(7-(2-гідрокси-2-фенілацетил)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина (R)-1-етил-3-(4-(7-(2-гідрокси-2-фенілацетил)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 1-метил-N-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)-1H-бензо[d]імідазол-2-амін 1-(4-(6-(2-хлорбензоїл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-2-іл)феніл)-3етилсечовина 1-(4-(6-(4-хлорбензоїл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-2-іл)феніл)-3етилсечовина 1-(4-(4-(1,4-оксазепан-4-іл)-6-(фенілсульфоніл)-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)-3-етилсечовина 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-7-(4-(трифторметил)піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина бензил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-(1,4-оксазепан-4-іл)-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин-7(8H)карбоксилат 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-7-(4-фенілпіримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-7-(4-фенілпіримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина бутил 4-(4-морфоліно-7-(4-фенілпіримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)фенілкарбамат бутил 4-(4-морфоліно-7-(4-фенілпіримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)фенілкарбамат трет-бутил 4-морфоліно-2-(4-(3-(3-(трифторметил)феніл)уреїдо)феніл)-5,6-дигідропіридо[3,4d]піримідин-7(8H)-карбоксилат 4-(2-(1H-індазол-5-іл)-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-іл)морфолін трет-бутил 4-морфоліно-2-(4-(3-(3-(трифторметил)феніл)уреїдо)феніл)-5,6-дигідропіридо[3,4d]піримідин-7(8H)-карбоксилат трет-бутил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-(2-оксоморфоліно)-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин7(8H)-карбоксилат 1-етил-3-(4-(4-(2-метилморфоліно)-7-(тіазол-5-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 1-(4-(7-(4-ціанопіридин-2-іл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-3етилсечовина 1-(4-(7-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)-3-етилсечовина 1-етил-3-(4-(7-(5-фторпіримідин-2-іл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-(4-(7-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)-4-(1,4-оксазепан-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4 25 UA 101676 C2 d]піримідин-2-іл)феніл)-3-етилсечовина 1-етил-3-(4-(7-(4-метоксипіримідин-2-іл)-4-(1,4-оксазепан-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 1-(4-(4-(1,4-оксазепан-4-іл)-7-(4-(трифторметил)піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)-3-етилсечовина 1-етил-3-(4-(7-(5-етилпіримідин-2-іл)-4-(1,4-оксазепан-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(7-(5-фторпіримідин-2-іл)-4-(1,4-оксазепан-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 5-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)-1Hбензо[d]імідазол-2(3H)-он 1-(2-амінофеніл)-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина N-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-1Hбензо[d]імідазол-2-амін 1-(2-гідроксіетил)-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-(циклопропілметил)-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 1-(2-ціанетил)-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-3-(2,2,2трифторетил)сечовина N-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-1Hімідазол-2-амін 1-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-1Hімідазол-2-амін 3-метил-6-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніламіно)піримідин-2,4(1H,3H)-діон 1,3-диметил-6-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніламіно)піримідин-2,4(1H,3H)-діон 1-циклобутил-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-(4-(7-(3-ціанопіридин-2-іл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-3етилсечовина 1-(4-(7-(5-ціанопіридин-2-іл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-3етилсечовина 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-7-(хінолін-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(7-форміл-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 1-(4-(7-ацетил-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-3-етилсечовина 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-7-пропіоніл-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(7-ізобутирил-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(7-(метилсульфоніл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(7-(етилсульфоніл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-7-(фенілсульфоніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина метил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-морфоліно-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин-7(8H)карбоксилат трет-бутил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-морфоліно-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин-7(8H)карбоксилат (S)-трет-бутил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-(3-метилморфоліно)-5,6-дигідропіридо[3,4d]піримідин-7(8H)-карбоксилат (S)-1-етил-3-(4-(4-(3-метилморфоліно)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина (S)-1-етил-3-(4-(4-(3-метилморфоліно)-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4 26 UA 101676 C2 d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 1-циклопропіл-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 6-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніламіно)піримідин-2,4(1H,3H)-діон 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-7-(піридин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-(5-метилізоксазол-3-іл)-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина (S)-1-(4-(7-(2-амінопіримідин-4-іл)-4-(3-метилморфоліно)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)-3-етилсечовина 4-(2-(2-хлор-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин4-іл)морфолін 5-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)індолін-2-он 1-(2-(диметиламіно)етил)-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 1-(2-метоксіетил)-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-3неoпентилсечовина 1-(2,2-дифторетил)-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 1-(2-фторетил)-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина метил 2-(2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-морфоліно-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин-7(8H)-іл)-4(трифторметил)піримідин-5-карбоксилат 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-8-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 6-(7-бензил-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)хіназолін-2-амін 1-етил-3-(2-фтор-4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина (S)-1-етил-3-(4-(7-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-4-(3-метилморфоліно)-5,6,7,8тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина (S)-1-етил-3-(4-(7-(1-метил-1H-піразол-5-карбоніл)-4-(3-метилморфоліно)-5,6,7,8тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина (S)-1-етил-3-(4-(4-(3-метилморфоліно)-7-нікотиноїл-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина (S)-1-етил-3-(4-(4-(3-метилморфоліно)-7-(тіазол-2-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 1-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 1-((1S,2S)-2-гідроксициклопентил)-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 1-(4-(6-бензил-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-2-іл)феніл)-3-(1-метил-2,6діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)сечовина 1-(3-метилізоксазол-5-іл)-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 1-(ізоксазол-3-іл)-3-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина N-етил-5-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)-1Hбензо[d]імідазол-2-амін (S)-1-(4-(7-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-(3-метилморфоліно)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)-3-етилсечовина (S)-1-етил-3-(4-(4-(3-метилморфоліно)-7-(1-метилпіперидин-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина (S)-6-(4-(7-бензил-4-(3-метилморфоліно)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніламіно)-3-метилпіримідин-2,4(1H,3H)-діон (R)-трет-бутил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-(3-метилморфоліно)-5,6-дигідропіридо[3,4d]піримідин-7(8H)-карбоксилат (R)-1-етил-3-(4-(4-(3-метилморфоліно)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 27 UA 101676 C2 (R)-1-етил-3-(4-(7-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-4-(3-метилморфоліно)-5,6,7,8тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина (R)-1-етил-3-(4-(4-(3-метилморфоліно)-7-нікотиноїл-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина (R)-1-етил-3-(4-(4-(3-метилморфоліно)-7-(тіазол-2-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина (R)-1-етил-3-(4-(4-(3-метилморфоліно)-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина (S)-трет-бутил 4-(3-етилморфоліно)-2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин7(8H)-карбоксилат (R)-1-етил-3-(4-(4-(3-метилморфоліно)-7-(піримідин-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина (S)-трет-бутил 2-(4-(1-метил-2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іламіно)феніл)-4-(3метилморфоліно)-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин-7(8H)-карбоксилат (S)-1-(4-(7-(3-ціанопіридин-2-іл)-4-(3-метилморфоліно)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин2-іл)феніл)-3-етилсечовина (S)-1-(4-(7-ацетил-4-(3-метилморфоліно)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-3етилсечовина (S)-1-етил-3-(4-(4-(3-метилморфоліно)-7-пропіоніл-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина (S)-1-етил-3-(4-(7-форміл-4-(3-метилморфоліно)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина (R)-1-етил-3-(4-(6-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-4-(3-метилморфоліно)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина (R)-1-етил-3-(4-(4-(3-метилморфоліно)-6-нікотиноїл-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина (R)-трет-бутил 2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-(3-метилморфоліно)-7,8-дигідропіридо[4,3d]піримідин-6(5H)-карбоксилат (R)-1-етил-3-(4-(4-(3-метилморфоліно)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-2іл)феніл)сечовина 1-(4-(4-морфоліно-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)-3(піридин-4-іл)сечовина (R)-1-етил-3-(5-(4-(3-метилморфоліно)-7-(піримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)піридин-2-іл)сечовина трет-бутил 2-(2-амінопіримідин-5-іл)-4-морфоліно-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин-7(8H)карбоксилат (S)-трет-бутил 2-(4-(3-(2,2-дифторетил)уреїдо)феніл)-4-(3-метилморфоліно)-7,8дигідропіридо[4,3-d]піримідин-6(5H)-карбоксилат (S)-трет-бутил 2-(4-(3-(2-гідроксіетил)уреїдо)феніл)-4-(3-метилморфоліно)-7,8-дигідропіридо[4,3d]піримідин-6(5H)-карбоксилат 1-(4-(7-бензил-4-морфоліно-6,7,8,9-тетрагідро-5H-піримідо[5,4-d]азепін-2-іл)феніл)-3етилсечовина (S)-1-етил-3-(4-(7-(1-метил-1H-піразол-5-карбоніл)-4-(3-метилморфоліно)-5,6,7,8тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина метил 2-(2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-морфоліно-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин-7(8H)-іл)-6метилпіримідин-4-карбоксилат 2-(2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-морфоліно-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин-7(8H)-іл)-6метилпіримідин-4-карбонової кислоти 1-етил-3-(4-(4-морфоліно-7-(4-морфолінопіримідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-2-іл)феніл)сечовина 1-(4-(7-(4,6-диметоксипіримідин-2-іл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)-3-етилсечовина 2-(2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-морфоліно-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин-7(8H)-іл)-4(трифторметил)піримідин-5-карбонової кислоти 2-(2-(4-(3-етилуреїдо)феніл)-4-морфоліно-5,6-дигідропіридо[3,4-d]піримідин-7(8H)-іл)-4(трифторметил)піримідин-5-карбонової кислоти 1-(4-(7-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-4-морфоліно-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-2іл)феніл)-3-етилсечовина 28