Амідні сполуки як активатори противірусних препаратів

Реферат: Даний винахід належить до сполук, які мають інгібуючі властивості по відношенню до CYP450 і, отже, корисні як активатори деяких ліків, тобто вони здатні збільшувати щонайменше одну з фармакокінетичних змінних деяких ліків при спільному застосуванні. Винахід також передбачає застосування вказаних сполук для покращення біодоступності деяких ліків. Також розроблені способи одержання сполук за винаходом і фармацевтичних композицій. UA 103013 C2 (12) UA 103013 C2 UA 103013 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід належить до сполук, які мають інгібуючі властивості по відношенню до CYP450 і, отже, корисні як активатори деяких ліків, тобто вони здатні збільшувати щонайменше одну з фармакокінетичних змінних деяких ліків при спільному вживанні. Винахід також передбачає застосування вказаних сполук як речовин, що підвищують біодоступність деяких ліків. Також розроблені способи отримання сполук за винаходом і фармацевтичних композицій, що містять дані сполуки. Багато ліків, включаючи деякі інгібітори протеази ВІЛ (PI) і ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NNRTI), метаболізуються цитохромною системою P450. Цитохромна система P450 є групою ферментів, знайдених у печінці і кишковику, які виконують багато функцій в організмі людини. Активність цитохрому P450 різна для різних індивідуумів і популяцій. Невеликі генетичні відмінності можуть чинити вплив на те, скільки експресовано конкретних ферментів і, таким чином, як швидко ліки піддаються метаболізму. Ферменти цитохрому P450, які є похідними гена, називають ізоформами. На основі схожості їх хімічного складу ізоформи розділяють на сімейства і підсімейства. Варіанти ферментів описують за допомогою нумерації і буквеного позначення, які відображають їх хімічну і генетичну структуру. Цитохром P450, підсімейство IIIA (ніфедипіноксидаза), поліпептид 4, також званий CYP3A4, відноситься до одного конкретного шляху метаболізму, що використовується для розкладання і виведення ліків і інших речовин. Метаболічне перетворення деяких ліків за допомогою цитохромної системи P450 часто призводить до того, що вказані ліки мають несприятливі фармакокінетичні властивості, і з'являється необхідність приймати їх частіше і у більш високих дозах, ніж бажано. Введення таких ліків разом з агентом, який інгібує метаболізм за допомогою цитохромної системи P450, може поліпшити фармакокінетичні властивості ліків. Виходячи з цього, були опубліковані способи покращення фармакокінетичних властивостей деяких ліків, дивіться, наприклад, USP 6037157, D.E. Kempf у соавт., Antimicrob. Agents Chemother., 41, стор. 654-660 (1997). У заявці WO03/049746 розкритий спосіб покращення фармакокінетичних властивостей інгібіторів протеази ВІЛ, що містять гексагідрофуро[2,3-b]фураніл, який включає введення людині, яка цього потребує, комбінації терапевтично ефективної кількості інгібітору протеази ВІЛ, що містить гексагідрофуро[2,3-b]фураніл, і терапевтично ефективної кількості інгібітору цитохрому P450. Більшість інгібіторів протеази ВІЛ при клінічній терапії на даний момент сполучають с ритонавіром для покращення дії і, відповідно, підвищення клінічної ефективності. Даний тип застосовуємої взаємодії ліки-ліки називають "активацією". Активація також дозволяє використовувати спрощені режими лікування при використанні існуючих PI за рахунок зменшення кількості ліків, що приймаються, і щоденної частоти прйому. На жаль, покращення режимів лікування, основаних на PI, під дією ритонавіра навіть при низьких дозах не проходить без ризику. Ритонавір сам є інгібітором протеази ВІЛ. Резистентність до ритонавіру пов’язана з відбором однієї або більше з кількох резистентних мутацій. Резистентні мутації, пов’язані з використанням ритонавіра, часто викликають або сприяють розвитку резистентності до інших інгібіторів протеази. Різні мутації пов’язані з перехресною резистентністю до різних ліків. Наприклад, M46I пов’язаний з перехресною резистентністю до індинавіру, нелфінавіру и фосампренавіру (але не до саквінавіру); V82A,F,T,S сам по собі пов’язаний з перехресною резистентністю до індинавіру, але в комбінації з іншими мутаціями також викликає резистентність до нелфінавіру, фосампренавіру і саквінавіру; і I84V сприяє розвитку резистентності до всіх доступних інгібіторів протеази. Хоча жодна з даних мутацій не пов’язана з повною резистентністю до лопінавіру, кожна частково сприяє розвитку резистентності, і одночасна наявність кількох мутацій може викликати резистентність. Сприйнятливість до індинавіру маловірогідна при наявності резистентності до ритонавіру. Таким чином, для медичних потреб необхідні альтернативи ритонавіру як активатора для ефективної і безпечної анти-ВІЛ терапії. Для медичних потреб також необхідні альтернативи ритонавіру як активатора для ефективної і безпечної анти-ВІЛ терапії, в якій унеможливлена можливість розвитку резистентності під дією активатора. Відповідно до даного винаходу зараз було виявлено, що наступні сполуки формули (I) мають інгібуючі властивості відносно CYP450 і можуть використовуватись як активатори. Дані сполуки представлені формулою 1 UA 103013 C2 їх солі і стереоізомерні форми, де R є H, фенілом, піридилом, C1-6алкілом або 5 10 15 , де A і B незалежно є H, C1-6алкіл, необов'язково заміщений алкінільною, гетероарильною групою або гетероатомом, вибраним з азота, кисню або сірки, який необов'язково заміщений C 16алкільною групою, або де A і B разом з атомом азота, до якого вони приєднані, утворюють 5або 6-членне насичене, частково або повністю ненасичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з азота, кисню або сірки, причому гетероатоми необов'язково заміщені C1-6 алкільною групою; R1 вибраний з групи, що включає наступні замісники: ; R2 є C1-6 алкільною групою, необов'язково заміщену ОН-групою, аміноалкільною, пірролідинільною, морфолінільною, алкінільною або C3-7циклоалкільною групою, необов'язково заміщеною атомом галогену; R3 є ОН; R4 є H або алкільною групою; R5 є піридильною або фенільною групою, необов'язково заміщеною атомом галогену; X є O, S або N, необов'язково заміщений C1-6алкільною групою. Бажані сполуки є наступними сполуками формули (II), (III) і (IV) відповідно, як альтернатива описані тут як C1, C6 і С7 відповідно. 20 2 UA 103013 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Було виявлено, що сполуки формули (I), (II), (III) і (IV) не викликають появи резистентності по відношенню до ВІЛ або викликають її на мінімальному рівні, і, отже, їх можна використовувати як альтернативу ритонавіру (RTV) як активатори інгібіторів ВІЛ. Також було виявлено, що сполуки формули (I) корисні як активатори інших вірусних інгібіторов, таких як, наприклад, інгібітори віруса гепатиту C (HCV) та/або респіраторносинцитіального віруса (RSV). Комбінація сполук формули (I) та інших ліків, таких як інгібітори ВІЛ, віруса гепатита C та/або респіраторно-синцитіального віруса, надає перевагу в тому, що це дозволяє розробити терапію для інфікованих пацієнтів, яка є безпечною, ефективною і дозволяє використовувати більш низькі терапевтично ефективні дози противірусних препаратів у порівнянні з тим випадком, коли такі противірусні препарати використовуються самі по собі. Більш низька доза завжди бажана з точки зору токсичності і кількості ліків, що приймаються, дозволяючи таким чином зменшити появу побічних ефектів і збільшити сприйнятливість до лікування відовідно. Комбінація сполук формули (I) і інгібіторів ВІЛ або інших вірусних інгібіторів призводить до синергічної дії даних противовірусних препаратів при введенні вказаної комбінації пацієнтові, який потребує цього. Тут і надалі, як і в попередній частині, використовуються наступні визначення за винятком тих випадків, де вказане зворотне. Де б не використовувався термін "заміщений" у визначенні сполук за даним винаходом, мається на увазі, що він вказує на те, що один або більше атомів водню на атомах, що вказані або входять у вираз, що використовує термін "заміщений", замінені на групу з вказаного списку, за умови, що не перевищена нормальна валентність вказаних атомів і що заміщення призводить до утворення хімічно стабільної сполуки, тобто сполуки, яка зберігає свою структурну і молекулярну індивідуальність при мірі чистоти, що використовується, і протягом зручного періоду часу. Зручний період часу залежатиме від галузі застосування. Термін "галоген" відноситься до фтору, хлору, брому і йоду. Термін "C1-4 алкіл", що використовується тут як група або частина групи, означає насичені вуглеводневі радикали з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1пропіл; термін "C1-6алкіл" включає C1-4 алкільні радикали і їх вищі гомологи, що містять 5 або 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1бутил, 2-метил-1-пентил, 2-етил-1-бутил, 3-метил-2-пентил і подібні. Інтерес серед C1-6 алкілів являють C1-4 алкіли, особливо ізобутил. "C3-7циклоалкіл" відноситься до циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу і циклогептилу. Термін "гетероарил" добре відомий в даній галузі техніки і відноситься до моноциклічної або біциклічної системи, що містить одне або два (конденсованих) ароматичні кільця, причому циклічна система містить щонайменше один гетероатом, вибраний з азоту, кисню або сірки, і гетероатоми необов'язково заміщені C1-6алкілом. Варто відмітити, що радикали в будь-якому молекулярному фрагменті, що використовується у визначеннях, можуть розташовуватись у будь-якому місці даного фрагмента за умови, що він хімічно стабільний. Радикали, що використовуються у визначеннях змінних, включають усі можливі ізомери, якщо не вказане зворотне. Наприклад, піридил включає 2-піридил, 3-піридил і 4-піридил. При будь-якому використанні тут і надалі мається на увазі, що вирази "сполуки формули (I), наприклад", "дані сполуки", "сполуки за винаходом" або аналогічні терміни включають сполуки формули (I) і їх будь-яку підгрупу, сполуки, представлені в таблицях і прикладах, наведених нижче, і проліки, стереохімічно ізомерні форми, рацемічні суміші, складні ефіри, аддитивні солі, сольвати, четвертинні аміни, N-оксиди, комплекси металів і метаболіти будь-якої з наведених вище сполук. Один варіант здійснення включає сполуки формули (I) або будь-яку їх підгрупу, вказану тут, а також N-оксиди, солі, а також їх можливі стереоізомерні форми. При будь-якому використанні тут і надалі термін "противірусний(і) препарат(и) для лікування ВІЛ" і "інгібітор(и) ВІЛ" взаємозамінні і в контексті поточного опису мають одне і те ж саме значення. Сполуки формули (I) можуть містити в своїх замісниках хіральні центри і, отже, існувати у вигляді стереохімічно ізомерних форм. Терміни "стереохімічно ізомерні форми", "стереоізомерні форми" та їх еквіваленти, що використовуються тут, визначають усі можливі сполуки, утворені одними і тими ж атомами, пов'язаними в одній і тій же послідовності, але таких, що мають різні тривимірні структури, які не є взаємозамінними, які можуть мати сполуки формули (I). 3 UA 103013 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У тих випадках, коли для позначення абсолютної конфігурації хірального атома з замісником використовуються (R) або (S) або, як альтернатива, символ (*), у позначенні враховується сполука в цілому, а не її окремі замісники. Якщо не вказано або не відмічено зворотне, хімічне позначення сполуки включає суміш будь-яких можливих стереохімічно ізомерних форм, які може мати дана сполука. Вказана суміш може містити всі діастереомери та/або енантіомери основної молекулярної структури вказаної сполуки. Мається на увазі, що всі стереохімічно ізомерні форми сполук за даним винаходом як у чистій формі, так і в суміші один з одним, включені в обсяг даного винаходу. Чисті стереоізомерні форми сполук і проміжних сполук, як відмічено тут, визначаються як ізомери, в значній мірі вільні від інших енантіомерних або діастереомерних форм тієї ж самої вихідної молекулярної структури, як і у вказаних сполук або проміжних сполук. Зокрема, термін "стереоізомерно чистий" відноситься до сполук або проміжних сполук із стереізомерним надлишком, що складає щонайменше 80% (тобто мінімум 90% одного ізомеру і максимум 10% інших можливих ізомерів), аж до стереоізомерного надлишку в 100% (тобто 100% одного ізомеру і відсутність іншого), конкретніше, до сполук або проміжних сполук із стереізомерним надлишком, що складає від 90% аж до 100%, навіть більш конкретніше, до сполук або проміжних сполук із стереізомерним надлишком, що складає від 94% аж до 100%, і, найконкретніше, до сполук або проміжних сполук із стереізомерним надлишком, що складає від 97% аж до 100%. Терміни "енантіомерно чистий" і "діастереомерно чистий" необхідно розуміти аналогічним чином, але в даному випадку мається на увазі відповідно енантіомерний надлишок і діастереомерний надлишок у даній суміші. Чисті стереоізомерні форми сполук і проміжних сполук за даним винаходом можна отримати при використанні способів, відомих у даній галузі техніки. Наприклад, енантіомери можна відокремити один від одного за допомогою селективної кристалізації їх діастереомерних солей з оптично активними кислотами або основами. Їх прикладами є винна кислота, дибензоїлвинна кислота, дитолуоїлвинна кислота і камфорсульфокислота. Як альтернатива, енантіомери можна розділити за допомогою хроматографії з використанням хіральних стаціонарних фаз. Вказані чисті стереохімічно ізомерні форми можна також отримати з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм прийнятних вихідних матеріалів за умови, що реакція протікає стереоспецифічним чином. Бажано, якщо бажано отримати конкретний стереоізомер, вказану сполуку буде синтезовано за допомогою стереоспецифічних способів отримання. Дані способи вигідно використовуватимуть енантіомерно чисті вихідні матеріали. Діастереомерні рацемати сполук за винаходом можна отримати окремо за допомогою стандартних способів. Прийнятними фізичними способами розділення, які можна вигідно використовувати, є, наприклад, селективна кристалізація і хроматографія, наприклад, колонкова хроматографія. Для деяких сполук за винаходом, їх проліків, N-оксидів, солей, сольватів, четвертинних амінів або комплексів металів і проміжних сполук, що використовуються в ході їх отримання, абсолютну стереохімічну конфігурацію не можна визначити експериментально. Фахівець у даній галузі техніки здатний визначити абсолютну конфігурацію таких сполук за допомогою способів, відомих у даній галузі техніки, таких як, наприклад, дифракція рентгенівських променів. Мається на увазі, що даний винахід також включає всі ізотопи атомів, що зустрічаються в даних сполуках. Ізотопи включають ті атоми, які мають однаковий атомний номер, але різні масові числа. Як загальний приклад і не обмежуючись ним, ізотопи водню включають тритій і дейтерій. Ізотопи вуглецю включають C-13 і C-14. Термін "проліки", що використовується в даному тексті, означає фармакологічно прийнятні похідні, такі як складні ефіри, аміди і фосфати, так, що в результаті біоперетворення похідного in vivo виходять активні ліки, як визначено в сполуках формули (I). Робота Гудмана (Goodman) і Гілмана (Gilman) (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 ред, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”, стор. 13-15), що описує проліки загалом, включена тут за допомогою посилання. Проліки, бажано, мають відмінну розчинність у воді, підвищену біодоступність і легко піддаються метаболізму з утворенням активних інгібіторів in vivo. Проліки на основі сполуки за даним винаходом можна отримати модифікацією функціональних груп, присутніх у сполуці, таким чином, що введені фрагменти відщеплюються, або за допомогою стандартних маніпуляцій, або in vivo з утворенням вихідної сполуки. Бажані фармацевтично прийнятні складноефірні проліки, які гідролізуются in vivo і які можна отримати з тих сполук формули (I), що містять гідроксильну або карбоксильну групу. In vivo гідролізуємий складний ефір є складним ефіром, який гідролізуєтся в тілі людини або тварини з утворенням вихідної кислоти або спирту. Прийнятні фармацевтично прийнятні складні ефіри для карбоксильної групи включають C1-6 алкоксиметилові складні ефіри, наприклад, 4 UA 103013 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метоксиметиловий складний ефір, С1-6 алканоїлоксиметилові складні ефіри, наприклад, півалоїлоксиметиловий, фталідилові складні ефіри, С 3-8 циклоалкоксикарбонілокси-C1-6 алкілові складні ефіри, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксиетіловий складний ефір, 1,3-діоксолен-2онілметилові складні ефіри, наприклад, 5-метил-1,3-діоксолен-2-онілметиловий складний ефір, і C1-6 алкоксикарбонілоксилетилові складні ефіри, наприклад, 1-метоксикарбонілоксиетіловий складний ефір, які можуть утворюватись за участю будь-якої карбоксильної групи в сполуках за даним винаходом. Гідролізуємий in vivo складний ефір сполуки формули (I), що містить гідроксильну групу, включає неорганічні складні ефіри, такі як складні ефіри фосфорної кислоти α-ацилоксиалкілові ефіри і родинні сполуки, які в результаті гідролізу складного ефіру in vivo руйнуються з утворенням вихідної гідроксильної групи. Приклади α-ацилоксиалкілових ефірів включають ацетоксіметоксильний і 2,2-диметилпропіонілоксиметоксильний ефіри. Набір груп, утворюючих з гідроксильною групою гідролізовані in vivo складні ефіри, включають алканоїл, бензоїл, фенілацетил, заміщені бензоїл і фенілацетил, алкоксикарбоніл (для отримання алкілових ефірів вугільної кислоти), діалкілкарбамоїл і N-(діалкіламіноетил)-N-алкілкарбамоїл (для отримання карбаматів), діалкіламіноацетил і карбоксиацетил. Приклади замісників на бензоїльній групі включають морфолінову і піперазинову групу, приєднані до 3 або 4 положення бензоїльного кільця через атом азота кільця за допомогою метиленової групи. Для використання в терапії солі сполук формули (I) є солями, в яких протиіон є фармацевтично прийнятним. Проте солі кислот і основ, які не є фармацевтично прийнятними, також можуть знайти своє застосування, наприклад, в отриманні або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. Усі солі, незалежно від того, чи є вони фармацевтично прийнятними чи ні, включені в обсяг даного винаходу. Мається на увазі, що фармацевтично прийнятні аддитивні солі кислот і основ, вказані вище, включають терапевтично активні аддитивні нетоксичні солі кислот і основ, які сполуки формули (I) здатні утворювати. Фармацевтично прийнятні кислотно-аддитивні солі можна отримати зручним чином при обробці основної форми відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад, хлористоводневу або бромистоводневу кислоти, сірчану, азотну, фосфорну і подібні кислоти, або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтову, пропіонову, гідроксиоцтову, молочну, піровиноградну, щавлеву (тобто етандіоновую кислоту), малонову, янтарну (тобто бутандіонову кислоту), малеїнову, фумарову, яблучну (тобто гідроксибутандіонову кислоту), винну, лимонну, метансульфонову, етансульфонову, бензолсульфонову, п-толуолсульфонову, цикламову, саліцилову, п-аміносаліцилову, пальмітинову і подібні кислоти. З іншого боку, вказані солі при обробці відповідною основою можна перетворити на вільні основи. Сполуки формули (I), що містять кислий протон, також можна перетворити на нетоксичні солі металів або аддитивні солі амінів при обробці відповідними органічними або неорганічними основами. Відповідні солі основ включають, наприклад, амонієві солі, солі лужних і лужноземельних металів, наприклад, літієві, натрієві, калієві, магнієві, кальцієві солі і подібні, солі з органічними основами, наприклад, бензатинові, N-метил-D-глюкамінові, гідробамінові солі, і солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і подібні. Термін "сольват" використовується тут для опису молекулярного комплексу, включаючого i) сполуки за винаходом, а також їх солі і ii) одну або більше молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, етанолу, ізопропанолу, 1-метокси-2-пропанолу, метанолу, ацетону, дихлорметану, етилацетату, анізолу, тетрагідрофурану або мезилату. Термін "гідрат" використовується у тому випадку, коли вказаний розчинник є водою. Термін "четвертинний амін", що використовується тут і раніше, визначає четвертинні амонійні солі, які сполуки формули (I) здатні утворювати при взаємодії між основним атомом азота сполуки формули (I) і відповідним кватернизуючим агентом, таким як, наприклад, необов'язково заміщений алкілгалогенід, арилгалогенід або арилалкілгалогенід, наприклад, метилйодид або бензилйодид. Також можна використовувати інші реагенти з добрими групами, що відходять, такі як алкілтрифторметансульфонати, алкілметансульфонати і алкіл-птолуолсульфонати. Четвертинний амін містить позитивно заряджений азот. Фармацевтично прийнятні протиіони включають хлорид, бромід, йодид, трифторацетат і ацетат. Вибраний протиіон можна вводити за допомогою іонообмінних смол. Мається на увазі, що N-оксиди даних сполук включають сполуки формули (I), в яких один або декілька атомів азота окислені до утворення так званого N-оксида. Буде зрозуміло, що сполуки формули (I) можуть мати металлозв’язуючі, хелатуючі, комплексоутворюючими властивостями і, отже, можуть існувати у вигляді комплексів металів 5 UA 103013 C2 5 або хелатів металів. Мається на увазі, що такі метал-похідні сполук формули (I) включені в обсяг даного винаходу. Деякі сполуки формули (I) можуть також існувати в таутомерній формі. Мається на увазі, що такі форми, хоча вони не вказані явно в наведеній вище формулі, включені в обсяг даного винаходу. Сполуки формули (I) містять два асиметричні центри, показаних нижче знаком (*): Бажано, сполуки формули (I) характеризуються стереохімією, показаною нижче в структурній формулі (I-а): 10 15 Сполуки формули (I) відповідно до даного винаходу можуть бути вибрані з будь-якої з наступних сполук в таблиці 1, таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 4. Окрім замісників (позначених як R, R1, R2 і X), також наведені дані РХ-МС (m/z (M+1) і час утримування (Rt)). Представлені результати і приклади наведені для ілюстрації винаходу, і їх не можна тлумачити як такі, що обмежують обсяг винаходу. Таблиця 1 № сполуки R1 R2 X С1 5-тіазоліл ізобутил С2 5-тіазоліл С3 m/z (M+1) Rt (хв) О 580 2,25 ізобутил О 592 2,26 5-тіазоліл ізобутил О 606 2,34 С4 5-тіазоліл ізобутил О 566 2,12 С5 5-тіазоліл ізобутил О 608 2,08 С6 С7 С8 5-тіазоліл 5-тіазоліл 5-тіазоліл ізобутил ізобутил ізобутил S S N-CH3 554 539 536 1,94 2,15 1,81 С9 3-піридиніл ізобутил О 574 2,19 С10 4-піридиніл ізобутил О 574 2,13 С11 5-тіазоліл 2-(диметиламіно)етил О 595 1,68 С12 5-тіазоліл 2-(1-пірролідиніл)етил О 621 1,75 С13 5-тіазоліл 2-(1-пірролідиніл)етил О 633 1,73 6 R UA 103013 C2 С14 5-тіазоліл ізобутил N-CH(CH3)2 564 1,97 С15 5-тіазоліл ізобутил О 621 1,77 С16 5-тіазоліл ізобутил О 609 3,01 С17 5-тіазоліл 2-(диметиламіно)етил О 607 1,65 С18 5-тіазоліл 2-(4-морфолініл)етил О 637 1,64 С19 5-тіазоліл метил О 538 1,88 С20 5-тіазоліл 2-(4-морфолініл)етил О 649 1,66 С21 5-тіазоліл метил О 550 1,98 С22 5-тіазоліл ізобутил О 538 1,85 С23 5-тіазоліл ізобутил О 623 3,03 С24 5-тіазоліл ізобутил О 623 1,74 С25 5-тіазоліл ізобутил О 635 3,02 С26 5-тіазоліл ізобутил О 552 3,99 С27 5-тіазоліл ізобутил О 566 4,19 С28 5-тіазоліл 2-гідроксі-2-метилпропіл О 608 1,87 С29 5-тіазоліл етил О 552 2,03 С30 5-тіазоліл етил О 564 2,02 С31 5-тіазоліл циклогексилметил О 632 2,53 С32 5-тіазоліл циклогексилметил О 620 2,53 С33 5-тіазоліл 2-пропініл О 574 2,02 С34 5-тіазоліл 2-гідроксі-2-метилпропіл О 596 1,84 С35 5-тіазоліл 2-пропініл О 562 2,03 С36 5-бензо[1,3]диоксолил ізобутил О 617 2,59 С37 5-тіазоліл 2,2-диметилпропіл О 606 2,32 7 UA 103013 C2 С38 С39 С40 5-тіазоліл 5-тіазоліл 5-тіазоліл ізобутил ізобутил ізобутил О О О 523 551 537 2,03 2,25 2,08 С41 5-тіазоліл ізобутил О 599 2,59 С42 5-тіазоліл 2-пропініл О 558 1,84 С43 5-тіазоліл 2,2-диметилпропіл О 594 2,31 С44 5-тіазоліл 2-гідроксі-2-метилпропіл О 582 1,70 С45 5-тіазоліл ізобутил О 565 2,40 С46 5-тіазоліл ізобутил О 646 1,64 С47 5-тіазоліл (4,4дифторциклогексил)метил О 668 2,36 С48 5-тіазоліл ізобутил О 600 2,19 С49 5-тіазоліл ізобутил S 652 4,00 С50 5-тіазоліл ізобутил О 590 2,23 Таблиця 2 № сполуки m/z (M+1) Rt (хв) С51 592 2,27 С52 580 2,27 R 8 UA 103013 C2 Таблиця 3 № сполуки Структура Rt (хв) 598 С53 m/z (M+1) 2,27 Таблиця 4 № сполуки 15 20 25 30 Rt (хв) 581 1,70 С55 10 m/z (M+1) С54 5 Структура 540 1,48 Бажаними сполуками є сполуки C1, C6 і C7. У бажаному варіанті здійснення даного винаходу розроблена комбінація, що включає (a) сполуку формули (I), її сіль або стереоізомерну форму і (b) противірусний ВІЛ препарат або його фармацевтично прийнятну сіль, де сполука формули (I) вибрана з C1, C6 або C7. У бажаному варіанті здійснення даного винаходу розроблена комбінація, що включає (a) сполуку формули (I), її сіль або стереоізомерну форму і (b) противірусний ВІЛ препарат, інколи його називають інгібітором ВІЛ, або його фармацевтично прийнятну сіль, де сполука формули (I) вибрана з C1, C6 або C7 і де противірусний ВІЛ препарат або інгібітор ВІЛ вибраний, наприклад, з наступного списку: нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NRTI), наприклад, зидовудин (AZT), диданозин (ddI), зальцитабін (ddC), ламівудин (3TC), ставудин (d4T), емтрицитабін (FTC), абакавір (ABC), априцитабін (AVX-754), елвуцитабін (ACH-126443), фосфазид, KP-1461, MIV-210, рацивір (PSI-5004) і подібні, або ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NNRTI), такі як делавірдин (DLV), ефавіренз (EFV), невірапін (NVP), каправірин (CPV), каланолід A, дапівірин (TMC120), етравірин (TMC125), рилпівірин (TMC278), аловудин (MIV-310), UC-781 і подібні, або нуклеотидние інгібітори зворотної транскриптази (NTRTI), наприклад, тенофовир і тенофовир дізопроксил фумарат (TDF) і подібні, або інгібітори трансактивуючих білків, такі як інгібітори Tat, наприклад, RO-5-3335, BI-201, інгібітори вірусу ретикулоендотеліозу (REV) або інгібітори протеази, наприклад, ритонавір (RTV), саквінавір (SQV), лопінавір (ABT-378 або LPV), індинавір (IDV), ампренавір (VX-478), TMC-126, нелфінавір (AG-1343), атазанавір (BMS-232632), дарунавір (TMC-114), у даний час відомий під торгівельною маркою Prezista™, SPI-256, фосампренавір (GW433908 або VX-175), P-1946, MK8122 (PPL-100), типранавір (PNU-140690), або інгібітор протеази з хімічною назвою гексагідрофуро[2,3-b]фуран-3-іловий ефір (1-бензил-3-{[2-(1-циклопентилпіперидин-4-іламіно) бензотіазол-6-сульфоніл]ізобутиламіно}-2-гідроксипропіл) карбамінової кислоти і подібні, або інгібітори вірусної інтегрази, наприклад, ралтегравір (MK-518), елвитегравір (GS-9137; JTK-303), BMS-538158 і подібні, або інгібітори проникнення, які включають інгібітори злиття (наприклад, T20 або енфувіртид, T-1249), інгібітори зв’язування і інгібітори сорецепторів, останні включають антагоністи CCR5 і антагоністи CXR4 (наприклад, AMD-3100), прикладами інгібіторів 9 UA 103013 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 проникнення є PRO-140, PRO-542, TBR-220 (TAK-220), TBR-652 (TAK-652), вікривірок (SCH417690), TNX-355, маравірок (UK-427857), BMS-488043, BMS-806, інгібітор розвитку, наприклад, бевіримат (PA-457), рибонуклеотидні інгібітори редуктази (клітинні інгібітори), наприклад, гідроксисечовина і подібні, або будь-які поєднання з наведеного вище. Найбільш бажаний варіант здійснення є комбінацією, що включає (a) сполуку, вибрану з C1, C6 або С7, її сіль або стереоізомерну форму і (b) противірусний ВІЛ препарат, вибраний з дарунавіра або сполуки з хімічною назвою гексагідрофуро[2,3-b]фуран-3-іловий ефір (1-бензил3-{[2-(1-циклопентилпіперидин-4-іламіно) бензотіазол-6-сульфоніл]ізобутиламіно}-2гідроксипропіл) карбамінової кислоти. Найбільш бажана комбінація, в якій сполука є тіазол-5-ілметил (2S,3R)-4-(2(етил(метил)аміно)-N-ізобутилбензо[d]оксазол-6-карбоксамідо)-3-гідрокси-1-фенілбутан-2ілкарбамат і інгібітор ВІЛ є гексагідрофуро[2,3-b]фуран-3-іловим ефіром (1-бензил-3-{[2-(1циклопентилпіперидин-4-іламіно)бензотіазол-6-сульфоніл]ізобутиламіно}-2-гідроксипропіл) карбамінової кислоти. В одному варіанті здійснення даного винаходу розроблений спосіб отримання описаної вище комбінації, що включає стадію змішування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі і противірусного ВІЛ препарату або його фармацевтично прийнятної солі. Альтернативний варіант здійснення даного винаходу передбачає спосіб, де комбінація включає один або більше додаткових агентів, як описано тут. Комбінації за даним винаходом, а також самі сполуки за даним винаходом можна використовувати як лікарські засоби. Вказане застосування як ліків або лікарського засобу включає системне введення ВІЛ-інфікованим пацієнтам кількості, ефективної для боротьби із станами, пов'язаними з ВІЛ. Сполуки за даним винаходом, конкретніше - сполуки формули (II)(IV), особливо придатні як агенти для активації інших хімічних речовин, таких як противірусні хімічні сполуки, у ссавців. Отже, комбінації за даним винаходом можна використовувати у виробництві лікарського засобу, придатного для лікування, запобігання або боротьби з інфекцією або захворюванням, пов'язаним з ВІЛ-інфекцією у ссавця. В одному варіанті здійснення даного винаходу розроблена фармацевтична композиція, що включає комбінацію відповідно до будь-якого з варіантів здійснення, описаних тут, і фармацевтично прийнятний ексципієнт. Зокрема, даний винахід передбачає фармацевтичну композицію, що включає (a) терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, (b) терапевтично ефективну кількість противірусного ВІЛ препарату або його фармацевтично прийнятної солі і (c) фармацевтично прийнятний ексципієнт. Фармацевтична композиція також необов'язково включає додатковий агент, вибраний з противірусних ВІЛ препаратів. Мається на увазі, що термін "композиція", який використовується тут, включає продукт, що включає конкретні інгредієнти, а також будь-який продукт, що прямим або непрямим чином виходить з комбінації конкретних інгредієнтів. Термін "терапевтично ефективна кількість", який використовується тут, означає, що кількість активної сполуки або компонента або фармацевтичного агента, який викликає біологічну або лікарську реакцію у відповідь в тканині, системі, тварині або людині, якої добивався в контексті даного винаходу дослідник, ветеринар, лікар або інший фахівець, і яка включає полегшення симптомів захворювання, яке піддають лікуванню. Оскільки даний винахід відноситься до комбінацій, що включають два або більше агентів, "терапевтично ефективна кількість" - це така кількість агентів, прийнятих разом, що сукупний ефект викликає бажану біологічну або лікарську реакцію у відповідь. Наприклад, терапевтично ефективною кількістю композиції, що включає (a) сполуку формули (I) і (b) противірусний ВІЛ препарат, буде така кількість сполуки формули (I) і така кількість противірусного ВІЛ препарату, що разом вони спричиняють сукупний ефект, який є терапевтично ефективним. Фармацевтичну композицію можна отримати способом, безпосередньо відомим фахівцеві в даній галузі техніки. З даною метою щонайменше одна сполука формули (I) або будь-якої її підгрупи і противірусний ВІЛ препарат разом з одним або твердішими або рідшими фармацевтичними ексципієнтами і, за бажанням, у комбінації з іншими фармацевтично активними сполуками переводять у прийнятну форму для введення або дозовану форму, яку потім можна використовувати як фармацевтичний препарат у медицині або ветеринарії. В одному варіанті здійснення комбінації за даним винаходом складають у вигляді комбінованих препаратів для одночасного, роздільного або послідовного застосування в терапії ВІЛ, коли це можливо. У такому разі сполуку загальної формули (I) або будь-якої її підгрупи складають у фармацевтичну композицію, що містить інші фармацевтично прийнятні 10 UA 103013 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ексципієнти, а відповідний противірусний ВІЛ препарат складають окремо у фармацевтичні композиції, що містять інші фармацевтично прийнятні ексципієнти. Зручно, що дві дані окремі фармацевтичні композиції можуть бути частиною набору для одночасного, роздільного або послідовного застосування. Таким чином, індивідуальні компоненти комбінації за даним винаходом можна вводити окремо в різний час в ході терапії або одночасно як в роздільних комбінаціях або в одній комбінації. Отже, даний винахід необхідно розуміти як такий, що охоплює всі такі режими одночасного лікування або такого лікування, що чергується, і термін "введення" слід інтерпретувати аналогічним чином. У бажаному варіанті здійснення окремі дозовані форми вводять практично одночасно. Композиції або продукти, що включають комбінацію за даним винаходом, незалежно від того, чи включені вони в один препарат або в препарати для одночасного, роздільного або послідовного застосування, можна вводити перорально (включаючи суспензії, капсули, пігулки, порошки, розчини, суспензії, емульсії), сублінгвально, парентерально (включаючи підшкірні ін'єкції, внутрішньовенну, внутрішньом'язову і внутрішньошкірну ін'єкцію або інфузійні способи), місцево, ректально (включаючи супозиторії), вагінально, за допомогою імплантованого резервуару, в одиничних дозованих формах, що містять стандартні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад’юванти і середовища. Бажана композиція або продукт включає сполуку будь-якої з формул (I)-(IV) і інгібітор ВІЛ, де інгібітор є дарунавіром або сполукою з хімічною назвою гексагідрофуро[2,3-b]фуран-3-іловий ефір (1-бензил-3-{[2-(1-циклопентилпіперидин-4-іламіно)бензотіазол-6сульфоніл]ізобутиламіно}-2-гідроксипропіл) карбамінової кислоти. Відповідно до винаходу найбільш бажані композиція або продукт, що включають тіазол-5ілметил (2S,3R)-4-(2-(етил(метил)аміно)-N-ізобутилбензо[d]оксазол-6-карбоксамідо)-3-гідрокси1-фенілбутан-2-ілкарбамат, і де інгібітор ВІЛ є гексагідрофуро[2,3-b]фуран-3-іловим ефіром (1бензил-3-{[2-(1-циклопентилпіперидин-4-іламіно)бензотіазол-6-сульфоніл]ізобутиламіно}-2гідроксипропіл) карбамінової кислоти. У разі форми для перорального введення композиції за даним винаходом можна змішувати з прийнятними добавками, такими як ексципієнти, стабілізатори або інертні розчинники, і переводити за допомогою стандартних способів у прийнятні форми для введення, такі як пігулки, покриті пігулки, тверді капсули, водні, спиртні або масляні розчини. Прикладами рийнятних інертних носіїв є гуміарабік, оксид магнію, карбонат магнію, фосфат калію, лактоза, глюкоза або крохмаль, зокрема, кукурудзяний крохмаль. У даному випадку приготування може проводитись з використанням як сухих, так і вологих гранул. Прийнятні масляні ексципієнти або розчинники є рослинними або тваринними оліями, такі як соняшникова олія або масло печінки тріски. Прийнятними розчинниками для водних або спиртних розчинів є вода, етанол, розчини цукру або їх суміші. Як додаткові допоміжні речовини для інших форм для введення можна також використовувати поліетиленгліколі і поліпропіленгліколі. Як пігулки негайного вивільнення дані композиції можуть містити мікрокристалічну целюлозу, дикальційфосфат, крохмаль, стеарат магнію і лактозу та/або інші ексципієнти, зв'язуючі агенти, модифікуючі агенти, дезінтегранти, розчинники і лубриканти, відомі в даній галузі техніки. Пероральне введення комбінації за даним винаходом здійснюють шляхом однорідного і ретельного змішування прийнятної кількості кожного компонента у вигляді порошку, що необов'язково також включає дрібнодисперсний твердий носій, і укладення суміші, наприклад, у тверду желатинову капсулу. Твердий носій може включати одну або більше речовин, що виступають у ролі зв'язуючих агентів, лубрикантів, дезінтегрантів, барвників і подібних. Прйнятні тверді носії включають, наприклад, фосфат кальцію, стеарат магнію, тальк, цукри, лактозу, декстрин, крохмаль, желатин, целюлозу, полівінілпірролідин, низькоплавкий віск і іонообмінні смоли. Пероральне введення комбінації за даним винаходом можна також здійснювати шляхом отримання капсул або пігулок, що містять бажану кількість лише сполуки формули (I), необов'язково змішану з твердим носієм, як описано вище, і капсул, що містять бажану кількість лише противірусного ВІЛ препарату. Пресовані пігулки, що містять сполуку формули (I), можна отримати за допомогою однорідного і ретельного змішування активного інгредієнта з твердим носієм, таким як описаний вище, для отримання суміші, що має необхідні компресійні властивості, і потім надання суміші бажаної форми і розміру у прийнятному пристрої. Відлиті пігулки можуть бути виготовлені за допомогою плавлення у прийнятному пристрої суміші порошкоподібної сполуки формули (I) з інертними рідкими розчинниками. Пероральне введення можна також здійснювати шляхом отримання пресованих або плавлених пігулок, що містять сполуку формули (I), як було тільки що описано, пігулок прийнятного розміру для укладання в 11 UA 103013 C2 5 10 15 20 25 30 3540 45 50 55 стандартні капсули (наприклад, тверді желатинові капсули) і потім укладання пігулок в капсули, що містять прийнятну кількість порошкоподібного противірусного ВІЛ препарату. Для підшкірного або внутрішньовенного введення активні компоненти композицій, при бажанні разом із стандартними речовинами, такими як солюбілізатори, емульгатори або інші допоміжні речовини, переводять у розчин, суспензію або емульсію. Компоненти композицій можна також піддати ліофілізації, і отримані ліофілізати використовувати, наприклад, для отримання препаратів для ін'єкцій або вливань. Прийнятними розчинниками є, наприклад, вода, фізіологічний сольовий розчин або спирти, наприклад, етанол, пропанол, гліцерин, а також розчини цукрів, такі як розчини глюкози або манніту, або, як альтернатива, суміші різних вказаних розчинників. Розчини або суспензії для ін'єкцій можна приготувати відповідно до способів, відомих у даній галузі техніки, при використанні відповідних нетоксичних парентерально-прийнятних розчинників або розчинників, таких як манніт, 1,3-бутандіол, вода, розчин Рінгера або ізотонічний розчин хлориду натрію, або прийнятних диспергуючих або зволожуючих і суспендуючих агентів, таких як стерильні пом'якшувальні жирні масла, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди, і жирні кислоти, включаючи олеїнову кислоту. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна також вводити місцево, особливо в тих випадках, коли об'єкт лікування включає області або органи, легкодосяжні за допомогою місцевого застосування, включаючи захворювання ока, шкіри або нижнього кишковика. Прийнятні препарати для місцевого застосування можна легко приготувати для кожної з даних областей або органів. Місцеве застосування в разі нижнього кишковика може проводитись за допомогою складу у вигляді ректальних супозиторіїв (дивіться нижче) або за допомогою прийнятного складу для клізми. Також можна використовувати трансдермальні пластири для місцевого застосування. У разі місцевого застосування фармацевтичні композиції можна приготувати у вигляді прийнятної мазі, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені в одному або більше носіях. Носії для місцевого застосування сполук за даним винаходом включають мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, сполуку на основі поліоксиетилену і поліоксипропілена, що емульгує віск і воду, але не обмежуючись ними. Як альтернатива, фармацевтичні композиції можна приготувати у вигляді відповідного лосьйону або крему, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені в одному або більше фармацевтично прийнятних носіях. Прийнятні носії включають мінеральне масло, сорбітмоностеарат, полісорбат 60, віск на основі цетилових складних ефірів, цетиариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду, але не обмежуючись ними. При ректальному введенні у вигляді супозиторіїв дані препарати можна приготувати шляхом змішування індивідуальних компонентів композиції за винаходом з прийнятним неподразнюючим ексципієнтом, таким як какао-масло, синтетичні гліцеридні складні ефіри або поліетиленгліколі, які при звичайних температурах знаходяться в твердому стані, але переходять в рідкий стан та/або розчиняються в ректальній порожнині з вивільненням ліків. В іншому варіанті здійснення способу за винаходом введення можна здійснювати з їжею (наприклад, багатою жиром їжею) або окремо від їди. Термін "з їжею" має на увазі прийом їжі або під час, або не більше ніж за одну годину до або після введення одного або обох компонентів комбінації за винаходом. В одному варіанті здійснення комбінації за даним винаходом містять таку кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, яка достатня для клінічного покращення біодоступності інгібітора ВІЛ або противірусного ВІЛ препарату відносно біодоступності у разі, коли вводиться лише вказаний інгібітор ВІЛ або противірусний ВІЛ препарат. В іншому варіанті здійснення комбінації за даним винаходом містять таку кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, яка достатня для підвищення щонайменше однієї з фармакокінетичних змінних інгібіторів ВІЛ, вибраних з t 1/2, Cmin, Cmax, Css, площі під фармакокінетичною кривою (AUC) за 12 годин або площі під фармакокінетичною кривою (AUC) за 24 години, відносно щонайменше однієї вказаної фармакокінетичної змінної у тому випадку, коли вводиться лише вказаний інгібітор ВІЛ. Ще один варіант здійснення відноситься до способу покращення біодоступності інгібітора ВІЛ, що включає введення індивідуумові, що потребує такого покращення, описаної тут комбінації, що включає терапевтично ефективну кількість кожного компонента вказаної комбінації. У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі для покращення щонайменше однієї з фармакокінетичних змінних інгібітору ВІЛ, вибраних з t1/2, Cmin, Cmax, Css, площі під 12 UA 103013 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 фармакокінетичною кривою (AUC) за 12 годин або площі під фармакокінетичною кривою (AUC) за 24 години, за умови, що подібне застосування не здійснюється в тілі людини або тварини. Термін "індивідуум", що використовується тут, відноситься до тварини, бажано ссавцеві, найбажаніше людині, яка виступає як об'єкт лікування, спостереження або експерименту. Біодоступність визначають як долю введеної дози, що досягла великого кругу кровообігу. t 1/2 є часом напівжиття, або часом, за який концентрація в плазмі зменшується до половини вихідного значення. Css є рівноважною концентрацією, тобто концентрацію, при якій швидкість надходження ліків дорівнює швидкості їх видалення. C min визначають як найнижчу (мінімальну) концентрацію, що вимірюється в інтервалі між прийомами лікарського засобу. C max є найвищою (максимальною) концентрацією, що вимірюється в інтервалі між прийомами лікарського засобу. AUC визначають як площу під кривою "концентрація в плазмі - час" для певного періоду часу, наприклад, 12 годин або 24 години. Комбінації за даним винаходом можна вводити людям у діапазонах доз, визначених для кожного компонента, що міститься у вказаних комбінаціях. Компоненти, що містяться у вказаних комбінаціях, можна вводити разом або окремо. Рівні доз інгібіторів ВІЛ і сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру можуть складати порядка 0,02-5,0 грам на день. Коли інгібітор ВІЛ або противірусний ВІЛ препарат і сполука формули (I) вводяться в комбінації, вагове відношення інгібітору ВІЛ до сполуки формули (I) може лежати в діапазоні від приблизно 40:1 до приблизно 1:15, або від приблизно 30:1 до приблизно 1:15, або від приблизно 15:1 до приблизно 1:15, зазвичай від приблизно 10:1 до приблизно 1:10, і в основному від приблизно 8:1 до приблизно 1:8. Також прийнятними є вагові співвідношення інгібітору ВІЛ до сполуки формули (I), що лежать у діапазоні від приблизно 6:1 до приблизно 1:6, або від приблизно 4:1 до приблизно 1:4, або від приблизно 3:1 до приблизно 1:3, або від приблизно 2:1 до приблизно 1:2, або від приблизно 1,5:1 до приблизно 1:1,5. В одному аспекті вага інгібітору ВІЛ дорівнює вазі сполуки формули (I) або перевищує його, де вагове співвідношення інгібітору ВІЛ до сполуки формули (I) може лежати в діапазоні від приблизно 1:1 до приблизно 15:1, зазвичай від приблизно 1:1 до приблизно 10:1, і в основному від приблизно 1:1 до приблизно 8:1. Також використовуються вагові співвідношення інгібітору ВІЛ до сполуки формули (I), що лежать у діапазоні від приблизно 1:1 до приблизно 6:1, або від приблизно 1:1 до приблизно 5:1, або від приблизно 1:1 до приблизно 4:1, або від приблизно 3:2 до приблизно 3:1, або від приблизно 1:1 до приблизно 2:1, або від приблизно 1:1 до приблизно 1,5:1. Відповідно до одного варіанту здійснення інгібітор ВІЛ і сполуку формули (I) можна вводити сумісно один раз або двічі на день, один раз, двічі, три рази, чотири рази, п'ять разів або шість раз на день, бажано перорально, де кількість інгібітору ВІЛ в одній дозі складає від приблизно 10 до приблизно 2500 мг, і кількість сполуки формули (I) в одній дозі складає від 10 до приблизно 2500 мг. В іншому варіанті здійснення їх кількості в одній дозі в разі їх спільного введення один раз або двічі на день складає від приблизно 50 до приблизно 1500 мг для інгібітору ВІЛ і від приблизно 50 до приблизно 1500 мг для сполуки формули (I). У ще одному варіанті здійснення їх кількості в одній дозі в разі їх спільного застосування щодня або щонеділі складають від приблизно 100 до приблизно 1000 мг для інгібітору ВІЛ і від приблизно 100 до приблизно 800 мг для сполуки формули (I). У ще одному варіанті здійснення їх кількості в одній дозі в разі їх спільного застосування щодня або щонеділі складають від приблизно 150 до приблизно 800 мг для інгібітору ВІЛ і від приблизно 100 до приблизно 600 мг для сполуки формули (I). У ще одному варіанті здійснення їх кількості в одній дозі в разі їх спільного застосування щодня або щонеділі складають від приблизно 200 до приблизно 600 мг для інгібітору ВІЛ і від приблизно 100 до приблизно 400 мг для сполуки формули (I). У ще одному варіанті здійснення їх кількості в одній дозі в разі їх спільного застосування щодня або щонеділі складають від приблизно 200 до приблизно 600 мг для інгібітору ВІЛ і від 20 до приблизно 300 мг для сполуки формули (I). У ще одному варіанті здійснення їх кількості в одній дозі в разі їх спільного застосування щодня або щонеділі складають від приблизно 100 до приблизно 400 мг для інгібітору ВІЛ і від приблизно 40 до приблизно 100 мг для сполуки формули (I). Комбінації інгібітору ВІЛ (мг) /сполуки формули (I) (мг), наведені як приклад, у дозах для прийому двічі на день включають 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200 і 1200/1200. Інші комбінації інгібітору ВІЛ (мг) 13 UA 103013 C2 5 10 15 /сполуки формули (I) (мг), наведені як приклад, у дозах для прийому двічі на день включають 1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50 і 200/50. Буде, проте, зрозуміло, що конкретний рівень доз і частота прийому можуть варіюватись для будь-якого конкретного пацієнта і залежатимуть від багатьох чинників, включаючи активність конкретної сполуки, що застосовується, метаболічну стабільність і час дії цієї сполуки, вік, вагу, загальне здоров'я, стать і умови харчування пацієнта, тип і час прийому, швидкість виведення, комбінацію ліків, серйозність конкретного стану і тип терапії, яку проходить пацієнт. У одному варіанті здійснення даного винаходу розроблений виріб, що включає композицію, придатну для лікування ВІЛ-інфекції, і пакувальний матеріал, що включає етикетку, на якій вказано, що композиція може бути використана для лікування ВІЛ-інфекції, де композиція включає комбінацію, описану тут. Приклади У таблиці 5 представлений огляд результатів, отриманих при дослідженні сполук C1-С55 у різних аналізах in vitro. Детальніша інформація про дані аналізи наведена після таблиці. Наведені результати і приклади представлені для ілюстрації винаходу, і їх не можна тлумачити як такі, що обмежують обсяг винаходу. Таблиця 5 Результати in vitro дослідження вибраних тестових сполук Противірусна Токсич№ актив- ність споність МТ4 луки IIIB (pCC50) (pEC50) С1 С2 С3 С4 С5 С6 С7 С8 С9 С10 С11 С12 С13 С14 С15 С16 С17 С18 С19 С20 С21 С22 С23 С24 С25 С26 С27 С28 С29 С30 С31 С32 С33 = < = = < = = < = = < < = < < < < < < < < < = = < < = < < = = = = 4,15 4,00 4,44 4,33 4,00 4,12 4,02 4,00 4,32 4,31 4,00 4,00 4,24 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,22 4,20 4,00 4,00 4,07 4,00 4,00 4,16 4,56 4,68 4,33 < < = = = < = < = = < < < < < < < < < < < < < < < < < < = = = = = 4,09 4,00 4,49 4,32 4,06 4,03 4,00 4,00 4,24 4,33 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,09 4,14 4,66 4,67 4,21 МетаБлокада ІнгібуІнгібуІнгібуІнгібуІнгібуІнгібуІнгібуболічна метабовання вання вання вання вання вання вання стабільлізму при CYP450: CYP450: CYP450: CYP450: CYP450: CYP450: CYP450: ність 3 мкМ (HLM CDNA- CDNA- CDNA- CDNA- CDNA- CDNA- CDNA(HLM % % CYP3A4- CYP3A4- CYP3A4- CYP2C9- CYP2D6- CYP1A2- CYP2C19віднодарунавіра, BFC (% BQ (% DBF (% MFC (% AMMC CEC (% CEC влення що інгібуінгібуінгібуінгібу- (% інгібу- інгібу- (%інгібучерез залишився, вання) вання) вання) вання) вання) вання) вання) 15') через 120') 71 95 82 93 98 0 0 96 90 78 82 81 91 99 61 3 92 93 71 95 80 95 100 45 19 90 94 67 93 79 93 94 26 7 82 64 67 88 79 95 95 32 8 77 68 70 76 85 94 99 83 36 94 100 65 66 84 92 99 40 13 74 103 57 81 72 93 92 12 4 75 76 65 101 79 100 91 63 8 82 85 13 91 71 95 93 99 18 70 21 57 89 73 91 29 25 1 5 52 69 93 76 95 34 42 2 6 65 81 91 76 98 42 50 2 46 71 60 94 82 93 93 37 5 73 98 25 98 79 93 96 97 18 67 79 59 93 80 91 34 89 0 36 44 55 95 79 90 34 28 6 46 55 64 96 80 91 53 37 1 46 62 55 97 82 92 100 49 1 88 74 65 96 81 92 72 35 0 65 72 71 96 81 93 100 44 7 90 94 72 99 81 94 85 42 10 73 87 59 96 83 92 28 38 4 45 62 57 96 81 91 65 88 3 54 66 8 77 71 76 12 67 0 7 12 49 95 81 93 94 85 12 68 71 52 94 80 94 94 70 10 79 97 72 98 79 94 99 48 11 83 71 58 90 77 94 99 32 6 97 63 80 98 80 95 99 44 10 94 84 59 94 79 101 100 78 39 104 84 54 95 78 98 98 87 27 100 77 91 97 76 96 97 73 10 101 119 14 UA 103013 C2 С34 < 4,00 < 4,00 С35 = 4,22 = 4,12 С36 = 4,79 = 4,57 С37 = 4,35 = 4,31 С38 < 4,00 < 4,00 С39 = 4,06 < 4,00 С40 < 4,00 < 4,00 С41 = 4,88 = 4,86 С42 = 4,16 = 4,03 С43 = 4,32 = 4,34 С44 < 4,00 < 4,00 С45 = 4,35 = 4,37 С46 = 4,06 < 4,00 С47 = 4,53 = 4,38 С48 < 4,00 < 4,00 С49 = 4,32 = 4,23 С50 = 4,32 = 4,32 С51 = 4,35 = 4,39 С52 = 4,35 = 4,35 С53 = 4,33 = 4,30 С54 < 4,00 < 4,00 С55 < 4,00 < 4,00 nd: не визначено 5 10 15 20 25 30 35 50 57 62 71 67 63 60 64 54 67 70 68 92 78 91 64 72 66 63 71 nd nd 91 96 97 97 95 95 94 95 96 96 95 99 94 95 97 96 96 98 97 96 nd nd 81 76 76 79 76 77 74 74 81 82 79 78 79 85 85 82 85 79 77 77 nd nd 89 96 101 95 92 92 91 100 94 96 87 90 93 102 98 97 98 97 97 95 nd nd 101 96 84 96 93 95 89 99 100 97 95 97 90 98 99 98 103 96 93 96 nd nd 50 59 100 54 77 51 56 68 53 74 38 44 91 57 74 41 55 82 78 61 nd nd 9 7 0 1 7 2 0 38 2 12 0 6 62 14 18 7 12 13 11 0 nd nd 72 101 92 92 81 87 79 98 98 87 62 89 82 96 94 95 90 94 88 95 nd nd 67 85 85 97 79 96 90 20 105 93 53 92 98 76 48 82 96 97 133 80 79 Аналізи 1 і 2: противірусна активність/токсичність Сполуки за даним винаходом були протестовані на противірусну активність в ході клітинного аналізу, який проводили відповідно до наступної процедури. У лінію T-лімфоцитів людини MT4 були вбудовані гени зеленого флуоресцентного білку (GFP) і ВІЛ-специфічного промотора - ВІЛ-1 довгого кінцевого повтора (LTR). Дана лінія клітин позначається як MT4 LTR-EGFP, і вона може бути використана для оцінки анти-ВІЛ активності сполук, що досліджуються in vitro. У ВІЛ-1-інфікованих клетинах виробляється Tat-білок, який активує LTR-промотор і врешті-решт призводить до стимуляції вироблення репортерського GFP, що дозволяє виміряти протікання ВІЛ-інфекції флуорометричним способом. Аналогічно, у клітини MT4 були вбудовані GFP і конститутивний промотор цитомегаловіруса (CMV). Дана лінія клітин позначається як MT4 CMV-EGFP, і вона може бути використана для оцінки цитотоксичності досліджуваних сполук in vitro. У даній лінії клітин рівні GFP порівнювані з такими для інфікованих клітин MT4 LTR-EGFP. Цитотоксичні сполуки, що досліджуються, знижують рівні GFP у неінфікованих клітин MT4 CMV-EGFP. Можна визначити значення ефективної концентрації, такі как 50% ефективна концентрація (EC50); їх зазвичай виражають в мкМ. Значеня EC50 визначають як концентрацію тестової сполуки, яка зменшує флуоресценцію ВІЛ-інфікованих клітин на 50%. 50% цитотоксичну концентрацию (CC50 у мкМ) визначають як концентрацію тестової сполуки, яка зменшує флуоресценцію неінфікованих клітин на 50%. Відношення CC 50 до EC50 визначають як індекс селективності (SI), який показує селективність анти-ВІЛ активності інгібітору. Кінцевий контроль за ВІЛ-1-інфекцією і цитотоксичністю здійснюють за допомогою скануючого мікроскопа. Аналіз зображень дозволяє знаходити з високою чутливістю вірусну інфекцію. Вимірювання проводять до настання некрозу клітин, який зазвичай відбувається через приблизно п’ять днів після інфікування, зокрема, вимірювання проводять протягом трьох днів після інфікування. У таблиці 5 наведені значення pEC50 у порівнянні зі штамом ВІЛ-1 IIIB дикого типа, а також значення pCC50 для вибраного числа сполук за винаходом. Значення pEC 50 відповідає log10(EC50). Значення pСC50 відповідає -log10(СС50). Наведені сполуки, для яких значення pEC50 лежать у діапазоні від значення, меншого ніж 4,00, до максимального значення в 4,88. Для дарунавіра, комерційно доступного інгібітору протеази ВІЛ, значення pEC50 складає 8,17. Діапазон значень pEC50 від значення