Тіофенові сполуки і активатори рецептора тромбопоетину

1. Сполука, представлена формулою (І): 2 (19) 1 3 або однією або більше фенільними групами і заміщена однією або більше ціаногрупами))), а R4 - атом водню або алкільна група С1-3 (алкільна група С1-3 може бути заміщена одним або більше атомами галогену), таутомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки або її сольват. 2. Сполука за п.1, у відповідності до якого R 2 - метильна група, a R 4 - атом водню, таутомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки або її сольват. 3. Сполука за п.2, у відповідності до якого R 1 3,4-диметилфенільна група, 4-t-бутилфенільна група, 4-трифторметилфенільна група, 3хлорфенільна група, 4-хлорфенільна група, 4фторфенільна група, 3,4-дихлорфенільна група, 4-бромфенільна група або 4трифторметоксифенільна група, таутомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки або її сольват. 4. Сполука за п.3, у відповідності до якого R 3 представлений формулою (II): NR6R7 S O (II) (де R6 - метильна група або етильна група, a R7 алкільна група С1-6 (алкільна група С1-6 може бути заміщена однією або більше метоксильними групами)), таутомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки або її сольват. 5. Сполука за п.3, у відповідності до якого R3 представлений формулою (II): 91054 4 NR6R7 S O (II) (де NR6R7, як ціле, представлений формулою (III): OH O N N N N N R9 N (III) (де R 9 - алкільна група С1-3)), таутомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки або її сольват. 8. Сполука за п.3, у відповідності до якого R3 представлений формулою (IV): O NR6R7 R8 (IV) (де R6 - атом водню, R7 - алкільна група С1-3 (алкільна група С1-3 може бути заміщена однією або більше гідроксильними групами), a R8 - метильна група або атом хлору), таутомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки або її сольват. 9. Сполука за п.3, у відповідності до якого R3 представлений формулою (V): CN R10 S O (V) NR6R7 S O (II) (де R6 - метильна група або етильна група, a R7 алкільна група С1-3 (алкільна група С1-3 заміщена однією або більше фенільними групами або однією або більше піридильними групами)), таутомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки або її сольват. 6. Сполука за п.3, у відповідності до якого R3 представлений формулою (II): NR6R7 S O (II) (де R6 - атом водню, a R7 - алкільна група С1-6 (алкільна група С1-6 заміщена однією або більше метоксильними групами) або піридильна група), таутомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки або її сольват. 7. Сполука за п.3, у відповідності до якого R3 представлений формулою (II): (де R10 - атом водню або алкільна група С1-3), таутомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки або її сольват. 10. Сполука за п.3, у відповідності до якого R 3 представлений формулою (II): NR6R7 S O (II) (де R6 - атом водню, a R7 - ізопропільна група, метильна група, етильна група або нормальна пропільна група (метильна група, етильна група і нормальна пропільна група не заміщені або заміщені однією або більше піридил ьними групами, однією або більше піридил-N-оксидними групами, однією або більше фурильними групами, однією або більше піразинільними групами, однією або більше імідазолільними групами, однією або більше піразолільними групами або однією або більше ізоксазолільними групами (піридильні групи, піридил-N-оксидні групи, фурильні групи, піразинільні групи, імідазолільні групи, піразолільні групи й ізоксазолільні групи можуть бути заміщені однією або більше метильними групами, однією або більше метоксильними групами, однією або більше карбоксильними групами або 5 91054 6 одним або більше атомами галогену))), таутомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки або її сольват. 11. Сполука за будь-яким з пунктів 4-10, у відпові1 дності до якого R - 3,4-диметилфенільна група, таутомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки або її сольват. 12. Сполука за будь-яким з пунктів 4-10, у відповідності до якого R1 - 3,4-дихлорфенільна група, таутомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки або її сольват. 13. Сполука за будь-яким з пунктів 4-10, у відповідності до якого R1 - 4-хлорфенільна група, таутомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки або її сольват. 14. Сполука за будь-яким з пунктів 4-10, у відповідності до якого R1 - 4-трифторметилфенільна група, таутомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки або її сольват. 15. Сполука за будь-яким з пунктів 4-10, у відповідності до якого R1 - 4-бромфенільна група, таутомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки або її сольват. 16. Сполука за будь-яким з пунктів 4-10, у відповідності до якого R1 - 4-трифторметоксифенільна група, таутомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки або її сольват. 17. Активатор рецептора тромбопоетину, що містить сполуку у відповідності до будь-якого з пунктів 1-16, таутомер, проліки або фармацевтично прийнятну сіль сполуки або її сольват як активний інгредієнт. 18. Профілактичний, терапевтичний або поліпшуючий стан засіб для боротьби із захворюваннями, проти яких ефективною є активація рецептора тромбопоетину, що містить активатор рецептора тромбопоетину у відповідності до п.17 як активний інгредієнт. 19. Засіб для збільшення кількості тромбоцитів, що містить активатор рецептора тромбопоетину у відповідності до п.17 як активний інгредієнт. 20. Лікарський засіб, що містить сполуку у відповідності до будь-якого з пунктів 1-16, таутомер, проліки або фармацевтично прийнятну сіль сполуки або її сольват як активний інгредієнт. Даний винахід відноситься до профілактичних, терапевтичних і поліпшуючих стан засобів, що мають спорідненість і агоністичну активність відносно рецептора тромбопоетину при захворюваннях, проти яких ефективною є активація рецептора тромбопоетину. Більш конкретно, винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуки, які збільшують кількість тромбоцитів шляхом стимулювання диференціації і проліферації гематопоетичних стовбурних клітин, мегакаріоцитичних прабатьківських клітин і мегакаріоцитів, або сполуки для цілей терапевтичного ангіогенезу або з протиартеріосклеротичною дією, що стимулюють диференціації і проліферацію судинних ендотеліальних клітин і ендотеліальних прабатьківських клітин. Тромбопоетин являє собою цитокін, що складається з 332 амінокислот, які посилюють продукування тромбоцитів шляхом стимулювання диференціації і проліферації гематопоетичних стовбурних клітин, мегакаріоцитичних прабатьківських клітин і мегакаріоцитів, опосередкованого його рецептором, і, таким чином, являє собою багатообіцяючий лікарський засіб при гематологічних розладах. Останні повідомлення про те. що тромбопоетин стимулює диференціацію і проліферацію судинних ендотеліальних клітин і ендотеліальних прабатьківських клітин породили надії щодо лікування кровоносних судин, артеріосклерозу і щодо запобігання порушень серцево-судинної системи (дивись, наприклад, непатентний документ 1, непатентний документ 2 і непатентний документ 3). Біологічно активні речовини, які на даний час відомі як регулятори продукування тромбоцитів за допомогою рецептора тромбопоетину, включають, крім власне тромбопоетину, низькомолекулярні пептиди, що мають спорідненість до рецептора тромбопоетину (дивись, наприклад, патентний документ 1, патентний документ 2, патентний документ 3 і патентний документ 4). У результаті пошуку непептидних низькомолекулярних сполук, які посилюють продукування тромбоцитів, опосередковане рецептором тромбопоетину, повідомлялося про низькомолекулярні сполуки, які мають спорідненість до рецептора тромбопоетину (дивись, наприклад, патентні документи 5-26). 1) Заявки, подані Hokuriku Seiyaku Co., Ltd., що відносяться до похідних 1,4-бензодіазепіну (патентні документи 5 і 6) 2) Міжнародні патентні заявки, викладені для загального ознайомлення, подані Shionogi & Co., Ltd. (патентні документи 7-10) 3) Міжнародні патентні заявки, викладені для загального ознайомлення, подані SmithKline Beecham Corp. (патентні документи 11-19) 4) Патентна заявка Японії, викладена для загального ознайомлення, подана Torii Pharmaceutical Co., Ltd. (патентний документ 20) 5) Міжнародна патентна заявка, викладена для загального ознайомлення, подана Roche Diagnostics GMBH (патентний документ 21) 6) Міжнародні патентні заявки, викладені для загального ознайомлення, подані Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. (патентні документи 22 і 23) 7) Патентна заявка Японії, викладена для загального ознайомлення, подана Japan Tabacco Inc. (патентний документ 24) 8) Міжнародній патентні заявки, викладені для загального ознайомлення, подані Nissan Chemical Industries, Ltd. (патентні документи 25 і 26) Патентний документ 1 JP-A-10-72492 Патентний документ 2 WO 96/40750 Патентний документ 3 WO 96/40189 Патентний документ 4 WO 98/25965 7 Патентний документ 5 JP-А-11-1477 Патентний документ 6 JP-A-11-152276 Патентний документ 7 WO 01/07423 Патентний документ 8 WO 01/53267 Патентний документ 9 WO 02/059099 Патентний документ 10 WO 02/059100 Патентний документ 11 WO 00/35446 Патентний документ 12 WO 00/66112 Патентний документ 13 WO 01/34585 Патентний документ 14 WO 01/17349 Патентний документ 15 WO 01/39773 Патентний документ 16 WO 01/21180 Патентний документ 17 WO 01/89457 Патентний документ 18 WO 02/49413 Патентний документ 19 WO 02/085343 Патентний документ 20 JP-A-2001-97948 Патентний документ 21 WO 99/11262 Патентний документ 22 WO02/062775 Патентний документ 23 WO 03/062233 Патентний документ 24 JP-A-2003-238565 Патентний документ 25 WO04/033433 Патентний документ 26 WO04/108683 Непатентний документ 1 Microvasc. Res., 1999: 58, p.108-113 Непатентний документ 2 Circ. Res., 1999: 84, p.785-796 Непатентний документ 3 Blood 2001: 98, p.71a72а. Тромбопоетин і низькомолекулярні пептиди, що мають спорідненість до рецептора тромбопоетину, цілком ймовірно, легко руйнуються в шлунково-кишковому тракті і, як правило, важко піддаються пероральному прийомові. Що стосується власне тромбопоетину, то повідомлялося про появу антитіл проти тромбопоетину. Крім того, хоча, імовірно, й можливо вводити непептидні низькомолекулярні сполуки перорально, але які-небудь лікарські засоби, котрі мали б практичне застосування, на ринку не з'являлися. Таким чином, існує потреба в низькомолекулярних сполуках для перорального прийому, що мають чудові спорідненість і агоністичну активність відносно рецептора тромбопоетину, як профілактичних, терапевтичних і поліпшуючих стан засобах при захворюваннях, проти яких ефективною є активація рецептора тромбопоетину. Більш конкретно, існує потреба в низькомолекулярних сполуках, які можуть служити засобами для збільшення кількості тромбоцитів або засобами для збільшення кількості інших клітин крові шляхом стимулювання диференціації і проліферації гематопоетичних стовбурних клітин, мегакаріоцитичних прабатьківських клітин і мегакаріоцитів, або в низькомолекулярних сполуках, які можуть використовуватися для цілей терапевтичного ангіогенезу або як профілактичні і терапевтичні засоби при артеріосклерозі шляхом стимуляції ендотеліальних клітин і ендотеліальних прабатьківських клітин. Авторами даного винаходу були проведені обширні дослідження з метою знаходження низькомолекулярних сполук, котрі б мали спорідненість і агоністичну активність відносно рецептора тромбопоетину, у результаті яких було виявлено, що сполуки відповідно до даного винаходу мають високий ступінь спорідненості й агоністичної актив 91054 8 ності, що дозволяють їм виявляти дієвий ефект на посилення продукування тромбоцитів шляхом стимулювання диференціації і проліферації мегакаріоцитичних прабатьківських клітин і мегакаріоцитів. Даний винахід був створений на основі саме цього відкриття. Більш конкретно, даний винахід відноситься до: 1. Сполуки, представленої формулою (І): (I) де R1 - фенільна група (фенільна група може бути заміщена однією або більше алкільними групами С1-6, однією або більше алкільними групами С1-3 (алкільні групи С1-3 заміщені одним або більше атомами галогену), однією або більше алкоксильними групами С1-3 (алкоксильні групи С1-3 можуть бути заміщені одним або більше атомами галогену) або одним або більше атомами галогену), R2 - атом водню або алкільна група С1-3 (С1-3 алкільна група може бути заміщена одним або більше атомами галогену), R3 - фенільна група, піридильна група або тіенільна група (фенільна група, піридильна група і тіенільна групи заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з атомів водню, нітрогруп, атомів галогену і алкільних груп С1-3 (алкільні групи С1-3 можуть бути заміщені одним або більше атомами галогену) і (OO)R5 (де R5 - NR6R7 (де R6 - атом водню або алкільна група С1-3 (алкільна група С1-3 може бути заміщена одним або більше атомами галогену), a R7 - алкільна група С1-6 (алкільна група С1-6 може бути заміщена одним або більше атомами галогену, однією або більше гідроксильними групами, однією або більше алкоксильними групами С1-3 або однією або більше арильними групами С2-14 (арильні групи С214 можуть бути заміщені однією або більше алкільними групами С1-3, однією або більше алкоксильними групами С1-3, однією або більше карбоксильними групами, однією або більше карбамоїльними групами, однією або більше ціаногрупами або одним або більше атомами галогену, а у випадку арильних груп, що містять один або більше атомів азоту, можуть являти собою їхні N-оксиди)), фенільна група, тіенільна група, піридильна група або піридил-N-оксидна група (фенільна група, тіенільна група, піридильна група і піридил-N-оксидна групи можуть бути заміщені одним або більше атомами галогену), або NR6R7, як ціле, - азотовмісна гетероциклічна група (азотовмісна гетероциклічна група може бути заміщена одним або більше атомами водню, однією або більше алкільними групами С1-6 (алкільні групи С1-6 можуть бути заміщені одним або більше атомами галогену), одним або більше атомами галогену, однією або більше гідроксильними групами або однією або більше алкоксильними групами С1-3 (алкоксильні групи С13 можуть бути заміщені одним або більше атомами галогену))) або алкільна група С1-6 (алкільна група 9 91054 С1-6 може бути заміщена одним або більше атомами галогену, однією або більше піридильними групами, однією або більше піридил-N-оксидними групами, однією або більше фурильними групами, однією або більше тіенільними групами або однією або більше фенільними групами і заміщений однією або більше ціаногрупами))), а R4 - атом водню або алкільна група С1-3 (алкільна група С1-3 може бути заміщена одним або більше атомами галогену), таутомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки або її сольват. 2. Сполуки у відповідності до п.1, де R2 - метильна група, a R4 - атом водню, таутомеру, проліків або фармацевтично прийнятної солі сполуки або її сольвату. 3. Сполуки у відповідності до п.2, де R1 - 3,4диметил-фенільна група, 4-t-бутил-фенільна група, 4-трифторметил-фенільна група, 3-хлорфенільна група, 4-хлор-фенільна група, 4-фторфенільна група, 3,4-дихлор-фенільна група, 4бром-фенільна група або 4-трифторметоксифенільна група, таутомеру, проліків або фармацевтично прийнятної солі сполуки або її сольвату. 4. Сполуки у відповідності до п.3, де R3 представлений формулою (II): (II) (де R6 - метальна група або етильна група, a 7 R - алкільна група С1-6 (алкільна група С1-6 може бути заміщена однією або більше метоксильними групами)), таутомеру, проліків або фармацевтично прийнятної солі сполуки або її сольвату. 5. Сполуки у відповідності до п.3, де R3 представлений формулою (II): (II) (де R6 - метильна група або етильна група, a R - алкільна група С1-3 (алкільна група С1-3 заміщена однією або більше фенільними групами або однією або більше піридильними групами)), таутомеру, проліків або фармацевтично прийнятної солі сполуки або її сольвату. 6. Сполуки у відповідності до п.3, де R3 представлений формулою (II): 7 (II) (де R6 - атом водню, a R7 - алкільна група С1-6 (алкільна група С1-6 заміщена однією або більше метоксильними групами) або піридильна група), таутомеру, проліків або фармацевтично прийнятної солі сполуки або її сольвату. 7. Сполуки у відповідності до п.3, де R3 представлений формулою (II): (II) 10 (де NR6R7, як ціле, представлений формулою (III): (III) (де R9 - алкільна група С1-3)), таутомеру, проліків або фармацевтично прийнятної солі сполуки або її сольвату. 8. Сполуки у відповідності до п.3, де R3 представлений формулою (IV): (IV) (де R6 - атом водню, R7 - алкільна група С1-3 (алкільна група С1-3 може бути заміщена однією або більше гідроксильними групами), a R - метильна група або а атом хлору), таутомеру, проліків або фармацевтично прийнятної солі сполуки або її сольвату. 9. Сполуки у відповідності до п.3, де R3 представлений формулою (V): (V) (де R10 - атом водню або а алкільна група С1таутомеру, проліків або фармацевтично прийнятної солі сполуки або її сольвату. 10. Сполуки у відповідності до п.3, де R представлений формулою (II): 3), (II) (де R6 - атом водню, a R7 - ізопропільна група, метальна група, етильна група або нормальна пропільна група (метильна група, етильна група і нормальна пропільна група не заміщені або заміщені однією або більше піридильними групами, однією або більше піридил-N-оксидними групами, однією або більше фурильними групами, однією або більше піразинільними групами, однією або більше імідазолільними групами, однією або більше піразолільними групами або однією або більше ізоксазолільними групами (піридильні групи, піридил-N-оксидні групи, фурильні групи, піразинільні групи, імідазолільні групи, піразолільні групи й ізоксазолільні групи можуть бути заміщені однією або більше метильними групами, однією або більше метоксильними групами, однією або більше карбоксильними групами або одним або більше атомами галогену))), таутомеру, проліків або фармацевтично прийнятної солі сполуки або її сольвату. 11 11. Сполуки у відповідності до будь-якого з пунктів 4-10, де R1 - 3,4-диметил-фенільна група, таутомеру, проліків або фармацевтично прийнятної солі сполуки або її сольвату. 12. Сполуки у відповідності до будь-якого з пунктів 4-10, де R1 - 3,4-дихлор-фенільна група, таутомеру, проліків або фармацевтично прийнятної солі сполуки або її сольвату. 13. Сполуки у відповідності до будь-якого з пунктів 4-10, де R1 - 4-хлор-фенільна група, таутомеру, проліків або фармацевтично прийнятної солі сполуки або її сольвату. 14. Сполуки у відповідності до будь-якого з пунктів 4-10, де R1 - 4-трифторметил-фенільна група, таутомеру, проліків або фармацевтично прийнятної солі сполуки або її сольвату. 15. Сполуки у відповідності до будь-якого з пунктів 4-10, де R1 - 4-бром-фенільна група, таутомеру, проліків або фармацевтично прийнятної солі сполуки або її сольвату. 16. Сполуки у відповідності до будь-якого з пунктів 4-10, де R1 - 4-трифторметокси- фені льна група, таутомеру, проліків або фармацевтично прийнятної солі сполуки або її сольвату. 17. Активатора рецептора тромбопоетину, що містить сполуку у відповідності до будь-якого з пунктів 1-16, таутомер, проліки або фармацевтично прийнятну сіль сполуки або її сольват як активний інгредієнт. 18. Профілактичного, терапевтичного або поліпшуючого стан засобу для боротьби із захворюваннями, проти яких ефективною є активація рецептора тромбопоетину, що містить активатор рецептора тромбопоетину у відповідності до п.17 як активний інгредієнт. 19. Засобу для збільшення кількості тромбоцитів, що містить активатор рецептора тромбопоетину у відповідності до п.17 як активний інгредієнт. 20. Лікарського засобу, що містить сполуку у відповідності до будь-якого з пунктів 1-16, таутомер, проліки або фармацевтично прийнятну сіль сполуки або її сольват як активний інгредієнт. Тіофенові сполуки у відповідності до даного винаходу мають спорідненість і агоністичну активність відносно рецептора тромбопоетину і демонструють дієвий ефект на посилення продукування тромбоцитів шляхом стимулювання диференціації і проліферації мегакаріоцитичних прабатьківських клітин і мегакаріоцитів. Тіофенові сполуки у відповідності до даного винаходу легко абсорбуються з шлунковокишкового тракту і надзвичайно стимулюють утворення колоній мегакаріоцитів. Тіофенові сполуки, що абсорбуються перорально, зберігаються в крові у високих рівнях і, таким чином, є особливо корисними як лікарські засоби для перорального введення. Хоча у патентному документі 26 розкриті сполуки, що посилюють продукування тромбоцитів, тіофенові сполуки, запропоновані у відповідності до даного винаходу, не розкриті в ньому в достатній мірі конкретності, щоб передбачити особливо чудову можливість для перорального абсорбування і чудову активність для стимулювання продуку 91054 12 вання колоній мегакаріоцитів тіофенових сполук у відповідності до даного винаходу. Таким чином, тіофенові сполуки у відповідності до даного винаходу корисні як лікарські засоби і використовуються як профілактичні, терапевтичні і поліпшуючі стан засоби для захворювань, проти яких ефективною є активація рецептора тромбопоетину, особливо як засоби, що посилюють продукування тромбоцитів. Нижче наданий докладний опис даного винаходу. У даному винаході "n" означає "нормальний", "і" означає "ізо", "s" означає "вторинний", "t" означає "третинний", "с" означає "цикло". "о" означає "орто", "т" означає "мета", "р" означає "пара", "Ph" означає "феніл", "Ру" означає "піридил", "Me" означає "метил", "Et" означає "етил", "Рr" означає "пропіл", а "Вu" означає "бутил". Спочатку йде пояснення термінів у відповідних замісниках R1-R10. Як атом галогену може бути згаданий атом фтору, атом хлору, атом брому або атом йоду. Алкільна група С1-3 може являти собою групу з нерозгалуженим або з розгалуженим ланцюгом або циклоалкільну групу С3, і в цьому зв'язку можуть бути згадані метил, етил, n-пропіл, і-пропіл, спропіл і тому подібне. Алкільна група С1-6 може являти собою групу з нерозгалуженим або з розгалуженим ланцюгом або циклоалкільну групу С3-6, і в цьому зв'язку на додаток до названих вище можуть бути згадані nбутил, і-бутил, s-бутил, t-бутил, с-бутил, 1-метил-спропіл, 2-метил-с-пропіл, n-пентил, 1-метил-nбутил, 2-метил-n-бутил, 3-метил-n-бутил, 1,1диметил-n-пропіл, 1,2-диметил-n-пропіл, 2,2диметил-n-пропіл, 1-етил-n-пропіл, с-пентил, 1метил-n-бутил, 2-метил-с-бутил, 3-метил-с-бутил, 1,2-диметил-с-пропіл, 2,3-диметил-с-пропіл, 1етил-с-пропіл, 2-етил-с-пропіл, n-гексил, 1-метилn-пентил, 2-метил-n-пентил, 3-метил-n-пентил, 4метил-n-пентил, 1,1-диметил-n-бутил, 1,2диметил-n-бутил, 1,3-диметил-n-бутил, 2,2диметил-n-бутил, 2,3-диметил-n-бутил, 3,3диметил-n-бутил, 1-етил-n-бутил, 2-етил-n-бутил, 1,1,2-триметил-n-пропіл, 1,2,2-триметил-n-пропіл, 1-етил-2-метил-n-пропіл, с-гексил, 1-метил-спентил, 2-метил-с-пентил, 3-метил-с-пентил, 1етил-с-бутил, 2-етил-с-бутил, 3-етил-с-бутил, 1,2диметил-с-бутил, 1,3-диметил-с-бутил, 2,2диметил-с-бутил, 2,3-диметил-с-бутил, 2,4диметил-с-бутил, 3,3-диметил-с-бутил, 1-n-пропілс-пропіл, 2-n-пропіл-с-пропіл, 1-і-пропіл-с-пропіл, 2-і-пропіл-с-пропіл, 1,2,2-триметил-с-пропіл, 1,2,3триметил-с-пропіл, 2,2,3-триметил-с-пропіл, 1етил-2-метил-с-пропіл, 2-етил-1-метил-с-пропіл, 2етил-2-метил-с-пропіл, 2-етил-3-метил-с-пропіл і тому подібне. Алкоксильна група С1-3 може включати групу з нерозгалуженим або з розгалуженим ланцюгом або циклоалкоксильну групу С3, і в цьому зв'язку можуть бути згадані, метокси, етокси, n-пропокси, і-пропокси, с-пропокси і тому подібне. Арильна група С2-14 може являти собою арильну групу С6-14, яка не містить гетероатомів як циклоутворюючих атомів, або гетероциклічну групу 13 С2-9 ароматичного ряду, причому гетероциклічна група С2-9 ароматичного ряду може бути 5-7членною гетеромоноциклічною групою С2-6 або 810-членною змішаною гетеробіциклічною групою С5-9, що містить від 1 до 3 атомів кисню, атомів азоту або атомів сірки окремо або в комбінації. Як арильна група С6-14, яка не містить гетероатомів, може бути згадана фенільна група, 1інденільна група, 2-інденільна група, 3-інденільна група, 4-інденільна група, 5-інденільна група, 6інденільна група, 7-інденільна група, α-нафтильна група, β-нафтильна група, 1-тетрагідронафтильна група, 2-тетрагідронафтильна група, 5тетрагідронафтильна група, 6тетрагідронафтильна група, о-біфенільна група, m-біфенільна група, р-біфенільна група, 1антрильна група, 2-антрильна група, 9-антрильна група, 1-фенантрильна група, 2-фенантрильна група, 3-фенантрильна група, 4-фенантрильна група, 9-фенантрильна група або подібна група. 5-7-Членною гетеромоноциклічною групою С2-6 може бути 2-тіенільна група, 3-тіенільна група, 2фурильна група, 3-фурильна група, 2-піранільна група, 3-піранільна група, 4-піранільна група, 1піролільна група, 2-піролільна група, 3-піролільна група, 1-імідазолільна група, 2-імідазолільна група, 4-імідазолільна група, 1-піразолільна група, 3піразолільна група, 4-піразолільна група, 2тіазолільна група, 4-тіазолільна група, 5тіазолільна група, 3-ізотіазолільна група, 4ізотіазолільна група, 5-ізотіазолільна група, 2оксазолільна група, 4-оксазолільна група, 5оксазолільна група, 3-ізоксазолільна група, 4ізоксазолільна група, 5-ізоксазолільна група, 2піридильна група, 3-піридильна група, 4піридильна група, 2-піразинільна група, 2піримідинільна група, 4-піримідинільна група, 5піримідинільна група, 3-піридазинільна група, 4піридазинільна група, 2-1,3,4-оксадіазолільна група, 2-1,3,4-тіадіазолільна група, 3-1,2,4оксадіазолільна група, 5-1,2,4-оксадіазолільна група, 3-1,2,4-тіадіазолільна група, 5-1,2,4тіадіазолільна група, 3-1,2,5-оксадіазолільна група, 3-1,2,5-тіадіазолільна група, 3-4Н-1,2,4тріазолільна, 3-1Н-1,2,4-тріазолільна, 5-1Н-1,2,4тріазолільна, 4-2Н-1,2,3-тріазолільна, 4-1Н-1,23тріазолільна, 5-1Н-1,2,3-тріазолільна або подібна група. 8-10-Членною змішаною гетероциклічною групою С5-9 може бути 2-бензофуранільна група, 3бензофуранільна група, 4-бензофуранільна група, 5-бензофуранільна група, 6-бензофуранільна група, 7-бензофуранільна група, 1ізобензофуранільна група, 4-ізобензофуранільна група. 5-ізобензофуранільна група, 2бензотіенільна група, 3-бензотіенільна група, 4бензотіенільна група, 5-бензотіенільна група, 6бензотіенільна група, 7-бензотіенільна група, 1ізобензотіенільна група. 4-ізобензотіенільна група, 5-ізобензотіенільна група, 2-хроменільна група, 3 91054 14 хроменільна група, 4-хроменільна група, 5хроменільна група, 6-хроменільна група, 7хроменільна група, 8-хроменільна група, 1індолізинільна група, 2-індолізинільна група 3індолізинільна група, 5-індолізинільна група, 6індолізинільна група, 7-індолізинільна група, 8індолізинільна група, 1-ізоіндолільна група, 2ізоіндолільна група, 4-ізоіндолільна група, 5ізоіндолільна група, 1-індолільна група, 2індолільна група, 3-індолільна група, 4-індолільна група, 5-індолільна група, 6-індолільна група, 7індолільна група, 1-індазолільна група, 2індазолільна група, 3-індазолільна група, 4індазолільна група, 5-індазолільна група, 6індазолільна група, 7-індазолільна група, 1пуринільна група, 2-пуринільна група, 3-пуринільна група, 6-пуринільна група, 7-пуринільна група, 8пуринільна група, 2-хінолільна група, 3-хінолільна група, 4-хінолільна група, 5-хінолільна група, 6хінолільна група, 7-хінолільна група, 8-хінолільна група, 1-ізохінолільна група, 3-ізохінолільна група, 4-ізохінолільна група, 5-ізохінолільна група, 6ізохінолільна група, 7-ізохінолільна група, 8ізохінолільна група, 1-фталазинільна група, 5фталазинільна група, 6-фталазинільна група, 12,7-нафтиридинільна група, 3-2,7нафтиридинільна група, 4-2,7-нафтиридинільна група, 1-2,6-нафтиридинільна група, 3-2,6нафтиридинільна група, 4-2,6-нафтиридинільна група, 2-1,8-нафтиридинільна група, 3-1,8нафтиридинільна група, 4-1,8-нафтиридинільна група, 2-1,7-нафтиридинільна група, 3-1,7нафтиридинільна група, 4-1,7-нафтиридинільна група, 5-1,7-нафтиридинільна група, 6-1,7нафтиридинільна група, 8-1,7-нафтиридинільна група, 2-1,6-нафтиридинільна група, 3-1,6нафтиридинільна група, 4-1,6-нафтиридинільна група, 5-1,6-нафтиридинільна група, 7-1,6нафтиридинільна група, 8-1,6-нафтиридинільна група, 2-1,5-нафтиридинільна група, 3-1,5нафтиридинільна група, 4-1,5-нафтиридинільна група, 6-1,5-нафтиридинільна група, 7-1,5нафтиридинільна група, 8-1,5-нафтиридинільна група, 2-хіноксалінільна група, 5-хіноксалінільна група, 6-хіноксалінільна група, 2-хіназолінільна група, 4-хіназолінільна група, 5-хіназолінільна група, 6-хіназолінільна група, 7-хіназолінільна група, 8-хіназолінільна група, 3-цинолінільна група, 4цинолінільна група, 5-цинолінільна група, 6цинолінільна група, 7-цинолінільна група, 8цинолінільна група, 2-птердинільна група, 4птердинільна група, 6-птердинільна група, 7птердинільна група або подібна група. Азотовмісна гетероциклічна група С2-9 являє собою гетеромоноциклічну або змішану гетеробіциклічну групу, що містить один або більше атомів азоту і може додатково містити один або більше атомів, необов'язково вибраних з атомів кисню й атомів сірки, і в цьому зв'язку конкретно можуть бути згадані: 15 Конкретними переважними прикладами замісника R1 є фенільні групи, заміщені одним або більше за наступних замісників. Замісники: алкільна група C1-6, алкільна група С1-3 (алкільна група С1-3 заміщена одним або більше атомами галогену), алкоксильна група С1-3 (алкоксильна група С1-3 заміщена одним або більше атомами галогену) і атом галогену. Особливо переважними прикладами замісника R1 є 3,4-диметил-фенільна група, 4-і-бутилфенільна група, 4-трифторметил-фенільна група, 3-хлор-фенільна група, 4-хлор-фенільна група, 4фтор-фенільна група, 3,4-дихлор-фенільна група, 4-бром-фенільна група і 4-трифторметоксифенільна група. Конкретними переважними прикладами замісника R2 є атом водню, метильна група, етильна група, і-пропільна група, n-пропільна група і трифторметильна група. Особливо переважним прикладом замісника R2 є метальна група. Конкретними переважними прикладами замісника R3 є фенільна група, піридильні групи (2піридильна група, 3-піридильна група і 4піридильна група) і тіенільні групи (2-тіенільна група і 3-тіенільна група), заміщені одним або більше замісниками, вибраними з ряду замісників А, що наданий нижче, і одним або більше замісниками, вибраними з ряду замісників В, що наданий нижче. Замісники ряду А: атом водню, нітрогрупа, атом галогену, алкільна група С1-3 і алкільна група С1-3, заміщена одним або більше атомами фтору. Замісники ряду В: (C=O)R5 (де R5 - NR6R7 (де 6 R - атом водню або алкільна група С1-3 (алкільна група С1-3 може бути заміщена одним або більше атомами галогену), a R7 - алкільна група С1-6 (алкільна група С1-6 може бути заміщена одним або більше атомами галогену, однією або більше гідроксильними групами, однією або більше алкоксильними групами С1-3 або однією або більше арильними групами С2-14 (арильні групи С2-14 можуть бути заміщені однією або більше алкільними групами С1-3, однією або більше алкоксильними гру 91054 16 пами С1-3, однією або більше карбоксильними групами, однією або більше карбамоїльними групами, однією або більше ціаногрупами або одним або більше атомами галогену, а у випадку арильних груп, що містять один або більше атомів азоту, можуть являти собою їхні N-оксиди)), фенільна група, тіенільна група, піридильна група або піридил-М-оксидна група (фенільна група, тіенільна група, піридильна група і піридил-N-оксидна група можуть бути заміщені одним або більше атомами галогену), або NR6R7, як ціле, - азотовмісна гетероциклічна група (азотовмісна гетероциклічна група може бути заміщена одним або більше атомами водню, однією або більше алкільними групами C1-6 (алкільні групи С1-6 можуть бути заміщені одним або більше атомами галогену), одним або більше атомами галогену, однією або більше гідроксильними групами або однією або більше алкоксильними групами С1-3 (алкоксильні групи С1-3 можуть бути заміщені одним або більше атомами галогену))) або алкільна група С1-6 (алкільна група С1-6 може бути заміщена одним або більше атомами галогену, однією або більше піридильними групами, однією або більше піридил-N-оксидними групами, однією або більше фурильними групами, однією або більше тіенільними групами або однією або більше фенільними групами і заміщений однією або більше ціаногрупами)). Особливо переважний приклад замісника R3 представлений формулою (II): (II) (де R6 - метильна група або етильна група, a R - алкільна група С1-6 (алкільна група С1-6 може бути заміщена однією або більше метоксильними групами)). Інший особливо переважний приклад замісника R3 представлений формулою (II): 7 17 91054 (II) 6 (де R - метильна група або етильна група, a R - алкільна група С1-3 (алкільна група С1-3 заміщена однією або більше фенільними групами або однією або більше піридильними групами)). Ще один інший особливо переважний приклад замісника R3 представлений формулою (II): 7 (II) (де R6 - атом водню, a R7 - алкільна група С1-6 (алкільна група С1-6 заміщена однією або більше метоксильними групами) або піридильна група). Ще один інший особливо переважний приклад замісника R3 представлений формулою (IV): (IV) (де R6 - атом водню, R7 - алкільна група С1-3 (алкільна група С1-3 може бути заміщена однією або більше гідроксильними групами), a R8 - метильна група або атом хлору). Ще один інший особливо переважний приклад замісника R3 являє собою групу, яка представлена формулою (II) або формулою (IV), де NR6R7, як ціле, представлений формулою (III): (III) 18 або більше піразинільними групами, однією або більше імідазолільними групами, однією або більше піразолільними групами або однією або більше ізоксазолільними групами (піридильні групи, піридил-N-оксидні групи, фурильні групи, піразинільні групи, імідазолільні групи, піразолільні групи й ізоксазолільні групи можуть бути заміщені однією або більше метильними групами, однією або більше метоксильними групами, однією або більше карбоксильними групами або одним або більше атомами галогену))). Конкретними переважними прикладами замісника R4 є атом водню, метильна група, етильна група, і-пропільна група, n-пропільна група і трифторметильна група. Особливо переважним прикладом замісника R4 є атом водню. Підходящими сполуками у відповідності до даного винаходу для застосування в активаторі рецептора тромбопоетину, профілактичному, терапевтичному або поліпшуючому стан засобі при захворюваннях, проти яких ефективною є активація рецептора тромбопоетину, і в засобі, що збільшує кількість тромбоцитів, є надані нижче. 1) Сполуки, представлені формулою (І), де R2 метильна група, a R4 - атом водню, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 2) Сполуки у відповідності до п.1), де R1 - 3,4диметил-фенільна група, 4-t-бутил-фенільна група, 4-трифторметил-фенільна група, 3-хлорфенільна група, 4-хлор-фенільна група, 4-фторфенільна група, 3,4-дихлор-фенільна група, 4бром-фенільна група або 4-трифторметоксифенільна група, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 3) Сполуки у відповідності до п.2), де R представлений формулою (II): (II) (де R9 - алкільна група С1-3). Ще один інший особливо переважний приклад замісника R3 представлений формулою (V): (V) (де R10 - атом водню або алкільна група С1-3). Ще один інший особливо переважний приклад замісника R3 представлений формулою (II): (де R6 - метильна група або етильна група, a R - алкільна група С1-6 (алкільна група С1-6 може бути заміщена однією або більше метоксильними групами)), таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 4) Сполуки у відповідності до п.2), де R3 представлений формулою (II): 7 (II) (де R6 - метильна група або етильна група, a R - алкільна група С1-3 (алкільна група С1-3 заміщена однією або більше фенільними групами або однією або більше піридильними групами)), таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 5) Сполуки у відповідності до п.2), де R представлений формулою (II): 7 (II) 6 7 (де R - атом водню, a R - ізопропільна група, метальна група, етильна група або нормальна пропільна група (метильна група, етильна група і нормальна пропільна група не заміщені або заміщені однією або більше піридильними групами, однією або більше піридил-N-оксидними групами, однією або більше фурильними групами, однією (II) 19 91054 (де R6 - атом водню, a R7 - алкільна група С1-6 (алкільна група С1-6 заміщена однією або більше метоксильними групами) або піридильна група), таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 6) Сполуки у відповідності до п.2), де NR6R7 у формулі (II), як ціле, представлений формулою (III): (III) (де R9 - алкільна група С1-3), таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 7) Сполуки у відповідності до п.2), де R3 представлений формулою (IV): (IV) (де R6 - атом водню, R7 - алкільна група С1-3 (алкільна група С1-3 може бути заміщена однією або більше гідроксильними групами), a R8 - метильна група або атом хлору), таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 8) Сполуки у відповідності до п.2), де R3 представлений формулою (V): (V) (де R10 - атом водню або алкільна група С1-3), таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 9) Сполуки у відповідності до п.2), де R3 представлений формулою (II): (II) 20 (де R6 - атом водню, a R7 - ізопропільна група, метильна група, етильна група або нормальна пропільна група (метильна група, етильна група і нормальна пропільна група не заміщені або заміщені однією або більше піридильними групами, однією або більше тридил-N-оксидними групами, однією або більше фурильними групами, однією або більше піразинільними групами, однією або більше імідазолільними групами, однією або більше піразолільними групами або однією або більше ізоксазолільними групами (піридильні групи, піридил-N-оксидні групи, фурильні групи, піразинільні групи, імідазолільні групи, піразолільні групи і ізоксазолільні групи можуть бути заміщені однією або більше метильними групами, однією або більше метоксильними групами, однією або більше карбоксильними групами або одним або більше атомами галогену))), таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 10) Сполуки у відповідності до будь-якого з пунктів 3)-9), де R1 - 3,4-диметил-фенільна група, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 11) Сполуки у відповідності до будь-якого з пунктів 3)-9), де R1 - 3,4-дихлор-фенільна група, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 12) Сполуки у відповідності до будь-якого з пунктів 3)-9), де R1 - 4-хлор-фенільна група, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 13) Сполуки у відповідності до будь-якого з пунктів 3)-9), де R1 - 4-трифторметил-фенільна група, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 14) Сполуки у відповідності до будь-якого з пунктів 3)-9), де R1 - 4-бром-фенільна група, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 15) Сполуки у відповідності до будь-якого з пу1 нктів 3)-9), де R - 4-трифторметокси-фені льна група, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 16) Сполуки, де R4 - атом водню, a R1, R2 і R3 будь-яка з комбінацій, приведених в таблиці 1, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. Позначення в таблиці 1 означають наступні замісники. 21 91054 22 23 17) Сполуки, де R4 - атом водню, a R1, R2 і R3 будь-яка з комбінацій, приведених в таблиці 1, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати (за умови, що у ви 91054 24 падку п.17), Q1a, Q1b, Q1c, Q1d, Q1e, Q1f, Q1g, Q1h, Q3a, Q3b, Q3c, Q3d, Q3e, Q3f, Q3g, Q3h, Q3i, Q3j, Q3k і Q3l в таблиці означають наступні замісники). 25 18) Сполуки, де R4 - атом водню, a R1, R2 і R3 будь-яка з комбінацій, приведених в таблиці 1, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати (за умови, що у ви 91054 26 падку п.18), Q1a, Q1b, Q1c, Q1d, Q1e, Q1f, Q1g, Q1h, Q3a, Q3b, Q3c, Q3d, Q3e, Q3f, Q3g, Q3h, Q3i, Q3j, Q3k і Q3l в таблиці означають наступні замісники). 27 91054 28 19) Сполуки, де R4 - атом водню, a R1, R2 і R3 - будь-яка з комбінацій, приведених в таблиці 2, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. Позначення в таблиці 2 означають наступні замісники. 20) Сполуки, де R4 - атом водню, a R1, R2 і R3 - будь-яка з комбінацій, приведених в таблиці 3, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. Позначення в таблиці 3 означають наступні замісники. 29 91054 30 21) Сполуки, де R4 - атом водню, a R1, R2 і R3 - будь-яка з наступних комбінацій в таблиці 4, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. Позначення в таблиці 4 означають наступні замісники. 31 91054 32 22) Сполуки, де R4 - атом водню, a R1, R2 і R3 - будь-яка з наступних комбінацій в таблиці 5, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. Позначення в таблиці 5 означають наступ ні замісники. 33 91054 34 23) Сполуки, де R4 - атом водню, a R1, R2 і R3 - будь-яка з наступних комбінацій в таблиці 6, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. Позначення в таблиці 6 означають наступні замісники. 35 24) Сполуки у відповідності до пунктів 16)-23), де R2 перетворений на атом водню, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 25) Сполуки у відповідності до пунктів 16)-23), де R2 перетворений на трифторметильну групу, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 26) Сполуки у відповідності до пунктів 16)-23), де R2 перетворений на етильну групу, таутомери, 91054 36 проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 27) Сполуки у відповідності до пунктів 16)-23), де R2 перетворений на n-пропільну групу, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 28) Сполуки у відповідності до пунктів 16)-23), де R2 перетворений на і-пропільну групу, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 37 29) Сполуки у відповідності до пунктів 16)-28), де R4 перетворений на метильну групу, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 30) Сполуки у відповідності до пунктів 16)-28), де R4 перетворений на трифторметильну групу, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 31) Сполуки у відповідності до пунктів 16)-28), де R4 перетворений на етильну групу, таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати. 32) Активатори рецептора тромбопоетину, що містять сполуки у відповідності до пунктів 1)-31), таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати як активний інгредієнт. 33) Профілактичні, терапевтичні і поліпшуючі стан засоби для захворювань, проти яких ефективною є активація рецептора тромбопоетину, що містять активатори рецептора тромбопоетину у відповідності до п.32) як активний інгредієнт. 34) Засоби для збільшення кількості тромбоцитів, що містять активатор рецептора тромбопоетину у відповідності до п.32) як активний інгредієнт. 35) Лікарські засоби, що містять сполуки у відповідності до пунктів 1)-31) або сполуки, представлені формулою (І), таутомери, проліки або фармацевтично прийнятні солі сполук або їхні сольвати як активний інгредієнт. У даному винаході сполуки у відповідності до даного винаходу, представлені формулою (І), можуть бути присутніми у вигляді таутомеріє або геометричних ізомерів, що піддаються ендоциклічній або екзоциклічній ізомеризації, сумішей таутомерів або геометричних ізомерів або їхніх сумішей. Коли сполуки у відповідності до даного винаходу мають асиметричний центр незалежно від того, чи є то результаті ізомеризації, чи ні, сполуки у відповідності до даного винаходу можуть бути присутніми у вигляді розчинених оптичних ізомерів або у вигляді сумішей, що містять їх у визначених співвідношеннях. Сполуки у відповідності до даного винаходу, представлені формулою (І), або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути присутніми у вигляді довільних кристалів або довільних гідратів в залежності від умов їх одержання. Даний винахід охоплює ці кристали, гідрати і суміші. Вони можуть бути присутніми у формі сольватів з органічними розчинниками, такими як, наприклад, ацетон, етанол і тетрагідрофуран, і даний винахід охоплює будьяку з цих форм. Сполуки у відповідності до даного винаходу, представлені формулою (1), можуть бути перетворені у фармацевтично прийнятні солі або можуть бути вивільнені з отриманих солей, якщо це необхідно. Фармацевтично прийнятними солями відповідно до даного винаходу можуть бути, наприклад, солі лужних металів (таких як, наприклад, літій, натрій і калій), лужноземельних металів (таких як, наприклад, магній і кальцій), амонію, органічних основ і амінокислот. Вони можуть бути солями неорганічних кислот (таких як, наприклад, хлорис 91054 38 товоднева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота і сірчана кислота) і органічних кислот (таких як, наприклад, оцтова кислота, лимонна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, бензолсульфонова кислота і р-толуолсульфонова кислота). Сполуки, що служать як проліки, являють собою похідні у відповідності до даного винаходу, які містять групи, що можуть розкладатися хімічно або метаболічно, які дозволяють одержати фармакологічно активні сполуки у відповідності до даного винаходу у результаті сольволізу або у фізіологічних умовах in vivo. Способи вибору або одержання підходящих проліків розкриті, наприклад, у Design of Prodrug (Elsevier, Amsterdam 1985). У даному винаході, коли сполука містить гідроксильну групу, як проліки можуть бути згадані, наприклад, ацилоксильні похідні, отримані у результаті реакції сполуки з підходящими ацилгалогенідами або підходящими ангідридами карбонових кислот. Ацилоксильні групи, які є особливо переважними як проліки, включають -ОСОС2Н5, -OCO(t-Bu), ОСОС15Н31, -OCO(m-CO2Na-Ph), ~OCOCH2CH2CO2Na, -OCOCH(NH2)CH3, OCOCH2N(CH3)2 і подібні групи. Коли сполука у відповідності до даного винаходу містить аміногрупу, як проліки можуть бути згадані, наприклад, амідні похідні, отримані у результаті реакції сполуки, яка містить аміногрупу, з підходящими змішаними галогенангідридами або підходящими змішаними ангідридами карбонових кислот. Аміди, які є особливо переважними як проліки, включають NHCO(CH2)20OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 і подібні групи. Коли сполука у відповідності до даного винаходу містить карбоксильну групу, як проліки можуть бути згадані, наприклад, складні ефіри карбонових кислот з аліфатичними спиртами або складні ефіри карбонових кислот, отримані у результаті реакції з гідроксильною групою, яка не містить спирт, 1,2- або 1,3-дигліцеридів. Особливо переважними проліками є метилові ефіри й етилові ефіри. Профілактичні, терапевтичні і поліпшуючі стан засоби, що застосовуються при захворюваннях, проти яких ефективною є активація рецептора тромбопоетину, або засоби, які збільшують кількість тромбоцитів, що містять активатори рецептора тромбопоетину у відповідності до даного винаходу як активний інгредієнт, можуть застосовуватися, як правило, у вигляді лікарських препаратів, призначених для перорального прийому, наприклад, у вигляді таблеток, капсул, порошку, гранул, пігулок і сиропу, для ректального введення, трансдермального введення або ін'єкцій. Засоби у відповідності до даного винаходу можуть вводитися у вигляді окремого терапевтичного засобу або у вигляді суміші з іншими терапевтичними засобами. Хоча вони і можуть вводитися в тому вигляді, у якому вони знаходяться, як правило, вони вводяться у вигляді лікарських композицій. Ці фармацевтичні форми можуть бути отримані шляхом додавання фармакологічно і фармацевтично прийнятних добавок відомими способами. А саме, для лікарських препаратів, призначених для перорального прийому, як пра 39 91054 40 вило, можуть бути використані традиційні наповнювачі, змащувальні засоби, зв'язувальні засоби, розщеплювальні засоби, змочувальні засоби, пом'якшувальні засоби і засоби для утворення покриттів. Рідкі лікарські форми, призначені для перорального прийому, можуть бути присутніми у вигляді водних або масляних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів або можуть поставлятися у вигляді сухих сиропів, що перед вживанням варто змішувати з водою або іншими підходящими розчинниками. Такі рідкі лікарські форми можуть містити традиційні добавки, наприклад, суспендуючі засоби, віддушки, розріджуючі засоби і емульгатори. При ректальному введенні вони можуть застосовуватися у вигляді супозиторіїв. Супозиторії можуть використовувати як основу підходящу речовину, наприклад, масло-какао, лауриновий жир, Macrogol, гліцерожелатин, Witepsol, стеарат натрію і їх суміші і, якщо необхідно, містити емульгатор, суспендуючий засіб, консервант і тому подібне. Для ін'єкцій з метою одержання водних дозованих форм або дозованих форм, які перед вживанням треба розбавляти, можуть бути використані такі фармацевтичні інгредієнти, як, наприклад, дистильована вода для ін'єкцій, фізіологічний розчин, 5%-ний розчин глюкози, пропіленгліколь і інші розчинники або стабілізуючі засоби, регулятор рН, ізотонізуючий засіб і стабілізатор. Доза лікарських засобів у відповідності до даного винаходу для введення людині складає, як правило, приблизно від 0,1 до 1000мг/людина/день при пероральному або ректальному прийомі ліків і приблизно від 0,05 до 500мг/людина/день при ін'єкціях для дорослих, хоча це залежить від віку і стану пацієнта. Наведені вище межі є простими прикладами, і дозу варто встановлювати, виходячи зі стану пацієнта. Даний винахід застосовується в тих випадках, коли від використання сполук, що мають спорідне ність до рецептора тромбопоетину і діють як агоністи рецептора тромбопоетину, очікується поліпшення патологічних станів. У цьому зв'язку можуть бути згадані, наприклад, гематологічні розлади, супроводжувані анормальною кількістю тромбоцитів. Більш конкретно, винахід є ефективним при лікуванні або профілактиці захворювань людини і ссавців, викликаних анормальним мегакаріопоезом, особливо тих, котрі супроводжуються тромбоцитопенією. Приклади таких захворювань включають тромбоцитопенію, що супроводжує хіміотерапію або радіотерапію при лікуванні раку, тромбоцитопенію, викликану пересадженням кісткового мозку, хірургічним втручанням і серйозними інфекціями або шлунково-кишковою кровотечею, однак ці захворюваня не обмежуються згаданими вище. Типова тромбоцитопенія, наприклад, апластична анемія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, мієлодиспластичний синдром, гепатит, ВІЛінфекція і тромбопоетинова недостатність, також є мішенями для лікарських засобів у відповідності до даного винаходу. Даний винахід може використовуватися як мобілізуючий засіб для периферійних стовбурних клітин, як стимулятор диференціації мегакаріобластичних або мегакаріоцитичних лейкозних клітин і як засіб для збільшення кількості тромбоцитів для донорів тромбоцитів. Крім того, потенційне застосування включає терапевтичний ангіогенез, заснований на диференціації і проліферації судинних ендотеліальних клітин і ендотеліальних прабатьківських клітин, профілактику і лікування артеріосклерозу, інфаркту міокарда, нестабільної ангіни, обтуруючої хвороби периферійних артерій, однак і тут немає ніяких обмежень. Сполуки, представлені формулою (І), можуть бути отримані способом, представленим формулою (l), що наведена нижче. Реакція сполуки (IV) зі сполукою -NH2 (VII) у розчиннику і, якщо це необхідно, у присутності каталізатора, в умовах нагрівання з перемішуванням дозволяє одержати цільову сполуку або її прекурсор. Прекурсор може бути підданий, якщо це необхідно, гідролізові, зняттю захисту, відновленню або окислюванню до цільової сполуки. Сполуки у відповідності до даного винаходу, як правило, можуть бути піддані очищенню методом колонкової хроматографії, тонкошарової хромато графії, високоефективної рідинної хроматографії (HPLC) або високоефективної рідинної хроматографії/мас-спектрометрії (LC-MS) і, якщо це необхідно, вони можуть бути одержані з високим ступенем очищення перекристалізацією або промиванням у розчинниках. Що стосується синтезу проміжних сполук (VI), то в цьому зв'язку можна, наприклад, звернутися до способу, розкритому в JP-A-48-026755. 41 91054 42 Що стосується синтезу сполук -NH2 (VII), то в цьому зв'язку можна, наприклад, звернутися до способів, розкритих в Synthetic Commun., 28(7), 1223-1231 (1998), J. Chem. Soc, 1225 (1948) і J. Chem. Soc, 2831 (1952). Сполуки, представлені формулою (І), можуть бути також одержані способом, представленим формулою (3), ілюстрованою нижче. Реакція сполуки (VIII) зі сполукою (IX) у розчиннику і, якщо це необхідно, у присутності каталізатора, засобу дегідроконденсації або основи, в умовах нагрівання з перемішуванням дозволяє одержати цільову сполуку або її прекурсор. Прекурсор може бути підданий, якщо це необхідно, гідролізові, зняттю захисту, відновленню або окислюванню до цільової сполуки. Сполуки у відповідності до даного винаходу, як правило, можуть бути піддані очищенню методом колонкової хроматографії, тонкошарової хроматографії, високоефективної рідинної хроматографії (HPLC) або високоефективної рідинної хроматографії/масспектрометрії (LC-MS) і, якщо це необхідно, вони можуть бути одержані з високим ступенем очищення перекристалізацією або промиванням у розчинниках. Сполука (VIII) може бути одержана шляхом перемішування сполуки (VI) з гідразином або його похідною в розчиннику і, якщо необхідно, у присутності каталізатора, в умовах нагрівання. Приклади Нижче даний винахід описаний більш докладно з посиланням на довідкові приклади синтезу, приклади синтезу, приклади випробувань і приклади технології приготування лікарських засобів. Слід, однак, розуміти, що даний винахід ніяким чином не обмежується цими конкретними прикладами. 1 H ЯМР-аналіз проводився на частоті 300МГц, а заміри методом LC/MS здійснювалися за наступними умовами. Умови LC/MS-замірів 1 Колонка: Waters SunFire С18 (3,5мкм, 4,6 30мм) Елюент: ацетонітрил/0,1%-ний водний розчин мурашиної кислоти (10/90 30/70) Умови LC/MS-замірів 2 Колонка: Waters SunFire C18 (3,5мкм, 4,6 30мм) Елюент: ацетонітрил/0,1%-ний водний розчин мурашиної кислоти (10/90 60/40) Умови LC/MS-замірів 3 Колонка: Waters SunFire C18 (3,5мкм, 4,6 30мм) Елюент: ацетонітрил/0,1%-ний водний розчин мурашиної кислоти (10/90 85/15) Умови LC/MS-замірів 4 Колонка: Waters Xterra MSC18 (5мкм, 4,6 50мм) Елюент: ацетонітрил/0,1%-ний водний розчин мурашиної кислоти (10/90 30/70) Умови LC/MS-замірів 5 Колонка: Waters Xterra MSC18 (5мкм, 4,6 50мм) Елюент: ацетонітрил/0,1%-ний водний розчин мурашиної кислоти (10/90 60/40) Умови LC/MS-замірів 6 Колонка: Waters Xterra MSC18 (5мкм, 4,6 50мм) Елюент: ацетонітрил/0,1%-ний водний розчин мурашиної кислоти (10/90 85/15) Умови LC/MS-замірів 7 Колонка: Waters Xterra MSC18 (5мкм, 4,6 50мм) Елюент: ацетонітрил/0,1%-ний водний розчин мурашиної кислоти (20/80 100/0) Умови LC/MS-замірів 8 Колонка: Waters Xterra MSC18 (3,5мкм, 2,1 20мм) Елюент: ацетонітрил/0,2%-ний водний розчин мурашиної кислоти (20/80 90/10) Довідковий приклад синтезу 1 Синтез 5-(4-ізопропілпіперазин-1карбоніл)тіофен-2-карбогідразиду Розчин 59мг (0,02ммоль) метил-5-(4ізопропілпіперазин-1-карбоніл)тіофен-2карбоксилату розчинили в 2мл етанолу і піддали нагріванню разом з 100мкл гідразинмоногідрату при 80°С протягом 5 годин в умовах дефлегмації. Після охолоджування реакційний розчин влили в рідку суміш 5мл води і 5мл насиченого водного 43 розчину хлориду натрію і екстрагували 20мл етилацетату і 20мл хлороформу. Екстракт просушили над сульфатом магнію, а розчинник випарили при 40°С, у результаті чого було отримано 30мг цільового продукту, 5-(4ізопропілпіперазин-1-карбоніл)тіофен-2карбогідразиду (вихід 51%). Морфологія: безбарвна тверда речовина LC/MS: умови замірів 4, час утримання 0,32 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 297 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 295 [М-1]Довідковий приклад синтезу 2 Синтез 5-(морфолін-4-карбоніл)тіофен-2карбогідразиду Цільовий продукт, 5-(морфолін-4карбоніл)тіофен-2-карбогідразид, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 1, з використанням метил5-(4-ізопропілпіперазин-1-карбоніл)тіофен-2карбоксилату (вихід 51%). Морфологія: безбарвна тверда речовина LC/MS: умови замірів 5, час утримання 0,34 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 256 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 254 [М-1]Довідковий приклад синтезу 3 Синтез діетиламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Цільовий продукт, діетиламід 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 1, з використанням метил-5-(діетилкарбамоїл)тіофен-2карбоксилату (вихід 89%). Морфологія: тверда речовина білого кольору LC/MS: умови замірів 8, час утримання 0,63 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 242 [М+1]+ Довідковий приклад синтезу 4 Синтез 5-(піролідин-1-карбоніл)тіофен-2карбогідразиду Цільовий продукт, 5-(піролідин-1карбоніл)тіофен-2-карбогідразид, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 1, з використанням метил5-(піролідин-1-карбоніл)тіофен-2-карбоксилату. Морфологія: тверда речовина білого кольору LC/MS: умови замірів 8, час утримання 0,50 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 240 [М+1]+ Довідковий приклад синтезу 5 Синтез диметиламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Цільовий продукт, диметиламід 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 1, з використанням метил-5-(діметилкарбамоїл)тіофен-2карбоксилату (вихід 23%). Морфологія: безбарвна тверда речовина LC/MS: умови замірів 6, час утримання 0,37 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 214 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 212 [Μ-1] 91054 44 Довідковий приклад синтезу 6 Синтез 2-метоксиетиламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Цільовий продукт, 2-метоксиетиламід 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 1, з використанням метил-5-(2метоксиетилкарбамоїл)тіофен-2-карбоксилату (вихід 84%). Морфологія: тверда речовина білого кольору LC/MS: умови замірів 1, час утримання 0,34 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 244 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 242 [М-1]Довідковий приклад синтезу 7 Синтез 3-піридиламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Цільовий продукт, 3-піридиламід 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 1, з використанням метил-5-(3-піридилкарбамоїл)тіофен-2карбоксилату (вихід 78%). Морфологія: безбарвна тверда речовина LC/MS: умови замірів 1, час утримання 0,34 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 263 [M+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 261 [M-1]Довідковий приклад синтезу 8 Синтез 2-xлop-4-гiдpaзинoкapбoнiл-N-(2гiдpoкcиeтил)бeнзaмiдy Цільовий продукт, 2-хлор-4-гідразинокарбонілN-(2-гідроксиетил)бензамід, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 1, з використанням метилового ефіру метил-3-хлор-N-(2гідроксиетил)терефталевої кислоти (вихід 66%). Морфологія: безбарвна тверда речовина LC/MS: умови замірів 2, час утримання 0,32 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 258, 260 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 256, 258 [М-1]Довідковий приклад синтезу 9 Синтез 5-(2-ціанобутирил)тіофен-2карбогідразиду Метил-5-(2-ціанобутирил)тіофен-2карбоксилат До розчину бутиронітрилу (957мкл, 11ммоль) в тетрагідрофурані додали гексаметилдисилазид літію (12,5мл 1н. розчину тетрагідрофурану, 12,5ммоль) при -78°С, і отриманий розчин піддали перемішуванню протягом 1 години, потім його по краплях додали до розчину 5метоксикарбонілтіофен-2-карбонілхлориду (1,02г, 5ммоль) в тетрагідрофурані при -78°С протягом 30 хвилин, після чого отриману реакційну суміш піддали перемішуванню при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник випарили, а реакційний розчин змішали з етилацетатом і промили насиченим водним розчином хлориду амонію і насиченим розчином хлориду натрію, після чого його очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат =3/1), у результаті чого був одержаний цільовий продукт, 45 метил-5-(2-ціанобутирил)тіофен-2-карбоксилат (вихід 41%). Морфологія: тверда речовина жовтого кольору LC/MS: умови замірів 3, час утримання 2,45 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 238 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 236 [М-1]5-(2-Ціанобутирил)тіофен-2-карбогідразид Розчин метил-5-(2-ціанобутирил)тіофен-2карбоксилату (213мг, 0,90ммоль) в метанолі піддали перемішуванню разом з 0,1н. розчином гідроксиду калію в метанолі (9,0мл, 0,90ммоль) при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, а потім разом з гідразинмоногідратом (225мг, 4,50мг) при 80°С протягом 6 годин. Після додавання насиченого водного розчину хлориду натрію реакційний розчин екстрагували етилацетатом і просушили над безводним сульфатом магнію, після чого піддали концентруванню, у результаті чого був отриманий неочищений цільовий продукт. Морфологія: тверда речовина жовтого кольору Довідковий приклад синтезу 10 Синтез метил-2-піколіламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Цільовий продукт, метил-2-піколіламід 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 1, з використанням метил-5-(метил-2-піколіламідо)тіофен2-карбоксилату (вихід 77%). Морфологія: тверда речовина білого кольору LC/MS: умови замірів 8, час утримання 0,45 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 291 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 289 [М-1]Довідковий приклад синтезу 11 Синтез 3-піколіламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Розчин метил-5-(3-піколілкарбамоїл)тіофен-2карбоксилату (860мг, 3,11ммоль) в етанолі (34мл) піддали перемішуванню разом з гідразинмоногідратом (1,57мл, 31,1ммоль) при 85°С протягом 12 годин. Реакційний розчин піддали концентруванню, а потім перемішуванню разом з діетиловим ефіром при 0°С протягом 1 години. Осаджену тверду речовину відновили фільтруванням і промили рідкою сумішшю діетилового ефіру і етанолу і просушили, у результаті чого був отриманий цільовий продукт, 3-піколіламід 5-гідразинокарбонілтіофен2-карбонової кислоти (вихід 92%). Морфологія: тверда речовина білого кольору LC/MS: умови замірів 1, час утримання 0,23 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 277 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 275 [М-1]Довідковий приклад синтезу 12 Синтез 4-піколіламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Цільовий продукт, 4-піколіламід 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 11, з використанням метил-5-(метил-2піколілкарбамоїл)тіофен-2-карбоксилату (вихід 81%). 91054 46 Морфологія: тверда речовина білого кольору LC/MS: умови замірів 1, час утримання 0,23 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 277 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 275 [М-1]Довідковий приклад синтезу 13 Синтез (фуран-2-ілметил)аміду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Цільовий продукт, (фуран-2-ілметил)амід 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 11, з використанням метил-5-(фуран-2ілметилкарбамоїл)тіофен-2-карбоксилату (вихід 86%). Морфологія: тверда речовина білого кольору LC/MS: умови замірів 3, час утримання 1,50 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 266 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 264 [М-1]Довідковий приклад синтезу 14 Синтез метиламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Цільовий продукт, метиламід 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 11, з використанням метил-5-(метилкарбамоїл)тіофен-2карбоксилату (вихід 83%). Морфологія: тверда речовина блідо-жовтого кольору LC/MS: умови замірів 3, час утримання 0,37 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 200 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 198 [M-1]Довідковий приклад синтезу 15 Синтез ізопропіламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Цільовий продукт, ізопропіламід 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 11, з використанням метил-5-(ізопропілкарбамоїл)тіофен2-карбоксилату (вихід 45%). Морфологія: тверда речовина білого кольору LC/MS: умови замірів 2, час утримання 1,07 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 228 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 226 [М-1]Довідковий приклад синтезу 16 Синтез 2-піколіламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Цільовий продукт, 2-піколіламід 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 11, з використанням метил-5-(2-піколілкарбамоїл)тіофен2-карбоксилату (вихід 81%). Морфологія: тверда речовина білого кольору LC/MS: умови замірів 1, час утримання 0,28 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 277 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 275 [М-1]Довідковий приклад синтезу 17 47 Синтез (2-піридин-4-іл)етиламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Метил-5-[2-(піридин-4іл)етилкарбамоїл]тіофен-2-карбоксилат (0,40г, 1,4ммоль) суспендували в рідкій суміші метанолу (4,0мл) і тетрагідрофурану (2,0мл) і залишили при 55°С, поки не було підтверджено перетворення отриманої суспензії у однорідний розчин жовтого кольору. Після додавання 80%-ного гідразинмоногідрату (0,17мл, 2,8ммоль) його залишили при 55°С на 24 години. Після додаткового додавання 80%-ного гідразинмоногідрата (0,17мл, 2,8ммоль) його залишили при 55°С на 4,5 години, а потім на 14 годин при кімнатній температурі. Осаджену тверду речовину відновили фільтруванням і просушили, у результаті чого був отриманий цільовий продукт, 2-піридин-4-іл)етиламід 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти (вихід 82%). Морфологія: тверда речовина білого кольору 1 H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 2,86 (т, J=7,0Гц, 2H), 3,50 (дт, J=5,5 & 7,0Гц, 2Н). 4,52 (ушир, с, 2Н), 7,26 (д, J=6,0Гц, 2Н), 8,46 (д, J=6,0Гц, 2Н), 8,72 (т, J=5,5Гц, 1Н), 9,90 (ушир, с, 1H). Довідковий приклад синтезу 18 Синтез (1-метил-1Н-піразол-5-ілметил)аміду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Розчин метил-5-(1-метил-1Н-піразол-5ілметилкарбамоїл)тіофен-2-карбоксилату (0,25г, 0,90ммоль) в метанолі (2,5мл) піддали перемішуванню разом з гідразинмоногідратом (0,17мл, 3,6ммоль) при 70°С протягом 3,5 годин. Осаджену тверду речовину відновили фільтруванням, промили хлороформом і просушили, у результаті чого був отриманий цільовий продукт, (1-метил-1Нпіразол-5-ілметил)амід 5-гідразинокарбонілтіофен2-карбонової кислоти (вихід 49%). Морфологія: тверда речовина білого кольору LC/MS: умови замірів 2, час утримання 0,40 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 280 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 278 [М-1]Довідковий приклад синтезу 19 Синтез (5-метилізоксазол-3-ілметил)аміду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Цільовий продукт, (5-метилізоксазол-3ілметил)амід 5-гідразинокарбонілтіофен-2карбонової кислоти, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 18, з використанням метил-5-(5метилізоксазол-3-ілметилкарбамоїл)тіофен-2карбоксилату (вихід 47%). Морфологія: тверда речовина білого кольору LC/MS: умови замірів 2, час утримання 1,00 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 281 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 279 [М-1]Довідковий приклад синтезу 20 Синтез (5-метилпіразин-2-ілметил)аміду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Розчин метил-5-(5-метилпіразин-2ілметилкарбамоїл)тіофен-2-карбоксилату (304мг, 1,04ммоль) в метанолі (3мл) піддали перемішуванню разом з гідразинмоногідратом при 60°С протягом 12 годин. Після додавання хлороформу 91054 48 його піддали перемішуванню при кімнатній температурі протягом 5 годин. Осаджену тверду речовину відновили фільтруванням, у результаті чого був отриманий цільовий продукт, (5-метилпіразин2-ілметил)амід 5-гідразинокарбонілтіофен-2карбонової кислоти (вихід 72%). Морфологія: тверда речовина білого кольору LC/MS: умови замірів З, час утримання 0,69 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 292 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 290 [М-1]Довідковий приклад синтезу 21 Синтез (ізоксазол-5-ілметил)аміду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Цільовий продукт, (ізоксазол-5-ілметил)амід 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 18, з використанням метил-5-(ізоксазол-5ілметилкарбамоїл)тіофен-2-карбоксилату (вихід 46%). Морфологія: тверда речовина білого кольору LC/MS: умови замірів 2, час утримання 0,62 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 267 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 265 [М-1]Довідковий приклад синтезу 22 Синтез (3-метоксиізоксазол-5-ілметил)аміду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Цільовий продукт, (3-метоксиізоксазол-5ілметил)амід 5-гідразинокарбонілтіофен-2карбонової кислоти, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 18, з використанням метил-5-(3метоксиізоксазол-5-ілметилкарбамоїл)тіофен-2карбоксилату (вихід 50%). Морфологія: безбарвна тверда речовина LC/MS: умови замірів 2, час утримання 1,25 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 297 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 295 [М-1]Довідковий приклад синтезу 23 Синтез (1,5-диметил-1Н-піразол-3ілметил)аміду 5-гідразинокарбонілтіофен-2карбонової кислоти Цільовий продукт, (1,5-диметил-1H-піразол-3ілметил)амід 5-гідразинокарбонілтіофен-2карбонової кислоти, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 18, з використанням метил-5-(1,5диметил-1Н-піразол-3-ілметилкарбамоїл)тіофен-2карбоксилату (вихід 59%). Морфологія: тверда речовина білого кольору LC/MS: умови замірів 2, час утримання 1,00 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 294 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 292 [М-1]Довідковий приклад синтезу 24 Синтез (піразин-2-ілметил)аміду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Цільовий продукт, (піразин-2-ілметил)амід 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 18, з використанням метил-5-(піразин-2 49 ілметилкарбамоїл)тіофен-2-карбоксилату (вихід 82%). Морфологія: тверда речовина білого кольору LC/MS: умови замірів 2, час утримання 0,37 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 278 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 276 [М-1]Довідковий приклад синтезу 25 a) Синтез 4-[{5-(метоксикарбоніл)тіофен-2карбоксамідо}метил]піридин-1-оксиду Розчин 4-піколіламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти (0,20г, 0,72ммоль), приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 12, в хлороформі (4,0мл) піддали перемішуванню разом з 65%-ною (за масовою часткою) т-хлорпербензойною кислотою (0,21г, 0,80ммоль) протягом 9 годин при кімнатній температурі, потім залишили на 18 годин, після чого піддали концентруванню до сухості в умовах зниженого тиску. До залишку додали хлороформ (30мл), насичений водний гідрогенкарбонат натрію (3мл) і воду (7мл), а органічний шар відокремили. Водяний шар екстрагували хлороформом (10 мл 2) і гарячим хлороформом (10мл х 1). Одержаний органічний шар піддали концентруванню, у результаті чого був отриманий цільовий неочищений продукт, 4-[{5(метоксикарбоніл)тіофен-2карбоксамідо}метил]піридин-1-оксид (чистота 80% мас, вихід 62%). Морфологія: тверда речовина білого кольору LC/MS: умови замірів 2, час утримання 1,77 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 293 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 291 [М-1]b) Синтез 4-[{5-гідразинокарбоніл)тіофен-2карбоксамідо}метил]піридин-1-оксиду 4-[{5-(Метоксикарбоніл)тіофен-2карбоксамідо}метил]піридин-1-оксид (0,12г, 0,34ммоль), приготований у відповідності до описаного вище способу, суспендували в метанолі (2,0мл) і залишили при 60°С. Після додавання 80%-ного гідразинмоногідрата (0,082мл, 1,4ммоль) його залишили на 3,5 години при 60°С, а потім на 5,5 години при кімнатній температурі і на 11,5 години при 0°С. Осаджену тверду речовину відновили фільтруванням і просушили, у результаті чого був отриманий цільовий продукт, 4-[{5гідразинокарбоніл)тіофен-2карбоксамідо}метил]піридин-1-оксид (вихід 51%). Морфологія: тверда речовина блідо-жовтого кольору LC/MS: умови замірів 2, час утримання 0,37 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 293 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 291 [М-1]1 Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 4,42 (ушир, с, 2Н), 4,51 (ушир, с, 0,7Н), 7,32 (д, J=7,0Гц, 2Н), 7,68 (д, J=4,0Гц, 1Н), 7,75 (д, J=7,0Гц, 1Н), 8,17 (д, J=7,0Гц, 2Н), 9,25 (т, J=6,0Гц, 0,3Н), 9,92 (ушир, с, 0,3Н). Довідковий приклад синтезу 26 Синтез 3-(піридин-4-іл)пропіламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти До розчину метил-5-[3-(піридин-4іл)пропілкарбамоїл]тіофен-2-карбоксилату (0,28г, 91054 50 0,92ммоль) в метанолі (10мл) додали 80%-ний гідразинмоногідрат (0,17мл, 2,8ммоль), і реакційний розчин залишили на 95 годин при 50°С. Після додаткового додавання 80%-ного гідразинмоногідрату (0,17мл, 2,8ммоль) його залишили на інші 14 годин при 55°С, після чого піддали концентруванню до сухості шляхом випаровування розчинника в умовах зниженого тиску. До залишку додали метанол (2мл), і отриманий розчин помістили у пристрій для обробки ультразвуком. Осаджену тверду речовину відновили фільтруванням і просушили, у результаті чого був отриманий цільовий продукт, 3-(піридин-4-іл)пропіламід 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти (вихід 61%). Морфологія: тверда речовина білого кольору 1 H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,84 (тт, J=7,5 & 6,5Гц, 2Н), 2,64 (т, J=7,5Гц, 2Н), 3,25 (дт, J=5,5 & 6,5Гц, 2Н), 4,54 (ушир, с, 1,6Н), 7,26 (д, J=6,0Гц, 2Н), 7,65 (д, J=4,0Гц, 1Н), 7,67 (д, J=4,0Гц, 1H), 8,45 (д, J=6,0Гц, 2Н), 8,65 (ушир, т, J=5,5Гц, 0,9Н), 9,90 (ушир, с, 0,9Н). Довідковий приклад синтезу 27 Синтез (1-метил-1Н-імідазол-5-ілметил)аміду 5-гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Цільовий продукт, (1-метил-1Н-імідазол-5ілметил)амід 5-гідразинокарбонілтіофен-2карбонової кислоти, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 18, з використанням метил-5-(1-метил-1Німідазол-5-ілметилкарбамоїл)тіофен-2карбоксилату (вихід 70%). Морфологія: тверда речовина блідо-жовтого кольору LC/MS: умови замірів 3, час утримання 0,30 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 280 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 278 [М-1]Довідковий приклад синтезу 28 Синтез 5-(3-гідроксипіролідин-1карбоніл)тіофен-2-карбогідразиду Цільовий продукт, 5-(3-гідроксипіролідин-1карбоніл)тіофен-2-карбогідразид, був отриманий у відповідності до методики, викладеної у довідковому прикладі синтезу 18, з використанням метил5-(3-гідроксипіролідин-1-карбоніл)тіофен-2карбоксилату (вихід 53%). Морфологія: тверда речовина білого кольору Приклад синтезу 1 Синтез {1-[5-(3,4-дихлорфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5-(4ізопропілпіперазин-1-карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти Гідрохлорид {1-[5-(3,4-дихлорфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5-(4ізопропілпіперазин-1-карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти Розчин 28мг 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-гідрокси-4метилкарбонілтіофену (синтезованого у відповідності до WO 2004/108683) і 29,7мг 5-(4ізопропілпіперазин-1-карбоніл)тіофен-2карбогідразиду, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 1, в 2мл ізопропілового спирту піддали нагріванню разом з 3мг моногідрату р-тозилової кислоти і 25мкл (1 еквівалент) 51 4н. суміші хлористий водень/діоксан протягом 8 годин при 105°С. Потім реакційний розчин піддали нагріванню разом з 2мл диметилформаміду протягом 5 годин при 105°С, після чого охолодили до кімнатної температури. Осаджену тверду речовину відновили фільтруванням і промили 1мл ізопропілового спирту і 1мл хлороформу, а отримані кристали просушили, у результаті чого був отриманий цільовий продукт (вихід 54%). Морфологія: безбарвна тверда речовина LC/MS: умови замірів 5, час утримання 3,80 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 565, 567 [M+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 563, 565 [M-1]{1-[5-(3,4-Дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліден}гідразид 5-(4-ізопропілпіперазин-1карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти Гідрохлорид {1-[5-(3,4-дихлорфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5-(4ізопропілпіперазин-1-карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти (14мг, 0,025ммоль) суспендували в метанолі (2,7мл) і додали 0,1н. розчин гідроксиду калію в метанолі (0,24мл) і метанол (5,4мл). Суспензію нагріли в 50°С і піддали концентруванню до сухості в умовах зниженого тиску, у результаті чого був отриманий цільовий продукт (вихід 100%). Морфологія: тверда речовина світлокоричневого кольору Приклад синтезу 2 Синтез калієвої солі {1-[5-(3,4-дихлорфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5(морфолін-4-карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти {1-[5-(3,4-Дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліден}гідразид 5-(морфолін-4карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти 28мг 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-гідрокси-4метилкарбонілтіофену і 26мг 5-(морфолін-4карбоніл)тіофен-2-карбогідразиду, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 2, піддали нагріванню в ізопропіловому спирті разом з 3мг моногідрату р-тозилової кислоти протягом 18 годин при 105°С, після чого охолодили до кімнатної температури. Осаджену тверду речовину відновили фільтруванням і промили 1мл ізопропілового спирту, а отримані кристали просушили, у результаті чого був отриманий цільовий продукт (вихід 86%). Морфологія: тверда речовина блідо-жовтого кольору LC/MS: умови замірів 5, час утримання 4,89 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 524, 526 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 522, 524 [М-1]Калієва сіль {1-[5-(3,4-дихлорфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5(морфолін-4-карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти {1-[5-(3,4-Дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліден}гідразид 5-(морфолін-4карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти (20мг, 0,038ммоль) суспендували в метанолі (2,4мл) і додали 0,1н. розчину гідроксиду калію в метанолі (0,38мл), а потім додали метанол (5,6мл). Суспензію нагріли до 50°С і піддали концентруванню до 91054 52 сухості в умовах зниженого тиску, у результаті чого був отриманий цільовий продукт (вихід 100%). Приклад синтезу 3 Синтез калієвої солі діетиламіду 5-{1-[5-(3,4дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Діетиламід 5-{1-[5-(3,4-дихлорфеніл)-4гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-гідрокси-4метилкарбонілтіофену і діетиламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 3 (вихід 76%). Морфологія: тверда речовина блідо-жовтого кольору LC/MS: умови замірів 5, час утримання 5,82 (хвилин) LC/MS (ESI+)m/z; 510, 512 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 508, 510 [M-1]Калієва сіль діетиламіду 5-{1-[5-(3,4дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання діетиламіду 5-{1-[5-(3,4дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти (вихід 100%). Морфологія: тверда речовина оранжевого кольору Приклад синтезу 4 Синтез калієвої солі {1-[5-(3,4-дихлорфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5(піролідин-1-карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти {1-[5-(3,4-Дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліден}гідразид 5-(піролідин-1карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-гідрокси-4метилкарбоніл)тіофену і 5-(піролідин-1карбоніл)тіофен-2-карбогідразиду, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 4 (вихід 94%). Морфологія: тверда речовина блідо-жовтого кольору LC/MS: умови замірів 5, час утримання 5,34 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 508, 510 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 506, 508 [М-1]Калієва сіль {1-[5-(3,4-дихлорфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5(піролідин-1-карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання {1-[5-(3,4-дихлорфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5 53 (піролідин-1-карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти (вихід 100%). Морфологія: тверда речовина оранжевого кольору Приклад синтезу 5 Синтез калієвої солі диметиламіду 5-{1-[5-(3,4дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Диметиламід 5-{1-[5-(3,4-дихлорфеніл)-4гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-гідрокси-4метилкарбонілтіофену і диметиламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 5 (вихід 65%). Морфологія: безбарвна тверда речовина LC/MS: умови замірів 5, час утримання 4,93 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 482, 484 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 480, 482 [М-1]Калієва сіль диметиламіду 5-{1-[5-(3,4дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання диметиламіду 5-{1-[5-(3,4дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти (вихід 100%). Морфологія: тверда речовина оранжевого кольору Приклад синтезу 6 Синтез калієвої солі 2-метоксиетиламіду 5-{1[5-(3,4-дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти 2-Метоксиетиламід 5-{1-[5-(3,4-дихлорфеніл)4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-гідрокси-4метилкарбонілтіофену і 2-метоксиетиламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 6 (вихід 80%). Морфологія: тверда речовина блідо-жовтого кольору LC/MS: умови замірів 7, час 3,15 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 512, 514 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 510, 512 [М-1]Калієва сіль 2-метоксиетиламіду 5-{1-[5-(3,4дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання 2-метоксиетиламіду 5-{1-[5-(3,4 91054 54 дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти (вихід 100%). Морфологія: тверда речовина оранжевого кольору Приклад синтезу 7 Синтез калієвої солі 3-піридиламіду 5-{1-[5(3,4-дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти 3-Піридиламід 5-{1-[5-(3,4-дихлорфеніл)-4гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти 28мг 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-гідрокси-4метилкарбонілтіофену і 26мг 3-піридиламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти розчинили в 2мл диметилсульфоксиду і піддали нагріванню протягом 18 годин при 100°С, після чого розчинник випарили. Цільовий продукт був отриманий у результаті перекристалізації з суміші хлороформ/діетиловий ефір (вихід 94%). Морфологія: тверда речовина блідо-жовтого кольору LC/MS: умови замірів 2, час утримання 4,02 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 531, 533 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 529, 531 [М-1]Калієва сіль 3-піридиламіду 5-{1-[5-(3,4дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання 3-піридиламіду 5-{1-[5-(3,4дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти (вихід 76%). Морфологія: тверда речовина оранжевого кольору Приклад синтезу 8 Синтез діетиламіду 5-{1-[5-(4трифторметилфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання 2-(4-трифторметилфеніл)-3гідрокси-4-метилкарбонілтіофену (синтезованого у відповідності до WO 2004/108683) і діетиламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 3 (вихід 67%). Морфологія: тверда речовина блідо-жовтого кольору LC/MS: умови замірів 6, час утримання 3,82 (хвилин) LC/MS (ESI-) m/z; 508 [М-1]Приклад синтезу 9 Синтез калієвої солі {1-[5-(4трифторметилфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліден}гідразиду 5-(4-ізопропілпіперазин-1карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти {1-[5-(4-Трифторметилфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразид 5-(4 55 ізопропілпіперазин-1-карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 7, шляхом використання 2-(4-трифторметилфеніл)-3гідрокси-4-метилкарбонілтіофену і 5-(4ізопропілпіперазин-1-карбоніл)тіофен-2карбогідразиду, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 1 (вихід 55%). Морфологія: тверда речовина жовтого кольору LC/MS: умови замірів 3, час утримання 2,49 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 565 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 563 [М-1]Калієва сіль {1-[5-(4-трифторметилфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден} гідразиду 5-(4Iзопропілпіперазин-1-карбоніл)тіофен-2карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання {1-[5-(4-трифторметилфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5-(4ізопропілпіперазин-1-карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти (вихід 100%). Морфологія: тверда речовина червоного кольору Приклад синтезу 10 Синтез калієвої солі {1-[5-(4трифторметилфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліден}гідразиду 5-(піролідин-1карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти {1-[5-(4-Трифторметилфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразид 5-(піролідин1-карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання 2-(4-трифторметилфеніл)-3гідрокси-4-метилкарбонілтіофену і 5-(піролідин-1карбоніл)тіофен-2-карбогідразиду, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 4 (вихід 82%). Морфологія: тверда речовина блідо-жовтого кольору LC/MS: умови замірів 8, час утримання 5,10 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 508 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 506 [М-1]Калієва сіль {1-[5-(4-трифторметилфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5(піролідин-1-карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання {1-[5-(4-трифторметилфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5(піролідин-1-карбоніл)тіофен-2-карбонової кислоти (вихід 100%). Морфологія: тверда речовина червоного кольору Приклад синтезу 11 Синтез калієвої солі 2-хлор-4-{1-[5-(3,4дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}-N-(2гідроксиетил)бензаміду 91054 56 2-Хлор-4-{1-[5-(3,4-дихлорфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліденгідразинокарбоніл}-N(2-гідроксиетил)бензамід До розчину 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-гідрокси-4метилкарбонілтіофену (40мг, 0,14ммоль) і 2-хлор4-гідразинокарбоніл-N-(2-гідроксиетил)бензаміду (43мг, 0,17ммоль), приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 8, в диметилформаміді (0,7мл) додали концентровану хлористоводневу кислоту (12мкл. 0,14ммоль) при кімнатній температурі, і отриману суміш піддали перемішуванню протягом 1 дня при кімнатній температурі, після чого її піддали перемішуванню разом з 2хлор-4-гідразинокарбоніл-N-(2гідроксиетил)бензамідом (18мг, 0,07ммоль) протягом 1 дня. Після додавання води отримані кристали відновили фільтруванням і просушили. Потім додали хлороформ, після чого отримані кристали відновили фільтруванням, у результаті чого був отриманий цільовий продукт (вихід 83%). Морфологія: тверда речовина блідо-зеленого кольору LC/MS: умови замірів 3, час утримання 3,42 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 526, 528 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 524, 526 [M-1]Калієва сіль 2-хлор-4-{1-[5-(3,4-дихлорфеніл)4-гідрокситіофен-3-іл]етиліденгідразинокарбоніл}N-(2-гідроксиетил)бензаміду Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання 2-хлор-4-{1-[5-(3,4-дихлорфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліденгідразинокарбоніл}-N(2-гідроксиетил)бензаміду (вихід 77%). Морфологія: тверда речовина червоного кольору Приклад синтезу 12 Синтез калієвої солі метил-2-піколіламіду 5-{1[5-(3,4-дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Метил-2-піколіламід 5-{1-[5-(3,4-дихлорфеніл)4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 7, шляхом використання 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-гідрокси-4метилкарбонілтіофену і метил-2-піколіламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 10 (вихід 66%). Морфологія: тверда речовина блідо-жовтого кольору LC/MS: умови замірів 3, час утримання 3.57 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 559, 561 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 557, 559 [М-1]Калієва сіль метил-2-піколіламіду 5-{1-[5-(3,4дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання метил-2-піколіламіду 5-{1-[5-(3,4 57 дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти (вихід 100%). Морфологія: тверда речовина червоного кольору Приклад синтезу 13 Синтез калієвої солі метил-2-піколіламіду 5-{1[5-(4-трифторметилфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Метил-2-піколіламід 5-{1-[5-(4трифторметилфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 7, шляхом використання 2-(4-трифторметилрЬепу)-3гідрокси-4-метилкарбонілтіофену і метил-2піколіламіду 5-гідразинокарбонілтіофен-2карбонової кислоти, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 10. Морфологія: тверда речовина блідо-зеленого кольору Калієва сіль метил-2-піколіламіду 5-{1-[5-(4трифторметилфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання метил-2-піколіламіду 5-{1-[5-(4трифторметилфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти (вихід 100%). Морфологія: тверда речовина оранжевого кольору Приклад синтезу 14 Синтез калієвої солі {1-[5-(3,4-дихлорфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5-(2ціанобутирил)тіофен-2-карбонової кислоти {1-[5-(3,4-Дихлорфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліден}гідразид 5-(2-ціанобутирил)тіофен-2карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 7, шляхом використання 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-гідрокси-4метилкарбонілтіофену і 5-(2-ціанобутирил)тіофен2-карбогідразиду, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 9 (вихід 36%). Морфологія: тверда речовина жовтого кольору LC/MS: умови замірів 3, час утримання 3,45 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 506, 508 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 504, 506 [М-1]Калієва сіль {1-[5-(3,4-дихлорфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5-(2ціанобутирил)тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання {1-[5-(3,4-дихлорфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5-(2ціанобутирил)тіофен-2-карбонової кислоти (вихід 75%). Морфологія: тверда речовина червоного кольору Приклад синтезу 15 91054 58 Синтез калієвої солі {1-[5-(4трифторметилфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліден}гідразиду 5-(2-ціанобутирил)тіофен-2карбонової кислоти {1-[5-(4-Трифторметилфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразид 5-(2ціанобутирил)тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 7, шляхом використання 2-(4-трифторметилфеніл)-3гідрокси-4-метилкарбонілтіофену і 5-(2ціанобутирил)тіофен-2-карбогідразиду, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 9 (вихід 53%). Морфологія: тверда речовина жовтого кольору LC/MS: умови замірів 3, час утримання 3,82 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 506 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 504 [М-1]Калієва сіль {1-[5-(4-трифторметилфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5-(2ціанобутирил)тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання {1-[5-(4-трифторметилфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5-(2ціанобутирил)тіофен-2-карбонової кислоти (вихід 91%). Морфологія: тверда речовина червоного кольору Приклад синтезу 16 Синтез калієвої солі {1-[5-(4-бромфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5-(2ціанобутирил)тіофен-2-карбонової кислоти {1-[5-(4-Бромфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліден}гідразид 5-(2-ціанобутирил)тіофен-2карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 7. шляхом використання 2-(4-бромфеніл)-3-гідрокси-4метилкарбонілтіофену (синтезованого у відповідності до WO 2004/108684) і 5-(2ціанобутирил)тіофен-2-карбогідразиду, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 9 (вихід 51%). Морфологія: тверда речовина жовтого кольору LC/MS: умови замірів 3, час утримання 3,85 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 516, 518 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 514, 516 [М-1]Калієва сіль {1-[5-(4-бромфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5-(2ціанобутирил)тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 2, шляхом використання {1-[5-(4-бромфеніл)-4гідрокситіофен-3-іл]етиліден}гідразиду 5-(2ціанобутирил)тіофен-2-карбонової кислоти (вихід 91%). Морфологія: тверда речовина червоного кольору Приклад синтезу 17 Синтез 3-піколіламіду 5-{1-[5-(4-бромфеніл)-4гідрокситіофен-3 59 іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти 2-(4-Бромфеніл)-3-гідрокси-4метилкарбонілтіофен (50,5мг, 0,17ммоль) (синтезований у відповідності до WO 2004/108683) і 3піколіламід 5-гідразинокарбонілтіофен-2карбонової кислоти, приготований у відповідності до довідкового прикладу синтезу 11, розчинили в диметилсульфоксиді (4,0мл) і піддали нагріванню протягом 24 годин при 110°С. Розчинник випарили, а залишок промили метанолом і водою, у результаті чого був отриманий цільовий продукт (вихід 81%). Морфологія: тверда речовина блідо-жовтого кольору LC/MS: умови замірів 6, час утримання 4,15 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 555, 557 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 553, 555 [М-1]Приклад синтезу 18 Синтез 4-піколіламіду 5-{1-[5-(4-бромфеніл)-4гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл]тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 17, шляхом використання 2-(4-бромфеніл)-3-гідроксильн-4метилкарбонілтіофену і 4-піколіламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 12 (вихід 72%). Морфологія: тверда речовина блідо-жовтого кольору LC/MS: умови замірів 6, час утримання 4,03 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 555, 557 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 553, 555 [Μ-1]Приклад синтезу 19 Синтез (фуран-2-ілметил)аміду 5-{1-[5-(4бромфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Розчин 2-(4-бромфеніл)-3-гідрокси-4метилкарбонілтіофену (50,1мг, 0,17ммоль) і (фуран-2-ілметил)аміду 5-гідразинокарбонілтіофен-2карбонової кислоти (45,0мг, 0,17ммоль), приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 13, в 2-пропанолі (4,0мл) піддали нагріванню разом з моногідратом р-тозилової кислоти (6мг) протягом 7,5 годин при 100°С, а потім охолодили до кімнатної температури. Осаджену тверду речовину відновили фільтруванням, промили 2пропанолом (1мл) і просушили, у результаті чого був отриманий цільовий продукт (вихід 72%). Морфологія: тверда речовина блідо-жовтого кольору LC/MS: умови замірів 6, час утримання 4,98 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 544, 546 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 542, 544 [М-1]Приклад синтезу 20 Синтез метиламіду 5-{1-[5-(4-бромфеніл)-4гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти 91054 60 Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 19, шляхом використання 2-(4-бромфеніл)-3-гідрокси-4метилкарбонілтіофену і метиламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 14 (вихід 65%). Морфологія: тверда речовина блідо-жовтого кольору LC/MS: умови замірів 6, час утримання 4,67 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 478, 480 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 476, 478 [М-1]Приклад синтезу 21 Синтез ізопропіламіду 5-{1-[5-(4-бромфеніл)-4гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали в у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 19, шляхом використання 2-(4-бромфеніл)-3-гідрокси-4метилкарбонілтіофену і ізопропіламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 15 (вихід 70%). Морфологія: тверда речовина білого кольору LC/MS: умови замірів 2, час утримання 4,50 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 506, 508 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 504, 506 [М-1]Приклад синтезу 22 Синтез 2-піколіламіду 5-{1-[4-гідрокси-5-(4трифторметоксифеніл)тіофен-3іл]етиліденгідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 17, шляхом використання 3-гідрокси-2-(4трифторметоксифеніл)-4-метилкарбонілтіофену (синтезованого у відповідності до WO 2004/108683) і 2-піколіламіду 5гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 16 (вихід 76%). Морфологія: тверда речовина блідо-жовтого кольору LC/MS: умови замірів 2, час утримання 3,92 (хвилин) LC/MS (ESI+) m/z; 561 [М+1]+ LC/MS (ESI-) m/z; 559 [М-1]Приклад синтезу 23 Синтез ізопропіламіду 5-{1-[5-(4трифторметилфеніл)-4-гідрокситіофен-3іл]етиліденгідразинокарбоніл}тіофен-2-карбонової кислоти Синтез здійснювали у відповідності до методики, викладеної у прикладі синтезу 19, шляхом використання 2-(4-трифторметилфеніл)-3гідрокси-4-метилкарбонілтіофену (синтезованого у відповідності до WO 2004/108683) і ізопропіламіду 5-гідразинокарбонілтіофен-2-карбонової кислоти, приготованого у відповідності до довідкового прикладу синтезу 15 (вихід 83%). Морфологія: тверда речовина світло-сірого кольору