Похідні блокатора рецептора ангіотензину ii

O N CH3 N ONO2 , (51) N N ONO2 S O N S O O CH3 O O O ONO 2 ONO2 O , (52) , (58) 17 87983 18 Cl ONO2 S N H3C N H 3C O N N ONO 2 O O O O N N NH N O O ONO2 , (59) Cl S N H3C ONO2 N O N O H3C ONO2 O N N O ONO2 H3C O O N O N , (65) Cl N O N NH , (60) S N , (64) H3C H3C O O O N ONO2 ONO2 O N NH N O N O ONO2 , (66) , (61) Cl N H3 C H3 C S N O N ONO2 O O N O ONO2 N N O NH N O , (67) O ONO2 Cl N ONO2 , (62) H3 C O N O N H3 C N S N O N NH N ONO2 , (68) O Cl N H3C O O ONO2 O N O N N ONO2 , (63) NH N , (69) 19 87983 20 ONO2 OH N N H3C N ONO2 O OH O N H3C O N O N NH N NH N N N , (70) OH N OH N O N H3C , (75) N H3C O N N ONO2 O ONO2 O NH N NH N N N , (71) N ONO2 O N H3C OH N O N NH N N H3C N O O N N , (72) O N O N ONO2 , (77) O N NH N OH N N H3 C O N O N , (73) N ONO2 NH N OH N O H3C NH OH N H3C , (76) ONO2 OH N S ONO2 , (78) O N N NH N OH N H3C , (74) ONO2 O N O N N NH N , (79) 21 87983 ONO2 OH N O H3C N O N N NH N (80). 4. Сполука загальної формули (I) за будь-яким з пп. 1-3, призначена для застосування як медикаменту. 5. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-3 для приготування ліків антизапальної, антитромботичної і антитромбоцитної дії. 6. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-3 для приготування ліків, які можуть бути використані у лікуванні або профілактиці серцево-судинних, ниркових хвороб, хронічних захворювань печінки, запальних процесів і метаболічних синдромів. 7. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-3 для приготування ліків, які можуть бути використані у лікуванні або профілактиці серцевої недостатності, інфаркту міокарда, ішемічного інсульту, атеросклерозу, очної і легеневої гіпертонії, гіпертонії, діабетичної нефропатії, хвороб периферійних судин, дисфункції і гіпертрофії лівого шлуночка, фіброзу печінки і коміркової гіпертонії. 8. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і фармацевтично ефективну кількість сполуки загальної формули (I) або її солі або стереоізомера за будь-яким з пп. 1-3. 9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що може бути застосована у придатній формі для введення пацієнту перорально, парентерально, ректально, локально, трансдермально, інгаляцією аерозолю або іонофорезом. Винахід стосується похідних блокатора рецептора ангіотензину II (БРА), зокрема, нітропохідних БРА, фармацевтичних композицій, що містять їх, і їх використання для лікування of серцевосудинних, ниркових захворювань і хронічних хвороб печінки, запальних процесів і метаболічних синдромів. Блокатори рецептора ангіотензину II є членами класу, головними компонентами якого є лосартан, ЕХР3174, кандесартан, тельмісартан, вальсартан, епросартан, ірбесартан і ольмесартан. БРА призначають лише для лікування гіпертонії, причому його антигіпертонічна дія зумовлюється, головним чином, селективною блокадою рецепторів AT1, і, як наслідок, зниженням гіпертонічної дії ангіотензину II. Ангіотензин II стимулює синтез і секрецію альдостерону і піднімає кров'яний тиск потужною судинозвужуючою дією. Було показано, що блокатори рецептора ангіотензину II мають побічну дію, наприклад, ппотонію, 22 10. Рідка або тверда фармацевтична композиція для перорального, парентерального, ректального, локального і трансдермального введення або інгаляцією у формі таблеток, капсул і пігулок, як варіант, з ентеральним покриттям, порошків, гранул, желе, емульсій, розчинів, суспензій, сиропів, еліксиру, форм для ін’єкції, супозиторіїв, через трансдермальні накладки або ліпосоми, яка містить сполуку формули (I) або її сіль або стереоізомер за будь-яким з пп. 1-3 і фармацевтично прийнятний носій. 11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку загальної формули (I), щонайменше сполуку для лікування серцево-судинної хвороби, і фармацевтично прийнятний носій. 12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що сполука, призначена для лікування серцево-судинної хвороби, вибрана з групи, яку складають: інгібітори ACE, інгібітори редуктази HMGCoA, бета-адренергічні блокатори, блокатори кальцієвих каналів, діуретики, такі антитромботичні агенти, як аспірин, нітронасичені інгібітори ACE, нітронасичені інгібітори редуктази HMGCoA, нітронасичені бета-адренергічні блокатори, нітронасичений аспірин і нітронасичені діуретики. 13. Фармацевтичний комплект, який містить сполуку загальної формули (I), визначену у п. 1, і сполуку, призначену для лікування серцево-судинної хвороби, як комбіновану рецептуру для одночасного, роздільного і послідовного застосування у лікуванні серцево-судинної хвороби. 14. Фармацевтичний комплект за п. 13, який відрізняється тим, що сполука, призначена для лікування серцево-судинної хвороби, вибрана з групи, яку складають: інгібітори ACE, інгібітори редуктази HMGCoA, бета-адренергічні блокатори, блокатори кальцієвих каналів, діуретики, такі антитромботичні агенти, як аспірин, нітронасичені інгібітори ACE, нітронасичені інгібітори редуктази HMGCoA, нітронасичені бета-адренергічні блокатори, нітронасичений аспірин і нітронасичені діуретики. гіперкалемію, міалгію, розлади дихальних шляхів, ниркові розлади, болі у спині, шлунково-кишкові порушення, виснаження і нейтропенію (Martindale, ed. 33, p. 921). Об'єктом винаходу є нові похідні БРА, які здатні не лише усунути або щонайменше знизити побічні ефекти первісних сполук, але й мають поліпшену фармакологічну активність Було виявлено, що порівняно з первісними сполуками нітропохідні блокаторів рецептора ангіотензину II мають значно кращий загальний профіль більш широкої фармакологічної активності і поліпшену толерабельність. Зокрема, було виявлено, що нітропохідні блокатора рецептора ангіотензину II згідно з винаходом мають потужну антизапальну, антитромботичну і антитромбоцитну активність і тому можуть бути використані для лікування або профілактики серцевої недостатності, інфаркту міокарду, ішемічного інсульту, атеросклерозу, очної і легеневої 23 гіпертонії, гіпертонії, діабетичної нефропатії, хвороб периферійних судин, дисфункції ι гіпертрофії лівого шлуночка, фіброзу печінки, коміркової гіпертонії і метаболічних синдромів. Отже, об'єктом винаходу є нітропохідні блокатора рецептора ангіотензину II загальної формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі або стереоізомери: R-(Y-ONO2)s (I), де: s дорівнює 1 або 2; R вибрана з таких залишків блокатора рецептора ангіотензину II формули (II) або (III): де R0 є 87983 24 де N1 ідентична N0 або є -СООН за умови, що щонайменше одна з груп N1 є -СОО- або -CONH-, тобто є групою, здатною приєднуватись до Y; Υ бівалентний радикал, який є: а) - лінійним або розгалуженим С1-С20алкіленом, бажано С1-С10, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, яку складають атом галогену, гідрокси, -ΟΝΟ2 або Т0, де Т0 є -ОС (О)(С1-С10алкіл)-ОNО2 або -O(C1-C10алкіл)ONО2; циклоалкілен з 5 - 7 атомами карбону у циклоалкіленовому кільці, як варіант, заміщеному бічними ланцюгами Т, де Τ є лінійним або розгалуженим алкілом з 1-10 атомами карбону, бажано СН3; або –N0, яка є групою, здатною приєднуватись до Y, і має такі значення: -СОО-, -О-, -CONH-, ОСО-, -ОСОО- або де R¢ і R", однакові або різні, є Η або лінійним або розгалуженим С1-С4алкілом; R1 вибрана з групи, яку складають: де n є цілим, від 0 до 20, і n1 є цілим, від 1 до 20; де: n1 визначено вище, а n2 є цілим, від 0 до 2; Х1 = -ОСО- або -COO-, a R2 є Η або СН3; m є цілим, що дорівнює 0 або 1, a N0 була визначена вище, де: n1, n2, R2 і Χ1 ідентичні визначеним вище; Y1 є -СН2-СН2- або -СН=СН- (СН2)n2-; 25 де: n1 i R2 ідентичні визначеним вище, R3 є Η або СОСН3; за умови, що, коли Υ вибрана з бівалентних радикалів, зазначених у b)-f), то група -ONO2 має зв'язок з групою - (СН2)n1, де Х2 є -О- або -S-, n3 - ціле, від 1 до 6, бажано, від 1 до 4, a R2 визначена вище; ! де. n4 - ціле, від 0 до 10; n5 - ціле, вiд 1 до 10; R4, R5, R6, R7, однакові або різні, є Η або лінійним, або розгалуженим С1-С4алкілом; бажано, коли R4, R5, R6, R7 є Η; а група -ОΝΟ2 має зв'язок з де n5 визначено вище; Υ2 - гетероциклічне насичене, ненасичене або ароматичне 5-6-членне кільце з одним або більше гетероатомами, вибраними з нітрогену, оксигену і сульфуру, а саме кільце вибране з Термін "С1-С20алкілен" тут стосується розгалуженого або лінійного ланцюга С1С20гідрокарбону, який, бажано, має 1-10 атомів карбону, наприклад, метилену, етилену, пропілену, ізопропілену, n-бутилену, пентилену, nгексилену тощо. Термін "С1-С10 алкіл" тут стосується розгалужених або лінійних ланцюгових алкільних груп, що містять 1-10 атомів карбону, включаючи метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, tбутил, пентил, гексил, октил тощо. 87983 26 Термін "циклоалкілен" тут стосується кілець з 5 - 7 атомами карбону, включаючи, (але без обмеження об'єму винаходу), циклопентилен, циклогексилен, як варіант, заміщений бічними ланцюгами, наприклад, лінійним або розгалуженим (С1С10)алкілом, бажано, СН3. Термін "гетероциклічний" тут стосується насичених, ненасичених або ароматичних 5-6-членних кілець з одним або більше гетероатомами, вибраними з нітрогену, оксигену, сульфуру. Прикладами є піридин, піразин, піримідин, піролідин, морфолін, імідазол тощо. Іншим аспектом винаходу є використання сполук формули (І) у комбінації з щонайменше сполукою, що використовується для лікування серцевосудинних хвороб, вибраних з групи, яку складають: інгібітори АСЕ, інгібітори редуктази НМГСоА, бетаадренергічні блокатори, блокатори кальцієвих каналів, діуретики, антитромботики, наприклад, аспірин, нітронасичені інгібітори АСЕ, нітронасичені інгібітори редуктази НМГСо, нітронасичені бетаадренергічні блокатори, і нітронасичені аспірин і діуретики. Придатні інгібітори АСЕ, інгібітори редуктази НМГСоА, бета-адренергічні блокатори, блокатори кальцієвих каналів, діуретики, антитромботики і діуретики описані, наприклад, у The Merck Index (13th ed). Придатні нітронасичені сполуки описані у WO 98/21193, WO 97/16405 і WO 98/09948. Описані вище сполуки можна вводити пацієнту одночасно або у послідовності. Винахід також включає фармацевтичні комплекти, які містять один або більше контейнерів, заповнених однією або більше сполуками і/або композиціями винаходу ι однією або більше сполуками, призначеними для лікування серцевосудинних хвороб, зазначених вище. Винахід включає також фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (І) і її стереоізомери. Прикладами фармацевтично прийнятних солей є утворені з неорганічними основами, наприклад, гідроксиди натрію, калію,кальцієвих каналівію і алюмінію, або утворені з органічними основами, наприклад, лізин, аргінін, триетиламін, дибензиламін, піперидин і інші прийнятні органічні аміни. Якщо сполуки згідно з винаходом містять у молекулі солеутворюючий атом нітрогену, вони можуть бути перетворені у відповідні солі реакцією з відповідною органічною або неорганічною кислотою в органічному розчиннику, наприклад, ацетонітрил, ТГФ. Прикладами органічних кислот є оксалінова, винна, малеїнова, бурштинова, лимонна кислоти. Прикладами неорганічних кислот є нітрокислота, гідрохлорна, сульфурова, фосфорна кислоти. Бажаними є солі нітрокислоти. Сполуки винаходу з одним або більше асиметричними атомами карбону можуть існувати як оптично чисті енантіомери, чисті діастереомери, енантіомерні суміші, діастереомерні суміші, енантіомерні рацемічні суміші, рацемати або рацематні суміші. Винахід включає всі можливі ізомери, стереоізомери і їх суміші з сполуками формули (1). 27 Бажаними є сполуки формули (І), в яких s і R є ідентичними визначеним вище; Υ є бівалентним радикалом, яким може бути: а) - лінійний або розгалужений С1-С10алкілен, як варіант, заміщений Т0, визначеною вище; b) де n дорівнює 0 або 1, a n1 = 1; за умови, що група -ΟΝΟ2 має зв'язок з групою -(СН2)n1; де Х2 є -О- або -S-, n3 = 1 і R2 є Н; Бажаними сполуками згідно з винаходом є: 87983 28 29 87983 30 31 87983 32 33 87983 34 35 87983 36 37 87983 38 39 87983 40 41 87983 42 43 87983 44 45 87983 46 47 87983 48 49 87983 50 51 87983 52 53 Як уже зазначалось, об'єктом винаходу є також фармацевтичні композиції, які містять щонайменше сполуку винаходу формули (І) разом з нетоксичними ад'ювантами і/або носіями, які звичайно використовують у фармацевтиці. Денна доза активного інгредієнта, що має бути введена пацієнту, може бути одиночною дозою або ця ефективна кількість може бути розділена на декілька менших доз, які вводять протягом дня Звичайно бажана повна денна доза може становити від 50 до 500мг. Дозу для пацієнта і частоту введення для лікування згаданих хвороб сполукою винаходу і/або фармацевтичними композиціями винаходу визначають в залежності від різних факторів, включаючи, наприклад, вік, масу тіла, стать і медичний стан пацієнта, а також важкість захворювання, спосіб введення, фармакологічні міркування ι сумісність з терапією і з іншими ліками У деяких випадках адекватним може бути дозування нижче або вище зазначених меж і/або з більшою частотою, але це визначається лікарем і залежить від хвороби. Сполуки винаходу можна вводити перорально, парентерально, ректально або локально, інгаляцією аерозолю, у рецептурах, які додатково містять звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти і наповнювачі. Для локального введення можуть бути використані трансдермальне введення, наприклад, трансдермальними накладками або іонофорезом. Термін "парентеральний" тут включає підшкірні, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньогрудинні ін'єкції або інфузію. Препарати для ін'єкцій, наприклад, стерильні водні або олійні суспензії приготовляють звичай 87983 54 ними методами з використанням диспергувальних або зволожуючих агентів. Стерильними препаратами для ін'єкцій можуть також бути розчини або суспензії у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику. Прикладами прийнятних носіїв і розчинників є вода, розчин Рингера і ізотонічний хлорид натрію. Розчинником або суспензійним середовищем можуть бути певні стерильні олії. Для цього можуть бути використані суміші таких олій, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди і жирні кислоти, наприклад, олеїнову. Супозиторії для ректального введення ліків можна приготувати, змішуючи активний інгредієнт з придатним неподразнюючим ексципієнтом, наприклад, маслом какао і поліетиленгліколями. Прикладами твердих дозованих форм для перорального введення є капсули, таблетки, пігулки, порошки, гранули і гелі. У таких твердих дозованих формах активна сполука може бути змішана з щонайменше одним інертним розріджувачем, наприклад, сахарозою, лактозою або крохмалем. Такі дозовані форми можуть, крім інертних розріджувачів також включати додаткові речовини, наприклад, змащувачі, зокрема, стеарат магнію. У випадку капсул, таблеток і пігулок дозовані форми можуть також включати буферні агенти. Таблетки і пігулки можуть мати ентерне покриття. Рідкі дозовані форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири разом з інертними розріджувачами, наприклад, водою. Такі композиції можуть включати ад'юванти, наприклад, зволожуючі агенти, емульгатори і суспендуючі агенти, підсолоджувачі, смакові добавки тощо. Сполуки винаходу можуть бути синтезовані, як це описано далі. А) Сполуку загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, визначені вище: R-(YONО2)S (I), де R - залишок формули (II), можна отримати за процедурою, яка включає: і) реакцію сполуки формули (IV): R2-(Y-HaІ)s (IV), де s = 1, a R2 - залишок формули (ІІА): де R3 - група формули (VA): в якій А = Η або W, a W - тетразольна захисна група, наприклад, тритил, трет-бутоксикарбоніл (ВОС) і етилоксикарбоніл або R1 є групою -СОО-, здатною приєднуватись до Y; R1 вибрана з груп 55 (ІІа)-(ІІе), визначених вище, в яких N0 - група здатна приєднуватись до Y, визначеної вище, a Hal атом галогену, бажано, СІ, Вr або І; з AgNO3 у належному органічному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі або ТГФ під нітрогеном у темряві при температурі 20 - 80°С; в іншому варіанті реакцію з АgNO3 можна проводити під мікрохвильовим опромінюванням у розчиннику, наприклад, ацетонітрилі або ТГФ при температурі 100 180°С протягом короткого часу (1 - 60хвил.) і іі) як варіант, кислотний гідроліз тетразольної захисної групи W, як це описано, наприклад, у Т. W Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", Harvard University Press, 1980, і iii) за бажанням, перетворення отриманої сполуки загальної формули (І) у її фармацевтично прийнятну сіль. Сполуку формули (IV) можна отримати реакцією сполуки формули (V): в якій R5 є групою формули (VA), визначеної вище або -СООН і R4 є ідентичними R1 з N0 = СООН або -ОН, і,1) коли R5 є групою (VA), R4 = R1 і R1 є групою (llа), в якій m = 1, a N0 = -ОН, з сполукою формули (VI) або (VII): де Hal і Υ є такими, що були визначені вище, і Act є Hal або карбонокислотним активатором, що використовується у хімії пептидів, як: Цю реакцію звичайно проводять у присутності неорганічної або органічної основи в апротонному полярному/неполярному розчиннику, наприклад, ДМФ, ТГФ або СН2СІ2 при температурі 0-65°С або у двофазній системі H2O/Et2O при температурі 2040°С; Сполуки формули (VI), де Act = Hal є у продажу або можуть бути отримані з відповідних кислот формули (VIII): Hal-Y-COOH (VIII) добре відомими реакціями, наприклад, реакцією з тіоніл- або оксалілхлоридом, галогенами Рlll або Pv в інертному розчиннику, наприклад, толуолі, хлороформі, ДМФ тощо Відповідні кислоти є у продажу. Сполуки формули (VI), де Act не є Hal, можна отримати з відповідних сполук формули (VI), де Act є Hal реакцією з Nгідроксисукцинімідом або з відповідними заміще 87983 56 ними фенолами у присутності основи (див. літературу). Сполуки формули (VII), де Act = Hal є у продажу або можуть бути отримані з відповідних спиртів формули (IX): Hal-YOH (IX) реакцією з трифосгеном у присутності органічної основи; сполуки формули (VII), де Act не є Hal, можна отримати з відповідної сполуки (VII), в якій Act є Hal, реакцією з N-гідроксисукцинімідом або з відповідними заміщеними фенолами у присутності основи. В іншому варіанті сполуку формули (IV) можна отримати реакцією сполуки формули (V), згідно з і.1), з сполукою формули (VIII), визначеною вище і доступною комерційно, у присутності конденсуючого агента, наприклад, дициклогексилкарбодііміду (DCC), EDAC у присутності каталітичної кількості DMAP або активуючого агента, наприклад, Ν,Ν¢карбонілдіімідазолу (CDI) у розчиннику, наприклад, ДМФ, ТГФ, хлороформі при температурі 5°С-50°С; і.2) коли R5 є групою (VA) або -СООН, R4 = R1 і R1 вибрана з груп (lla)-(lld), в яких m = 0, a N0 є СООН, з сполукою формули (IX), визначеною вище, у присутності конденсуючого агента, наприклад, дициклогексилкарбодііміду (DCC), EDAC, і у присутності каталітичної кількості DMAP або з активуванням карбоксильної групи таким агентом, як Ν,Ν'-карбонілдіімідазол (CDI) у розчиннику, наприклад, ДМФ, ТГФ, хлороформі при температурі -5°С - 50°С. Сполуки формули (IX) є у продажу. В іншому варіанті, перетворення групи -СООН в активований ацилхлорид або в іншу групу, придатну для естерифікації відомими методами здійснюють естерифікацією у присутності органічної або неорганічної основи в апротонному полярному/неполярному розчиннику, наприклад, ДМФ, ТГФ або СН2СІ2, при температурі 0-65°С або у двофазній системі H2O/Et2O при температурі 2040°С; А1) В іншому варіанті сполуки формули (І), визначені вище, коли R є залишком формули (II), можна отримати реакцією сполук формули (V), визначених вище: і. 1.1) коли R5 є групою (VA), R4 = R1 і R1 є групою (lla), m = 1, a N0 є -ОН, з сполукою формули (X): O2NO-Y-COZ (X) в якій Υ визначено вище, a Z є ОН або групою Act, визначеною вище, найкращим шляхом синтезу, наприклад, у присутності конденсуючого агента, наприклад, дициклогексил-карбодііміду (DCC) або EDAC або з активуванням Ν,Ν'карбонілдіімідазолом (CDI) у розчиннику, наприклад, ДМФ, ТГФ, хлороформі при температурі -5°С - 50°С і/або у присутності органічної або неорганічної основи. Сполуки формули (X) можна отримати з відповідних спиртів реакцією з нітрокислотою і оцтовим ангідридом при температурі -50°С -0°С, або реакцією відповідних галогенових похідних формули (VI) або (VIII) з AgNO3, як було описано. 57 і.2.1) коли R5 є групою (VA) або -СООН, R4 = R1 і R1 вибрана з груп (lla)-(lld), в яких m = 0,і N0 є СООН, з сполукою формули (XI): O2NO-Y-OH (XI) де Υ визначено вище, у присутності конденсуючого агента, наприклад, дициклогексилкарбодііміду (DCC) або EDAC або активуючого агента, наприклад, Ν,Ν'-карбонілдіімідазолу (CDI) у розчиннику, наприклад, ДМФ, ТГФ, хлороформі, при температурі -5°С - 50°С. Сполуку формули (XI) можна отримати реакцією сполуки формули (IX) з AgNO3 у належному органічному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі або ТГФ під нітрогеном при температурі 20 -80°С; в іншому варіанті реакцію з AgNO3 можна провести під мікрохвильовим опромінюванням у розчиннику, наприклад, ацетонітрилі або ТГФ, при температурі 100 -180°С протягом 1-60 хвил. В іншому варіанті, коли R5 є групою (VA) або СООН, R4 = R1 і R1 вибрана з груп (ІІа)- (ІІе), в яких m = 0, a N0 є -СООН, з сполукою формули (XI.1): O2NO-Y-Hal (ХІ.1) де Υ і Hal визначені визначені вище, реакцією у присутності неорганічної або органічної основи, здатної саліфікувати карбоксильну групу. В) Сполуку загальної формули (І), коли R є залишок формули (III), можна отримати реакцією сполуки формули (XII): R6-(Y-Hal)s (XII) де s = 2, R6 є залишком (III), N1 є -COO-, a Y і Hal є такими, що були визначені вище, з AgNO3, як було описано. Сполуки формули (XII) отримують реакцією сполуки формули (XIII): з сполуками формули (IX), визначеними вище, у присутності конденсуючого агента, наприклад, дициклогексилкарбодііміду (DCC) або EDAC або активуючого агента, наприклад, Ν,Ν'карбонілдіімідазолу (CDI) у розчиннику, наприклад, ДМФ, ТГФ, хлороформі, при температурі 5°С - 50°С, як це було описано. В іншому варіанті перетворення групи -СООН в активований ацилхпорид або в іншу групу, придатну для естерифікації відомими методами, здійснюють естерифікацією у присутності органічної або неорганічної основи в апротонному полярному/неполярному розчиннику, наприклад, ТГФ або СН2СІ2, при температурі 0 - 65°С, або у двофазній системі. В1) В іншому варіанті сполуки загальної формули (І), визначені вище, коли R є залишком формули (III), можна отримати реакцією сполуки формули (XIII) з сполукою формули (XI), визначеної вище, у присутності конденсуючого або активуючого агента, як було описано вище. 87983 58 В іншому варіанті перетворення групи -СООН у сіль з неорганічною або органічною основою здійснюють відомими методами і відомою з літератури реакцією з О2NО-Y-НаІ (Хl.1). С) Сполуки формули (І), визначені вище, коли s = 1 і R є залишком формули (II), в якій R0 є тетразольною групою, R1 є групою (llа), де m = 1, a N0 є де R¢ і R" є такими, що були визначені вище, можна отримати реакцією сполуки формули (IVa). R2-(CR¢R¢¢-Hal)s (lVa) де s =1, R2 і Hal є такими, що були визначені вище, R3 є групою (VA), R1 є групою (llа), в якій m = 1,a N0 є -OCOO-, з сполукою формули (X), визначеною вище, у присутності органічної або неорганічної основи у полярному розчиннику, наприклад, ДМФ, ТГФ, ацетонітрилі, при температурі -5°С -60°С або у двофазній системі, відомій у літературі. Сполуки (IVa) можна отримати реакцією сполуки формули (V), визначеної вище, в якій R5 є групою (VA), R4 = R1, a R1 є групою (ІІа), в якій m = 1, a N0 є -OH, з сполукою формули (VІla): Hal-CR'R"-OCOAct (VІla) де Act ідентична визначеній у (VII), за процедурою, описаною для сполук (IV); і, як варіант, кислотним гідролізом тетразольної захисної групи, як це було описано. D) Сполуки формули (І), визначені вище, коли s =1 і R є залишком формули (II), в якій R0 є тетразольною групою, a R1 вибрана з груп (ІІа)- (ІІс), в яких m = 0 і N0 є де R' і R" є такими, що були визначені вище, можна отримати реакцією сполуки формули (V), де R5 є групою (VA), R4 = R1 і R1 є групою (Не), в якій N0 є -СООН, з сполукою формули (XIV): Hal-CR'R"-OCOO-Y-ONO2 (XIV) в якій Hal, Y, R' і R" є такими, що були визначені вище, у присутності органічної або неорганічної основи у полярному розчиннику, наприклад, ДМФ, ТГФ, ацетонітрилі, при температурі -5°С 60°С або у двофазній системі, як це описано у літературі. Сполуки формули (XIV) можна отримати реакцією сполук (XI) з сполуками (Vlla), визначеними вище. Реакцію проводять у присутності основи в апротонному полярному/неполярному розчиннику, наприклад, ТГФ або СН2СІ2, при температурі 0 65°С або у двофазній системі H2O/EtaO при температурі 20 - 40°С; і, як варіант, з кислотним гідролізом тетразольної захисної групи, як було описано. E) Сполуки формули (І), визначені вище, коли s = 1 і R є залишком формули (II), в якій R0 є тетразольною групою, a R1 вибрана з груп (ІІа)-(ІІс), можуть бути також отримані реакцією сполуки фо 59 87983 60 рмули (XV) з сполукою формули (XVI) (є у продажу): де R7 є залишком (ІІа)- (ІІс), R3 є групою (VA) і Hal визначено вище. Реакцію проводять у присутності основи в апротонному полярному/неполярному розчиннику, наприклад, ДМФ, ТГФ або СН2СІ2, при температурі -15°С - +80°С або у двофазній системі H2О/Et2О при температурі 20-40°С; і потім кислотним гідролізом тетразольної захисної групи, як це було описано. Сполуки формули (XV) можна отримати реакцією сполук формули (XVII): R8- (Y-Hal) (XVII), де R8 є залишком формули (ІІа.1), (ІІb.1) або (llс.1): де PG - N-захисна група, наприклад, ВОС або тритил, з AgNO3, як це було описано, і як варіант, з гідролізом N-захисної групи. Сполуки (XVII), в яких R8 є (llа 1), m =1 і N0 = ОСО-, можна отримати з відповідних спиртів реакцією з сполукою формули (VI) або (VII), як це буде описано. Зазначені спирти отримують відомими реакціями захисту ι відновлення з комерційно доступних сполук формули (llа,2): в яких m = 0, a N00 є -СНО. Сполуки (XVII), в яких R8 є (llа.1), m = 0 і N0 = COO- або R8 є (llb.1), або (llс.1) і N0 = -COO-, можна отримати з відповідних кислот реакцією з сполуками формули (IX), як це було описано. Відповідні кислоти (llа.1), зазначені вище, отримують з сполук (ІІа.2), в яких m = 0, а N00 є СНО, відомими реакціями захисту і відновлення. Відповідні кислоти (ІІb.1) і (llс.1) можна отримати з комерційно доступних (ІІb,2) і (llc): де N0 є -СООН, відомими реакціями захисту і відновлення Далі наведено приклади, які ілюструють винахід, не обмежуючи його об'єму. Приклад 1 Естер 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(1Н-тетразол-5іл)[1,1'-біфеніл]-4-іл]метил]-1Н-імідазол-5-метанол4-(нітрооксиметил)-бензойної кислоти (відповідає сполуці (4)) Трифенілметилхлорид (4,68г, 16,8ммоль) додають порціями до розчину лосартанової калієвої солі (7,0г; 15,2ммоль) у ТГФ (150мл). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 24год. Реакцію адсорбують у силікагель і очищають флеш-хроматографією (n-гексан/AcOEt 6:4), отримуючи 2-бутил-4-хлор-1-[[2¢(1трифенілметилтетразол-5-іл)[1,1¢-біфеніл]-4іл]метил]-1Н-імідазол-5-метанол (6,7г, 66%). З цієї сполуки бажану сполуку (4) можна отримати двома різними процедурами синтезу: Процедура синтезу А До розчину 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(1трифенілметилтетразол-5-іл)[1,1'-біфеніл]-4іл]метил]-1Н-імідазол-5-метанолу (1,7г, 2,6ммоль), 4-(нітрооксиметил)бензойної кислоти (0,66г, 3,38ммоль) і Ν,Ν-диметиламінопіридину (0,049г, 0,4ммоль) у СН2СІ2 (20мл) і ТГФ (6мл), охолодженого до 0°С, повільно додають розчин дициклогексилкарбодііміду (0,722г, 3,50ммоль) у СН2СІ2 (5мл) і реакцію перемішують при кімнатній температурі 24год. Потім утворену дициклогексилмочевину відфільтровують і органічну фазу концентрують. Сирий матеріал очищають силікагелевою хроматографією (n-гексан/AcOEt 75:25), отримуючи естер 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(1трифенілметилтетразол-5-іл)[1,1¢-біфеніл]-4іл]метил]-1Н-імідазол-5-метанол 4(нітрооксиметил)бензойної кислоти (1,2г, 55%) як білу тверду речовину. Естер 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(1трифенілметилтетразол-5-іл)[1,1'-біфеніл]-4іл]метил]-1Н-імідазол-5-метанол 4(нітрооксиметил)-бензойної кислоти (1,2г, 1,42ммоль) розчиняють у СН2СІ2 (10мл) і протягом 20хвил. бульбашками додають НСІ. Суміш концентрують і очищають флеш-хроматографією (СН2СІ2/ацетон 8:2, потім ацетон), отримуючи сиру сполуку, яку розчиняють у H2O/CH3CN і висушують виморожуванням, отримуючи естер 2-бутил-4хлор-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-іл)[1,1'-біфеніл]-4іл]метил]-1Н-імідазол-5-метанол 4-(нітрооксиметил)-бензойної кислоти як білу тверду речовину (0,304г, 36%). 1 Н-ЯМР (DMSO-d6): 7,73-7,56 (7H,m); 7,24 (1H,d); 7,00 (4H,m); 5,60 (2H,s); 5,39 (2H,s); 5,28