Лікування ожиріння антагоністами мускаринового рецептора м1

Реферат: Винахід належить до галузі медицини і стосується способу сприяння зниженню маси тіла або полегшення підтримання стабільної маси тіла, що включає введення індивіду з ожирінням або з надмірною масою тіла телензепіну та антидепресанту, вибраного з групи, що складається з сертраліну, циталопраму, есциталопраму, венлафаксину та сибутраміну, в терапевтично ефективній кількості з метою зниження маси тіла, завдяки чому активується зниження маси тіла або полегшується підтримання стабільної маси тіла. Винахід також стосується фармацевтичної композиції та набору. UA 99259 C2 (12) UA 99259 C2 UA 99259 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Дана заявка претендує на пріоритет за тимчасовою заявкою США № 60/805066, поданою 16 червня 2006 року, і тимчасовою заявкою США № 60/829225, поданою 12 жовтня 2006 року, повне розкриття яких включено до даного опису шляхом посилання. Даний винахід стосується лікування ожиріння і полегшення зниження маси тіла шляхом введення селективного антагоніста мускаринового рецептора M1 (M1R), окремо або в комбінації з антидепресантом. Нейромедіатор ацетилхолін (ACh) взаємодіє з двома типами рецепторів у мембранах ефекторної клітини: нікотиновими рецепторами (nAChR), що являють собою іонні канали, керованими лігандами, і мускариновими рецепторами (mAChR), що являють собою рецептори, зв'язані з протеїном G. У ссавців було ідентифіковано п'ять підтипів mAChR, позначених від M 1 до M5. Мускариновий рецептор M1 (M1R) знайдений як у центральній, так і в периферичній нервовій системі, зокрема в корі мозку і в симпатичних гангліях. Мускаринові ефекти, опосередковані M1R, вивчені в значній мірі за допомогою застосування M1R-селективних антагоністів, і останнім часом, завдяки виведенню мишей, у яких M1R відсутні. Хоча ніякі з відомих на сьогоднішній день антагоністів mAChR не виявляють абсолютну селективність до єдиного підтипу мускаринового рецептора, лікарські засоби пірензепін і телензепін виявляють високу відносну спорідненість до M1R і, таким чином, часто розглядаються як M1R-селективні. Пірензепін застосовують для лікування виразкової хвороби шлунка в Європі, Японії та Канаді. Телензепін досліджений у клінічних випробуваннях за такими ж показаннями. У терапевтичних дозах вони помірно зменшують секрецію кислоти і пепсину в шлунку без пригнічення активності гладких м'язів, на відміну від неселективних антагоністів mAChR. Існує декілька ліній доказів, які свідчать, що підтип M 1R може бути залучений до деяких аспектів депресивних розладів і тривожності. Пряма ін'єкція пірензепіну в ядро переднього мозку щурів призводила до збільшення часу плавання у плавальному випробуванні Porsolt (див. Chau, D.T., et al., Neuroscience, 2001, vol. 104, no. 3, pp. 791-8), розповсюдженому способі вимірювання активності антидепресанту. Миші, у яких M1R відсутній, також показали збільшений час плавання у плавальному випробуванні Porsolt, а також збільшення суспільних контактів у випробуванні суспільної взаємодії (див. Mіyakawa, T., et al., J. Neurosci., 2001, vol. 21, no. 14, pp. 5239-50). Хоча пірензепін і телензепін структурно подібні до трициклічних антидепресантів, наприклад, іміпраміну, невідомо, щоб вони здійснювали психотропну дію при прийомі всередину з метою лікування виразкової хвороби шлунка. Крім того, в дослідженнях на мишах і щурах, які проводили раніше, пірензепін при систематичному введенні не впливав на поведінку (див. Rogoz, Z., Skuza, G., Sowinska, H., Pol. J. Pharmacol. Pharm., 1981, vol. 31, pp. 615-26). Відсутність таких ефектів можна пояснити спостереженням, що пірензепін не демонструє істотного проникнення крізь гематоенцефалічний бар'єр у різних видів, зокрема, гризунів і людини (див. Hammer, R., Koss, F.W., Scand. J. Gastroenterol., Suppl., 1979, vol. 14, no. 57, pp. 16; Bymaster, F.P., et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, vol. 267, no. 1, pp. 16-24). Це відбувається з тієї причини, що у вищенаведеному дослідженні впливу пірензепіну в плавальному випробуванні Porsolt використовували пряму ін'єкцію лікарського засобу в мозок піддослідних тварин. Інші автори також розкривають застосування селективних антагоністів M 1R для зміни метаболізму ліпідів і для зменшення запасів жиру в організмі. Див. напр., Патент США № 5668155. Однак було необхідно вводити антагоністи M 1R у попередньо визначений час протягом періоду 24 години, щоб досягти бажаних результатів. Крім того, Bevan, et al, Clinical Endocrinology (1991) 36:85-91 розкривають введення пірензепіну не хворим на ожиріння і хворим на ожиріння пацієнтам-людям, у яких діагностований інсулін-незалежний діабет (ІНЗЦД). Bevan визначав співвідношення між часом введення пірензепіну і часом прийому їжі, але не розкриває або не вказує на здатність пірензепіну впливати на чутливість до утворення жиру або його застосування для полегшення зменшення маси тіла. Існує необхідність у нових і ефективних препаратах для лікування ожиріння і для полегшення зменшення маси тіла. Даний винахід спрямований на вказані та інші потреби. Даний винахід пропонує способи лікування ожиріння, пригнічення апетиту, полегшення або сприяння зниженню маси тіла, полегшення або сприяння збереженню бажаної маси тіла, і профілактики або зменшення небажаного збільшення маси тіла шляхом введення терапевтично ефективної кількості одного або більше M1R-селективних антагоністів. У практичному застосуванні даних методів один або більше M1R-селективних антагоністів можна вводити без інших фармакологічних агентів або в комбінації з іншими фармакологічними агентами, наприклад, одним або більше антидепресантів, окрім M1R-селективного антагоніста. У деяких 1 UA 99259 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 варіантах можна вводити один або більше M1R-селективних антагоністів разом з одним або більше препаратів проти ожиріння, у деяких варіантах один або більше M1R-селективних антагоністів у поєднанні з одним або більше антидепресантів, окрім M 1R-селективних антагоністів, можна вводити разом з одним або більше препаратів проти ожиріння. Немає необхідності вводити один або більше M1R-селективних антагоністів у попередньо визначений час протягом 24-годинного періоду. Ефективних результатів можна досягнути без співвідношення введення одного або більше M1R-селективних антагоністів з піком або найнижчим рівнем у циркадному коливанні гормону. Введення одного або більше M1Rселективних антагоністів не обов'язково співвідносити з конкретною годиною дня або з прийомом їжі. У деяких варіантах введення одного або більше M1R-селективних антагоністів розраховано у відповідності до прийому їжі, наприклад, до, під час або після їжі. Відповідно, в першому аспекті, винахід пропонує способи сприяння зниженню маси тіла або полегшення збереження стабільної маси тіла, де спосіб включає введення особі, яка страждає на ожиріння або її маса тіла перевищує норму, та яка потребує такого сприяння або полегшення, терапевтично ефективної кількості одного або більше M 1R-селективних антагоністів для забезпечення зниження маси тіла, що сприяє зниженню маси тіла або полегшує збереження стабільної маси тіла. В іншому аспекті винахід пропонує фармацевтичні композиції, що містять суміш терапевтично ефективних кількостей одного або більше M 1R-селективних антагоністів і одного або більше антидепресантів, окрім M1R-селективного антагоніста. У деяких варіантах фармацевтичні композиції містять суміш терапевтично ефективних кількостей одного або більше M1R-селективних антагоністів і одного або більше засобів проти ожиріння. У деяких варіантах фармацевтичні композиції містять суміш терапевтично ефективних кількостей одного або більше M1R-селективних антагоністів, одного або більше антидепресантів, окрім M 1Rселективного антагоніста, і одного або більше засобів проти ожиріння. В іншому аспекті винахід пропонує набори, що включають суміш терапевтично ефективних кількостей одного або більше M1R-селективних антагоністів і одного або більше антидепресантів, окрім M1R-селективного антагоніста. У деяких варіантах набори включають суміш терапевтично ефективних кількостей одного або більше M1R-селективних антагоністів і одного або більше засобів проти ожиріння. У деяких варіантах набори включають суміш терапевтично ефективних кількостей одного або більше M1R-селективних антагоністів, одного або більше антидепресантів, окрім M1R-селективного антагоніста і одного або більше засобів проти ожиріння. Стосовно варіантів здійснення способів, і для фармацевтичних композицій і наборів, в одному варіанті, один або більше M1R-селективних антагоністів вибрані з групи, що складається з пірензепіну, телензепіну, та їх комбінацій. В одному варіанті M1R-селективний антагоніст являє собою телензепін (рацемічний або оптичний ізомер). В одному варіанті M 1R-селективний антагоніст являє собою пірензепін. В одному варіанті один або більше M1R-селективних антагоністів вводять без другого фармакологічного агента. В одному варіанті один або більше M1R-селективних антагоністів вводять у комбінації або разом з одним або більше антидепресантів, окрім M1R-селективного антагоніста. В одному варіанті антидепресант вибраний з групи, що складається з селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) і селективного інгібітора зворотного захоплення серотонінунорадреналіну (СІЗЗСН). В одномуваріанті антидепресант являє собою СІЗЗС. В одному варіанті СІЗЗС вибраний з групи, що складається з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, флувоксаміну, пароксетину і сертраліну. В одному варіанті СІЗЗС вибраний з групи, що складається з циталопраму, сертраліну, пароксетину і флуоксетину. В одному варіанті антидепресант являє собою СІЗЗСН. В одному варіанті СІЗЗСН вибраний з групи, що складається з мілнаципрану, міртазапіну, велафаксину, дулоксетину, дезвенлафаксину і сибутраміну. В одному варіанті СІЗЗСН являє собою венлафаксин. Способи забезпечують дієві результати без необхідності у введенні агента проти ожиріння, наприклад, без необхідності у введенні препарату для зменшення апетиту. Однак, у деяких варіантах, один або більше M1R-селективних антагоністів вводять у комбінації або разом з одним або більше агентами проти ожиріння, наприклад, одним або більше препаратами для зменшення апетиту. Крім того, дієвих результатів можна досягти без хронометрованого введення одного або більше M1R-селективних антагоністів. Активні агенти, які приймають разом, зокрема, 2 UA 99259 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 антидепресанти, агенти проти ожиріння і препарати для зменшення апетиту також забезпечують дієві результати без хронометрованого введення. В одному варіанті один або більше M1R-селективних антагоністів являють собою телензепін (рацемічний або оптичний ізомер) і один або більше антидепресантів, окрім M 1R-селективного антагоніста, являють собою флуоксетин (рацемічний або оптичний ізомер). В одному варіанті один або більше M1R-селективних антагоністів являють собою телензепін (рацемічний або оптичний ізомер) і один або більше антидепресантів, окрім M 1R-селективного антагоніста, являють собою флувоксамін. В одному варіанті один або більше M1R-селективних антагоністів являють собою телензепін (рацемічний або оптичний ізомер) і один або більше антидепресантів, окрім M 1R-селективного ® антагоніста, являють собою сертралін або його S-оптичний ізомер, Zoloft . В одному варіанті один або більше M1R-селективних антагоністів являють собою телензепін (рацемічний або оптичний ізомер) і один або більше антидепресантів, окрім M 1R-селективного антагоніста, являють собою циталопрам (або есциталопрам). В одному варіанті один або більше M1R-селективних антагоністів являють собою телензепін (рацемічний або оптичний ізомер) і один або більше антидепресантів, окрім M 1R-селективного антагоніста, являють собою пароксетин. В одному варіанті один або більше M1R-селективних антагоністів являють собою телензепін (рацемічний або оптичний ізомер) і один або більше антидепресантів, окрім M 1R-селективного антагоніста, являють собою венлафаксин (рацемічний або оптичний ізомер). В одному варіанті один або більше M1R-селективних антагоністів являють собою телензепін (рацемічний або оптичний ізомер) і один або більше антидепресантів, окрім M 1R-селективного антагоніста, являють собою дезвенлафаксин. В одному варіанті один або більше M1R-селективних антагоністів являють собою телензепін (рацемічний або оптичний ізомер) і один або більше антидепресантів, окрім M 1R-селективного антагоніста, являють собою дулоксетин. В одному варіанті один або більше M1R-селективних антагоністів являють собою телензепін (рацемічний або оптичний ізомер) і один або більше антидепресантів, окрім M 1R-селективного антагоніста, являють собою сибутрамін. В одному варіанті один або більше M1R-селективних антагоністів являють собою телензепін (рацемічний або оптичний ізомер) і один або більше антидепресантів, окрім M1R-селективного антагоніста, являють собою мілнаципран. В одному варіанті один або більше M1R-селективних антагоністів являють собою телензепін (рацемічний або оптичний ізомер) і один або більше антидепресантів, окрім M 1R-селективного антагоніста, являють собою міртазапін. В одному варіанті один або більше M1R-селективних антагоністів являють собою телензепін (рацемічний або оптичний ізомер) і один або більше антидепресантів, окрім M 1R-селективного антагоніста, являють собою бупропіон. В одному варіанті один або більше M1R-селективних антагоністів являють собою телензепін (рацемічний або оптичний ізомер) і один або більше засобів проти ожиріння являють собою фентермін. У пов'язаному аспекті винахід пропонує способи одержання або застосування лікарських препаратів для лікування ожиріння, пригнічення апетиту, полегшення або сприяння зниженню маси тіла, полегшення або сприяння збереженню бажаної маси тіла і профілактики або зменшення небажаного збільшення маси тіла, препарат, що містить терапевтично ефективну кількість одного або більше M1R-селективних антагоністів. Препарат також необов'язково може містити один або більше антидепресантів, окрім M 1R-селективного антагоніста. Препарат також необов'язково може містити один або більше засобів проти ожиріння. Варіанти препаратів описані в даному описі. У деяких варіантах способи і композиції за винаходом включають комбінації фармакологічних агентів, описані у даному описі. У деяких варіантах способи і композиції за винаходом складаються, по суті, з комбінацій фармакологічних агентів, описані у даному описі. Термін "хворий на ожиріння" або "ожиріння" стосується особи, яка має індекс маси тіла (BMI) 2 30 кг/м або більше за рахунок додаткової жирової тканини. Ожиріння також можна визначити за вмістом жиру в організмі: більше, ніж 25 % вмісту жиру в організмі для чоловіка або більше ніж 30 % вмісту жиру в організмі для жінки. "Хворобливо ожиріла" особа має більший індекс маси 2 тіла, ніж 35 кг/м . 2 Термін "надлишкова маса" стосується особи, яка має індекс маси тіла 25 кг/м або більше, 2 але менше ніж 30 кг/м . 3 UA 99259 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "індекс маси тіла" або "BMI" позначає результат вимірювання співвідношення маси до зросту, за яким оцінюють, чи відповідає маса осіб їх зросту. В даному описі індекс маси тіла індивіду обчислюють, як показано нижче: 2 BMI = (фунти x 700) / (зріст в дюймах) або 2 BMI = (кілограми) / (зріст в метрах) Термін "базова маса тіла" позначає масу тіла, яку мала особа на початку лікування. В даному описі "введення" позначає пероральний прийом ("po"), введення супозиторіїв, місцеве застосування, внутрішньовенне ("iv"), внутрішньочеревинне ("ip"), внутрішньом'язове ("im") введення в місце ураження, інтраназальне або підшкірне ("sc") введення, або імплантацію суб'єкту пристрою для повільного вивільнення наприклад, міні-осмотичного насосу. Введення може бути здійснено будь-яким шляхом, зокрема парентеральним і через слизові оболонки (наприклад, пероральним, назальним, вагінальним, ректальним або трансдермальним). Парентеральне введення включає, наприклад, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньоартеріальне, внутрішньошкірне, підшкірне, внутрішньочеревинне, внутрішньошлуночкове і внутрішньочерепне. Інші методи доставки включають, не обмежуючись ними, застосування ліпосомальних препаратів, внутрішньовенну інфузію, трансдермальні пластирі і т. п. Терміни "системне введення" і "системно введений" позначають спосіб введення сполуки або композиції ссавцю таким чином, що сполука або композиція доставляється в місця в організмі, зокрема, до цільової ділянки фармацевтичної дії, через кровоносну систему. Системне введення включає, не обмежуючись ними, пероральне, інтраназальне, ректальне і парентеральне (тобто, окрім введення через травний тракт, наприклад, внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, трансдермальне і підшкірне) введення, за умови, що, як застосовують у даному описі, системне введення не включає прямого введення до ділянки мозку іншими засобами, окрім введення через кровоносну систему, наприклад, інтратекальною ін'єкцію і внутрішньочерепне введення. Термін "супутнє введення" означає одночасну присутність двох активних агентів у крові особи. Активні агенти, які вводять супутнім чином, можуть бути введені паралельно або послідовно. В даному описі терміни "лікування" і "терапія " означають затримку початку, затримку або зміну напрямку прогресу на зворотний, або полегшення або профілактику захворювання або стану, для якого застосовують термін, або одного або більше симптомів такого захворювання або стану. В даному описі терміни "селективний антагоніст мускаринового рецептора M1" і "M1Rселективний антагоніст" позначають антагоніст мускаринового ацетилхолінового рецептора, який демонструє переважну взаємодію з мускариновим підтипом рецептора M 1 в порівнянні з підтипами мускаринових рецепторів M2 і M3. Приклади M1R-селективних антагоністів включають, не обмежуючись ними, пірензепін і телензепін. Переважне зв'язування може не бути повним. Наприклад, незважаючи на порівнянну спорідненість для підтипів рецептора M 1 і M4, пірензепін класифікують як M1R-селективний антагоніст. Переважне зв'язування M1R-селективного антагоніста можна виміряти за допомогою аналізу конкурентного витіснення. M1R-селективний антагоніст переважно буде витісняти відомий M1Rселективний ліганд (наприклад, пірензепін та/або телензепін) у порівнянні з відомими селективними лігандами M2 (наприклад, трипітрамін, хімбацин, метоктрамін) і M3 (наприклад, даріфенацин, гексагідросиладифенідол). Альтернативно, M 1R-селективний антагоніст переважно буде витісняти неселективний мускариновий ліганд (наприклад, хінуклідинілу безилат [QNB], N-метилскополамін [NMS]) з підтипу рецептора M1 у порівнянні з витісненням неселективного мускаринового ліганду із зв'язування з підтипами рецепторів M 2 і M3. Відносні значення потужності витіснення мічених радіоізотопом конкурентів можна виразити в одиницях концентрації, при якій 50 % конкурента витіснено (IC50), або в термінах константи рівноваги дисоціації (Kd). Значення IC50 та/або константи рівноваги дисоціації можна розрахувати, застосовуючи доступне програмне забезпечення, шляхом введення значення виявленого міченого ліганду в присутності титрованої кількості неміченої досліджуваної сполуки (наприклад, LIGAND (Munson, P.J., і Rodbard, D., Anal. Biochem. (1980) 107:220-39 або DATAPLOT, National Technical Information Services). M1R-селективний антагоніст буде демонструвати значення IC50 або значення Kd для зв'язування з підтипом рецептора M1, що як мінімум у 3 рази менше, переважно як мінімум у 10 разів менше, і більш переважно як мінімум у 30 разів менше, ніж значення IC50 або значення Kd відповідної сполуки для зв'язування з рецепторами підтипів M 2 і M3. Відповідні аналізи зв'язування з радіолігандами із застосуванням мічених радіоізотопом 4 UA 99259 C2 5 10 15 20 25 30 35 NMS або QNB, показані в Buckley, et al, Molecular Pharmacology (1989) 35:469-76 і Bolden, et al, J Pharmacol Exp Ther. (1992) 260:576-80. В даному описі термін "засіб проти ожиріння" означає фармацевтичний агент, основна мета якого полягає у зниженні маси тіла. Приклади засобів проти ожиріння включають, не обмежуючись ними, препарати для зниження апетиту, агоністи дофаміну, антагоністи H3гістамінових рецепторів, агоністи рецептора 5-HT2c, агоністи бета-3 адренергічного рецептора, агоністи холецистокініну, протиепілептичні агенти, лептин, аналоги лептину і агоністи лептинового рецептора, антагоністи і модулятори нейропептидного рецептора Y (NPY), агоністи пептидного рецептора YY (PYY), війковий нейротрофічний фактор, агоністи бета рецептора гормону щитоподібної залози, антагоністи канабіноїдного рецептора CB1, антагоністи рецептора меланін-концентруючого гормону, інгібітори панкреатичної і шлункової ліпази, агоністи рецептора меланокортину-4 і їх комбінації. В даному описі "засіб проти ожиріння" специфічно виключає M1R-селективні мускаринові антагоністи і антидепресанти. В даному описі терміни "засіб для зниження апетиту" або "знижуючий апетит" рівнозначним чином позначають фармацевтичний агент, основний передбачений ефект якого полягає у пригніченні апетиту. Засоби для зниження апетиту включають, не обмежуючись ними, симпатоміметичні аміни. Симпатоміметичні аміни добре відомі і обговорені детально, th наприклад, у Goodman and Gilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11 Ed., Brunton, Lazo and Parker, Eds., McGraw-Hill (2006), Chapter 10, pp. 237-263, яка таким чином включена до даного опису шляхом посилання. В даному описі терміни "засіб для зниження апетиту" або "знижуючий апетит" специфічно виключають M1R-селективні мускаринові антагоністи і антидепресанти. В даному описі фраза "по суті складаються з" позначає роди або види активних фармацевтичних агентів, що входять до способу або композиції, а також будь-які допоміжні речовини, неактивні з точки зору основної мети способів або композицій. У деяких варіантах фраза "по суті складаються з" чітко виключає включення одного або більше додаткових активних агентів, окрім M1R-селективного антагоніста і антидепресанту. У деяких варіантах додаткові активні агенти, які можуть бути виключені, включають один або більше інгібіторів пролактину, стимулятор пролактину, антагоніст рецептора 5-HT, агоніст рецептора 5-HT, антагоніст рецептора NK-1 та/або інгібітор дипептидилпептидази IV. Терміни "контрольоване вивільнення", "тривале вивільнення", "подовжене вивільнення" і "хронометроване вивільнення" позначають рівнозначним чином будь-який препарат, що містить лікарські речовини, в якому вивільнення лікарського засобу не є одномоментним, тобто, у випадку препарату "з контрольованим вивільненням", пероральне введення не приводить до негайного вивільнення лікарського засобу в динамічну область абсорбції. Терміни застосовують рівнозначним чином з "не одномоментним вивільненням", як визначається в Remington: The st Science and Practice of Pharmacy, 21 Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2006). Як обговорено в даному описі, негайне і поступове вивільнення можна визначити кінетично посиланням на таке рівняння: 40 45 50 "Динамічна область абсорбції" представляє розчин лікарського засобу, який вводять у конкретне місце абсорбції, і k r,ka та ke являють собою константи швидкості першого порядку для (1) вивільнення лікарського засобу з препарату, (2) абсорбції і (3) елімінації, відповідно. Для форм з швидким вивільненням константа швидкості вивільнення лікарського препарату k r набагато більша, ніж константа швидкості абсорбції та k a. Для препаратів з контрольованим вивільненням, навпаки, kr