Похідні хінуклідинкарбонату та їх застосування

Реферат: Винахід стосується карбонатних похідних хінуклідину, які діють як антагоністи мускаринового рецептора, способів отримання таких похідних, композицій, що їх містять, і їх терапевтичного застосування. UA 102857 C2 (12) UA 102857 C2 UA 102857 C2 5 10 15 20 25 Винахід стосується карбонатних похідних хінуклідину, які діють як антагоністи мускаринового рецептору, способів отримання таких похідних, композицій, що містять їх і їх терапевтичного застосування. Четвертинні солі амонію, які діють як антагоністи мускаринового (M) рецептору застосовують у терапії, щоб викликати бронходилатацію при лікуванні респіраторних хвороб. Приклади добре відомих антагоністів M рецептору як ліків охоплюють бромід іпратропію і бромід тіотропію. Декілька хімічних класів, які діють як селективні лікувальні антагоністи M3 рецептору були створені для лікування запальних або обструктивних хвороб дихальних шляхів, наприклад, астми і хронічної обструктивної хвороби легень (COPD). Карбаматні похідні хінуклідину і їх застосування як антагоністів M3 описано у WO 02051841, WO 03053966 і WO 2008012290. Зазначені антагоністи рецепторів M і M3 вводять інгаліцією для введення безпосередньо у належне місце і зниження системного впливу. Однак, хоча інгаляційне введення дозволяє обмежити системну дію, ці відомі сполуки все ж таки можуть викликати побічні явища внаслідок системної абсорбції. Тому є бажаним створити лікувальні антагоністи M3 рецептору з локальною тривалою дією і високою потужністю. Зазначені ліки після абсорбції деградують у неактивні сполуки, не здатні до створення системних побічних явищ, типових для мускаринових антагоністів. Винаходом запропоновано карбонатні похідні хінуклідину з цими терапевтично бажаними характеристиками. Сполуки загальної формули (I) діють як м'які ліки, оскільки здатні забезпечувати тривалу бронходиляційну дію у легенях, але швидко перетворюються у неактивні метаболіти у плазмі людини. Це є значною перевагою, оскільки робить їх безпечними. Зокрема, винахід стосується карбонатних похідних хінуклідину загальної формули (I) O X + O N O R A 30 (I) де: A - як варіант, заміщений арил або гетероарил, або арилалкіл або гетероарилалкіл або група формули (a) CH R3 R4 (a) 35 40 45 50 , де R3 і R4 є однаковими або різними і можуть бути незалежно вибрані з групи, яку складають H, (C3-C8)-циклоалкіл, арил або гетероарил, де зазначені арил або гетероарил можуть бути, як варіант, заміщені атомом галогену або одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, як складають OH, O-(C1-C10)-алкіл, оксо (=O), SH, S-(C1-C10)-алкіл, NO2, CN, CONH2, COOH, (C1-C10)-алкоксикарбоніл, (C1-C10)-алкілсульфаніл, (C1-C10)-алкілсульфініл, (C1C10)-алкіл-сульфоніл, (C1-C10)-алкіл і (C1-C10)-алкоксил, або, коли обидва R 3 і R4 є незалежно арил або гетероарил, вони можуть бути з'єднані групою Y, якою може бути (CH2)n з n=0-2, де, коли n=0, Y є одиничним зв'язком, утворюючи трициклічну кільцеву систему, де атом карбону у (CH2)n може бути заміщений гетероатомом, вибраним з O, S, N, за умови, що R 3 і R4 не є обидва H. R - залишок, вибраний з групи, яку складають: - (C1-C10)-алкіл, (C2-C10)-алкеніл і (C2-C10)-алкініл, як варіант, заміщений групою, вибраною з групи: -, NH2, NR1R2, CONR1R2, NR2COR1, OH, SOR1, SO2R1, SH, CN, NO2 і аліциклічних сполук; - Z-R1, де Z вибрано з CO, O, COO, OCO, SO2, S, SO, COS і SCO або Z є зв'язком і -(C3-C8)-циклоалкіл; R1 - залишок, вибраний з групи, яку складають: - аліциклічна сполука, як варіант, заміщена одним або декількома замісниками, незалежно 1 UA 102857 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вибраними з OH, оксо (=O), SH, NO2, CN, CONH2, NR2CO-(C1-Cx)-алкіл, COOH, (C1-C10)алкоксикарбонілу, (C1-C10)-алкілсульфанілу, (C1-C10)-алкілсульфінілу, (C1-C10)-алкілсульфонілу, (C1-C10)-алкілу і (C1-C10)-алкоксил NR2CO-(C1-C10)-алкілу; - арил, як варіант, заміщений NR2CO-(C1-C10)-алкілом, (C1-C10)-алкілом, O-(C1-C10)-алкілом або галогеном і - гетероарил, як варіант, заміщений NR2CO-(C1-C10)-алкілом або галогеном. R2 - група вибрана з H, феноксикарбонілу, бензилоксикарбонілу, (C 1-C10)-алкоксикарбонілу, (C1-C10)-алкілкарбонілу, (C1-C10)-алкілсульфонілу і (C1-C10)-алкілу. X - фізіологічно прийнятний аніон. Винахід також стосується фармацевтичних композицій сполук формули (I) як таких або у комбінації або у суміші з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями і/або ексципієнтами. Винахід також стосується застосування сполук формули (I) у отриманні медикаменту. В іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки формули (I) для відвертання і/або лікування будь-якої бронхо-обструктивної або запальної хвороби, переважно астми або хронічного бронхіту або хронічної обструктивної хвороби легень (COPD). В іншому аспекті винахід стосується застосування сполук формули (I) у виготовленні медикаменту для відвертання і/або лікування будь-якої бронхо-обструктивної або запальної хвороби, переважно астми або хронічного бронхіту або хронічної обструктивної хвороби легень (COPD). Винахід також стосується способу відвертання і/або лікування будь-якої бронхообструктивної або запальної хвороби, переважно астми або хронічного бронхіту або хронічної обструктивної хвороби легень (COPD), який полягає у введенні суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки загальної формули (I). Винахід також стосується фармацевтичних композицій, придатних для введення інгаляцією. Інгаляційні препарати охоплюють інгаляційні порошки, дозовані аерозолі з пропелентом або інгаляційні рецептури без пропеленту. Винахід також стосується пристрою, який може бути одно- або багатодозовим інгалятором сухого порошку, інгалятором з дозуванням і розпилювачем м'якого туману, що містить сполуки формули (I). Винахід стосується комплекту, який містить фармацевтичні композиції сполук формули (I) окремо або у комбінації, або у суміші з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями і/або ексципієнтами, і пристрій, який може бути одно- або багатодозовим інгалятором сухого порошку, інгалятором з дозуванням і розпилювачем м'якого туману, що містить сполуки формули (I). Визначення Термін "атоми галогену" охоплює флуор, хлор, бром і йод. Термін “(C1-C10) алкіл" стосується лінійно-ланцюгових і розгалужених алкільних груп, де кількість атомів карбону становить 1-10. Прикладами груп є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, тбутил, пентил, гексил, гептил, октаніл, ноненіл і деценіл. Як варіант, один або більше атомів гідрогену у зазначених групах можуть бути заміщені атомами галогену. Похідні терміни “(C1-C10)-алкоксикарбоніл", “(C1-C10)-алкілсульфаніл", “(C1C10)-алкілсульфініл", “(C1-C10)-алкілсульфоніл" і “(C1-C10)-алкоксил" мають розглядатись подібним чином. Терміни “(C2-C10) алкеніл" і “(C2-C10) алкініл" мають розглядатись подібним чином. Термін "аліциклічні сполуки" охоплює: - “(C3-C8)-циклоалкіл", який стосується циклічних ароматичних ізольованих вуглеводневих насичених груп. Приклад охоплює циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктеніл; - "біциклоалкільні" і "трициклоалкільні" групи, які є неароматичними насиченими циклічними алкільними компонентами, що складаються з двох або трьох кілець, відповідно, де зазначені кільця мають щонайменше один спільний атом карбону. Якщо не зазначено інше, біциклоалкільні групи охоплюють спірокільця і зрощені кільця. Приклади біциклоалкільних груп охоплюють (не лише) біцикло-[3,1,0]-гексил, біцикло-[2,2,1]-гепт-1-іл, норборніл, спіро[4,5]децил, спіро[4,4]ноніл, спіро[4,3]октил і спіро[4,2]гептил. Прикладом трициклоалкільної групи є адамантил; і - циклічні неароматичні вуглеводневі ненасичені групи. Приклади охоплюють циклогексеніл, норборненіл, біцикло[2,2,1]гептaніл. Як варіант, один або більше атомів гідрогену у зазначених групах можуть бути заміщені одним або більше атомами галогену. 2 UA 102857 C2 5 10 15 20 25 30 35 Термін "арил" стосується моно-, бі- або трициклічної кільцевої системи з 5-20, переважно 515, кільцевими атомами, де щонайменше одне кільце є ароматичним. Як варіант, один або більше атомів гідрогену у зазначених кільцях можуть бути заміщені одним або більше атомами галогену або фенілом. Термін "гетероарил" стосується моно-, бі- або трициклічної кільцевої системи з 5-20, переважно 5-15, кільцевими атомами, де щонайменше одне кільце є ароматичним і щонайменше один кільцевий атом є гетероатомом (наприклад, N, S або O) і, як варіант, один або більше атомів гідрогену у зазначених кільцях можуть бути заміщені одним або більше атомами галогену. Термін "арилалкіл" стосується “(C1-C4) алкілу", як варіант, заміщеного моно-, бі- або трициклічними кільцевими системами з 5-20, переважно 5-15, кільцевими атомами, і, як варіант, один або більше атомів гідрогену у зазначених кільцях можуть бути заміщені одним або більше атомами галогену. Приклади арилалкільних груп охоплюють бензил, біфенілметил і тіофенілметил. Термін "гетероарилалкіл" стосується “(C1-C4) алкілу", як варіант, заміщеного моно-, бі- або трициклічними кільцевими системами з 5-20, переважно 5-15, кільцевими атомами, в яких щонайменше одне кільце є ароматичним і щонайменше один кільцевий атом є гетероатомом (наприклад, N, S або O) і, як варіант, один або більше атомів гідрогену у зазначених кільцях можуть бути заміщені одним або більше атомами галогену. Приклади моноциклічних систем охоплюють радикали тіофену, циклопентадієну, бензолу, піролу, піразолу, імідазолу, ізоксазолу, оксазолу, ізотіазолу, тіазолу, піридину, імідазолідину, піперидину і фурану. Приклади біциклічних систем охоплюють радикали нафталіну, біфенілу, пурину, птеридину, бензотріазолу, хіноліну, ізохіноліну, індолу, ізоіндолу і бензотіофену. Приклади трициклічних систем охоплюють флуоренові радикали. Винахід стосується карбонатних похідних хінуклідину і їх солей, які діють як антагоністи мускаринових рецепторів і переважно діють на M3 рецептори. Фізіологічно прийнятні аніони X переважно охоплюють вибрані з групи, яку складають хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат і п-толуолсульфонат, переважно хлорид, бромід і йодид, більш переважно хлорид і бромід. Кращими сполуками формули (I) є ті, в яких (C 1-C6)-алкіл заміщено -Z-R1, де Z і R1 описано вище. Іншою кращою групою сполук формули (I) є ті, в яких R - (C1-C6)-алкіл, заміщений -Z-R1, де Z-O, CO або зв'язок і R1 - арил або гетероарил, описані вище, переважно заміщені одним або більше атомами галогену. Більш кращими сполуками формули (I) є ті, в яких R-CH2, Z – CO, а R1 - тієніл формули (II): O + O O N O S A X 40 (II) де A визначено вище. Першу групу сполук формули (II) репрезентують сполуки, в яких A, як варіант, заміщено арилом або гетероарилом, або арилалкілом, або гетероарилалкілом або групою формули (a) CH R3 R4 45 50 (a) де R3 і R4 обидва є незалежно арил або гетероарил, переважно заміщені одним або більше атомами галогену. Другу групу сполук формули (II) репрезентують сполуки, в яких A - група формули (a), де обидва R3 і R4 - феніл, переважно заміщений одним або більше атомами галогену. Третю групу сполук формули (II) репрезентують сполуки, в яких A - сполука формули (a), де обидва R3 і R4 - феніл, і вони з'єднані через групу Y, яка може бути (CH 2)n з n=0-2, причому, коли 3 UA 102857 C2 n=0, Y - одиничний зв'язок, який утворює трициклічну кільцеву систему формули (b), де атом карбону у (CH2)n може бути заміщений гетероатомом, вибраним з O, S, N. Y CH (b) 5 10 Четверту групу сполук формули (II) репрезентують сполуки, в яких A-9H-флуорен-9-іл, переважно заміщений одним або більше атомами галогену. П'яту групу сполук формули (II) репрезентують сполуки, в яких A - арилалкіл, переважно феніл-(C1-C4)-алкіл, більш переважно заміщений одним або більше атомами галогену, найкраще, коли A - бензил, як варіант, заміщений одним або більше атомами галогену. Шосту групу сполук формули (II) репрезентують сполуки, в яких A - біфенілметил, переважно заміщений одним або більше атомами галогену. Сьому групу сполук формули (II) репрезентують сполуки, в яких A - тіофенілметил, переважно заміщений одним або більше атомами галогену. Іншими кращими групами сполук формули (I) є ті, в яких R - пропіл, заміщений групою -Z-R1, де Z-O і R1 - феніл формули (III): O + O N O O A X 15 (III) де A визначено вище. Першу групу сполук формули (III) репрезентують сполуки, в яких A, як варіант, заміщено арилом або гетероарилом, або арилалкілом, або гетероарилалкілом, або групою формули (a) CH R3 R4 20 25 (a) де обидва R3 і R4 - незалежно арил або гетероарил, переважно заміщений одним або більше атомами галогену. Другу групу сполук формули (III) репрезентують сполуки, в яких A - група формули (a), де обидва R3 і R4 - феніл, переважно заміщений одним або більше атомами галогену. Третю групу сполук формули (III) репрезентують сполуки, в яких A - група формули (a), де обидва R3 і R4 - феніл і вони з'єднані через групу Y, яка може бути (CH2)n з n=0-2, де, коли n=0, Y - одиничний зв'язок, що утворює трициклічну кільцеву систему формули (b), де атом карбону у (CH2)n може бути заміщений гетероатомом вибраним з O, S, N. CH 30 Y (b) Четверту групу сполук формули (III) репрезентують сполуки, в яких A-9H-флуорен-9-іл, 4 UA 102857 C2 5 10 переважно заміщений одним або більше атомами галогену. П'яту групу сполук формули (III) репрезентують сполуки, в яких A - арилалкіл, переважно феніл-(C1-C4)-алкіл, більш переважно заміщений одним або більше атомами галогену і найкраще, коли A - бензил, як варіант, заміщений одним або більше атомами галогену. Шосту групу сполук формули (III) репрезентують сполуки, в яких A - біфенілметил, переважно заміщений одним або більше атомами галогену. Сьому групу сполук формули (III) репрезентують сполуки, в яких A - тіофенілметил, переважно заміщений одним або більше атомами галогену. Іншою переважною групою сполук формули (I) є ті, в яких R - метил, заміщений групою -ZR1, де Z-CO і R1 - феніл формули (IV): O + O O O N A X (IV) Іншою переважною групою сполук формули (I) є ті, в яких R - метил, заміщений групою -ZR1, де Z-CO і R1 - тієніл формули (V): O + O O A X 15 20 25 O N S (V) Сполуки формули (I) можуть мати асиметричні центри. Винахід охоплює оптичні стереоізомери і їх суміші. Коли сполуки згідно з винаходом мають щонайменше один асиметричний центр, вони можуть існувати як енантіомери. Коли сполуки згідно з винаходом мають два або більше асиметричних центрів, вони можуть також існувати як діастереоізомери. Усі такі ізомери і їх суміші у будь-яких пропорціях входять в об'єм винаходу. Активна сполука (I) має щонайменше один хіральний центр, репрезентований атомом карбону хінуклідину, який несе карбонaтну групу. У кращих втіленнях активна сполука (I) має форму суттєво чистого (R)-енантіомеру чистоти вище 85 %, переважно 90 %, більш переважно 95 %, найкраще 99 %. Згідно з одним з втілень, винахід охоплює сполуки, наведені нижче: Сполука 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Хімічна назва (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-бензгідрилоксикарбонілокси-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-(9H-флуорен-9-ілоксикарбонілокси)-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-(3-флуор-бензилоксикарбонілокси)-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-(4-флуор-бензилоксикарбонілокси)-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-(4-бром-бензилоксикарбонілокси)-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид; хлорид (R)-3-(біфеніл-2-ілоксикарбонілокси)-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-(9H-флуорен-9-ілоксикарбонілокси)-1-фенетил-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-1-бензил-3-(9H-флуорен-9-ілоксикарбонілокси)-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид 5 UA 102857 C2 Продовження Сполука 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Хімічна назва (R)-3-(9H-флуорен-9-ілоксикарбонілокси)-1-метил-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; йодид (R)-3-(9H-флуорен-9-ілоксикарбонілокси)-1-(3-фенокси-пропіл)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-3-(біфеніл-2-ілоксикарбонілокси)-1-(3-фенокси-пропіл)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-3-(біфеніл-2-ілоксикарбонілокси)-1-метил-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; йодид (R)-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-3-(тіофен-2-ілметоксикарбонілокси)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-[біс-(4-хлор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-[біс-(4-бром-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-[біс-(4-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-(3-бром-бензилоксикарбонілокси)-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-карбамоїлметил-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-p-толіл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-[2-(4-флуор-феніл)-2-оксо-етил]1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-[2-(4-метокси-феніл)-2-оксоетил]-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-3-іл-етил)-1азоній-біцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-фенілкарбамоїлметил-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-[2-(5-хлор-тіофен-2-іл)-2-оксоетил]-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-[2-(3,5-дибром-тіофен-2-іл)-2оксо-етил]-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіазол-2-іл-етил)-1азоній-біцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-o-толіл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-м-толіл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(4-метил-пент-3-еніл)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-1-(2-бензо[b]тіофен-2-іл-2-оксо-етил)-3-[біс-(3-флуор-феніл)метоксикарбонілокси]-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-1-бензил-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-фенокси-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-метил-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; йодид (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-піридин-4-іл-етил)-1азоній-біцикло[2,2,2]октан; бромід (R)-3-[(2-флуор-феніл)-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2іл-етил)-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид 6 UA 102857 C2 Продовження Сполука Хімічна назва (R)-3-[біс-(2-хлор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-3-(феніл-o-толіл-метоксикарбонілокси)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-[(3-флуор-феніл)-(3-метокси-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен2-іл-етил)-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-[циклогексил-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-[(3-хлор-феніл)-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-[(3,5-дифлуор-феніл)-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2тіофен-2-іл-етил)-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-[(3-флуор-феніл)-м-толіл-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-[(3-флуор-феніл)-(4-метилсульфаніл-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2тіофен-2-іл-етил)-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-[(3-флуор-феніл)-(4-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2іл-етил)-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-[(3,4-дифлуор-феніл)-феніл-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (R)-3-[(3-флуор-феніл)-феніл-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 5 Сполуки формули (I) можуть бути приготовлені згідно з відомими способами. Деякі з способів описано нижче і ілюстровано Схемою. Схема O O N N + HO N N N N N (2) (1) (3) O O N N O + A OH O (4) (5) O A 10 N O A (3) N O N O O N O + + RX O (5) X N A (6) O R (I) Загальна процедура для отримання сполук формули (I) Сполуки загальної формули (I) можуть бути приготовлені способом, який охоплює такі операції: Операція 1 - аміно-спирт формули (2) вводять у реакцію з 1,1’-карбонілдіімідазолом (1) в апротонному розчиннику. Переважно реакцію проводять у розчиннику, вибраному з CH 3CN, CH2Cl2, CHCl3, ТГФ і діоксану при температурі від 0 °C до точки кипіння розчинника. Додають 7 UA 102857 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 воду і похідну імідазолу (3) екстрагують з розчинника. Прикладами придатних розчинників є етил ацетат, діетил-етер, метиленхлорид; Операція 2 - розчинник випарюють до сухості і залишок вводять у реакцію з спиртом формули (4) в апротонному розчиннику. Розчинник вибирають з ТГФ, ДМФ, диметилацеталю (DMA). Переважно активують спирт основою, вибраною з NaH, BuLi (бутиллітій), діізопропіламіду літію (LDA), для отримання сполуки формули (5). Операція 3 - сполуки формули (5) можуть бути алкіловані на атомі нітрогену третинного аміну алкілувальним агентом RX, де R визначено вище, а X є, згідно з відомими умовами, хлором, бромом або йодом, з отриманням солі четвертинного амонію формули (I). Винахід також стосується фармацевтичних композицій сполук формули (I) у суміші з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, наприклад, описаними у Remіngton's Pharmeceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A. Введення сполук винаходу може бути здійснене згідно з потребами пацієнта, наприклад, перорально, назально, парентерально (підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, інтрастернально і інфузією), інгаляцією, ректально, вагінально, топічно, локально, трансдермально і окулярно. Для введення сполук винаходу можуть бути використані різні тверді пероральні дозовані форми, охоплюючи таблетки, желатинові капсули, капсули, каплети, гранули, коржики і порошки. Сполуки винаходу можна вводити індивідуально або у комбінації з різними фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами (наприклад, сахарозою, манітолом, лактозою, крохмалями) і відомими ексципієнтами, охоплюючи суспендувальні агенти, солюбілізатори, буферні агенти, зв'язуючі, дезінтегратори, консерванти, барвники, смакові агенти, змащувачі тощо. Капсули і таблетки і желе з уповільненим вивільненням застосовують також. Для введення сполук винаходу можуть бути використані різні рідкі пероральні дозовані форми, охоплюючи водні і неводні розчини, емульсії, суспензії, сиропи і еліксири. Так дозовані форми можуть також містити придатні відомі інертні розріджувачі, наприклад, воду і придатні ексципієнти, наприклад, консерванти, зволожувачі, підсолоджувачі, смакові добавки, а також емульгатори і/або суспендувальні агенти для сполук винаходу. Сполуки винаходу можна вводити ін'єкцією, наприклад, внутрішньовенно, у формі ізотонічного стерильного розчину. Можуть бути використані і інші препарати. Супозиторії для ректального введення сполук винаходу можуть бути приготовлені змішуванням сполуки з придатним ексципієнтом, наприклад, маслом какао, саліцилатами і поліетиленгліколями. Рецептури для вагінального введення можуть мати форму крему, желе, пасти, піни або спрею, які містять активний інгредієнт і, наприклад, з придатним носієм. Фармацевтична композиція для топічного введення може мати форму кремів, мазей, лініментів, лосьйонів, емульсій, суспензій, желе, розчинів, паст, порошків, спреїв і крапель для введення у шкіру, око, вухо або ніс. Топічне введення може також охоплювати трансдермальне введення, наприклад, трансдермальними пластирами. Для лікування хвороб респіраторного тракту сполуки згідно з винаходом переважно вводять інгаляцією. Інгаляційні препарати охоплюють інгаляційні порошки, дозовані аерозолі з пропелентом або інгаляційні рецептури без пропеленту. Для введення сухого порошку можуть бути використані існуючі одно- або багатодозові інгалятори. У цьому випадку порошок може знаходитись у желатинових, пластикових або інших капсулах, картриджах або блістерних пакетах, або у резервуарі. До порошкової сполуки згідно з винаходом можуть бути додані розріджувач або носій, взагалі нетоксичні і хімічно інертні, наприклад, лактоза або будь-як інша придатна добавка для поліпшення респіраторної фракції. Інгаляційні аерозолі з газоподібним пропелентом, наприклад, гідрофлуоралканами, можуть містити сполуку винаходу у розчин або у диспергованій формі. Рецептури з пропелентом можуть також містити інші інгредієнти, наприклад, співрозчинники, стабілізатори і, як варіант, інші ексципієнти. Інгаляційні рецептури без пропеленту, які містять сполуки винаходу, можуть мати форму розчинів або суспензій у водному, спиртовому або водно-спиртовому середовищі і вони можуть доставлятись струменем або відомими ультразвуковими розпилювачами, або розпилювачами м'якого туману, наприклад, Respimat. Сполуки винаходу можна вводити як єдиний активний агент або у комбінації з іншими фармацевтично активними інгредієнтами, охоплюючи ті, що застосовують у лікуванні 8 UA 102857 C2 5 10 15 респіраторних розладів, наприклад, бета2-агоністами, кортикостероїдами і інгібіторами PDE4. Дози сполук винаходу залежать від різних факторів, охоплюючи характер хвороби, що підлягає лікуванню, важкість симптомів, спосіб введення, частоту і інтервал введення, тип сполуки, ефективність, токсикологічний профіль і фармакокінетичнний профіль сполуки. Сполуки формули (I) можна вводити, наприклад, дозами від 0,001 до 1000 мг/день, переважно від 0,1 до 500 мг/день. Коли сполуки формули (I) вводять інгаляцією, переважні дози становлять від 0,001 до 500 мг/день, переважно від 0,1 до 200 мг/день. Сполуки формули (I) можна вводити для відвертання і/або лікування бронхо-обструктивних або запальних хвороб, наприклад, астми, хронічного бронхіту, хронічної обструктивної хвороби легень (COPD), бронхіальної гіперактивності, кашлю, емфіземи або риніту; урологічних розладів, наприклад, нетримання сечі, полакіурії, цистоплазмії, хронічного циститу і надактивності сечового міхура (OAB); шлунково-кишкових розладів, наприклад, кишкового синдрому, спастичного коліту, дивертикуліту, пептичних виразок, шлунково-кишкової рухомості або секреції шлункової кислоти; сухості рота; мідріазу, тахікардії; офтальмічних інтервенцій, серцево-судинних розладів, наприклад, синусової брадикардії, викликаною блукаючим нервом. Винахід ілюструється наведеними далі прикладами. Приклад 1 Отримання (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]-окт-3-іл-естеру імідазол-1-карбонової кислоти O N 20 25 N O N В атмосфері азоту 7,0 г (55,0 ммоль) (R)-3-хінуклідинолу суспендують у 100 мл CH2Cl2. Після охолодження суспензії до 0 °C додають розчин 1,1’-карбонілдіімідазолу (10,7 г, 66,0 ммоль) у 150 мл CH2Cl2. Реакційну суміш перемішують при 0 °C протягом 4 год., потім додають воду (100 мл). Органічний шар відділяють, промивають водою, сушать над сульфатом натрію і розчинник випарюють під зниженим тиском. Залишкове масло (13,1 г) застосовують без подальшого очищення. Приклад 2 Отримання біс-(3-флуор-феніл)-метил-естер (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]-окт-3-іл-естеру карбонової кислоти O O F 30 35 40 45 N O F Розчин 3,3’-дифлуорбензгідролу (1,1 г, 5 ммоль) у сухому ТГФ (8 мл) додають до розчину BuLi (бутиллітій), 2,5M у гексані (2,0 мл, 5 ммоль) при 0 °C; після перемішування протягом 30 хвил. додають розчин (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру імідазол-1-карбонової кислоти (1,1 г, 5 ммоль), приготовленого у Прикладі 1, у сухому ТГФ (16 мл) і суміш перемішують при 0 °C 1,5 год. Додають воду (100 мл) і суміш екстрагують EtOAc (2 × 50 мл). Зібрані органічні шари сушать над сульфатом натрію і розчинник випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі з елюентом CH 2Cl2/MeOH=95/5. Фракції, що містять продукт, об'єднують і концентрують випарюванням, отримуючи 1,4 г, (75 %-й вихід) названої сполуки як блідо-жовтої олії. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,31 (m, 8H), 6,72 (s, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,58 (m, 5H), 1,96 (d, 1H, J=2,98 Гц), 1,59 (m, 4H). Описані далі інтермедіати (Приклади 3-13) отримують способом Прикладу 2, вводячи сполуку приготовлену у Прикладі 1 у реакцію з відповідними спиртами, наприклад, бензгідролом, флуоренoлом, 3-флуор-бензолом, 4-флуор-бензолом, 4-бром-бензолом, 2гідрокси біфенілом, 2-гідрокси метил тіофеном, біс-(4-хлор-фенoлом) або біс-(4-бром-фенoлом). Приклад 3 Бензгідрил-естер (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру карбонової кислоти 9 UA 102857 C2 O 5 N O O Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру імідазол-1карбонової кислоти з бензгідролом. Приклад 4 9H-флуорен-9-іл-естер (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру карбонової кислоти O 10 N O O Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру імідазол-1карбонової кислоти з флуоренoлом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,86 (d, 2H, J=7,5Гц), 7,63 (t, 2H, J=6,5Гц), 7,48 (t, 2H, J=7,5Гц), 7,36 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,77 (t, 1H, J=4,2Гц), 3,19 (dd, 1H, J=8,3, 14,9Гц), 2,65 (m, 5H), 2,04 (d, 1H, J=2,9Гц), 1,55 (m, 4H). Приклад 5 3-флуор-бензил-естер (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру карбонової кислоти O O O N F 15 20 Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естер імідазол-1карбонової кислоти з 3-флуор-бензолом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) : 7,43 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,54(m, 4H), 1,96 (m, 1H), 1,49 (m, 5H). Приклад 6 4-флуор-бензил-естер (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру карбонової кислоти O O O N F 25 30 Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з 4-флуор-бензолом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,46 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 2,61 (m, 5H), 1,95 (d, 1H, J=3,0Гц), 1,48 (m, 5H). Приклад 7 Карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру 4-бром-бензил-естер 10 UA 102857 C2 O O O N Br 5 Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з 4-бром-бензоЛОМ. Приклад 8 Карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естерУ біфеніл-2-іл-естер O 10 N O O Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з 2-гідрокси біфенілом. Приклад 9 карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру тіофен-2-ілметил-естер O N O O S 15 Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з 2-гідрокси метил тіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,62 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,07 (M, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,67 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,64 (m, 5H), 1,98 (d, 1H, J=3,1Гц), 1,30 (m, 4H). Приклад 10 Карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(4-хлор-феніл)-метил-естер 20 O O Cl Cl 25 N O Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з біс-(4-хлор-фенoлом). 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,47 (m, 8H), 6,74 (s, 1H), 4,66 (t, 1H, J=4,0Гц), 3,13 (m, 1H), 2,66 (m, 5H), 1,97 (d, 1H, J=3,0Гц), 1,51 (m, 4H). Приклад 11 Карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(4-бром-феніл)-метил-естер O O Br N O Br 11 UA 102857 C2 5 Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з біс-(4-бром-фенoлом). 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,59 (m, 4H), 7,37 (m, 4H), 6,68 (s, 1H), 4,63 (t, 1H, J=3,0Гц), 3,30 (s, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,64 (m, 4H), 1,94 (d, 1H, J=3,0Гц), 1,59 (m, 4H) Приклад 12 Карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(4-флуор-феніл)-метил-естер O O 10 15 O N F F Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з біс-(4-флуор-фенoлом). 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, CDCl3-d6) δ: 7,34 (m, 4H), 7,06 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,83 (m, 5H), 2,08 (m, 1H), 1,49 (m, 4H). Приклад 13 Карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру 3-бром-бензил-естер Br N O O O 20 Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з 3-бром-бензолом. Приклад 14 Отримання (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1азоній-біцикло[2,2,2]октану; хлориду (Сполука 1) O O + O F 25 30 35 O S N F Cl Цей продукт отримують реакцією 1,4 г, (3,7 ммоль) карбонової кислоти (R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(3-флуор-феніл)-метил-естеру (отриманого, як описано у Прикладі 2) з 2-(2-хлор)ацетилтіофеном (602 мг, 3,7 ммоль) у EtOAc (5 мл). Після перемішування протягом 8 год. при кімнатній температурі твердий осад фільтрують, промивають Et2O (2 мл) і сушать у вакуумі при 50 °C, отримуючи 1,3 г названої сполуки як білу тверду речовину. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,06-1,97 (4H, m), 2,42 (1H, br s), 3,86-3,71 (6H, m), 4,25 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,78 (1H, s), 7,47-7,15 (9H, m), 8,11 (1H, d), 8,22 (1H, d). Описані далі сполуки отримують способом Прикладу 14, зокрема, введенням сполук, описаних у Прикладах 3-13 у реакцію з 2-(2-хлор)ацетилтіофеном або 1-фенетил бромідом, або 1-бензил хлоридом, або метил йодидом, або 1-(3-фенокси-пропіл) бромідом, як це описано далі. (R)-3-бензгідрилоксикарбонілокси-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 2) 12 UA 102857 C2 O O S + N O O Cl 5 Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру бензгідрил-естеру з 2-(2-хлор)ацетилтіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,03-1,95 (4H, m), 2,40 (1H, s), 3,88-3,65 (5H, m), 4,19 (1H, m), 5,13 (1H, br s), 5,24 (2H, s), 6,74 (1H, s), 7,45-7,30 (11H, m), 8,16 (1H, d), 8,22 (1H, d). Приклад 16 (R)-3-(9H-флуорен-9-ілоксикарбонілокси)-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 3) 10 O O S + N O O Cl 15 Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру 9H-флуорен-9-іл-естеру з 2-(2-хлор)ацетилтіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,09-1,98 (4H, m), 2,50 (1H, s), 3,78-3,69 (4H, m), 3,95 (1H, d), 4,28 (1H, m), 5,27-5,22 (3H, br s), 6,52 (1H, s), 7,39-7,35 (3H, m), 7,50 (2H, d), 7,67 (2H, t), 7,87 (2H, d), 8,17 (1H, d), 8,23 (1H, d). Приклад 17 (R)-3-(3-флуор-бензилоксикарбонілокси)-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 4) 20 O O S + O O Cl F 25 N Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру 3-флуор-бензил-естеру з 2-(2-хлор)ацетилтіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,07-1,93 (4H, m), 2,42 (1H, s), 3,93-3,66 (5H, m), 4,27-4,21 (1H, m), 5,14 (1H, s), 5,22 (2H, s), 5,30 (2H, s), 7,50-7,18 (5H, m), 8,21 (2H, m). Приклад 18 (R)-3-(4-флуор-бензилоксикарбонілокси)-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 5) 30 O O + O O S N Cl F Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру 4-флуор-бензил-естеру з 2-(2-хлор)ацетилтіофеном. 13 UA 102857 C2 1 5 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,09-1,89 (4H, m), 2,41 (1H, br s), 3,89-3,67 (5H, m), 4,25-4,18 (1H, m), 5,13 (1H, br s), 5,18 (2H, s), 5,25 (2H, s), 7,24 (2H, t), 7,35 (1H, t), 7,52-7,47 (2H, m), 8,17 (1H, d), 8,22 (1H, d). Приклад 19 (R)-3-(4-бром-бензилоксикарбонілокси)-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 6) O O S + N O O Cl Br 10 15 Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру 4-бром-бензил-естеру з 2-(2-хлор)ацетилтіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,06-1,93 (4H, m), 2,41 (1H, s), 3,91-3,35 (5H, m), 4,26-4,19 (1H, m), 5,12 (1H, s), 5,17 (2H, s), 5,27 (2H, s), 7,41-7,34 (3H, m), 7,61 (2H, d), 8,17 (1H, d), 8,22 (1H, d). Приклад 20 (R)-3-(біфеніл-2-ілоксикарбонілокси)-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 7) O O S + N O O Cl 20 Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біфеніл-2-іл-естеру з 2-(2-хлор)ацетилтіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,03-1,88 (4H, m), 2,23 (1H, s), 3,79-3,60 (5H, m), 4,17-4,10 (1H, m), 5,09 (1H, br s), 5,16 (2H, s), 7,49-7,36 (10H, m), 8,14 (1H, d), 8,23 (1H, d). Приклад 21 (R)-3-(9H-флуорен-9-ілоксикарбонілокси)-1-фенетил-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; бромід (Сполука 8) O + O O 25 30 N Br Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру 9H-флуорен-9-іл-естеру з 1-фенетил бромідом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,04-1,92 (4H, m), 2,50 (2H, s), 3,09-3,00 (2H, m), 3,70-3,43 (7H, m), 4,06-3,99 (1H, m), 5,22 (1H, s), 6,65 (1H, s), 7,89-7,26 (13H, m). Приклад 22 (R)-1-бензил-3-(9H-флуорен-9-ілоксикарбонілокси)-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; (Сполука 9) O + O 35 O N Cl 14 хлорид UA 102857 C2 5 Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру 9H-флуорен-9-іл-естеру з 1-бензил хлоридом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,99-1,81 (4H, m), 2,42 (1H, s), 3,51-3,41 (4H, m), 3,71 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,63 (2H, q), 5,16 (1H, s), 6,64 (1H, s), 7,68-7,36 (11H, m), 7,87 (2H, d). Приклад 23 (R)-3-(9H-флуорен-9-ілоксикарбонілокси)-1-метил-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; йодид (Сполука 10) O + N O O I 10 15 Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру 9H-флуорен-9-іл-естеру з метил йодидом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,99 (5H, m), 2,50 (1H, s), 3,00 (3H, s), 3,44 (3H, m), 3,47 (1H, d), 3,67 (1H, m), 5,25 (1H, m), 6,64 (1H, s), 7,88-7,36 (8H, m). Приклад 24 (R)-3-(9H-флуорен-9-ілоксикарбонілокси)-1-(3-фенокси-пропіл)-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; бромід (Сполука 11) O O + N O O Br 20 25 Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру 9H-флуорен-9-іл-естеру з 1-(3-фенокси-пропіл) бромідом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,19-1,90 (7H, m), 2,50 (1H, s), 3,68-3,32 (6H, m), 4,05-3,96 (3H, m), 5,18 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,88-6,94 (13H, m). Приклад 25 (R)-3-(біфеніл-2-ілоксикарбонілокси)-1-(3-фенокси-пропіл)-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; бромід (Сполука 12) O + O O O N Br 30 35 Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біфеніл-2-іл-естеру з 1-(3-фенокси-пропіл) бромідом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,20-1,83 (7H, m), 2,50 (2H, s), 3,55-3,28 (5H, m), 3,90-3,83 (1H, m), 4,05 (2H, t), 4,98 (1H, br s), 6,99-6,95 (3H, m), 7,50-7,30 (11H, m). Приклад 26 (R)-3-(біфеніл-2-ілоксикарбонілокси)-1-метил-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; йодид (Сполука 13) O + O O N I 15 UA 102857 C2 5 Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біфеніл-2-іл-естеру з метил йодидом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,18-1,80 (6H, m), 2,95 (3H, s), 3,47-3,32 (4H, m), 3,84-3,75 (1H, m), 4,98-4,96 (1H, m), 5,527,39 (9H, m). Приклад 27 (R)-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-3-(тіофен-2-ілметоксикарбонілокси)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 14) O O S + O N O Cl 10 15 S Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру тіофен-2-ілметил-естеру з 2-(2-хлор)ацетилтіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,10-1,95 (4H, m), 2,44 (1H, br s), 3,87-3,66 (5H, m), 4,25-4,16 (1H, m), 5,16 (3H, s), 5,40 (2H, s), 7,66-7,08 (4H, m), 8,15 (1H, dd), 8,24 (1H, dd). Приклад 28 (R)-3-[біс-(4-хлор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 15) O O S + N O O Cl Cl Cl 20 25 Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(4-хлор-феніл)-метил-естеру з 2-(2-хлор)ацетил-тіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,90-2,06 (4H, m), 2,41 (1H, s), 3,61-3,85 (5H, m), 4,14 (1H, s), 5,12 (3H, s), 7,35 (1H, t), 7,47 (9H, d), 8,11 (1H, d), 8,22 (1H, d). Приклад 29 (R)-3-[біс-(4-бром-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 16) O O + O S N O Cl Br 30 35 Br Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(4-бром-феніл)-метил-естеру з 2-(2-хлор)ацетилтіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,09-1,96 (4H, m), 2,40 (1H, s), 3,78-3,72 (5H, m), 3,86-3,82 (1H, m), 5,16-5,13 (3H, m), 6,75 (1H, s), 7,43-7,35 (5H, m), 7,63-7,59 (4H, m), 8,12 (1H, d), 8,22 (1H, d). Приклад 30 (R)-3-[біс-(4-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 17) 16 UA 102857 C2 O O S + N O O Cl F F 5 Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(4-флуор-феніл)-метил-естеру з 2-(2-хлор)ацетил-тіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,09-1,96 (4H, m), 2,40 (1H, br s), 3,89-3,65 (5H, m), 4,23-4,16 (1H, m), 5,14 (1H, d), 5,23 (2H, d), 6,79 (1H, s), 7,52-7,20 (9H, m), 8,16 (1H, d), 8,22 (1H, d). Приклад 31 (R)-3-(3-бром-бензилоксикарбонілокси)-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 18) 10 O O + O O Cl Br 15 S N Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру 3-бром-бензил-естеру з 2-(2-хлор)ацетилтіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,14-1,96 (4H, m), 2,45 (1H, br s), 3,91-3,64 (5H, m), 4,26-4,19 (1H, m), 5,23-5,16 (5H, m), 7,59-7,37 (3H, m), 7,67-7,60 (2H, m), 8,17 (1H, d), 8,25 (1H, d). Приклад 32 Отримання карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)-естеру (3-флуор-феніл)-(2флуор-феніл)-метил-естеру O O O N F 20 25 30 35 40 F NaH (60 %-на дисперсія у мінеральному маслі, 36,3 мг, 0,9 ммоль) додають до розчину (2флуор-феніл)-(3-флуор-феніл)-метанолу (200 мг, 0,9 ммоль) у безводному ТГФ (3 мл) при 0 °C. Реакційну суміш перемішують при цій температурі протягом 30 хвил., потім додають (R)хінуклідин-3-іл 1H-імідазол-1-карбоксилат (201 мг, 0,9 ммоль), отриманий, як описано у Прикладі 1, і перемішування продовжують при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім додають насичений розчин NH4Cl і водну фазу екстрагують EtOAc (3 × 30 мл). Органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник випарюють під зниженим тиском. отриманий сирий продукт очищають флеш-хроматографією на силікагелі з елюентом EtOAc/MeOH=9/1. Бажаний продукт збирають як безбарвне в'язке масло (244 мг; 72 %-й вихід; суміш діастереоізомерів). 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,34-7,57 (m, 3 H), 7,11-7,33 (m, 5 H), 6,87 (s, 1 H), 4,50-4,81 (m, 1 H), 3,13 (dd, 1 H), 2,532,81 (m, 5 H), 1,91-2,08 (m, 1 H), 1,54-1,76 (m, 2 H), 1,41-1,54 (m, 1 H), 1,26-1,41 (m, 1 H). РХ-МС (ІЕР POS): 374,14 (MH+). Описані далі інтермедіати (Приклади 33-42) отримують способом Прикладу 32 введенням сполуки, приготовленої у Прикладі 1, у реакцію з належними спиртами, наприклад, біс(2хлорфеніл)метанолом, феніл-o-толіл-метанолом, (3-флуор-феніл)-(3-метокси-феніл)метанолом, циклогексил-(3-флуор-феніл)-метанолом, (3-хлор-феніл)-(3-флуор-феніл)метанолом, (3,5-дифлуор-феніл)-(3-флуор-феніл)-метанолом, (3-флуор-феніл)-м-толілметанолом, (3-флуор-феніл)-(4-метилсульфаніл-феніл)-метанолом, (3-флуор-феніл)-(4-флуорфеніл)-метанолом, (3,4-дифлуор-феніл)-феніл-метанолом, (3-флуор-феніл)-феніл-метанолом. Приклад 33 17 UA 102857 C2 Карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)-естеру біс-(2-хлор-феніл)-метил-естер O Cl 5 10 O N O Cl Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з біс(2-хлорфеніл)метанолом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,51-7,63 (m, 2 H), 7,37-7,51 (m, 4 H), 7,22-7,31 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 4,53-4,77 (m, 1 H), 3,13 (dd, 1 H), 2,54-2,81 (m, 5 H), 1,88-2,04 (m, 1 H), 1,54-1,78 (m, 2 H), 1,41-1,54 (m, 1 H), 1,271,41 (m, 1 H). РХ-МС (ІЕР POS): 406,05 (MH+). Приклад 34 Карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)-естеру феніл-o-толіл-метил-естер O O 15 20 N O Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з феніл-o-толіл-метанолом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,09-7,51 (m, 9 H), 6,80 (s, 1 H), 4,47-4,79 (m, 1 H), 3,10 (dd, 1 H), 2,54-2,77 (m, 5 H), 2,27 (s, 3 H), 1,94 (br. s., 1 H), 1,52-1,76 (m, 2 H), 1,38-1,52 (m, 1 H), 1,16-1,38 (m, 1 H). РХ-МС (ІЕР POS): 352,13 (MH+). Приклад 35 Карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)-естеру (3-флуор-феніл)-(3-метоксифеніл)-метил-естер O O N O F O 25 30 Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з (3-флуор-феніл)-(3-метокси-феніл)-метанолом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,37-7,51 (m, 1 H), 7,21-7,35 (m, 3 H), 7,08-7,20 (m, 1 H), 6,94-7,04 (m, 2 H), 6,82-6,92 (m,1 H), 6,65 (s, 1 H), 4,53-4,79 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,11 (dd, 1 H), 2,54-2,79 (m, 5 H), 1,86-2,01 (m, 1 H), 1,53-1,76 (m, 2 H), 1,40-1,53 (m, 1 H), 1,21-1,40 (m, 1 H). РХ-МС (ІЕР POS): 386,05 (MH+). Приклад 36 Карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)-естеру циклогексил-(3-флуор-феніл)метил-естер O O N O F 18 UA 102857 C2 5 Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з циклогексил-(3-флуор-феніл)-метанолом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,33-7,49 (m, 1 H), 7,02-7,21 (m, 3 H), 5,31 (d, 1 H), 4,34-4,69 (m, 1 H), 2,99-3,21 (m, 1 H), 2,43-2,79 (m, 4 H), 1,85-1,98 (m, 1 H), 0,83-1,83 (m, 16 H). РХ-МС (ІЕР POS): 362,16 (MH+). Приклад 37 Карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)-естеру (3-хлор-феніл)-(3-флуор-феніл)метил-естер O O F Cl 10 15 20 N O Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з (3-хлор-феніл)-(3-флуор-феніл)-метанолом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,50-7,56 (m, 1 H) 7,35-7,49 (m, 4 H) 7,25-7,35 (m, 2 H) 7,08-7,21 (m, 1 H) 6,71 (s, 1 H) 4,584,71 (m, 1 H) 3,02-3,17 (m, 1 H) 2,54-2,78 (m, 4 H) 1,91-1,98 (m, 1 H) 1,40-1,70 (m, 3 H) 1,21-1,38 (m, 2 H). РХ-МС (ІЕР POS): 390,04 (MH+). Приклад 38 Карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)-естеру (3,5-дифлуор-феніл)-(3-флуорфеніл)-метил-естер O O N O F F F 25 30 Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з (3,5-дифлуор-феніл)-(3-флуор-феніл)-метанолом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,40-7,60 (m, 2 H) 7,10-7,26 (m, 5 H) 6,97 (d, 1 H) 4,58-4,73 (m, 1 H) 3,01-3,19 (m, 1 H) 2,542,72 (m, 5 H) 1,85-2,06 (m, 1 H) 1,40-1,69 (m, 3 H) 1,23-1,38 (m, 1 H). РХ-МС (ІЕР POS): 392,05 (MH+). Приклад 39 Карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)-естеру (3-флуор-феніл)-м-толіл-метилестер O O N O F 35 40 Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з (3-флуор-феніл)-м-толіл-метанолом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,36-7,49 (m, 1 H), 7,06-7,32 (m, 7 H), 6,64 (s, 1 H), 4,32-4,80 (m, 1 H), 3,10 (dd, 1 H), 2,542,77 (m, 5 H), 2,30 (s, 3 H), 1,87-2,04 (m, 1 H), 1,11-1,76 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 370,1 (MH+). Приклад 40 Карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)-естеру (3-флуор-феніл)-(4метилсульфаніл-феніл)-метил-естер 19 UA 102857 C2 O O N O F S 5 10 Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з (3-флуор-феніл)-(4-метилсульфаніл-феніл)-метанолом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,31-7,49 (m, 3 H), 7,20-7,30 (m, 4 H), 7,07-7,20 (m, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 4,64 (ddd, 1 H), 3,10 (dd, 1 H), 2,54-2,76 (m, 5 H), 2,46 (s, 3 H), 1,86-2,02 (m, 1 H), 1,38-1,77 (m, 3 H), 1,16-1,38 (m, 1 H). РХ-МС (ІЕР POS): 401,93 (MH+). Приклад 41 Карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)-естеру (4-флуор-феніл)-(3-флуорфеніл)-метил-естер O O N O F F 15 20 Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з (3-флуор-феніл)-(4-флуор-феніл)-метанолом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,36-7,56 (m, 3 H), 7,03-7,32 (m, 5 H), 6,72 (s, 1 H), 4,64 (ddd, 1 H), 3,10 (dd, 1 H), 2,65-2,80 (m, 2 H), 2,54-2,65 (m, 3 H), 1,95 (br. s., 1 H), 1,53-1,74 (m, 2 H), 1,40-1,53 (m, 1 H), 1,18-1,40 (m, 1 H). РХ-МС (ІЕР POS): 374,14 (MH+). Приклад 42 Карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)-естеру (3,4-дифлуор-феніл)-фенілметил-естер O O N O F F 25 30 Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з (3,4-дифлуор-феніл)-феніл-метанолом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,47-7,62 (m, 1 H), 7,20-7,47 (m, 7 H), 6,69 (s, 1 H), 4,64 (m, 1 H), 3,10 (dd, 1 H), 2,54-2,79 (m, 5 H), 1,87-2,01 (m, 1 H), 1,53-1,74 (m, 2 H), 1,39-1,53 (m, 1 H), 1,17-1,39 (m, 1 H). РХ-МС (ІЕР POS): 373,96 (MH+). Приклад 43 Карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)-естеру (3-флуор-феніл)-феніл-метилестер O O N O F 35 Цей продукт отримують реакцією імідазол-1-карбонової кислоти (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт3-іл-естеру з (3-флуор-феніл)-феніл-метанолом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) 20 UA 102857 C2 5 10 δ: 7,21-7,55 (m, 7 H), 7,00-7,20 (m, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 4,52-4,73 (m, 1 H), 3,10 (dd, 1 H), 2,542,78 (m, 5 H), 1,89-1,97 (m, 1 H), 1,52-1,75 (m, 2 H), 1,40-1,52 (m, 1 H), 1,19-1,39 (m, 1 H). РХ-МС (ІЕР POS): 356,16 (MH+). Описані далі сполуки отримують, як описано у Прикладі 14, зокрема, введенням сполуки, описаної у Прикладі 2, у реакцію з 2-бром-1-феніл-етаноном, 2-бром-ацетамідом, 2-бром-1-птоліл-етаноном, 2-бром-1-(4-флуор-феніл)-етаноном, 2-бром-1-(4-метокси-феніл)-етаноном, 2бром-1-тіофен-3-іл-етаноном, 2-бром-N-феніл-ацетамідом, 2-бром-1-(5-хлор-тіофен-2-іл)етаноном, 2-бром-1-(3,5-дибром-тіофен-2-іл)-етаноном, 2-бром-1-тіазол-2-іл-етаноном, 2-бром1-o-толіл-етаноном, 2-бром-1-м-толіл-етаноном, 5-бром-2-метилпент-2-еном, 1-бензо[b]-тіофен2-іл-2-бром-етаноном, бромметил-бензолом, (2-брометокси)-бензолом, метил йодидом, як це описано далі. Приклад 44 (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (Сполука 19) O O + F F 15 20 25 N O O Br Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(3-флуор-феніл)метил-естеру з 2-бром-1-феніл-етаноном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,89-8,06 (m, 2 H), 7,70-7,86 (m, 1 H), 7,56-7,70 (m, 2 H), 7,39-7,55 (m, 2 H), 7,26-7,39 (m, 4 H), 7,07-7,26 (m, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 5,13-5,18 (m, 1 H), 4,03-4,27 (m, 1 H), 3,56-3,86 (m, 5 H), 2,35-2,47 (m, 1 H), 1,91-2,16 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 492,10 (MH+). Приклад 45 (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-карбамоїлметил-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (Сполука 20) O O + O O 35 NH2 F Br F 30 N Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(3-флуор-феніл)метил-естеру з 2-бром-ацетамідом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,92 (br. s., 1 H), 7,69 (br. s., 1 H), 7,38-7,53 (m, 2 H), 7,25-7,38 (m, 4 H), 7,06-7,25 (m, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 5,10 (br. s., 1 H), 4,02-4,20 (m, 1 H), 3,99 (s, 2 H), 3,76-3,85 (m, 1 H), 3,49-3,74 (m, 4 H), 2,32-2,43 (m, 1 H), 1,83-2,09 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 431,10 (MH+). Приклад 46 (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-п-толіл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (Сполука 21) O O + O F 40 O N F Br Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(3-флуор-феніл)метил-естеру з 2-бром-1-п-толіл-етаноном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) 21 UA 102857 C2 5 δ: 7,73-8,03 (m, 2 H), 7,26-7,50 (m, 8 H), 7,03-7,25 (m, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 5,15-5,21 (m, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,07-4,26 (m, 1 H), 3,76-3,93 (m, 1 H), 3,48-3,76 (m, 4 H), 2,43-2,47 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 1,91-2,15 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 505,95 (MH+). Приклад 47 (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-[2-(4-флуор-феніл)-2-оксо-етил]-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (Сполука 22) O O + O O F Br F 10 15 N F Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(3-флуор-феніл)метил-естеру з 2-бром-1-(4-флуор-феніл)-етаноном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,98-8,18 (m, 2 H), 7,40-7,58 (m, 4 H), 7,25-7,40 (m, 4 H), 7,05-7,25 (m, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 5,13-5,24 (m, 1 H), 4,08-4,27 (m, 1 H), 3,55-3,86 (m, 5 H), 2,34-2,47 (m, 1 H), 1,90-2,17 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 509,94 (MH+). Приклад 48 (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-[2-(4-метокси-феніл)-2-оксо-етил]-1азоній-біцикло[2,2,2]октан; бромід (Сполука 23) O O + O O F Br F 20 25 N O Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(3-флуор-феніл)метил-естеру з 2-бром-1-(4-метокси-феніл)-етаноном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,92-8,03 (m, 2 H), 7,25-7,52 (m, 6 H), 6,95-7,25 (m, 4 H), 6,78 (s, 1 H), 5,13-5,24 (m, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,05-4,27 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,48-3,87 (m, 5 H), 2,33-2,46 (m, 1 H), 1,90-2,15 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 521,98 (MH+). Приклад 49 (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-3-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (Сполука 24) 30 O O + O F 35 40 O N F Br S Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(3-флуор-феніл)метил-естеру з 2-бром-1-тіофен-3-іл-етаноном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,62 (dd, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,39-7,52 (m, 2 H), 7,27-7,39 (m, 4 H), 7,09-7,25 (m, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 5,10-5,27 (m, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 4,14 (dd, 1 H), 3,45-3,94 (m, 5 H), 2,36-2,47 (m, 1 H), 1,70-2,19 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 497,89 (MH+). Приклад 50 (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-фенілкарбамоїлметил-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (Сполука 25) 22 UA 102857 C2 O O + O O 10 N H F Br F 5 N Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(3-флуор-феніл)метил-естеру з 2-бром-N-феніл-ацетамідом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 10,52 (s, 1 H), 7,52-7,63 (m, 2 H), 7,26-7,51 (m, 8 H), 7,01-7,23 (m, 3 H), 6,78 (s, 1 H), 4,915,31 (m, 1 H), 4,26 (d, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,02-4,20 (m, 1 H), 3,81-3,95 (m, 1 H), 3,51-3,81 (m, 4 H), 2,43 (dd, 1 H), 1,71-2,17 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 506,94 (MH+). Приклад 51 (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-[2-(5-хлор-тіофен-2-іл)-2-оксо-етил]-1азоній-біцикло[2,2,2]октан; бромід (Сполука 26) O O + O O N F Br F S Cl 15 20 Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(3-флуор-феніл)метил-естеру з 2-бром-1-(5-хлор-тіофен-2-іл)-етаноном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,00 (d, 1 H), 7,38-7,60 (m, 3 H), 7,25-7,38 (m, 4 H), 7,02-7,25 (m, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 5,065,36 (m, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 3,97-4,24 (m, 1 H), 3,51-3,84 (m, 5 H), 2,36-2,45 (m, 1 H), 1,89-2,15 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 531,82 (MH+). Приклад 52 (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-[2-(3,5-дибром-тіофен-2-іл)-2-оксо-етил]1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 27) O O Br + O O N F Cl F S Br 25 30 Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(3-флуор-феніл)метил-естеру з 2-бром-1-(3,5-дибром-тіофен-2-іл)-етаноном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,68 (s, 1 H), 7,40-7,52 (m, 2 H), 7,26-7,39 (m, 4 H), 7,11-7,23 (m, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 5,11-5,23 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,07-4,32 (m, 1 H), 3,49-4,00 (m, 5 H), 2,35-2,46 (m, 1 H), 1,74-2,19 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 653,62 (MH+). Приклад 53 (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіазол-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (Сполука 28) O O + O F 35 O N F Br N S Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(3-флуор-феніл)метил-естеру з 2-бром-1-тіазол-2-іл-етаноном. 23 UA 102857 C2 1 5 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,39 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 7,39-7,52 (m, 2 H), 7,26-7,39 (m, 4 H), 7,10-7,25 (m, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 4,98-5,19 (m, 1 H), 4,07-4,33 (m, 1 H), 3,52-4,01 (m, 5 H), 2,36-2,45 (m, 1 H), 1,80-2,17 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 499,04 (MH+). Приклад 54 (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-o-толіл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (Сполука 29) O O + O O F Br F 10 15 N Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(3-флуор-феніл)метил-естеру з 2-бром-1-o-толіл-етаноном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,66-7,92 (m, 1 H), 7,52-7,65 (m, 1 H), 7,26-7,51 (m, 8 H), 7,09-7,24 (m, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 5,11-5,24 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,06-4,26 (m, 1 H), 3,53-3,92 (m, 5 H), 2,46 (s, 3 H), 2,36-2,45 (m, 1 H), 1,83-2,19 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 505,95 (MH+). Приклад 55 (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-м-толіл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (Сполука 30) O O + O O F Br F 20 25 30 N Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(3-флуор-феніл)метил-естеру з 2-бром-1-м-толіл-етаноном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,70-7,84 (m, 2 H), 7,39-7,64 (m, 4 H), 7,26-7,39 (m, 4 H), 7,10-7,24 (m, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 5,15-5,26 (m, 1 H), 4,00-4,29 (m, 1 H), 3,48-3,90 (m, 5 H), 2,42-2,46 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 1,86-2,15 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 506,11 (MH+). Приклад 56 (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(4-метил-пент-3-еніл)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (Сполука 31) O + O F 35 40 O N F Br Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(3-флуор-феніл)метил-естеру з 5-бром-2-метилпент-2-еном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,39-7,52 (m, 2 H), 7,25-7,39 (m, 4 H), 7,08-7,23 (m, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 5,03-5,09 (m, 1 H), 4,89-5,02 (m, 1 H), 3,74-3,99 (m, 1 H), 3,48-3,60 (m, 1 H), 3,31-3,47 (m, 4 H), 3,15 (t, 2 H), 2,29-2,43 (m, 3 H), 1,77-2,13 (m, 4 H), 1,68 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H). РХ-МС (ІЕР POS): 456,00 (MH+). Приклад 57 (R)-1-(2-бензо[b]тіофен-2-іл-2-оксо-етил)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1азоній-біцикло[2,2,2]октан; бромід (Сполука 32) 24 UA 102857 C2 O O + F Br F 5 10 N O O S Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(3-флуор-феніл)метил-естеру з 1-бензо[b]тіофен-2-іл-2-бром-етаноном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,50 (s, 1 H), 8,01-8,26 (m, 2 H), 7,58-7,67 (m, 1 H), 7,51-7,58 (m, 1 H), 7,40-7,51 (m, 2 H), 7,26-7,40 (m, 4 H), 7,08-7,24 (m, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 5,10-5,17 (m, 1 H), 4,09-4,26 (m, 1 H), 3,81-3,93 (m, 1 H), 3,57-3,81 (m, 4 H), 2,32-2,47 (m, 1 H), 1,84-2,19 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 547,92 (MH+). Приклад 58 (R)-1-бензил-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; бромід (Сполука 33) O + O O F Br F 15 20 N Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(3-флуор-феніл)метил-естеру з бромметил-бензолом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,39-7,60 (m, 7 H), 7,24-7,37 (m, 4 H), 7,11-7,24 (m, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,86-5,18 (m, 1 H), 4,51 (d, 1 H), 4,45 (d, 1 H), 3,68-3,84 (m, 1 H), 3,52-3,65 (m, 1 H), 3,41-3,52 (m, 2 H), 3,32-3,38 (m, 2 H), 2,30-2,41 (m, 1 H), 1,63-2,16 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 463,98 (MH+). Приклад 59 (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-фенокси-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; бромід (Сполука 34) O + O O 30 O F Br F 25 N Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(3-флуор-феніл)метил-естеру з (2-брометокси)бензолом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,39-7,51 (m, 2 H), 7,26-7,37 (m, 6 H), 7,11-7,23 (m, 2 H), 6,94-7,06 (m, 3 H), 6,78 (s, 1 H), 4,92-5,20 (m, 1 H), 4,44 (br. s., 2 H), 3,92-4,10 (m, 1 H), 3,67-3,75 (m, 2 H), 3,41-3,67 (m, 5 H), 2,332,42 (m, 1 H), 1,74-2,15 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 493,97 (MH+). Приклад 60 (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-метил-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; йодид (Сполука 35) O + O F I N O F 25 UA 102857 C2 5 Цей продукт отримують реакцією (R)-1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл-естеру біс-(3-флуор-феніл)метил-естеру з метил йодидом. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,40-7,52 (m, 2 H), 7,25-7,37 (m, 4 H), 7,10-7,25 (m, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,87-5,16 (m, 1 H), 3,84 (dd, 1 H), 3,57 (dt, 1 H), 3,32-3,50 (m, 4 H), 2,96 (s, 3 H), 2,32-2,40 (m, 1 H), 1,63-2,21 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 387,97 (MH+). Приклад 61 Отримання (R)-3-[біс-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-піридин-4-іл-етил)-1азоній-біцикло[2,2,2]октану; бромід (Сполука 36) O O + F F 10 15 20 25 N O O N Br N, N-діізопропілетиламін (0,037 мл, 0,22 ммоль) додають до розчину 2-бром-1-(піридин-4іл)етанон гідроброміду (60,2 мг, 0,22 ммоль), розчиненого у EtOAc (0,5 мл). Через 10 хвил. додають розчин (R)-біс(3-флуорфеніл)метил хінуклідин-3-іл карбонату (80 мг, 0,22 ммоль), отриманого, як описано у Прикладі 2, у EtOAc (0,5 мл) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 2 год. Додають Et2O (1 мл) і осад збирають всмоктувальною фільтрацією. Тверду речовину розчиняють у воді і екстрагують ДХМ. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і розчинник випарюють під зниженим тиском, отримуючи бажану сполуку як рожеву тверду речовину (76 мг; 62 %-й вихід). 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,47-9,13 (m, 2 H), 7,67-7,95 (m, 2 H), 7,39-7,56 (m, 2 H), 7,25-7,39 (m, 4 H), 7,06-7,25 (m, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 5,07-5,18 (m, 1 H), 4,00-4,30 (m, 1 H), 3,47-3,89 (m, 5 H), 2,39-2,46 (m, 1 H), 1,88-2,22 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 492,97 (MH+). Приклад 62 (R)-3-[(2-флуор-феніл)-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 37) O O + N O O S Cl F F 30 35 Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)естеру (3-флуор-феніл)-(2-флуор-феніл)-метил-естеру з 2-(2-хлор)ацетилтіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,21 (d, 1 H), 7,97-8,15 (m, 1 H), 7,10-7,59 (m, 9 H), 6,93 (s, 1 H), 5,12-5,27 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 4,05-4,28 (m, 1 H), 3,52-3,95 (m, 5 H), 2,38-2,46 (m, 1 H), 1,71-2,18 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 498,02 (MH+). Приклад 63 (R)-3-[біс-(2-хлор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 38) O O + Cl O O N S Cl Cl 40 Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)естеру біс-(2-хлор-феніл)-метил-естеру з 2-(2-хлор)ацетил-тіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,21 (dd, 1 H), 8,09 (dd, 1 H), 7,52-7,69 (m, 2 H), 7,39-7,53 (m, 4 H), 7,27-7,39 (m, 3 H), 7,26 26 UA 102857 C2 5 (s, 1 H), 5,12-5,29 (m, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 4,15 (dd, 1 H), 3,45-3,95 (m, 5 H), 2,45 (br. s., 1 H), 1,862,17 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 529,96 (MH+). Приклад 64 (R)-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-3-(феніл-o-толіл-метоксикарбонілокси)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 39) O O + O N O S Cl 10 15 Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)естеру феніл-o-толіл-метил-естеру з 2-(2-хлор)ацетил-тіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,21 (d, 1 H), 7,99-8,14 (m, 1 H), 7,12-7,53 (m, 10 H), 6,85 (s, 1 H), 5,09-5,21 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 3,94-4,23 (m, 1 H), 3,44-3,90 (m, 5 H), 2,34-2,47 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 1,77-2,16 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 476,08 (MH+). Приклад 65 (R)-3-[(3-флуор-феніл)-(3-метокси-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 40) O O + N O O 20 25 Cl F O S Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)естеру (3-флуор-феніл)-(3-метокси-феніл)-метил-естеру з 2-(2-хлор)ацетилтіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,21 (dd, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,38-7,51 (m, 1 H), 7,24-7,38 (m, 4 H), 7,09-7,22 (m, 1 H), 6,977,06 (m, 2 H), 6,84-6,95 (m, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 5,12-5,20 (m, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 4,06-4,22 (m, 1 H), 3,78-3,89 (m, 1 H), 3,76 і 3,75 (s, 3 H), 3,52-3,73 (m, 4 H), 2,36-2,46 (m, 1 H), 1,84-2,18 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 510,08 (MH+). Приклад 66 (R)-3-[циклогексил-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 41) O O + O N O F 30 35 S Cl Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)естеру циклогексил-(3-флуор-феніл)-метил-естеру з 2-(2-хлор)ацетилтіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,12-8,31 (m, 1 H), 7,88-8,15 (m, 1 H), 7,29-7,53 (m, 2 H), 6,96-7,24 (m, 3 H), 5,30-5,47 (m, 1 H), 5,02-5,20 (m, 3 H), 3,99-4,25 (m, 1 H), 3,47-3,89 (m, 5 H), 1,45-2,21 (m, 9 H), 0,79-1,45 (m, 7 H). РХ-МС (ІЕР POS): 486,11 (MH+). Приклад 67 (R)-3-[(3-хлор-феніл)-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 42) 27 UA 102857 C2 O O + 10 S Cl F Cl 5 N O O Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)естеру (3-хлор-феніл)-(3-флуор-феніл)-метил-естеру з 2-(2-хлор)ацетилтіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,21 (dd, 1 H), 8,08 (dd, 1 H), 7,52-7,61 (m, 1 H), 7,26-7,51 (m, 7 H), 7,11-7,23 (m, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 5,11-5,20 (m, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 4,04-4,23 (m, 1 H), 3,78-3,89 (m, 1 H), 3,51-3,78 (m, 4 H), 2,37-2,46 (m, 1 H), 1,69-2,21 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 514,05 (MH+). Приклад 68 (R)-3-[(3,5-дифлуор-феніл)-(3-флуор-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 43) O O + N O O Cl F F S F 15 20 Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)естеру (3,5-дифлуор-феніл)-(3-флуор-феніл)-метил-естеру з 2-(2-хлор)ацетилтіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,21 (dd, 1 H), 8,08 (dd, 1 H), 7,39-7,60 (m, 2 H), 7,31-7,39 (m, 1 H), 7,12-7,29 (m, 5 H), 7,02 (s, 1 H), 5,11-5,26 (m, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 4,04-4,27 (m, 1 H), 3,48-3,96 (m, 5 H), 2,33-2,45 (m, 1 H), 1,83-2,22 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 515,8 (MH+). Приклад 69 (R)-3-[(3-флуор-феніл)-м-толіл-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 44) O O + O N O F 25 30 S Cl Цей продукт отримують реакцією карбонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)естеру (3-флуор-феніл)-м-толіл-метил-естеру з 2-(2-хлор)-ацетилтіофеном. 1 H ЯМР-аналіз (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,21 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,39-7,52 (m, 1 H), 7,04-7,38 (m, 8 H), 6,71 (s, 1 H), 5,13 (m, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 4,02-4,23 (m, 1 H), 3,50-3,92 (m, 5 H), 2,39-2,46 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 1,76-2,18 (m, 4 H). РХ-МС (ІЕР POS): 494,05 (MH+). Приклад 70 (R)-3-[(3-флуор-феніл)-(4-метилсульфаніл-феніл)-метоксикарбонілокси]-1-(2-оксо-2-тіофен2-іл-етил)-1-азоній-біцикло[2,2,2]октан; хлорид (Сполука 45) 28