Застосування етексилату дабігатрану, необов’язково у формі фармацевтично прийнятної солі, для запобігання інсульту у пацієнта, що страждає від миготливої аритмії

Реферат: Винахід належить до медицини і стосується застосування етексилату дабігатрану, необов'язково у формі фармацевтично прийнятної солі, для запобігання інсульту у пацієнта, що страждає від миготливої аритмії, у якого присутній фактор ризику масивної кровотечі і кліренс креатиніну становить менше 50 мл/хв., що передбачає введення етексилату дабігатрану в дозі 110 мг двічі на добу. UA 105645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід відноситься до способів застосування етексилату дабігатрану, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, які забезпечують переваги у порівнянні зі стандартним лікуванням варфарином або іншими антагоністами вітаміну К. Передумови створення даного винаходу Миготлива аритмія (МА) являє собою розповсюджену серцеву аритмію, що підвищує ризик інсульту, інших емболічних подій і смертельних випадків. Від МА страждають 2,2 мільйони людей у США й 4,5 мільйони людей в Європі. МА є найпоширенішим порушенням серцевого ритму й основним фактором ризику інсульту. Захворюваність МА збільшується з віком і близько 6% людей старше 65 років страждають від МА. Пацієнти, що страждають від МА, піддані ризику утворення тромбів за рахунок швидкого аритмічного биття серця. МА збільшує шанс розвитку інсульту у 5 разів. Оскільки наслідком інсульту може бути виснаження, то першою метою лікування є зниження ризику утворення артеріальних тромбів і тромбоемболії. Пацієнтам, які страждають від МА й з ризиком (від середнього до високого рівня) інсульту, рекомендоване тривале антикоагуляційне лікування антагоністами вітаміну К (АВК або кумадини), такими як варфарин. Фактори ризику інсульту, тромбозу або емболії включають вік старше 65 років, раніше перенесений інсульт або тимчасову ішемічну атаку, гіпертензію, діабет або серцеву недостатність. Інші фактори ризику інсульту відомі лікарям-терапевтам, а також описані нижче. АВК, такі як варфарин, знижують ризик інсульту на 64% у порівнянні з контролем, але підвищують ризик крововиливів (див., наприклад, статтю Hart R.G., Pearce L.A. і Aguilar M.I., Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation, Ann of Intern Med., т. 146, сс. 857-867 (2007). У порівнянні з плацебо варфарин також знижує смертність. Таким чином, варфарин рекомендують пацієнтам із миготливою аритмією й ризиком розвитку інсульту (див. статтю Fuster V. та ін., ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation - executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of patients Patient with Arial Fibrillation), J. Am. Coll. Cardiol., т. 48, сс.854-906 (2006). Лікування з використанням АВК, такого як варфарин, є складним у зв'язку з численними взаємодіями харчових продуктів і лікарських засобів, а також у зв'язку з необхідністю проводити часті лабораторні дослідження. Таким чином, їх часто не використовують, і у більшості випадків пацієнти переривають лікування (див., наприклад, статті Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF, Use and Effectiveness of Warfarin in Medicare Beneficiaries with Atrial Fibrillation, Stroke, т. 37, сс. 1070-1074 (2006), Hylek E.M., Evans-Molina C., Shea C., Henault L.E., Regan S., Major Hemorrhage and Tolerability of Warfarin in the First Year of Therapy Among Elderly Patients with Atrial Fibrillation, Circulation, т. 115, сс. 2689-2696 (2007). Крім того, у багатьох пацієнтів, які навіть приймають варфарин, спостерігається аномальна антикоагуляція (див. Connolly S.J., Pogue J., Eikelboom J., Flaker G., Commerford P., Franzosi M.G., Healey J.S., Yusuf S., ACTIVE W Investigators, Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range, Circulation, т. 118, № 20, сс. 2029-2037 (2008). Таким чином, незважаючи на те, що варфарин знижує ризик інсульту при миготливій аритмії, він підвищує ризик розвитку крововиливу, а його застосування представляє проблеми. Таким чином, незважаючи на те, що антикоагуляційна терапія варфарином приводить до значного зниження ризику інсульту, тільки половина пацієнтів, які відповідають критеріям для участі у випробуваннях, проходили курс лікування через різні бюрократичні проблеми й труднощі застосування АВК. Отже, існує необхідність у нових ефективних, безпечних і більше простих у застосуванні антикоагулянтів. Всі цитовані у даному контексті патенти, заявки на видачу патенту й документи повністю включені у даний опис як посилання. Короткий опис даного винаходу У даному винаході пропонуються способи профілактики або лікування тромбозу у пацієнтів, які потребують зазначеного лікування, одночасно з профілактикою небажаних кровотеч. Способи включають введення ефективної кількості етексилату дабігатрану, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, пацієнтові, що не піддавався хірургічному втручанню протягом 10 діб, 42 діб, 50 діб або 90 діб. Зазначені композиції при введенні відповідно до способів за даним винаходом проявляють ефективність при профілактиці або лікуванні тромбозу. У той же час способи за даним винаходом забезпечують перевагу у порівнянні з використовуваними у цей час способами, яка полягає у профілактиці небажаних 1 UA 105645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кровотеч у пацієнтів. В іншому варіанті здійснення даного винаходу способи можна використовувати для профілактики інсульту у пацієнтів, які страждають від миготливої аритмії. Способи включають введення ефективної кількості етексилату дабігатрану, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, пацієнтові. Ризик небажаних кровотеч у зазначеного пацієнта знижується насамперед у порівнянні з лікуванням варфарином. Способи за даним винаходом включають введення фармацевтичних композицій, що включають ефективну кількість етексилату дабігатрану, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі. Крім того, фармацевтичні композиції можуть включати фармацевтично прийнятний носій. В основному, добова доза від 100 мг до 600 мг етексилату дабігатрану, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, забезпечує оптимальний баланс між ослабленням тромбоемболії й низькою частотою кровотеч. Насамперед, введення етексилату дабігатрану у дозі від 100 до 200 мг 2 рази на добу забезпечує оптимальний баланс між ослабленням тромбоемболії й низькою частотою кровотеч. Авторами зненацька було встановлено, що вигідний оптимальний баланс між ослабленням тромбоемболії й низькою частотою кровотеч у пацієнтів з факторами ризику випадків масивних кровотеч забезпечується введенням етексилату дабігатрану у дозі від 100 до 120 мг, переважно 110 мг, 2 рази на добу. Більше докладно, даний винахід відноситься до способу профілактики інсульту у пацієнта, що страждає від миготливої аритмії й в якого є присутнім принаймні один фактор ризику випадків масивних кровотеч, при цьому зазначений спосіб полягає у введенні пацієнтові 110 мг етексилату дабігатрану 2 рази на добу, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі. Зазначений спосіб можна використовувати також для профілактики інсульту у пацієнта, що страждає від миготливої аритмії й в якого присутні принаймні два фактори ризику випадків масивних кровотеч. Фактори ризику випадків кровотеч включають, але не обмежуючись тільки ними, (а) вік пацієнта старше 75 років або більше, (б) в історії хвороби пацієнта зареєстровані перенесені раніше кровотечі й (в) знижений кліренс креатиніну менше 80 мл/хв або менше 50 мл/хв. Інший об'єкт даного винаходу відноситься до застосування етексилату дабігатрану, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, для одержання лікарського засобу, призначеного для профілактики інсульту у пацієнтів, що страждають від миготливої аритмії й в яких є присутнім принаймні один фактор ризику випадків масивних кровотеч, при цьому зазначене застосування полягає у введенні пацієнтові 110 мг етексилату дабігатрану 2 рази на добу, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі. Застосування етексилату дабігатрану, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, для одержання лікарського засобу, призначеного для профілактики інсульту у пацієнтів, що страждають від миготливої аритмії, можна також використовувати й для пацієнтів, в яких присутні принаймні два фактори ризику випадків масивних кровотеч. Як згадано вище, фактори ризику випадків кровотеч включають, але не обмежуючись тільки ними, (а) вік пацієнта старше 75 років або більше, (б) в історії хвороби пацієнта зареєстровані перенесені раніше кровотечі й (в) знижений кліренс креатиніну менше 80 мл/хв або менше 50 мл/хв. Аналогічним чином даний винахід відноситься до лікарського засобу, який призначений для профілактики інсульту у пацієнта, що страждає від миготливої аритмії й в якого є присутнім принаймні один фактора ризику випадків масивних кровотеч, при цьому лікарський засіб включає 110 мг етексилату дабігатрану, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі. Дозу 110 мг можна вводити два рази на добу. Зазначений лікарський засіб можна також використовувати й для пацієнтів, в яких присутні принаймні два фактори ризику випадків масивних кровотеч. Фактори ризику розвитку кровотеч включають, але не обмежуються тільки ними, (а) вік пацієнта старше 75 років або більше, (б) в історії хвороби пацієнта зареєстровані перенесені раніше кровотечі й (в) знижений кліренс креатиніну менше 80 мл/хв або менше 50 мл/хв. У ще одному варіанті здійснення даного винаходу пропонується спосіб профілактики або лікування тромбозу у пацієнта, який потребує зазначеного лікування, а також спосіб зниження ризику випадків масивної кровотечі, геморагічного інсульту, внутрішньочерепного інсульту або смертності у порівнянні зі стандартним лікуванням варфарином, при цьому зазначений спосіб полягає у введенні пацієнтові 110 мг етексилату дабігатрану 2 рази на добу, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, при цьому пацієнт не піддавався хірургічному втручанню протягом 10 діб, 42 діб, 50 діб або 90 діб. Крім того, зазначений спосіб можна використовувати для пацієнта, в якого кліренс креатиніну становить більше 30 мл/хв. Навпроти, важливо відзначити, що можна перервати введення етексилату дабігатрану або його солі, якщо 2 UA 105645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кліренс креатиніну пацієнта становить 30 мл/хв або менше. В одному варіанті зазначеного вище способу випадок масивної кровотечі являє собою кровотечу зі загрозою для життя. В іншому варіанті зазначений спосіб можна використовувати для пацієнта з підвищеним ризиком кровотечі у порівнянні з основною популяцією. У ще одному варіанті зазначеного способу у пацієнта присутній принаймні один фактор ризику випадків масивних кровотеч. У даному винаході пропонується також лікарський засіб для профілактики або лікування тромбозу у пацієнта, який потребує зазначеного лікування, а також спосіб зниження ризику випадків масивної кровотечі, геморагічного інсульту, внутрішньочерепного інсульту або смертності відповідно до описаних вище способів. Описані вище способи можуть крім того включати обстеження пацієнта на наявність випадків кровотеч, яке включає: (а) введення пацієнтові 110 мг етексилату дабігатрану 2 рази на добу, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, (б) обстеження пацієнта на наявність кровотеч і (в) введення пацієнтові 150 мг етексилату дабігатрану 2 рази на добу, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, якщо у ході обстеження у пацієнта не виявлені випадки кровотечі. Стадію обстеження можна проводити протягом принаймні 3 місяців, принаймні 6 місяців або принаймні протягом 1 року. Даний винахід відноситься також до способу профілактики інсульту у пацієнта, в якого є присутнім принаймні один фактор ризику випадків інсульту, тромбозу або емболії, і до способу зниження ризику випадків масивної кровотечі або смертності у порівнянні зі стандартним лікуванням варфарином, при цьому зазначений спосіб полягає у введенні пацієнтові 110 мг етексилату дабігатрану 2 рази на добу, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі. Фактори ризику розвитку інсульту відомі лікарям-терапевтам, а також описані нижче. В одному варіанті зазначеного вище способу випадок масивної кровотечі являє собою кровотечу зі загрозою для життя. В іншому варіанті зазначеного способу пацієнт страждає від миготливої аритмії. Зазначені способи можуть, крім того, включати обстеження пацієнта на наявність випадків кровотечі, яке включає: (а) введення пацієнтові 110 мг етексилату дабігатрану 2 рази на добу, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, (б) обстеження пацієнта на наявність випадків кровотеч і (в) введення пацієнтові 150 мг етексилату дабігатрану 2 рази на добу, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, якщо у ході обстеження у пацієнта не виявлений ризик випадків масивної кровотечі. Стадію обстеження можна проводити протягом принаймні 3 місяців, принаймні 6 місяців або принаймні протягом 1 року. В одному об'єкті даного винаходу пропонується спосіб профілактики або лікування тромбозу у пацієнта, який потребує зазначеного лікування, при цьому зазначений спосіб полягає у введенні пацієнтові 110 мг етексилату дабігатрану 2 рази на добу, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, а стан пацієнта не відповідає умовам, необхідним для стандартного лікування варфарином. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується спосіб профілактики або лікування тромбозу у пацієнта, який потребує зазначеного лікування, при цьому зазначений спосіб полягає у введенні пацієнтові 110 мг етексилату дабігатрану 2 рази на добу, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, причому пацієнтові протипоказане стандартне лікування варфарином. Відповідно до одного з будь-яких способів, описаних вище, етексилат дабігатрану, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, можна вводити протягом принаймні 3 місяців, принаймні 6 місяців, принаймні 9 місяців, принаймні 12 місяців або принаймні 48 місяців. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу зниження ризику негативних ефектів у пацієнта, що перебуває у стані після курсу лікування варфарином, при цьому зазначений спосіб включає: (а) переривання введення варфарину пацієнтові й (б) введення пацієнтові 110 мг етексилату дабігатрану 2 рази на добу, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті станом є профілактика інсульту при миготливій аритмії (ПІМА). В іншому варіанті негативним ефектом є кровотеча. Ще один варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу профілактики інсульту у пацієнта, який страждає від миготливої аритмії, при цьому зазначений спосіб полягає у введенні пацієнтові 110 мг етексилату дабігатрану 2 рази на добу, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, і зміні дози при необхідності підтримки рівня дабігатрану у плазмі пацієнта в інтервалі приблизно від 20 нг/мл приблизно до 180 нг/мл, при цьому пацієнт піддається зниженому ризику випадків масивних кровотеч у порівнянні зі стандартним лікуванням варфарином. Рівні дабігатрану у плазмі можуть становити приблизно від 43 нг/мл приблизно до 143 нг/мл, приблизно від 50 нг/мл приблизно до 120 нг/мл, приблизно від 50 нг/мл 3 UA 105645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приблизно до 70 нг/мл або приблизно від 60 нг/мл приблизно до 100 нг/мл, а рівні дабігатрану у плазмі можна визначати за методикою з використанням стандартизованого ліофілізованого дабігатрану. В іншому варіанті цього способу випадок масивної кровотечі є випадком крововиливу, що загрожує життю. У даному винаході пропонується також спосіб профілактики або лікування тромбозу, а також спосіб зниження ризику випадків масивної кровотечі, геморагічного інсульту, внутрішньочерепного інсульту або смертності у пацієнта, який потребує зазначеного лікування, при цьому зазначений спосіб полягає у введенні пацієнтові 110 мг етексилату дабігатрану 2 рази на добу, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, і зміні дози при необхідності підтримки рівня дабігатрану у плазмі в інтервалі приблизно від 20 нг/мл приблизно до 180 нг/мл, при цьому пацієнт піддається зниженому ризику масивних кровотеч у порівнянні зі стандартним лікуванням варфарином, при цьому пацієнт не піддавався хірургічному втручанню протягом 10 діб, 42 діб, 50 діб або 90 діб. Рівні дабігатрану у плазмі можуть становити приблизно від 43 нг/мл приблизно до 143 нг/мл, приблизно від 50 нг/мл приблизно до 120 нг/мл, приблизно від 50 нг/мл приблизно до 70 нг/мл або приблизно від 60 нг/мл приблизно до 100 нг/мл, а рівні дабігатрану у плазмі можна визначати за методикою з використанням стандартизованого ліофілізованого дабігатрану. В одному варіанті зазначеного способу випадок масивної кровотечі являє собою загрозу життю. Інший об'єкт даного винаходу відноситься до застосування етексилату дабігатрану, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування миготливої аритмії, при цьому етексилат дабігатрану вводять у дозі 110 мг 2 рази на добу, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі. Відповідно до зазначеного способу етексилат дабігатрану, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, можна вводити протягом принаймні 3 місяців, принаймні 6 місяців, принаймні 9 місяців, принаймні 12 місяців, принаймні 48 місяців або 10 років. В іншому варіанті даного винаходу пропонується лікарська форма, що містить 110 мг етексилату дабігатрану, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, для лікування миготливої аритмії. Даний винахід відноситься також до лікарського засобу для лікування миготливої аритмії, біоеквівалентність якого становить від 80 до 125% у відношенні зазначеної лікарської форми при введенні 2 рази на добу. Даний винахід включає також набір, що включає: (а) лікарський засіб, який призначений для лікування миготливої аритмії, що містить тверді лікарські форми, які містять по 110 мг етексилату дабігатрану, необов'язково у формі його фармацевтично прийнятної солі, та (б) інструкції зі застосування однієї твердої лікарської форми 2 рази на добу. В одному варіанті даного винаходу пропонується лікарський засіб для профілактики інсульту у пацієнтів із миготливою аритмією й ризиком інсульту, що включає фіксовані дози дабігатрану, еквівалентні 110 мг етексилату дабігатрану 2 рази на добу, при цьому первинний параметр випадків інсульту або системної емболії характеризується не меншою ефективністю у порівнянні з демаскованим скоректованим лікуванням варфарином протягом середнього періоду обстеження інсульту 2,0 років або системної емболії, і не меншою ефективністю у порівнянні зі стандартним лікуванням варфарином, при цьому переважно первинний параметр становить 1,70% на рік при лікуванні варфарином у порівнянні з 1,55% на рік при лікуванні дабігатраном (відносний ризик 0,91, з довірчим інтервалом 95% становить від 0,75 до 1,12, р (не менша ефективність < 0,001). В іншому варіанті даного винаходу пропонується лікарський засіб для лікування інсульту у пацієнтів із миготливою аритмією й ризиком інсульту, що включає фіксовані дози дабігатрану, еквівалентні 110 мг етексилату дабігатрану 2 рази на добу, зі зниженим первинним параметром результату масивних кровотеч, у порівнянні з результатом демаскованого скоректованого лікування варфарином протягом середнього періоду обстеження пацієнта 2,0 років, при цьому переважно первинний параметр масивної кровотечі становить 3,46% на рік при лікуванні варфарином у порівнянні з 2,74% на рік при лікуванні етексилатом дабігатрану (110 мг, р = 0,002). У ще одному варіанті даного винаходу пропонується лікарський засіб для лікування миготливої аритмії у пацієнтів із ризиком інсульту, що включає фіксовані дози дабігатрану, еквівалентні 110 мг етексилату дабігатрану 2 рази на добу, зі зниженим первинним параметром смертності, у порівнянні з результатом демаскованого скоректованого лікування варфарином протягом середнього періоду обстеження 2,0 років, при цьому переважно первинний параметр смертності становить 4,13% на рік при лікуванні варфарином у порівнянні з 3,74 % на рік при лікуванні етексилатом дабігатрану (110 мг, р 3× ВМН і біл >2× ВМН протягом 30 діб АЛТ або >2× ВМН AЛТ або АСТ >3× ВМН AЛТ або АСТ >5× ВМН 50 мг 50 мг 150 мг 150 мг 300 мг один раз двічі на двічі на на добу на добу на добу добу добу 1 105 103 90 356 300 мг двічі на добу 162 Загальне число 432 0,05 23,51 58,52 198,68 683,88 82,01 1046,66 0 0 3(5,1) 5(2,5) 29(4,2) 10(12,2) 44(4,2) 0 0 3(6,5) 3(2,1) 18(3,2) 4(6,3) 26(3,2) 0 0 0 2(3,6) 11(8,7) 6(32,7) 19(8,5) 0 3(12,8) 3(5,1) 5(2,5) 7(1,0) 1(1,2) 20(1,9) 0 0 0 0 1(0,1) 0 1(0,1) 0 0 0 1(0,5) 6(0,9) 0 7(0,7) 0 2(8,5) 0 1(0,5) 7(1,0) 1(1,2) 11(1,1) 0 5(21,3) 8(13,7) 19(9,6) 67(9,8) 21(25,6) 120(11,5) 0 0 0 1(0,5) 3 (0,4) 0 4 (0,4) 0 0 0 0 0 0 2(3,4) 0 0 3(1,5) 3(1,5) 3(1,5) 21(3,1) 13(1,9) 7(1,0) 4(4,9) 2(2,4) 1(1,2) 30(2,9) 18(1,7) 11(1,1) AЛТ - аланінтрансаміназа, АСТ - аспартаттрансаміназа, біл - загальний білірубін, ЦНС центральна нервова система, ВМН - верхня межа норми 10 15 20 Дані, представлені у таблиці 1, ілюструються на фіг.1. У ході випробувань у 18 пацієнтів (1,7% на рік) спостерігався підвищений рівень печінкових трансаміназ, АСТ або АЛТ >3× ВМН, з них в 11 пацієнтів (1,1% на рік) спостерігався рівень трансаміназ (AСТ або АЛТ) >5× ВМН. У чотирьох пацієнтів (0,4% на рік) спостерігалося супутнє підвищення білірубіну >2× ВМН і трансамінази >3× ВМН протягом 30 днів. Всі описані випадки спостерігалися через інші клінічні причини. У всіх 9 з 18 випадків АЛТ або АСТ >3× ВМН після обстеження був поставлений пояснювальний клінічний діагноз. У 10 з 16 випадків лікування порушення функції печінки були пов'язані з продовженням введення дабігатрану, а у 5 випадках порушення спостерігалися після припинення введення дабігатрану, один пацієнт із порушеною функцією печінки під час лікування вмер від серцевої недостатності й сепсису, що було пов'язане з порушеннями функції печінки. Другий пацієнт із невідомим результатом завершив лікування дабігатраном (через кровотечу) за три тижні до розвитку порушень функцій печінки (після завершення лікування). Докладний опис індивідуальних пацієнтів із порушеннями функції печінки й іншими гепатобіліарними порушеннями, представлений у таблиці 2. 25 16 UA 105645 C2 Таблиця 2 Пацієнти з порушеннями функції печінки Порушення функції печінки Вік Стать АЛТ AСТ /ВМН /ВМН Інші діагнози Скасування або продовження введення досліджуваного лікарського засобу Кінцевий результат/ коментарі Скасування Видужання Скасування Смертельний випадок Продовження Видужання Переривання Видужання Переривання Видужання (одиничне погіршення) Аденокарцинома підшлункової залози (одиничне погіршення) Жовчнокам'яна хвороба Жовчнокам'яна хвороба Діарея Продовження >5× Сепсис Продовження Видужання Через 2 міс після погіршення функції печінки пацієнт помер від серцевої недостатності Ч >3× 78 Ч >3× 64 Ж >5× >3× 72 Ж >3× >3× 67 Ч >5×# 78 Ж >5× 76 Ч >5×# >5×# 69 Ч >5× >5× 65 Ч >3× 78 Ч 62 81 Ч >5× >3× 74 Ж >3×# >5×# 51 Ч >3× 73 Ч >3× 73 Ж >5×# >5×# 68 Ж >3× 68 Ч >5× 63 Ч >5× (одиничне погіршення) (одиничне погіршення) (одиничне погіршення) Продовження Видужання Продовження Видужання Переривання Видужання Продовження Дабігатран був відмінений у зв'язку з кровотечею за 3 тижні до погіршення функції печінки Видужання Продовження Видужання Продовження Видужання Продовження Видужання Переривання Видужання Переривання Видужання Продовження (одиничне погіршення) Видужання (Скасування) Жовчні камені Жовчнокам'яна хвороба Гепатит Жовчнокам'яна хвороба (одиничне погіршення) (одиничне погіршення) (одиничне погіршення) # з одночасним збільшенням рівня білірубіну >2× ВМН AЛТ - аланінтрансаміназа, AСТ - аспартаттрансаміназа, білірубін - загальний білірубін, Ж жінка, Ч - чоловік, ВМН - верхня межа норми 5 Серйозні побічні дії зареєстровані у 184 пацієнтів (51%), включаючи випадки кровотечі й тромбозу. Найбільше частим видом зареєстрованих побічних ефектів є порушення серцевої діяльності (80 пацієнтів, 22%) з наступними інфекціями (34 пацієнта, 9,4%), розлади нервової системи (33 пацієнта, 9,1%) і розлади шлунково-кишкового тракту (28 пацієнтів, 7,8%). Інших випадків побічних ефектів крім випадків кровотеч і тромбів не спостерігалося. Випадки масивних кровотеч Частота випадків кровотечі збільшувалася пропорційно дозі, що вводиться. Випадки 17 UA 105645 C2 5 10 масивних кровотеч найбільше часто спостерігалися у пацієнтів, яким вводили 150 мг або більше етексилату дабігатрану двічі на добу, найвища частота кровотеч спостерігалася у пацієнтів, яким вводили 300 мг етексилату дабігатрану двічі на добу. Дози 300 мг двічі на добу є нестерпними. При введенні дози у 150 мг двічі на добу випадки масивних кровотеч незначно підвищувалися у порівнянні з попередніми випробуваннями антикоагулянтів у пацієнтів із миготливою аритмією (таблиця 3). Всі п'ять випадків кровотеч із летальним результатом при введенні дабігатрану (0,5% на рік) зареєстровані при введенні 150 мг двічі на добу (4 пацієнта) або при введенні 300 мг на добу (1 пацієнт). Частота випадків внутрішньочерепної кровотечі, 0,4% на рік перебуває у межах інтервалу від 0,1% до 0,6%, у порівнянні з опублікованими величинами у результаті інших антитромбоемболічних випробувань. Спостерігався також підвищений ризик кровотечі при спільному введенні аспірину. У клінічних випробуваннях RELY, описаних докладно нижче, дози аспірину більше 100 мг на добу не допускалися. Таблиця 3 Порівняння попередніх випробувань з МА й випробувань PETRO-Ex SPORTIF III 12 (2003) Випробування лікарського засобу або втручання N, число учасників Вік (середній) Чоловіки Середній період обстеження пацієнтів Інфаркт міокарда Варфарин у порівнянні з Ксимелагатраном SPORTIF V 13 (2005) ACTIVE W 15 (2006) BAFTA 20 (2007) PETRO-Ex Етексилат дабігатрану 150 мг двічі на добу у Клопідрогел + Аспірин ASA порівнянні з 300 Варфарин у аспірин ASA у 75 мг/добу у мг двічі на добу у порівнянні з порівнянні з порівнянні з порівнянні з 300 Ксимелагатраном Варфарином варфарином мг один раз на добу у порівнянні з 150 мг один раз на добу 3407 3922 6706 973 361 ~70 років 69% 71,6 років 69% 70,2 років 66% 81,4 років 55% 69,7 років 73% 1,45 року 1,66 року 1,3 року 2,7 років 2,5 роки 1,1% (ксимелагатран) 0,6% (варфарин) 1,0% (ксимелагатран) 1,4% (варфарин) 0,6% (варфарин) 1,1% (варфарин) 0,7% (етексилат дабігатрану, всі дози) 1,7% (етексилат дабігатрану, всі дози) 2,2% (варфарин) 1,9% (варфарин) 3,2%* (етексилат дабігатрану, 150 мг двічі на добу) 1,5% (варфарин) 1,7% (варфарин) 1,0% (етексилат дабігатрану 150 мг двічі на добу) Порушення 6% 6% функції печінки (ксимелагатран) (ксимелагатран) >3 xВГН (на 100 1% (варфарин) 0,8% (варфарин) пацієнтів на рік) Випадки 1,3% 2,4% масивної (ксимелагатран 36 (ксимелагатран 36 кровотечі (на мг двічі на добу) мг двічі на добу) 100 пацієнтів на 1,7% (варфарин) 3,1% (варфарин) рік) Інсульт і 1,6% 1,6% системна (ксимелагатран 36 (ксимелагатран 36 емболія (на 100 мг двічі на добу) мг двічі на добу) пацієнтів на рік) 2,3% (варфарин) 1,2% (варфарин) *випадки кровотечі без одночасного введення аспірину ACTIVE W: випробування при лікуванні МА клопідрогелем разом із ірбесартаном для профілактики судинних ускладнень, BAFTA випробування у Бірмінгемі при лікуванні МА літніх пацієнтів, PETRO Ex розширені випробування профілактики випадків емболії й тромболії у пацієнтів із персистентною МА, SPORTIF - випробування профілактики інсульту при пероральному введенні інгібітора тромбіну у пацієнтів із МА, ВМН - верхня межа норми 15 Ефективність або випадки тромбоемболії Деякі дані свідчать про те, що етексилат дабігатрану може проявляти ефективність при профілактиці інсульту. У двох найбільших дозах частота інсульту й системної тромбоемболії 18 UA 105645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 становить приблизно 1% на рік, що є найкращим опублікованим результатом для пацієнтів із миготливою аритмією при помірному або високому ризику інсульту. Ці дані є аналогічними або поліпшеними у порівнянні з результатами, отриманими у результаті стандартної пероральної терапії варфарином. У даний момент проводяться великомасштабні випробування у третій фазі з використанням зазначеної дози. Цікаво відзначити, що частота інсультів при введенні дози у 300 мг один раз на добу вище у порівнянні з введенням дози у 150 мг двічі на добу, хоча ці розходження не є статистично значимими. Ризик-користь Дані зазначених тривалих випробувань з відкритою етикеткою з використанням декількох доз етексилату дабігатрану дозволяють оцінювати межі як ефективності, так і безпеки. Дози 150 мг на добу або менше приводять до неприпустимо високої частоти ускладнень тромбоемболії з низькою частотою кровотеч, у той час як дози 600 мг на добу приводять до неприпустимо високої частоти кровотеч, але низькому ризику інсульту. Співвідношення ризик-користь у випадку дози 150 мг двічі на добу поліпшується у порівнянні з введенням дози 300 мг один раз на добу з більше низькою частотою інсультів, але більше високим ризиком кровотечі. При фармакокінетичних дослідженнях розділеної дози спостерігається пік співвідношення концентрації у плазмі 2:1 у порівнянні зі співвідношенням 6:1 у випадку рівної загальної дози, введеної один раз на добу, що є можливим поясненням спостережуваних розходжень. При введенні у дозі 150 мг двічі на добу спостерігається найкращий баланс частоти тромбоемболії й кровотечі. Пацієнтам, в яких є присутнім принаймні один фактор ризику масивної кровотечі, як описано й визначено у даному контексті, переважно вводили етексилат дабігатрану у дозі 110 мг двічі на добу, можливо у формі однієї з його фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. З даних, представлених у таблиці 1 і на фіг. 1, видно, що введення етексилату дабігатрану двічі на добу є кращим. Через досить низьку пероральну біодоступність етексилату дабігатрану з однієї сторони й щодо високого кліренсу дабігатрану з іншого боку, схема введення двічі на добу забезпечує більше постійний рівень концентрації дабігатрану у плазмі. Як показано при прямому порівнянні курсів введення 300 мг один раз на добу й 150 мг двічі на добу, загальне число тромбоемболічних ускладнень знижується при введенні двічі на добу однієї й тієї ж добової дози. У такий спосіб введення двічі на добу є кращим у порівнянні з введенням один раз на добу для порівнянних добових доз. Теж саме відноситься до кращого курсу введення двічі на добу для пацієнтів, в яких є присутнім принаймні один фактор ризику масивної кровотечі, при введенні у дозі від 100 мг до 120 мг двічі на добу. Насамперед кращою є доза 110 мг етексилату дабігатрану при введенні двічі на добу. Дані, представлені у таблиці 1 і на фіг. 1, дозволяють порівняти різні дози етексилату дабігатрану відносно частоти випадків тромбоемболії й ризику масивних кровотеч. Перший параметр представлений у вигляді числа ускладнень тромбоемболії на 100 років, а другий параметр - у вигляді числа випадків кровотеч на 100 років. «Років» або «пацієнто-років» являє собою суму (дата останнього введення лікарського засобу - дата першого введення лікарського засобу + 1) для всіх пацієнтів, що беруть участь у випробуваннях/365,25. При порівнянні даних було встановлено, що при введенні етексилату дабігатрану у дозі 50 мг двічі на добу спостерігається більше 12 випадків на 100 років, що недостатньо для досягнення задовільного зниження випадків тромбоемболії. Крім того, введення етексилату дабігатрану у дозі 300 мг двічі на добу, хоча й знижує частоту випадків тромбоемболії (приблизно 1 випадок на 100 років), але при цьому спостерігається досить висока частота випадків кровотеч (більше 12 на 100 років), що є менше придатним для даної дози у ході довгострокового курсу лікування. Дані свідчать про дві тенденції: у випадку довгострокового введення при зниженні дози від 300 мг двічі на добу до 150 мг двічі на добу число випадків тромбоемболії залишається постійним і на незначному рівні. Число випадків кровотечі значно знижується при зниженні дози від 300 мг двічі на добу до 150 мг двічі на добу. У випадку введення етексилату дабігатрану у дозі 150 мг двічі на добу з однієї сторони забезпечується поліпшений захист від випадків тромбоемболії у порівнянні з дозою 150 мг на добу й 300 мг на добу, з іншого боку, забезпечується поліпшений захист від кровотеч у порівнянні з введенням 300 мг двічі на добу при збереженні того ж рівня захисту від тромбоемболії, що й при введенні 300 мг двічі на добу. З урахуванням постійного рівня поліпшення тромбоемболії при введенні у дозі 150 мг двічі на добу й 300 мг двічі на добу, було встановлено, що у пацієнтів, в яких є присутнім принаймні один фактор ризику масивної кровотечі, подальше зниження дози етексилату дабігатрану від 150 мг двічі на добу до 100-120 мг двічі на добу забезпечує сприятливий баланс між числом випадків тромбоемболії й числом 19 UA 105645 C2 5 10 випадків кровотеч. Було встановлено, що добова доза 110 мг при введенні двічі на добу забезпечує кращий баланс між зниженням (поліпшенням) випадків тромбоемболії й безпекою лікарського засобу, насамперед для пацієнтів, в яких є присутнім принаймні один фактор ризику масивної кровотечі. Таким чином, зазначений вище кращий інтервал доз етексилату дабігатрану від 100 мг двічі на добу до 120 мг двічі на добу, переважно 110 мг двічі на добу є придатним для лікування МА у пацієнтів, в яких є присутнім принаймні один фактор ризику масивної кровотечі протягом 3 місяців, переважно протягом 6 місяців, більше переважно протягом 9 місяців, ще більше переважно протягом 12 місяців, найбільше переважно 24 місяців, переважно 48 місяців і більше переважно протягом 10 або більше років або більше. У зв'язку з природою проліків, курс введення за даним винаходом можна використовувати у випадку інших складних ефірів або солей дабігатрану формули (III) NH2 N CH3 N O R´O N O 15 20 25 30 35 40 45 50 N R N H N (III) де R означає будь-який залишок складного ефіру з молекулярною масою більше 300, переважно формули -C(O)-O-(C1-C8)алкіл або -C(O)-O-(C3-C8)циклоалкіл, причому алкіл необов'язково містить розгалужений або нерозгалужений ланцюг і алкіл і циклоалкіл необов'язково містять замісник R’, що означає -(C1-C8)алкіл або -(C3-C8)циклоалкіл, де алкіл містить розгалужений або нерозгалужений ланцюг і алкіл і циклоалкіл необов'язково заміщені. Будь-який склад або модифікація сполуки формули (I) або (III) з установленою біодоступністю від 80% до 125%, переважно від 80% до 120%, оцінена при введенні етексилату дабігатрану за даним винаходом, може забезпечувати такі ж або порівнянні сприятливі властивості. «Біодоступність» означає результати аналізу для оцінки біоеквівалентності, рекомендованої Керуванням по контролю за харчовими продуктами й лікарськими засобами США або Європейського агентства лікарських засобів, для оцінки й віднесення до класу непатентованих продуктів із посиланням на вже зареєстрований (затверджений) вихідний продукт. Даний винахід також включає стандартну лікарську форму етексилату дабігатрану, що включає від 100 мг до 120 мг, переважно 110 мг, для лікування миготливої аритмії (МА). У кращому варіанті стандартна лікарська форма являє собою тверду форму, таку як таблетка, капсула, гранулят, порошок тощо. Наприклад, зазначені композиції описані у розділі Склади нижче. У найбільше кращому варіанті даного винаходу тверда форма являє собою капсулу, що містить етексилат дабігатрану, нанесений на пелети ядер з винної кислоти. Найбільше кращий варіант даного винаходу описаний нижче у розділі Композиції. Більше 300 суб'єктів повністю завершили випробування РETRO і PETRO-Ex. Зазначені суб'єкти були представниками різних вікових груп і статі й мали різну масу тіла й стан здоров'я. Однак, було встановлено, що результати, описані вище, однаковою мірою відносяться до всіх суб'єктів. Результати клінічних випробувань RELY Випробування RELY (The Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy) являли собою довгострокові рандомізовані випробування, у ході яких проводили порівняння двох доз дабігатрану з варфарином у пацієнтів з МА, в яких був присутній підвищений ризик інсульту. План даних випробувань був опублікований у статті Ezekowitz M.D., Connolly S.J., Parekh A., Reilly P.A., Varrone J., Wang S., Oldgren J., Themeles E., Wallentin L. і Yusuf S., Rationale and design of the RE-LY: Randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared to dabigatran, Am. Heart J., 157, сс. 805-810 (2009), включеної у даний опис як посилання. У ході випробувань на не меншу ефективність 18113 пацієнтів, що страждають миготливою аритмією, із присутністю ризику інсульту рандомізували й пацієнтам наосліп вводили фіксовані дози дабігатрану 110 мг або 150 мг двічі на добу, для порівняння використовували групу, якій вводили варфарин із відкритою етикеткою за скоректованою схемою. Середня тривалість 20 UA 105645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обстеження пацієнтів становила 2,0 роки, а як первинний параметр оцінювали випадки інсульту або системної емболії. Частота первинного параметра становила 1,70% на рік при введенні варфарину й 1,55% на рік при введенні дабігатрану 110 мг (відносний ризик 0,91, довірчий інтервал 95% в інтервалі 0,75-1,12, p [ не менша ефективність]