Спосіб лікування болю, викликаного розладами шлунково-кишкової і сечостатевої систем, з використанням венлафаксину і його похідних

1. Спосіб лікування болю, пов’язаного з функціональним шлунково-кишковим розладом, вибраним з симптоматичної гастроезофагальної рефлексної хвороби (GERD), гіперчутливого стравоходу, невиразкової диспепсії, болю в грудній клітці некардіального характеру, дискінезії жовчних шляхів і дисфункції сфінктера Одді, або сечостатевим розладом, у ссавця, який, по суті, полягає у введенні ссавцю ефективної кількості сполуки формули: І (19) ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 N 81413 R1 R2 A R5 R7 R6 , в якій А являє собою фрагмент формули OR 4 (CH2 )n , де пунктирна лінія означає необов'язкову ненасиченість, і R1 являє собою водень або алкіл, що містить від 1 до 3 вуглецевих а томів; R2 являє собою алкіл, що містить від 1 до 3 вуглецевих а томів; R5 являє собою водень, гідроксил, алкокси, що містить від 1 до 3 вуглецевих атомів, хлор, бром, трифторметил або алкіл, що містить від 1 до 3 вуглецевих а томів; R6 являє собою алкіл, що містить від 1 до 3 вуглецевих атомів, алкокси, що містить від 1 до 3 вуглецевих а томів, хлор, бром, трифторметил або алканоїлокси, що містить від 2 до 3 вуглецевих атомів; R7 являє собою водень або алкіл, що містить від 1 до 3 вуглецевих а томів; або її фармацевтично прийнятну сіль. 3. Спосіб за п. 1 або 2, де R 5 і R6 знаходяться, обидва, в мета-положеннях або один з R 5 або R6 знаходиться в пара-положенні, і n дорівнює 2. 4. Спосіб за п. 2, де сполука являє собою 1-[(2диметиламіно)-1-(4метоксифеніл)етил]циклогексанол або його фармацевтично прийнятну сіль. 5. Спосіб за п. 2, де сполука являє собою 1-[(2диметиламіно)-1-(4гідроксифеніл)етил]циклогексанол або його фармацевтично прийнятну сіль. (1 -[2-(Диметиламіно)-1 -(4метоксифеніл)етил]циклогексанол) або його терапевтично прийнятні солі, в основному, відомий як венлафаксин, і його аналоги розкриті в [патенті США №4535186 (Husbands et al.]. Вказані сполуки, як раніше повідомлялося, корисні як антидепресанти. У [патенті США №4535186] описується отримання венлафаксину і його аналогів і зміст вищезгаданого патенту включений до складу даного опису як посилання. Венлафаксин і його активний метаболіт, Одесметилвенлафаксин, як було показано, являють 4 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де ефективна кількість включає добову дозу від 35 мг/день до приблизно 75 мг/день. 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де ефективна кількість включає добову дозу від приблизно 50 мг/день до приблизно 375 мг/день. 8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де ефективна кількість включає добову дозу від приблизно 75 мг/день до приблизно 200 мг/день. 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, де ссавцем є людина. 10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де функціональний шлунково-кишковий розлад являє собою симптоматичну гастроезофагеальну рефлюксну хворобу (GERD). 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де функціональний шлунково-кишковий розлад являє собою гіперчутливий стравохід. 12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де функціональний шлунково-кишковий розлад являє собою невиразкову диспепсію. 13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де функціональний шлунково-кишковий розлад являє собою біль в гр удній клітці некардіального характеру. 14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де функціональний шлунково-кишковий розлад являє собою дискінезію жовчних шляхів. 15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де функціональний шлунково-кишковий розлад являє собою дисфункцію сфінктера Одді. 16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де функціональний сечостатевий розлад являє собою хронічний біль в ділянці малого таза. 17. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де функціональний сечостатевий розлад являє собою інтерстиціальний цистит. 18. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-5 для отримання лікарського засобу для лікування болю, пов’язаного з функціональним шлунково-кишковим розладом, вибраним з симптоматичної гастроезофагальної рефлексної хвороби (GERD), гіперчутливого стравоходу, невиразкової диспепсії, болю в грудній клітці некардіального характеру, дискінезії жовчних шляхів і дисфункції сфінктера Одді, або сечостатевим розладом, у ссавця. 19. Застосування за п. 18, де розлад є таким, як він визначений в будь-якому з пп. 10-17. собою сильнодіючі інгібітори поглинання моноамінного нейротрансмітера, механізм, що асоціюється з клінічною антидепресантною активністю. Внаслідок своєї нової структури венлафаксин володіє механізмом дії, що не стосується механізму дії інших доступних антидепресантів, таких як дезипрамін, ностриптилін, протриптилін, іміпрамін, амітриптилін, триміпрамін і доксепін. Вважається, що механізм дії венлафаксину пов'язаний з сильним інгібуванням поглинання моноамінних нейротрансмітерів, серотоніну і 5 81413 норепінефрину. У меншій мірі венлафаксин також інгібує повторне поглинання дофаміну, однак, він не володіє інгібуючою активністю відносно моноаміноксидази. О-десметилвенлафаксин, основний метаболіт венлафаксину у людей, демонструє подібний фармакологічний профіль. Здатність венлафаксину інгібувати поглинання норепінефрину і серотоніну (5-НТ), як було передбачено, має ефективністт., яка конкурує або перевершує вказану ефективність трициклічних антидепресантів [Stuart A. Motgomery, M.D., J. Clin. Psychiatry, 54:2, March 1993]. У протилежність класичним трициклічним антидепресантним лікарським засобам (ТСА), венлафаксин фактично не " володіє спорідненістю відносно мускаринових, гістамінергічних або адренергічних рецепторів in vitro. Фармакологічна активність по відношенню до вказаних рецепторів асоціюється з різними антихолінергічними, седативними і кардіоваскулярними впливами, що спостерігаються у разі трициклічних антидепресантних лікарських засобів. Функціональні шлунково-кишкові і сечостатеві розлади включають синдром подразненої товстої кишки, симптоматичний гастроезофагеальний рефлюкс (хвороба GERD), гіперчутливий стравохід, невиразкову диспепсію, торкалгію (біль в гр удній клітці) некардіального характеру, дискінезію жовчних шляхів, дисфункцію сфінктера Одді, інтерстиціальний цистит (хронічний запальний стан сечового міхура) і хронічний біль в ділянці малого таза (включаючи, але не обмежуючись ними, вульводинію, простатодинію, біль в простаті). Функціональні шлунково-кишкові і сечостатеві розлади являють собою хронічні порушення, конкретна структурна, біохімічна або інфекційна етіологія яких не встановлена. Синдром подразненої товстої кишки (IBS), також відомий як "слизовий коліт", являє собою загальний розлад товстої кишки і тонкої кишки, з характерними симптомами абдомінального болю і змінами в кишкових випорожненнях. Пацієнти з IBS звичайно скаржаться на діарею (понос), що чергується із запорами, хоч деякі пацієнти зазнають переважаючий вияв одного або іншого. Інші симптоми, які виявляються при IBS більш часто, ніж при інших шлунково-кишкових розладах, включають здуття живота, ослаблення болю у випадку дефекації, більш часті випорожнення з виникненням болю, прискорені рідкі випорожнення з виникненням болю, відходження слизу і відчуття неповної дефекації. Невиразкова диспепсія являє собою функціональний розлад шлунка і дванадцятипалої кишки і характеризується стійкими (тривалими) або рецидивуючими відчуттями дискомфорту або болю у верхньому відділі черевної порожнини, яке не пов'язане з діареєю або запором. Дискомфорт являє собою негативне відчуття, що характеризується виявом одного або декількох з деякої кількості симптомів, включаючи раннє насичення (early satiety), відчуття ситості або 6 метеоризм (здуття живота), що відбувається після їди. Пацієнти з торакалгією некардіального характеру часто зазнають повторення приступів болю при менших об'ємах розтягнення стравоходу, ніж об'єми (розтягнення стравоходу), необхідні для виникнення болю у людей, що не мають цих симптомів. Походження цього болю може пояснюватися вісцеральною гіперчутливістю . Пацієнти з дискінезією жовчних шля хів, що відчувають біль в правому верхньому квадранті (живота) або епігастральний біль, який може бути блокуючим або продовжується протягом періоду часу від декількох хвилин до декількох годин. Біль може бути безперервним у випадку періодичних загострень. Біль може віддавати назад або до плечей і може супроводжуватися нудотою і блюванням. 12% звертань пацієнтів, які страждають від IBS, за первинною медичною допомогою доводиться на лікарів загальної кваліфікації (терапевтів) і 25-50% візитів вказаних пацієнтів доводиться на гастроентерологів (спеціалізована медична допомога). Хоч IBS вважається безпечним (доброякісним), це захворювання являє собою хронічний рецидивуючий розлад, який істотним чином впливає на якість життя і пов'язаний з високими безпосередніми витратами, включаючи візити до лікаря, дослідження, медикаментозне лікування (придбання лікарських засобів) і втрачений робочий час. Трициклічні антидепресанти, такі як амітриптилін, доксепін і іміпрамін, як було показано, є ефективними для лікування синдрому подразненої товстої кишки. Однак, застосування ТСА обмежене виявом побічних дій, таких як седативний ефект і запор, і необхідністю враховувати безпеку. Повідомлялося також про лікування IBS (препаратами) SSRI. Однак, SSRI, мабуть, не впливають на час переміщення вмісту по всьому кишечнику ні у здорових людей, ні у пацієнтів з IBS, в порівнянні з ТСА, як наприклад, іміпрамін, який пролонгує проходження вмісту через сліпу кишку. Відповідно до даного винаходу пропонується спосіб лікування, профілактики або регулювання розладів функції шлунково-кишкового тракту, включаючи синдром подразненої товстої кишки, хронічний абдомінальний біль і невиразкову диспепсію і супутні симптоми, у ссавців, переважно у людей. Способи даного винаходу включають введення ссавцеві, потребуючому цього лікування, ефективної кількості однієї або декількох сполук з групи заміщених фенетиламінів. Сполуки даного винаходу можуть бути представлені нижченаведеною структурною формулою: 7 81413 в якій А являє собою фрагмент формули де пунктирна лінія означає необов'язкову ненасиченість; R1 являє собою водень або алкіл, що містить від 1 до 6 вуглецеви х атомів; R2 являє собою алкіл, що містить від 1 до 6 вуглецевих а томів; R4 являє собою водень, алкіл, що містить від 1 до 6 вуглецевих а томів, форміл або алканол, що містить від 2 до 7 вуглецеви х атомів; R5 і R6 являють собою, незалежно, водень, гідроксил, алкіл, що містить від 1 до 6 вуглецевих атомів, алкокси, що містить від 1 до 6 вуглецевих атомів, алканоїлокси, що містить від 2 до 7 вуглецевих атомів, ціано, нітро, алкілмеркапто, що містить від 1 до 6 вуглецевих атомів, аміно, алкіламіно, що містить від 1 до 6 вуглецевих атомів; діалкіламіно, де кожна алкільна група містить від 1 до 6 вуглецевих атомів, алканамідо з від 2 до 7 вуглецевих атомів, галоген, трифторметил або будучи разом взяті, метилендіокси; R7 являє собою водень або алкіл, що містить від 1 до 6 вуглецевих атомів; і η являє собою одне з цілих чисел 0, 1, 2, 3 або 4; або їх фармацевтично прийнятну сіль. Більш переважні сполуки, що використовуються в способах даного винаходу, являють собою сполуки формули: в якій А, як визначено вище; R1 являє собою водень або алкіл, що містить від 1 до 3 вуглецеви х атомів; 8 R2 являє собою алкіл, що містить від 1 до 3 вуглецевих а томів; R5 являє собою водень, гідроксил, алкокси, що містить від 1 до 3 вуглецевих атомів, хлор, бром, трифторметил або алкіл, що містить від 1 до 3 вуглецевих а томів; R6 являє собою алкіл, що містить від 1 до 3 вуглецевих атомів, алкокси, що містить від 1 до 3 вуглецевих а томів, хлор, бром, трифторметил або алканоїлокси, що містить від 2 до 3 вуглецевих атомів; R7 являє собою водень або алкіл, що містить від 1 до 3 вуглецеви х атомів; або їх фармацевтично прийнятну сіль. Найбільш переважні сполуки, що використовуються в способах даного винаходу, являють собою сполуки, в яких R5 і R6 знаходяться обидва в мета-положеннях або один з R5 або R6 знаходиться в пара-положенні і n дорівнює 2. Особливий інтерес представляють сполуки 1[(2-диметиламіно)-1-(4метоксифеніл)етил]циклогексанол і 1-[(2диметиламіно)-1-(4гідроксифеніл)етил]циклогексанол і їх енантіомери і їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки, в яких R4 являє собою форміл або алканоїл, що містить від 2 до 7 вуглецевих атомів, як було встановлено, не є такими ж активними (сильнодіючими), як відповідні похідні, які несуть вільну гідроксигрупу. Однак, при тривалій терапії ацилокси-похідні можуть діяти як проліки, оскільки ацильна група видаляється in vivo або за допомогою кислотного гідролізу в шлунку, або внаслідок дії ферменту. Фармацевтично прийнятні адитивні солі кислоти основних сполук даного винаходу звичайно отримують шляхом взаємодії вільної основи з еквівалентною кількістю будь-якої кислоти, яка утворює нетоксичну сіль. Ілюстративні кислоти являють собою або неорганічні, або органічні кислоти, включаючи хлористоводневу, бромистоводневу, фумарову, малеїнову, янтарну, сірчану, фосфорну, винну, оцтову, лимонну, ща влеву і подібні кислоти. У разі парентерального введення переважне застосування водорозчинних солей, хоча будь-яку вільну основу фармацевтично прийнятних солей застосовують для перорального або парентерального введення антидепресантних лікарських засобів даного винаходу. Передбачається, що галоген-замісник, що являє собою R5 або R6, включає хлор, бром, йод або фтор-замісники. Фармацевтичні композиції, що містять сполуки даного винаходу, можна вводити суб'єктам відповідно до винаходу. Активний компонент може бути сформульований (складений в рецептуру) в будь-яку із звичайних пероральних лікарських форм, включаючи таблетки, капсули і рідкі препарати, такі як еліксири і суспензії, що містять різні барвники, ароматизуючі, стабілізуючі речовини і речовини, що маскують смак. У разі сформулювання пероральних лікарських форм, активний компонент може бути змішаний з різними звичайними (допоміжними) речовинами для 9 81413 таблетування, такими як крохмаль, карбонат кальцію, лактоза, сахароза і фосфат кальцію, для полегшення протікання процесу таблетування або капсулювання. Якщо потрібно, як добавка може бути введений стеарат магнію, який забезпечує корисну функцію змащування. Активні компоненти можуть бути розчинені або суспендовані в фармацевтично прийнятному стерильному рідкому носії, такому як стерильна вода, стерильний органічний розчинник або суміші з обох. Переважно, рідкий носій являє собою носій, прийнятний для парентеральної ін'єкції. У тому випадку, коли активний компонент володіє достатньою розчинністю, його можна розчинити в звичайному фізіологічному розчині як носій; якщо активний компонент є надто нерозчинним для цього, його можна розчинити у прийнятному органічному розчиннику, наприклад, водних розчинах пропіленгліколю або поліетиленгліколю. Звичайно прийнятним є водний пропіленгліколь, що містить від 10 до 75% мас, гліколю. У інших випадках, інші композиції можна отримати шляхом Диспергування тонкоподрібненого активного" компонента у водному розчині крохмалю або натрій-карбоксиметилцелюлози або у прийнятному маслі, наприклад арахісовому маслі. Рідкі фармацевтичні композиції, які являють собою стерильні розчини або суспензії, можуть бути використані за допомогою внутрішньом'язової, інтраперитонеальної або підшкірної ін'єкцій. Переважно фармацевтична композиція знаходиться в стандартній лікарській формі, наприклад, у вигляді таблеток або капсул. У вказаній формі композиція поділена на стандартні дози, що містять відповідні кількості активного компонента; стандартні лікарські форми можуть представляти композиції у вигляді упаковок, наприклад, пакетовані порошки або пляшечки (флакони) або ампули. Стандартна лікарська форма може являти собою капсулу, саше або таблетку, або вона може представляти відповідне число будь-якої з них в одній упаковці. Кількість активного компонента в стандартній дозі композиції може варіюватися або регулюватися від 2мг або менше до 50мг або більше, відповідно до конкретної необхідності і активності активного компонента. Звичайна пероральна рекомендована доза венлафаксину для людей може складати від близько 75 до близько 200мг/день і вищезгадану дозу можна вводити у вигляді розділеної на два або три прийоми, переважно з їжею при введенні перорально. Максимальна рекомендована добова доза для людей звичайно складає близько 375мг, однак, для фа хівця в даній галузі очевидно, що доза, згідно з даним винаходом, буде визначатися специфічними обставинами, відповідними кожному конкретному випадку. Фахівцеві в даній галузі також очевидно, що шляхи введення сполук даного винаходу можуть істотно варіюватися. Крім інших пероральних введень, перевага може бути віддана композиціям уповільненого вивільнення лікарського засобу. Інші прийнятні шляхи можуть включати, але вони не є обмеженням, внутрішньовенні, внутрішньом'язові і інтраперитонеальні ін'єкції, 10 підшкірні імплантати, а також пероральний, сублінгвальний, трансдермальний, місцевий, ректальний, вагінальний і інтраназальний шляхи введення. Крім того, можуть бути використані системи введення, що біоерозуються, небіоерозуються, біодеградуються і небіодеградуються. Необхідно мати на увазі, що даний винахід, як мається на увазі, включає всі способи і Основи для лікування симптомів синдрому подразненої товстої кишки у ссавців, переважно у людей. Для даного винаходу потрібно мати на увазі, що лікування синдрому подразненої товстої кишки включає всі профілактичні, терапевтичні, інгібуючі розвиток (захворювання), що виліковують, що підтримують стан, лікувальні або інші лікування, схеми лікування венлафаксином або введення венлафаксину, які надають бажані впливи на ссавця, що одержує сполуки даного винаходу.