Трициклічні діазепіни, спосіб їх одержання і спосіб лікування з використанням трициклічних діазепінів

1 Трициклічні діазепіни з загальною формулою І Y є п'ятичленним ароматичним (ненасиченим) кільцем, що містить азот, де D, Е і F є вибраними з вуглецю або азоту й де атоми вуглецю можуть бути необов'язково заміщеними галогеном, (С-і-Сз) нижчим алкілом, гідрокси, -СОСІз, -COCF3, О-нижч Rb D / A- -В Формула І, де 7 є радикалом, вибраним із n-, де п є цілим числом 0 або 1, і А-В є радикалом, вибраним із -(CH2)m-NR3-1 -NR3-(CH2)m-, де m є цілим числом від 1 до 2, і радикал (СН.,)—N (СН2)—ОН , -CH 2 -N О . — {СНг)~О-нижч алктіС, С3) О -С—иижч . C H _ N t о -(CH2) є (1) феніл або заміщений феніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з (С-і-Сз) нижчого алкілу, галогену, аміно, ( d Сз) нижчого алкокси або (С-і-Сз) нижчого алкіламшо, (2) 5-членне ароматичне (ненасичене) гетероциклічне кільце, що має один гетероатом, вибраний із О, N, або S, (3) 6-членне ароматичне (ненасичене) гетероциклічне кільце, що має один азот, (4) 5- або 6-членне ароматичне (ненасичене) гетероциклічне кільце, що має два атоми азоту, (5) 5-членне ароматичне (ненасичене) гетероциклічне кільце, що має один атом азоту разом із або одним атомом кисню, або одним атомом сірки, де 5або 6-членні гетероциклічні кільця необов'язково заміщені (С-і-Сз) нижчим алкілом, галогеном або (С-і-Сз) нижчим алкокси, радикал -(CH;) —N J-R« (CH 2 )-N N -CHO, аміно, (Сі-Сз) нижчим алкокси і (С-і-Сз) нижчим алкіламіном, -CONH-fCi-Сз) нижчим алкілом, СОІЧ[нижчим алкілом (Сі-Сз)]2, q дорівнює 1 або 2, Rb є незалежно вибраним із водню, -СНз і -С2Н5, R3 є радикалом формули О -С—Аг де Аг є де R вибирається з (О o> 00 48960 є 5- або 6-членним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має два атоми азоту, де кільце необов'язково заміщене (Сі-Сз) нижчим алкілом, галогеном або (Сі-Сз) нижчим алкокси 7 Сполука згідно з п 1, де радикал R " Rs де L є О, S, SO, SO2, -CO-, -CH2-, -C = C-; K' є CH або N, X є О, S, N-нижчим алкілом (Cr Сз) і W вибирається з О, S, NH, N-нижчого алкілу(Сі-Сз) і N-бензилу, R4 вибирається з водню, нижчого алкілу (Сі-Сз), СО-нижчого алкілу (Сі-Сз), R5 вибирається з водню, нижчого алкілу (Сі-Сз), нижчого алкокси (Сі-Сз), -О-СЬЬ-СЬ^СЬЬ і галогену, R7 вибирається з водню, нижчого алкілу (СіСз), галогену, О-нижчого алкілу (Сі-Сз) і CF3, R8 і R9 є незалежно вибраними з водню, нижчого алкілу (Сі-Сз), -S-нижчого алкілу (Сі-Сз), галогену, -NH-нижчого алкілу (С г Сз), -OCF3, -OH, -CN, -SCF3, -NO2, - NH2, О-нижчого алкілу (С Г С 3 ), СОнижчого алкілу (Сі-Сз) і CF3, і їх фармацевтично прийнятні солі 2 Сполука згідно з п 1,деА-Вє -NR3-(CH2)m3 Сполука згідно з п 1, де радикал є 5-членним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має один атом азоту разом або з одним атомом кисню, або одним атомом сірки, де 5-членне гетероциклічне кільце необов'язково заміщене (Сі-Сз) нижчим алкілом, галогеном або (Сі-Сз) нижчим алкокси 8 Сполука згідно з п 1, де радикал » —С—О-нижч з), —{CH2)FN4 Rb ' Г~\ є п'ятичленним ароматичним (ненасиченим) кільцем, що містить азот, де D, Е і F є атомами вуглецю, де один з атомів вуглецю необов'язково заміщений замісником, вибраним із галогену, (СіСз) нижчого алкілу, гідрокси, -СОСІз, -COCF3, (CH 2 )r-N є фенілом або заміщеним фенілом, необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з (Сі-Сз) нижчого алкілу, галогену, аміно, (СіСз) нижчого алкокси або (Сі-Сз) нижчого алкіламшо 4 Сполука згідно з п 1, де радикал -(СН г ) —(СН2}—ОН , О ~(СН 2 )—О-нижч і? —CH^N —С—нижч ^ / . є 5-членним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має один гетероатом, вибраний із О, N або S, необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з необов'язково заміщеного (Сі-Сз) нижчого алкілу, галогену або (Сі-Сз) нижчого алкокси 5 Сполука згідно з п 1, де радикал с -CH2-N4 н J -CHO, аміно, (Сі-Сз) нижчого алкокси і (Сі-Сз) нижчого алкіламшо, -СОІ\ІН-(Сі-Сз) нижчого алкілу, СОН[нижчого алкілу (Ci-C3)h, q дорівнює 1 або 2, Rb є незалежно вибраним із водню, -СНз і -С2Н5 N _ R -(CHJ—N 9 Сполука згідно з п 1, де радикал є 6-членним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має один атом азоту, де кільце необов'язково заміщене (Сі-Сз) нижчим алкілом, галогеном або (Сі-Сз) нижчим алкокси 6 Сполука згідно з п 1, де радикал є п'ятичленним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, у котрому D є азотом і Е і F є вуглецем, де один з атомів вуглецю необов'язково 48960 заміщений замісником, вибраним із галогену, (Сг Сз) нижчого алкілу і (Сі-Сз) нижчого алкокси 10 Сполука згідно з п 1, де Y є -(Cbbjn-, n дорівнює 0 або 1, де радикал є фенілом або заміщеним фенілом, необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з (С-і-Сз) нижчого алкілу, галогену, аміно, (Сг Сз) нижчого алкокси або (С-і-Сз) нижчого алкіламшо, радикал зково заміщений замісником, вибраним із галогену, (С-і-Сз) нижчого алкілу і (Сі-Сз) нижчого алкокси 12 Сполука згідно з п 1, де Y є -( дорівнює 0 або 1, де радикал є 5-членним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має один гетероатом, вибраний із О або S, де кільце необов'язково заміщене (С-і-Сз) нижчим алкілом, галогеном або (СіСз) нижчим алкокси, радикал Е Е є п'ятичленним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, у якому D, Е і F є атомами вуглецю, де один з атомів вуглецю необов'язково заміщений замісником, вибраним із галогену, (СіСз) нижчого алкілу, гідрокси, -СОСІз, -COCF3, П —С—О-иижч агиші(С,-С,), ' *• yRb —(СН.)—N ^ в \ (СН22) Н )—\\ р о (СН2)ГОН , — с -CHrN , —(СН г )—N 0-ншч CHrN }, -CH=-N -CHO, аміно, (Сі-Сз) нижчого алкокси і (С-і-Сз) нижчого алкіламшо, -СОМН-(Сі-Сз) нижчого алкілу, СОЫ[нижчого алкілу (Сі-Сз)Ь, q дорівнює 1 або 2, Rb є незалежно вибраним із водню, -СНз і -С2Н5 11 Сполука згідно з п 1, де Y є -(Cbbjn-, n дорівнює 0 або 1, де радикал / N -R4 , —(CH2): є фенілом або заміщеним фенілом, необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з (С-і-Сз) нижчого алкілу, галогену, аміно, (СіСз) нижчого алкокси або (С-і-Сз) нижчого алкіламшо, радикал ) (СН 2 )—N О-нижч , „ „ , ., (ОН,)—N N N^ є п'ятичленним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, де D, Е і F є атомами вуглецю, де один з атомів вуглецю необов'язково заміщений замісником, вибраним із галогену, (С-і-Сз) нижчого алкілу, гідрокси, -СОСІз, -COCF3, Е є п'ятичленним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, де D є азотом, а Е і F є атомами вуглецю, де один з атомів вуглецю необов'я (СН 2 )—ОН , / (СН,) ,) О , -(СН 2 )-О-нижч алкіл(С,-С3), алк1л(СгС3), - C H r N^ N -CHrN -(CHJ-N 2q '> N-R, -(СН2) / ~ \ -CHO, аміно, (Сі-Сз) нижчого алкокси і (С-і-Сз) нижчого алкіламшо, -СОМН-(Сі-Сз) нижчого алкілу, СОЫ[нижчого алкілу (Сі-Сз)Ь, q дорівнює 1 або 2, Rb є незалежно вибраним із водню, -СНз і -С2Н5 13 Сполука згідно з п 1, де Y є -(СНгіп-, п дорівнює 0 або 1, де радикал є 5-членним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має один гетероатом, вибраний із О або S, де кільце необов'язково заміщене (С-і-Сз) нижчим алкілом, галогеном або (СіСз) нижчим алкокси, радикал 48960 є п'ятичленним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, де D є азотом, а Е і F є атомами вуглецю, де один з атомів вуглецю необов'язково заміщений замісником, вибраним із галогену, (С-і-Сз) нижчого алкілу і (С-і-Сз) нижчого алкокси 14 Сполука згідно з п 1 вибрана серед сполук із загальною формулою І де R вибирається з Формула де 7 є -(СН2)п-, де п=0 або 1, А-В є радикалом, вибраним із -(CH2)m-NR3- і -NR3(СН2)т-, де т є 1 або 2, і радикал R7 R" R6 де L є О, S, SO, SO2, -CO-, -CH2-, -C є 6-членним ароматичним (ненасиченим) кільцем, що має один азот, радикал є п'ятичленним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним азотовмісним кільцем, де D, Е і F є атомами вуглецю, де атоми вуглецю можуть бути необов'язково заміщені замісником, вибраним серед галогену, (С-і-Сз) нижчого алкілу, гідрокси, СОСІз, -COCF3, О-нижч ~(CH 2 )~N (СН2)—ОН , —(СН•г>ц г) \ м о —С—нижч алкіл{С,-С3), "(СЮ; K' є CH або N, X є О, S, N-нижчим алкілом ( d Сз) і W вибирається з О, S, NH, N-нижчого алкілу (С-і-Сз) і N-бензилу, R4 вибирається з водню, нижчого алкілу (С-і-Сз), СО-нижчого алкілу (Сі-Сз), R5 вибирається з водню, нижчого алкілу (С-і-Сз), нижчого алкокси (Сі-Сз), -О-СНг-СН^СНг і галогену, R7 вибирається з водню, нижчого алкілу (СіСз), галогену, О-нижчого алкілу (С-і-Сз) і CF3, R8 і R9 є незалежно вибраними з водню, нижчого алкілу (С-і-Сз), -S-нижчого алкілу (Сі-Сз), галогену, -NH-нижчого алкілу ( С Г С 3 ) , -OCF 3 , -OH, -CN, -SCF 3 , -NO 2 , -NH 2 , О-нижчого алкілу ( С Г С 3 ) , СОнижчого алкілу (Сі-Сз) і CF3, і їх фармацевтично прийнятних солей 15 Сполука згідно з п 1 вибрана серед сполук із загальною формулою І алмл(С,-С3), -CHrN = C-; Y J, / -В Формула І, де 7 є -(СН2)п-, де п=0 або 1, А-В є радикалом, вибраним із -(CH2)m-NR3- і -NR3(СН2)т-, де т є 1 або 2, і радикал -СНО, аміно, (Сі-Сз) нижчого алкокси і (С-і-Сз) нижчого алкіламшо, -СОІЧЬЦСі-Сз) нижчого алкілу, СОІЧ[нижчого алкілу (Сі-Сз)]2, q дорівнює 1 або 2, Rb є незалежно вибраним із водню, -СНз і -C2Hs, R3 є радикалом формули є 6-членним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має один азот, радикал 48960 є п'ятичленним ароматичним (ненасиченим) азотовмісним гетероциклічним кільцем, де D є азотом, а Е і F є атомами вуглецю, де атоми вуглецю можуть бути необов'язково заміщені замісником, вибраним серед галогену, (С-і-Сз) нижчого алкілу, 3 (С-і-Сз) нижчого алкокси, R є радикалом формули ff д _ АГ де Аг є ТУ R7 R7 де R вибирається з де L є О, S, SO, SO2, -CO-, -CH2-, -С 1 = C-; K є CH або N, X є О, S N-нижчим алкілом (CiСз) і W вибирається з O, S, NH, N-нижчого алкілу(Сі-Сз) і N-бензилу, R4 вибирається з водню, нижчого алкілу (С-і-Сз), СО-нижчого алкілу (Сі-Сз), R5 вибирається з водню, нижчого алкілу (С-і-Сз), нижчого алкокси (Сі-Сз), -О-СЬЬ-СЬ^СЬЬ і галогену, R7 вибирається з водню, нижчого алкілу (СіСз), галогену, О-нижчого алкілу (Сі-Сз) і CF3, R8 і R є незалежно вибраними з водню, нижчого алкілу (Сі-Сз), -S-нижчого алкілу (Сі-Сз), галогену, -NH-нижчого алкілу (С Г С 3 ), -OCF3, -OH, -CN, -SCF3, -NO2, - NH2, О-нижчого алкілу (С Г С 3 ), СОнижчого алкілу (Сі-Сз) і CF3, і їх фармацевтично прийнятних солей 16 Сполука згідно з пунктом 11, вибрана із групи, яка включає 10,11 -дипдро-10-[4-(2-тієніл)бензоіл]-5Нпіроло[2,1-с][1,4]бензодіазепш, 10,11 -дипдро-10-[4-(2-нітрофеніл)бензоіл]-5Нпіроло[2,1-с][1,4]-бензодіазепін, 10,11 -дипдро-10-[4-(3,5-дифторфеніл)бензоіл]-5Нпіроло[2,1-с][1,4]бензодіазепш, 10,11 -дипдро-10-[4-(фенілетиніл)-5Н-піроло[2,1 с][1,4]бензодіазепш, 10,11 -дипдро-10-[4-(2-метилфеніл)бензоіл]-5Нпіроло[2,1-с][1,4]-бензодіазепін, 10 10,11-дипдро-3-[(диметиламіно)метил]-10-[4-(2тієніл)бензоіл]-5Н-піроло[2,1-с][1,4]бензодіазепш, 5-([1,1'-біфеніл]-4-ілкарбоніл)-5,10-дипдро-4Нпіразоло[5,1-с][1,4]-бензодіазепш, 10,11 -дипдро-10-[2'-(трифторметил)[1,1 '-біфеніл]4-іл]-карбоніл-5Н-піроло[2,1-с][1,4]бензодіазепш, 10,11 -дипдро-10-[4-(2-піридиніл)бензоіл]-5Нпіроло[2,1-с][1,4]бензодіазепш, 10,11 -дипдро-10-[4-(2-тіазоліл)бензоіл]-5Нпіроло[2,1-с][1,4]бензодіазепш, 10,11 -дипдро-10-[4-[(4-метилфеніл)тю]бензоіл]-5Нпіроло-[2,1-с][1,4]бензодіазепін, 10,11 -дипдро-10-[[4-фенілсульфоніл]бензоіл]-5Нпіроло[2,1-с] [1,4]бензодіазепш, 10,11-дипдро-10-[4-[(4метилфеніл)сульфоніл]бензоіл]-5Н-піроло[2,1с][1,4]бензодіазепш, 10,11 -дипдро-10-[[4'-(2-пропенілокси)[1,1 '-біфеніл]4-іл]карбоніл)-5Н-піроло[2,1-с][1,4]бензодіазепш, 10,11 -дипдро-10-[4-(фенілтю)бензоіл]-5Нпіроло[2,1-с][1,4]бензодіазепш, 10-(4-бензоілбензоіл)-10,11 -дипдро-5Н-піроло[2,1 с][1,4]бензодіазепш, 5-([1,1'-біфеніл]-4-ілкарбоніл)-4,5-дипдропіроло[1,2-а] хіноксалін, 10,11 -дипдро-10-[4-(4-метилфенокси)бензоіл]-5Нпіроло[2,1-с][1,4]бензодіазепш, 10-([1,1 '-біфеніл]-4-ілкарбоніл)-10,11 -дипдро-5Нпіроло[2,1-с][1,4]бензодіазепш 10-([1,1'-біфеніл]-4-ілкарбоніл)-10,11-дипдро-М,Мдиметил-5Н-піроло[2,1-с][1,4]бензодіазепін-3метанамш, 10,11 -дипдро-10-[(4'-пропіл[1,1 '-біфеніл]-4іл)карбоніл]-5Н-піроло[2,1-с][1,4]бензодіазепш, 10,11 -дипдро-10-[5-[(2-тієніл)піридиніл]карбоніл]5Н-піроло[2,1-с][1,4]бензодіазепін 17 Спосіб лікування захворювань, що характеризуються надлишковою нирковою реабсорбцією води, а також застійної серцевої недостатності, цирозу печінки, ниркового синдрому, ураження центральної нервової системи, захворювання легень і ппонатріємм у ссавця, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю, для полегшення стану, вводять 0,5-500 мг/кг ваги тіла сполуки згідно з п 1 18 Спосіб одержання трициклічних діазепінів загальної формули І N / •В Формула І, де 7 є радикалом, вибраним із -(Cbbjn-, де п є цілим числом, 0 або 1, і А-В є радикалом, вибраним із -(CH2)m-NR3-1 -NR3-(CH2)m-, де m є цілим числом від 1 до 2, і радикал 11 48960 є (1) феніл або заміщений феніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи (С-і-Сз) нижчого алкілу, галогену, аміно, (С-і-Сз) нижчого алкокси або (С-і-Сз) нижчого алкіламшо, (2) 5-членне ароматичне (ненасичене) гетероциклічне кільце, що має один гетероатом, вибраний із О, N, або S, (3) 6-членне ароматичне (ненасичене) гетероциклічне кільце, що має один азот, (4) 5- або 6-членне ароматичне (ненасичене) гетероциклічне кільце, що має два атоми азоту, (5) 5-членне ароматичне (ненасичене) гетероциклічне кільце, що має один атом азоту, разом із або одним атомом кисню, або одним атомом сірки, де 5або 6-членне гетероциклічні кільця є необов'язково заміщеними групою (С-і-Сз) нижчим алкілом, галогеном або (С-і-Сз) нижчим алкокси, радикал 12 R7 де R вибирається з R R" 3 де L є О, S, SO, SO2, -CO-, -CH2-, -C є п'ятичленним ароматичним (ненасиченим) азотовмісним кільцем, де D, Е і F є вибраними з вуглецю або азоту і де атоми вуглецю можуть бути необов'язково заміщені галогеном, (С-і-Сз) нижчим алкілом, гідрокси, -СОСІз, -COCF3, в —С—О-кижч. агаіл(С,-С3), —(СН^—^ ~(СН 2 }—г{ О> я R b О-нижч О ^ -С—нижч -CH2 = C-; K' є CH або N, X є О, S, N-нижчим алкілом ( d Сз) і W вибирається з О, S, NH, N-нижчого алкілу (Сі-Сз) і N-бензилу, R4 вибирається з водню, нижчого алкілу (С-і-Сз), СО-нижчого алкілу (Сі-Сз), R5 вибирається з водню, нижчого алкілу (С-і-Сз), нижчого алкокси (Сі-Сз), -О-СН2-СН=СН2 і галогену, R7 вибирається з водню, нижчого алкілу (СіСз), галогену, О-нижчого алкілу (С-і-Сз) і CF3, R8 і R9 є незалежно вибраними з водню, нижчого алкілу (С-і-Сз), -S-нижчого алкілу (Сі-Сз), галогену, -NH-нижчого алкілу (С Г С 3 ), -OCF3, -OH, -CN, -SCF3, -NO2, -NH2, О-нижчого алкілу (С Г С 3 ), СОнижчого алкілу (С-і-Сз) і CF3, який відрізняється тим, що здійснюють взаємодію сполуки формули CH2 •N і • N -(CH 2 ) -CHO, аміно, (С-і-Сз) нижчим алкокси і (Сі-Сз) нижчим алкіламіном , -CONH-fCi-Сз) нижчим алкілом, -СОІ\І[нижчим алкілом (Сі-Сз)]2, q дорівнює 1 або 2, Rb є незалежно вибраним з водню, -СНз і -С2Н5, R3 є радикалом формули О із сполукою формули о Аг G Q , де Аг є де Q є галогеном або активованою групою, яку одержують при перетворенні арилкарбонової кислоти у змішаний ангідрид або при активації пептидзшиваючим реагентом, з одержанням сполук формули І Даний винахід стосується нових непептидних трициклічних антагоністів вазопресину, що вико ристовуються для лікування станів, для яких бажаний знижений рівень вазопресину, таких як за АГ 13 48960 стійна серцева недостатність, для хворобливих станів з підвищеною реабсорбцією води в нирці і станів з підвищеною судинною опірністю і коронарним вазоспазмом Вазопресин вивільняється з заднього гіпофіза або у ВІДПОВІДЬ на підвищену осмомолярність пла зми, що реєструється осморецепторами мозку, або на знижений об'єм крові і тиск крові, які визначаються рецепторами об'єму низького тиску й артеріальними барорецепторами Гормон здійснює свою дію за допомогою двох добре відомих ПІДТИПІВ рецептора рецептор Vi у судинах і рецептор V2 в епітелії нирки Затримка екскреції сечі, опосередковувана V2 рецепторами епітелію нирки, допомагає підтримувати нормальну осмомолярність плазми, об'єм крові і тиск крові Вазопресин залучений у деякі випадки застійної серцевої недостатності, коли підвищена периферична опірність Антагоністи Vi-рецепторів можуть знижувати системний судинний опір, збільшувати серцевий викид і запобігати індукованому вазопресином спазму коронарних судин Таким чином, при індукованих вазопресином станах із підвищеним спільним периферичним опором і порушеним місцевим кровотоком, антагоністи вазопресину можуть бути лікарськими препаратами Антагоністи Vi рецепторів можуть знижувати тиск крові, викликати гіпотензивну дію і бути, таким чином, терапевтичне корисними для лікування деяких типів гіпертонії Блокада V2 рецепторів є корисною при лікуванні захворювань, що характеризуються підвищеною нирковою реабсорбцією вільної води Антидіурез регулюється за допомогою викиду вазопресину (антидіуретичного гормону) із гіпоталамуса, що зв'язується зі специфічними рецепторами тубулярних клітин нирки, що здійснюють абсорбцію води Це зв'язування стимулює аденілатциклазу і призводить до підвищення опосередкованого цАМФ убудовування пор для води в люмінальну поверхню даних клітин V2 антагоністи можуть регулювати затримку рідини при застійній серцевій недостатності, цирозі печінки, нирковому синдромі, ураженнях центральної нервової системи, захворюваннях легень і ппонатріємм Підвищений рівень вазопресину спостерігається при застійній серцевій недостатності, яка більш часто спостерігається у хворих похилого віку Антагоністи V2 вазопресину можуть бути корисними для хворих із ппонатріємічною застійною серцевою недостатністю і підвищеним рівнем вазопресину, сприяючи екскреції вільної води шляхом блокування дії антидіуретичного гормону На основі біохімічної і фармакологічної дій гормону очікується, що антагоністи вазопресину будуть терапевтичне корисними при лікуванні і/або профілактиці гіпертонії, серцевої недостатності, коронарного вазоспазму, ішемії серця, ниркового вазоспазму, цирозу печінки, застійної серцевої недостатності, ниркового синдрому, набряку мозку, ішемії мозку, геморагічного інсульту мозку, тромболітичної кровотечі і станів зрушення затримки води Наступні посилання попереднього рівня техніки описують пептидні антагоністи вазопресину М Manning et al , J Mech Chem , 35,- 382 (1992), М 14 Manning et al , J Med Chem», 35, 3895 (1992), H Gavras and В Lammek , Пагент США 5070187 (1991), M Manning and V H Saywer, Патент США 5055448 (1991), F E All, Патент США 4766108 (1988), R R Rulfolo et al Drug News and Perspective, 4 (4), 217, (May) (1991) P D Williams et al , повідомляли про ефективний гексапептид антагоніст окситоцину [J Med Chem , 35, 3905 (1992)], що також виявляв слабку активність антагоніста вазопресину у зв'язуванні з Vi і V2 рецепторами Пептидні антагоністи вазопресину мають недолік через відсутність активності при прийомі через рот, і багато з цих пептидів не є селективними антагоністами, оскільки вони виявляють також активність часткового агоніста Нещодавно були описані непептидні антагоністи вазопресину Y Yamamura et al , Science, 252, 579 (1991), Y Yamamura et al , Br Д Pharmacol, 105, 787 (1992), Ogava et al , (Otsuka Pharm Co , LTD) ЕР 0514667-АІ, ЕРО 382185-А2, VO 9105549 і Патент США 5258510, ГО 9404525 Yamanouchi Pharm Co Ltd , VO 9420473, WO 9412476, VO 9414796, Fujisava Co Ltd , EP 620216-AI Ogava et al , (Otsuka Pharm Co) ЕР 470514А описують ПОХІДНІ карбостарилу і фармацевтичних композицій, що містять їх Непептидні антагоністи окситоцину і вазопресину описані Merck and Co , М G Bock and P D Williams, ЕР 0533242А, M G Bock et al , ЕР 0533244А, J M Erb, D F Verber, P D Williams, ЕР 0533240А, К Gilbert et al, ЕР 0533243А Народження недоношеної дитини може бути причиною проблем із здоров'ям і смерті, і ключовим медіатором у механізмі пологів є пептидний гормон окситоцин На основі фармакологічної дії окситоцину антагоністи цього гормону використовуються для запобігання передчасних пологів В Е Evans et al , J Med Chem 35, 3S19 (1992), J Med Chem , 36, 3993 (1993) і включені в них посилання Сполуки згідно з даним винаходом є антагоністами пептидного гормону окситоцину і використовуються для регуляції передчасних пологів Даний винахід стосується нових трициклічних похідних, що виявляють активність антагоніста стосовно Vi і/або V2 рецепторів і виявляють активність антагоніста вазопресину in vivo Сполуки виявляють також активність антагоніста стосовно рецепторів окситоцину Даний винахід стосується нових сполук, вибраних із групи із спільною формулою І Y ?о У" -в ФОРМУЛА І, де Y є радикалом, вибраним із -(СН2)П-, де п є цілим числом 0 або 1, і А-В є радикалом, вибраним із -(CH 2 )m-NR 3 -1 -NR 3 -(CH 2 )m-, де m є цілим числом від 1 або 2, і радикал 15 є (1) феніл або заміщений феніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи (С-і-Сз) нижчого алкілу, галогену, аміну, (С-і-Сз) нижчого алкокси або (С-і-Сз) нижчого алкіламіну, (2) 5-членне ароматичне (ненасичене) гетероциклічне кільце, що має один гетероатом, вибраний із O,N, або S, (3) 6-членне ароматичне (ненасичене) гетероциклічне кільце, що має один азот, (4) 5- або 6-членне ароматичне (ненасичене) гетероциклічне кільце, що має два атоми азоту, (5) 5-членне ароматичне (ненасичене) гетероциклічне кільце, що має один атом азоту, разом з або киснем, або атомом сірки, де 5-або 6-членні гетероциклічні кільця є необов'язково заміщеними групою (С-і-Сз) нижчим алкілом, галогеном або (С-і-Сз) нижчим алкокси, радикал N є п'ятичленним ароматичним (ненасиченим)/ кільцем , що містить азот , де D,E і F вибираються з вуглецю або азоту і, де атоми вуглецю можуть бути необов'язково заміщеними замісником, вибраним із галогену, (С-і-Сз) нижчого алкілу, гідрокси, -СОСІз, -COCF3, о ,R -С—О-нижч snidnfC.-C,), -(СН,)—N * і.' п -(снг)Гы і, -