Бензотіазолвмісна композиція з макроголгліцеридом та її застосування

1. Фармацевтична композиція, що містить бензотіазол формули (І): H CN N 2 (19) 1 3 87524 4 Gelucire® 50/13 в кількості від 40 % (мас.) до 80 % 14. Композиція за будь-яким із попередніх пунктів, (мас.) відносно загальної маси композиції. вибрана з групи композицій, які мають такий склад: мезилат 1,3-бензотіазол-2-іл-[2-(4-морфолін-4-ілметилбензилокси)піримідин-4-іл]ацетонітрилу Gelucire® 50/13 мезилат 1,3-бензотіазол-2-іл-[2-(4-морфолін-4-ілметилбензилокси)піримідин-4-іл]ацетонітрилу Gelucire® 50/13 мезилат 1,3-бензотіазол-2-іл-[2-(4-морфолін-4-ілметилбензилокси)піримідин-4-іл]ацетонітрилу Gelucire® 50/13 мезилат 1,3-бензотіазол-2-іл-[2-(4-морфолін-4-ілметилбензилокси)піримідин-4-іл]ацетонітрилу Gelucire® 50/13 Lutrol® F68 мезилат 1,3-бензотіазол-2-іл-[2-(4-морфолін-4-ілметилбензилокси)піримідин-4-іл]ацетонітрилу Gelucire® 50/13 Lutrol® E6000 та мезилат 1,3-бензотіазол-2-іл-[2-(4-морфолін-4-ілметилбензилокси)піримідин-4-іл]ацетонітрилу Gelucire® 50/13 20 % (мас.) 80 % (мас.) 30 % (мас.) 70 % (мас.) 40 % (мас.) 60 % (мас.) 20 % (мас.) 40 % (мас.) 40 % (мас.) 20% (мас.) 40 % (мас.) 40 % (мас.) 5 % (мас.) 95 % (мас.). 15. Застосування композиції за пп. 1-14 для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування розладу, вибраного з групи, яку складають автоімунні розлади, респіраторні розлади, нейродегенеративні захворювання або розлади нейронної системи, запальні розлади, склеродерма та склеродермоподібні розлади, діабет, фіброз, рак та ендометріоз. 16. Застосування за п. 15, причому розлад вибраний з групи, яку складають розсіяний склероз, астма та ревматоїдний артрит. 17. Спосіб одержання композиції за пп. 1-14, який включає такі стадії: одержання бензотіазолу формули (І); додання бензотіазолу формули (І) до розплавленого препарату макрогол-гліцериду. 18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що бензотіазол додають до розплавленого препарату макрогол-гліцериду у порошковій формі при перемішуванні. 19. Спосіб за п. 17 або п. 18, який відрізняється тим, що бензотіазол додають до розплавленого препарату макрогол-гліцериду у порошковій формі при перемішуванні і тим, що він додатково включає такі стадії: охолодження гомогенної розплавленої дисперсії; подрібнення одержаної твердої речовини на частинки. 20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що стадія охолодження являє собою стадію розпилення у атмосфері CO2. 21. Спосіб за пп. 19, 20, який відрізняється тим, що він додатково включає стадію вільного сушіння після стадії подрібнення. 22. Спосіб за п. 17 або п. 18, який відрізняється тим, що бензотіазол додають до розплавленого препарату макрогол-гліцериду у порошковій формі при перемішуванні та тим, що він додатково включає стадію охолодження гомогенної розплавленої дисперсії шляхом розпилювального заморожування. 23. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що бензотіазол додають до розплавленого препарату макрогол-гліцериду у формі водного розчину при перемішуванні. Цей винахід стосується фармацевтичних композицій на основі макрогол-гліцеридів, що містять похідні бензотіазолу. Зокрема, винахід стосується композицій на основі стеароїлмакрогол-гліцеридів, що містять похідні бензотіазолу, способу їх одержання та застосування. Макрогол-гліцериди, тобто насичені полігліколізовані гліцериди - це наповнювачі типу "Gelucire®". Gelucires® є напівтвердими наповнювачами, які одержують шляхом алкоголізу природних олій поліоксіетиленгліколями. Gelucires® являють собою суміш моно-, ди- та тригліцеридів (складні ефіри жирних кислот та гліцерину) та складних моно- та діефірів жирних кислот поліетиленгліколю (PEG або макрогол). Складні ефіри жирних кислот та гліцерину та складні ефіри поліетиленгліколю, присутні у Gelucires®, є похідними вищих жирних кислот (C12-C18). Численна група Gelucires® характеризується широким діапазоном температур плавлення від приблизно 33°С до приблизно 64°С та значеннями показника гідрофільно-ліпофільного балансу (HLB) від приблизно 1 до приблизно 14. Природа та частка кожного компонента є характерними для конкретного різновиду Gelucires®. Різновиди Gelucires® позначаються двома числами, відділеними одне від одного скісною рискою; перше число вказує температуру плавлення, а друге - значення HLB. Gelucires® застосовуються як наповнювачі у різноманітних лікарських формах, наприклад, у препаратах теофіліну (патент США №4,988,679), каптоприлу (патент США 5,433,951) або інгібітора ВІЛ-протеази (Онгст та ін. - Aungsi et аІ., 1994, Bull. Tech. Gattefosse, 87, 49-54). До наявних на ринку Gelucires® належать Gelucire® 44/14, Gelucire® 50/13, Gelucire® 53/10, Gelucire® 50/02, Gelucire® 54/02 (постачається також під назвою Рrесіrol®), Gelucire® 62/05, Gelucire® 64/02 (постачається також під назвою Рrecirol® WL 2155). 5 87524 6 З'ясовано, що похідні бензотіазолу є корисни50/13, Gelucire® 53/10, Gelucire® 50/02, Gelucire® ми при лікуванні різноманітних розладів, напри54/02, Gelucire® 62/05 та Gelucire® 64/02; перевага клад, розладів автоімунної та нейронної систем, а віддається Gelucire® 50/13. також запальних розладів (WO 01/47920, WO Термін "поверхнево-активна речовина" озна03/091249 та WO 03/047570). Перевага віддається чає розчинну сполуку, яка знижує поверхневий пероральному шляху введення, особливо при натяг рідин або знижує міжповерхневий натяг на хронічних розладах. поверхні розділу між двома рідинами або між рідиПредметом цього винаходу є фармацевтичні ною та твердою речовиною; поверхневий натяг є композиції на основі макрогол-гліцеридів, що міссилою, яка діє на поверхню рідини та намагається тять похідні бензотіазолу. Зокрема, винахід стосузменшити площу цієї поверхні до мінімуму. Поверється композицій на основі макрогол-стеароїлхнево-активні речовини іноді застосовуються у гліцеридів, що містять похідні бензотіазолу, спософармацевтичних композиціях, в тому числі у комбів їх одержання та застосування. позиціях для постачання низькомолекулярних ліВідповідно до одного варіанта здійснення цьокарських речовин та поліпептидів, із метою модиго винаходу, запропоновано фармацевтичну комфікування поглинання лікарської речовини або її позицію макрогол-гліцериду, що містить похідні надходження до цільових тканин. До широко відобензотіазолу. мих поверхнево-активних речовин належать поліВідповідно до іншого варіанта здійснення цьосорбати (похідні поліоксіетилену; Твіни), а також го винаходу, запропоновано фармацевтичну комполоксамери. позицію на основі макрогол-гліцериду, що додатТермін "полоксамери" означає блокково містить щонайменше один полоксамер як співполімери полі(етиленоксиду) та понаповнювач. лі(пропіленоксиду), відомі як неіонні поверхневоВідповідно до іншого варіанта здійснення цьоактивні речовини, які надходять на ринок під торго винаходу, запропоновано фармацевтичну комговою назвою "Плуроніки (Pluronics®)". До приклапозицію на основі макрогол-гліцериду, що додатдів полоксамерів належать Полоксамер 407 ково містить щонайменше один полоксамер та (Lutrol® F127 або Pluronic® F127), Полоксамер 338 один поліетиленгліколь як наповнювач. (Lutrol® F108 або Pluronic® F108), Полоксамер 108 За першим аспектом, цей винахід пропонує (Lutrol® F-38 або Pluronic® F-38) та Полоксамер фармацевтичну композицію на основі макрогол188 (Lutrol® F68 або Pluronic® F68); перевага відгліцериду, що містить похідне бензотіазолу фордається Полоксамеру 188 або Полоксамеру 407. мули (І): Термін "лікування" в контексті цього винаходу означає будь-який сприятливий вплив на розвиток захворювання, в тому числі послаблення, зменшення, спад або зниження розвитку патологічного процесу після початку захворювання. Термін "С1-С6-алкіл" означає алкільні групи, 1 де R , G та L визначені в описі винаходу. що містять 1-6 атомів вуглецю. Прикладами знаЗа другим аспектом, цей винахід пропонує чень цього терміну є такі групи, як метил, етил, нспосіб одержання фармацевтичної композиції на пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутп, носнові макрогол-гліцериду, який включає такі етабутил, н-пентил, н-гексил тощо. пи: Термін "арил" означає ненасичену ароматичну - одержання похідного бензотіазолу формули карбоциклічну групу, що містить від 6 атомів до 14 (І); атомів вуглецю і включає один цикл (наприклад, - додання бензотіазолу формули (І) до розфеніл) або кілька конденсованих циклів (наприплавленого препарату макрогол-гліцериду. клад, нафтил). До арилів, яким віддається переваНижче подано визначення термінів, що ознага, належать феніл, нафтил, фенантрил тощо. чають різноманітні хімічні фрагменти та групи, з Термін "С1-С6-алкіларил" означає С1-С6-алкіл, яких складаються сполуки за цим винаходом; ці які має арильний замісник, в тому числі бензил, терміни призначені для однозначного застосуванфенетил тощо. ня в тексті опису та у формулі винаходу, якщо інТермін "гетероарил" означає моноциклічну геше подане в явному вигляді визначення не передтероароматичну групу або біциклічну чи трициклібачає більш широкого значення. чну гетероароматичну групу, що містить конденсоТермін "макрогол-гліцериди" означає насичені вані цикли. До конкретних прикладів полігліколізовані гліцериди, наприклад, стеароїл-, гетероароматичних груп належать факультативно лауроїл-, олеоїл-, лінеоїл-, каприлокапроїлзаміщені піридил, піроліл, фурил, тієніл, імідазомакрогол-гліцериди. Придатними макроголліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, гліцеридами за цим винаходом є Gelucires®. піразоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3Термін "Gelucire®" означає насичений полігліоксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5колізований гліцерид, який являє собою суміш оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазиніл, моно-, ди- та тригліцеридів (складних ефірів жир1,2,3-триазиніл, бензофурил, [2,3них кислот та гліцерину) та складних моно- та діедигідро]бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, фірів жирних кислот поліетиленгліколю (PEG або бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, макроголу). 3Н-індоліл, бензимідазоліл, імідазо[1,2-а]піридил, До прикладів Gelucires® належать Gelucire® бензотіазоліл, бензоксазоліл, хінолізиніл, хіназолі37/02, Gelucire® 37/06, Gelucire® 42/12, Gelucire® ніл, фталазиніл, хіноксалініл, цинолініл, нафтирв44/14, Gelucire® 46/07, Gelucire® 48/09, Gelucire® диніл, пірвдо[3,4-b]піридил, піридо[3,2-b]піридил, 7 87524 8 піридо[4,3-b]піридил, хінолін, ізохіноліл, тетразоалкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6ліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, карбаС6-алкілгетероциклоалкіл". золіл, ксантеніл та бензохіноліл. Термін "С1-С6-алкілацил" означає С1-С6Термін "С1-С6-алкілгетероарил" означає С1-С6алкільні групи, заміщені ацильним замісником, в алкіл, який має гетероарильний замісник, в тому тому числі 2-ацетилетил тощо. числі 2-фурилметил, 2-тієнілметил, 2-(1Н-індол-3Термін "арилацил" означає арильні групи, заіл)етил тощо. міщені ацильним замісником, в тому числі 2Термін "С2-С6-алкеніл" означає алкенільні груацетилфеніл тощо. пи, які за варіантом, якому віддається перевага, Термін "гетероарилацил" означає гетереарил містять 2-6 атомів вуглецю та включають щонайгрупи, заміщені ацильним замісником, в тому числі менше 1 або 2 алкенільні ненасичені зв'язки. До 2-ацетилпіридил тощо. алкенільних груп, яким віддається перевага, налеТермін "С3-С8-(гетеро)циклоалкілацил" ознажать етеніл (-СНСН 2), н-2-пропеніл (аліл, = чає 3-8-членні циклоалкільні або гетероциклоалкіСН2СН= СН2) тощо. льні групи, заміщені ацильним замісником. Термін "С2-С6-алкеніларил" означає С2-С6Термін "ацилокси[група]" означає групу алкенільні групи, заміщені арильним замісником, в OC(O)R, де R є Н, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", тому числі 2-фенілвініл тощо. "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоаТермін "С2-С6-алкенілгетероарил" означає С2лкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або С6-алкенільні групи, заміщені гетероарильним за"С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2місником, в тому числі 2-(3-піридиніл)вініл тощо. С6-алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6Термін "С2-С6-алкініл" означає алкінільні групи, алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1які за варіантом, якому віддається перевага, місС6-алкілгетероциклоалкіл". тять 2-6 атомів вуглецю та включають щонайменТермін "С1-С6-алкілацилокси[група]" означає ше 1 або 2 алкінільні ненасичені зв'язки, до алкініС1-С6-алкільні групи, заміщені ацилоксигрупою, в льних груп, яким віддається перевага, належать тому числі 2-(ацетилоксі)етил тощо. етиніл (-О≡СН), пропаргіл (-СН2С≡СН) тощо. Термін "алкокси[група]" означає групу -O-R, де Термін "С2-С6-алкініларил" означає С2-С6R є "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", алкінільні групи, заміщені арильним замісником, в "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", тому числі фенілетиніл тощо. "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6Термін "С2-С6-алкінілгетероарил" означає С2алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6С6-алкінільні групи, заміщені гетероарильним заміалкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6сником, в тому числі 2-тієнілетиніл тощо. алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1Термін "С3-С8-циклоалкіл" означає насичену С6-алкілгетероциклоалкіл". карбоциклічну групу, що містить 3-8 атомів вуглеТермін "С1-С6-алкілалкоксиІгрупа]" означає С1цю та включає один цикл (наприклад, циклогексил) С6-алкільні групи, заміщені алкоксигрупою, в тому або декілька конденсованих циклів (наприклад, числі 2-етоксіетил тощо. норборніл). До циклоалкілів, яким віддається пеТермін "алкоксикарбоніл" означає групу ревага, належать циклопентил, циклогексил, норC(O)OR, де R є "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2борніл тощо. С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", Термін "С1-С6-алкілциклоалкіл" означає С1-С6"арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкільні групи, заміщені циклоалкільним замісниалкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6ком, в тому числі циклогексилметил, циклопентилалкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6пропіл тощо. алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1Термін "гетероциклоалкіл" означає С3-С8С6-алкілгетероциклоалкіл". циклоалкільну групу, що відповідає поданому виТермін "С1-С6-алкілалкоксикарбоніл" означає ще визначенню, в якій від 1 атому до 3 атомів вугС1-С6-алкільні групи, заміщені алкоксикарбонільлецю замінені гетероатомами, вибраними з групи, ним замісником, в тому числі 2яку складають О, S, NR, де R визначений як во(бензилоксикарбоніл)етил тощо. день або С1-С6-алкіл. До гетероциклоалкілів, яким Термін "амінокарбоніл" означає групу віддається перевага, належать піролідин, піпериC(O)NRR', де кожний з R, R' незалежно один від дин, піперазин, 1-метилпіперазин, морфолін тощо. одного є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", Термін "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл" означає "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоаС1-С6-алкільні групи, заміщені гетероциклоалкільлкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або ним замісником, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил, "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С24-морфолінілметил, (1-метил-4-піперидиніл)метил С6-алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6тощо. алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1Термін "карбокси(л)" означає групу -С(О)ОН. С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкілкарбоксил" означає С1-С6Термін "С1-С6-алкіламінокарбоніл" означає С1алкільні групи, заміщені карбоксильним замісниС6-алкільні групи, заміщені амінокарбонільним ком, в тому числі 2-карбоксіетил тощо. замісником, в тому числі 2Термін "ацил" означає фупу -C(O)R, де R є Η, (диметиламінокарбоніл)етил тощо. "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3Термін "ациламіно[група]" означає групу С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетеNRC(O)R', де кожний з R, R' незалежно один від роарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6одного є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6"С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоа 9 87524 10 лкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2наприклад, групу -OSO2-CF3, "С2-С6-алкеніл", "С2С6-алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1"арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6С6-алкілгетероциклоалкіл". алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6Термін "С1-С6-алкілациламіно[група]" означає алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6С1-С6-алкільні групи, заміщені ациламіногрупою, в алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1тому числі 2-(пропіоніламіно)етил тощо. С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "уреїдо[група]" означає групу Термін "С1-С6-алкілсульфонілоксиігрупа]" NRC(O)NR'R", де кожний з R, R', R" незалежно означає С1-С6-алкільні групи, заміщені сульфоніодин від одного є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6локсигрупою, в тому числі 2алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гете(метилсульфонілоксі)етил тощо. роциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6Термін "сульфоніл" означає групу "-SО2-R", де алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6R вибраний з групи, яку складають Н, "арил", "геалкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6тероарил", "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений алкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6галогенами, наприклад, групу -SO2-CF3, "С2-С6алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл", алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетета де R' і R", спільно з атомом азоту, до якого вони роциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6членний гетероциклоалкільний цикл. алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6Термін "С1-С6-алкілуреїдо[група]" означає С1алкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6С6-алкільні групи, заміщені уреїдогрупою, в тому алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл". числі 2-(N'-метилуреідо)етил тощо. Термін "С1-С6-алкілсульфоніл" означає С1-С6Термін "карбамат" означає групу -NRC(O)OR', алкільні групи, заміщені сульфонільним замісниде кожний з R, R' незалежно один від одного є воком, в тому числі 2-(метилсульфоніл)етил тощо. день, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", Термін "сульфініл" означає групу "-S(O)-R", де "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", R вибраний з групи, яку складають Н, "С1-С6"гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, наалкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6приклад, групу -SO-CF3, "С2-С6-алкеніл", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1"арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6С6-алкілгетероциклоалкіл". алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6Термін "аміно[група]" означає групу -NRR', де алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6кожний з R, R' незалежно один від одного є воалкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1день, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", С6-алкілгетероциклоалкіл". "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", Термін "С1-С6-алкілсульфініл" означає С1-С6"гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкільні групи, заміщені сульфінільним замісниалкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6ком, в тому числі 2-(метилсульфініл)етил тощо. алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6Термін "сульфаніл" означає групи -S-R, де R є алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1Н, "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщені галогенаС6-алкілгетероциклоалкіл", "алкоксигрупа", та де R ми, наприклад, групу -SO-CF3, "С2-С6-алкеніл", "С2та R', спільно з атомом азоту, до якого вони приС6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", єднані, можуть факультативно утворювати 3-8"арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6членний гетероциклоалкільний цикл. алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6Термін "С1-С6-алкіламіноІгрупа]" означає С1алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6С6-алкільні групи, заміщені аміногрупою, в тому алкінілгетероарил", "С2-С6-алкшциклоалюл", "С1числі 2-(1-піролідиніл)етил тощо. С6-алкілгетероциклоалкіл". До сульфанільних груп, Термін "амоній" означає позитивно заряджену яким віддається перевага, належать метилсульгрупу -N+RR'R", де кожний з R, R',R" незалежно фаніл, етилсульфаніл тощо. один від одного є "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", Термін "С1-С6-алкілсульфаніл" означає С1-С6"С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоаалкільні групи, заміщені сульфанільним заміснилкіл", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6ком, в тому числі 2-(етилсульфаніл)етил тощо. алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6Термін "сульфоніламіно[група]" означає групу алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6NRSO2-R', де кожний з R, R' незалежно один від алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1одного є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", С6-алкілгетероциклоалкіл", та де R і R', спільно з "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоаатомом азоту, до якого вони приєднані, можуть лкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або факультативно утворювати 3-8-членний гетероци"С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2клоалкільний цикл. С6-алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6Термін "С1-С6-алкіламоній" означає С1-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1алкільні групи, заміщені амонієм, в тому числі 2-(1С6-алкілгетероциклоалкіл". піролідиніл)етил тощо. Термін "С1-С6-алкілсульфоніламіно[група]" Термін "галоген" означає атоми фтору, хлору, означає С1-С6-алкільні групи, заміщені сульфоніброму та йоду. ламіногрупою, в тому числі 2Термін "сульфонілокси[група]" означає групу (етилсульфоніламіно)етил тощо. OSO2-R, де R вибраний з групи, яку складають Н, 11 87524 12 Термін "аміносульфоніл" означає групу -SO2аскорбат, цинамоат, манделоат та дифенілацеNRR', де кожний з R, R' незалежно один від одного тат). є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6Термін "енантіомерний надлишок (ее)" стосуалкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", ється продуктів, одержаних шляхом асиметрично"арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6го синтезу, тобто синтезу із застосуванням нераалкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6цемічних вихідних матеріалів та/або реагентів або алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6синтезу, який включає щонайменше одну енатнтіалкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл ", "С1оселективну стадію, причому одержують надлиС6-алкілгетероциклоалкіл ". шок одного енантіомеру порядку щонайменше Термін "С1-С6-алкіламіносульфоніл" означає 52% ее. С1-С6-алкільні групи, заміщені аміносульфонільТермін "інтерферон" або "IFN", що вживається ним замісником, в тому числі 2у цьому описі, означає будь-яку сполуку, що у лі(циклогексиламіносульфоніл)етил тощо. тературі визначається як такий агент, і включає, Термін "заміщений або незаміщений": якщо наприклад, інтерферони будь-яких типів, згадані у визначення індивідуального замісника не обмежевищенаведеному розділі "Рівень техніки". Вищене іншим чином, то вищезазначені групи, напринаведене визначення включає, зокрема, α-IFN, βклад, "алкіл", "алкеніл", "алкініл", "арил" та "гетеIFN і g-IFN. IFN-β за цим винаходом є інтерферороарил" тощо, можуть бути факультативно ном, якому віддають перевагу. Придатний за цим заміщені замісниками в кількості від 1 до 5, вибравинаходом β-IFN є наявним на ринку, наприклад, у ними з групи, яку складають факультативно заміформах продуктів Rebif® (фірма Serono), Avonex® щені: "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", (фірма Biogen) або Betaferon® (фірма Schering). "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероТермін "бета-інтерферон (бета-IFN або βарил", "С1-С6-алкіларил", "С1-С6-алкілгетероарил", IFN)", що вживається у цьому описі, означає фіб"С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1-С6робластовий інтерферон, зокрема, людського поалкілгетероциклоалкіл", "аміногрупа", "амоній", ходження, який одержують шляхом виділення з "ацил", "ацилокси-", "ациламіногрупа", "амінокарбіологічних рідин або за допомогою методів рекобоніл", "алкоксикарбоніл", "урещогрупа", "карбамбінантних ДНК із прокаріотних або еукаріотних мат", "арил", "гетероарил", "сульфініл", "сульфоклітин-хазяїв, а також його солі, функціональні ніл", "алкоксигрупа", "сульфаніл", "галоген", похідні, варіанти, аналоги і активні фрагменти. За "карбоксил", тригалогенметил, ціаногрупа, гідроваріантом, якому віддається перевага, бета-IFN ксил, меркапто-, нітрогрупа тощо. В альтернативозначає рекомбінантний бета-1а-інтерферон. них варіантах таке заміщення може охоплювати Придатний за цим винаходом β-IFN є наявним також випадки, коли сусідні замісники можуть бути на ринку, наприклад, як продукти Rebif® (фірма піддані замиканню циклу, особливо коли сусідні Serono), Avonex® (фірма Biogen) або Betaferon® функціональні замісники введені в реакцію з утво(фірма Schering). За цим винаходом також віддаренням, наприклад, лактамів, лактонів, циклічних ється перевага застосуванню інтерферонів людсьангідридів, але також і ацеталів, тіоацеталів, амікого походження. Термін інтерферон, що вживаналів, що утворюються шляхом замикання циклу, ється у цьому описі, охоплює також його солі, наприклад, із метою утворення захисної групи. функціональні похідні, варіанти, аналоги та активні Вислів "фармацевтично прийнятні солі або фрагменти. комплекси" означає солі або комплекси визначеRebif® (рекомбінантний β-інтерферон) є них нижче сполук формули (І), які зберігають баостанньою розробкою в галузі інтерферонової тежану біологічну активність. Необмежувальними рапії розсіяного склерозу (MS) та забезпечує значприкладами таких солей є солі кислот, утворені з ний прогрес у такому лікуванні. Rebif® являє сонеорганічними кислотами (наприклад, із хлористобою інтерферон β 1a-(IFN), що виробляється з водневою, бромистоводневою, сірчаною, фосфорклітинних ліній ссавців. Було виявлено, що β-1аною, азотною кислотами тощо) та солі, утворені з інтерферон при підшкірному введенні тричі на тиорганічними кислотами, наприклад, з оцтовою, ждень є ефективним засобом лікування рецидивщавлевою, винною, бурштиновою, яблучною, фуного розсіяного склерозу з періодичними ремісіями маровою, малеїновою, аскорбіновою, бензойною, (RRMS). β-1а-інтерферон може давати позитивний дубильною, памовою, альгіновою, поліглутаміноефект при довготривалому перебігу розсіяного вою, нафталінсульфоновою, нафталіндисульфосклерозу за рахунок зменшення кількості та тяжконовою, метансульфоновою та полігалактуроновою сті рецидивів та зниження тяжкості захворювання кислотами. Вищезгадані сполуки можна застосота активності захворювання, що характеризується вувати також у формі фармацевтично прийнятних показником MRI. четвертинних солей, відомих фахівцям, до яких, Дозування b-IFN для лікування рецидивного зокрема, належать четвертинні амонієві солі форрозсіяного склерозу за цим винаходом залежить + мули -NR,R',R" Z , де кожний з R, R', R" незалежно від типу застосовуваного b-IFN. один від одного є водень, алкіл або бензил, С1-С6Згідно з цим винаходом, якщо IFN є рекомбіалкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С1-С6нантним blb-IFN, що продукується бактеріями Е. алкіларил, С1-С6-алкілгетероарил, циклоалкіл, геСоІі, наявним на ринку під торговельною назвою тероциклоалкіл, а Ζ є протиіон, в тому числі хлоBetaseron®, то можна віддати перевагу його підрид, бромід, йодид, -О-алкіл, толуолсульфонат, шкірному введенню через день у дозах приблизно метилсульфонат, сульфонат, фосфат або карбок250-300мкг, або від 8 МIU до 9,6 МIU на одного силат (наприклад, бензоат, сукцинат, ацетат, гліпацієнта. колят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, 13 87524 14 Згідно з цим винаходом, якщо IFN є рекомбідо них належать також таутомери, геометричні нантним bla-IFN, що продукується у клітинах яєчізомери, оптично активні форми, наприклад, енанників китайського хом'яка (клітинах СНО), наявним тіомери, діастереомери та рацемічні форми, а тана ринку під торговельною назвою Avonex®, то кож фармацевтично прийнятні солі відповідних можна віддати перевагу його внутрішньом'язовому сполук, де: введенню один раз на тиждень у дозах приблизно G - піримідинільна група; 30-33мкг, або від 6 МIU до 6,6 МIU на одного паціL факультативно заміщена С1-С6єнта. алкоксигрупа або аміногрупа, або факультативно Згідно із цим винаходом, якщо IFN є рекомбізаміщений 3-8-членний гетероциклоалкіл, що міснантним bla-IFN, що продукується у клітинах яєчтить щонайменше один гетероатом, вибраний зників китайського хом'яка (клітинах СНО), наявним посеред N, О, S; на ринку під торговельною назвою Rebif®, то можR1 вибраний з групи, до якої входять або яку на віддати перевагу його підшкірному введенню складають водень, сульфоніл, аміногрупа, факутричі на тиждень (TIW) у дозах від 22мкг до 44мкг, льтативно заміщений С1-С6-алкіл, факультативно або від 6 МIU до 12 МIU на одного пацієнта. заміщений С2-С6-алкеніл, факультативно заміщеБензотіазоли, застосовувані в даному винахоний С2-С6-алкініл або факультативно заміщена ді, мають формулу (І): алкоксигрупа, арил, галоген, ціаногрупа або гідроксил. За одним варіантом здійснення, таутомери бензотіазолу є сполуками формул (Іа), (Іа5) або (Іа"): де R1 вибраний з групи, до якої входять або яку складають водень, сульфоніл, аміногрупа, факультативно заміщений С1-С6-алкіл, факультативно заміщений С2-С6-алкеніл, факультативно заміщений С2-С6-алкініл або факультативно заміщена алкоксигрупа, факультативно заміщений арил, галоген, ціаногрупа або гідроксил; L - аміногрупа формули -NR3R4, де кожен з R3 та R4 незалежно один від одного є Н, факультативно заміщений С1-С6-алкіл, факультативно заміщений С2-С6-алкеніл, факультативно заміщений С2-С6-алкініл, факультативно заміщена алкоксигрупа, факультативно заміщений арил, факультативно заміщений гетероарил, факультативно заміщений насичений або ненасичений 3-8-членний циклоалкіл, факультативно заміщений 3-8-членний гетероциклоалкіл (де згадані циклоалкіл, гетероциклоалкіл, факультативно заміщений арил або факультативно заміщений гетероарил можуть бути конденсовані з 1-2 додатковими факультативно заміщеними циклоалкілами, факультативно замі щеними гетероциклоалкілами, факультативно заміщеними арилами або факультативно заміщеними гетероарилами), факультативно заміщений С1С6-алкіларил, факультативно заміщений С1-С6алкілгетероарил, факультативно заміщений С1-С6алкеніларил, факультативно заміщений С1-С6алкенілгетероарил, факультативно заміщений С1С6-алкініларил, факультативно заміщений С1-С6алкінілгетероарил, факультативно заміщений С1С6-алкілциклоалкіл, факультативно заміщений С1С6-алкілгетероциклоалкіл, факультативно заміщений С1-С6-алкенілциклоалкіл, факультативно заміщений С1-С6-алкенілгетероциклоалкіл, факультативно заміщений С1-С6-алкініл циклоалкіл, факультативно заміщений С1-С6алкінілгетероциклоалкіл; або R3 та R4 можуть утворювати цикл з азотом, до якого вони приєднані. За одним варіантом здійснення, група L в бензотіазолах формули (І) вибрана з групи, яку складають: 15 де n - 1-10, за варіантом, якому віддається перевага, вибраний з-посеред 1, 2, 3, 4, 5 та 6; R5 та R5' незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають Н, заміщений або незаміщений С1-С10-алкіл, заміщений або незаміщений арил або гетероарил, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С1С6-алкіларил та заміщений або незаміщений С1С6-алкілгетероарил. До конкретних бензотіазолацетонітрилів формули (І) належать: 1,3-бензотіазол-2-іл-[2-(4-морфолін -4ілметилбензилокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(2-піридин-3ілетокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(хінолін-6ілокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(5-морфолін-4ілтридин-3-іл)метокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[4-(3,4дигідроізохінолін-2(1Н)-ілметил)бензил] окси}піримідин -4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(гексилокси)піримідин-4іл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3-(морфолін-4ілметил)бензил]окси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3-(1Н-імідазол-1ілметил)бензил]окси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3-(піпервдин-1ілметил)бензил]окси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-({4-[(2,6диметилморфолін-4іл)метил]бензил}окси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; (2Z)-1,3-бензотіазол-2(3Н)-іліден{2-[(4-{[біс(2метоксіетил)аміно]метил}бензил)окси]піримідин-4іл}ацетонітрил; (2Z)-1,3-бензотіазол-2(3Н)-іліден[2-({4-[(4-третбутоксипіперидин-1іл)метил]бензил}окси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-({4[(бензиламіно)метил]бензил}окси)піримідин-4іл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-морфолін-4ілпіридин-4-іл)метокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-піперидин-1ілпіридин-4-іл)метокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(2-морфолін-4ілетокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2(3Н)-іліден{2-[(1,4диметилпіперазин-2-іл)метокси]піримідин-4іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[2(диметиламіно)етокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 87524 16 1,3-бензотіазол-2(3Н)-іліден[2-({4-[(4метилпіперазин-1іл)карбоніл]бензил}окси)піримідин-4іл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[3(диметиламіно)пропокси]піримідин-4іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{2-[2(диметиламіно)етокси]етокси}піримідин-4іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[2-(4-метилпіперазин-1іл)етокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, бензотіазоли формули (І) охоплюють бензотіазоли формули (Іb): де R у формулі (Ib) вибраний з групи, до якої входять або яку складають водень, заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл, заміщений або незаміщений С1-С6-алкіларил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений С1С6-алкілгетероарил, заміщений або незаміщений С2-С6-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С6алкеніларил, заміщений або незаміщений С2-С6алкенілгетероарил, заміщений або незаміщений С2-С6-алкініл, заміщений або незаміщений С2-С6алкініларил, заміщений або незаміщений С2-С6алкінілгетероарил, заміщений або незаміщений С3-С8-циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С1С6-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С1-С6-алкілгетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С1-С6-алкілкарбоксил, ацил, заміщений або незаміщений С1-С6-алкілацил, ацилоксигрупа, заміщена або незаміщена С1-С6алкілацилоксигрупа, заміщена або незаміщена С1С6-алкілалкоксигрупа, алкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений С1-С6-алкілалкоксикарбоніл, амінокарбоніл, заміщений або незаміщений С1-С6алкіламінокарбоніл, ациламіногрупа, заміщена або незаміщена С1-С6-алкілациламіногрупа, уреїдогрупа, заміщена або незаміщена С1-С6алкілуреїдогрупа, аміногрупа, заміщена або незаміщена С1-С6-алкіламіногрупа, сульфонілоксигрупа, заміщена або незаміщена С1-С6алкілсульфонілоксигрупа, сульфоніл, заміщений або незаміщений С1-С6-алкілсульфоніл, сульфініл, 17 87524 18 заміщений або незаміщений С1-С6-алкілсульфініл, метиловий складний ефір 4-(4-{4-[(3Нсульфаніл, заміщений або незаміщений С1-С6бензотіазол-2-іліден)ціанометил]-піримідин-2алкілсульфаніл, сульфоніламіногрупа, заміщена ілоксиметил}бензил)піперазин-1-карбонової кисабо незаміщена С1-С6-алкілсульфоніламіногрупа; лоти; R1 вибраний з групи, до якої входять або яку (3Н-бензотіазол-2-іліден)-{2-[4-(4складають Н, галоген, ціано-, нітро-, аміногрупа, [1,2,4]оксадіазол-3-ілметилпіперазин-1заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл, зокрема, ілметил)бензилокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; С1-С3-алкіл, наприклад, метил або етил або -CF3, (3Н-бензотіазол-2-іліден)-(2-{4-[4-(2заміщений або незаміщений С2-С6-алкеніл, замігідроксіетил)піперазин-1щений або незаміщений С2-С6-алкініл, заміщений ілметил]бензилокси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; або незаміщений С1-С6-алкіларил, заміщений або метиловий складний ефір [4-(4-{4-[(3Ннезаміщений арил або заміщений або незаміщебензотіазол-2-іліден)ціанометил]-піримідин-2ний гетероарил, заміщений або незаміщений С1ілоксиметил}бензил)піперазин-1-іл]оцтової кислоС6-алкілгетероарил, -C(O)-OR2, -C(O)-R2, -C(O)ти; NR2R2', -(SO2)R2; 2-[4-(4-{4-[(3Н-бензотіазол-2R2 та R2' незалежно один від одного вибрані з іліден)ціанометил]піримідин-2групи, до якої входять або яку складають водень, ілоксиметил}бензил)піперазин-1-іл]ацетамід; незаміщений або заміщений С1-С6-алкіл, незамі1,3-бензотіазол-2-іл[2-({3-[(4-метилпіперазинщений або заміщений С2-С6-алкеніл, незаміщений 1-іл)метил]бензил}-окси)піримідин-4або заміщений С2-С6-алкініл, незаміщений або іл]ацетонітрил. заміщений арил, незаміщений або заміщений геБензотіазоли формули (І) синтезують за спотероарил, незаміщений або заміщений С1-С6собами, розкритими у WO 01/47920, за варіантом, алкіларил, незаміщений або заміщений С1-С6якому віддається перевага, за способами, розкриалкілгетероарил. За варіантом, якому віддається тими у WO 03/091249. перевага, R1 - Н; а п є ціле число, вибране зБензотіазоли формули (І) можуть бути синтепосеред 0, 1, 2 та 3, за варіантом, якому віддаєтьзовані за способами, розкритими на поданих нижся більша перевага, - 1 або 2. че Схемах I-VIII. Бензотіазоли формули (Іb), застосовувані у винаході, також охоплюють відповідні таутомери, що мають таку формулу (Іb'): До конкретних прикладів сполук формули (І) належать такі: 1,3-бензотіазол-2-іл[2-({4-[(4-метилпіперазин1-іл)метил]бензил}окси)-піримідин-4іл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл-{2-[4-(4-бензилпіперазин1-ілметил)бензилокси]-піримідин-4-іл}ацетонітрил; (3Н-бензотіазол-2-іліден)-{2-[4-(4-етилпіперазин-1-ілметил)-бензилокси]піримідин-4іл}ацетонітрил; (3Н-бензотіазол-2-іліден)-(2-{4-[4-(2метоксіетил)піперазин-1-ілметил]бензилокси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-({4-[(4-бензилпіперазин1-іл)метил]бензил}-окси)піримідин-4-іл] ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-({4-[(4-формілпіперазин1-іл)метил]бензил}-окси)піримідин-4іл]ацетонітрил; (2-{4-[4-(2-аміно-ацетил)піперазин-1ілметил]бензилокси}піримідин-4-іл)-(3Нбензотіазол-2-іліден)ацетонітрил; [2-({4-[(4-ацетилпіперазин-1іл)метил]бензил}окси)піримідин-4-іл](1,3бензотіазол-2-іл)ацетонітрил; диметиламід 4-(4-{4-[(3Н-бензотіазол-2іліден)ціанометил]піримідин-2ілоксиметил}бензил)піперазин-1-карбонової кислоти; Для одержання піримідинбензотіазолів формули IV, вихідні сполуки формули НІ вводять у реакцію з відповідними заміщеними (активованими) піримідинами, наприклад, галогенпіримідинами, наприклад, 2,4-дихлорпіримідинами формули VI, як показано на вищенаведеній Схемі І. За варіантом, якому віддається перевага, такі реакції здійснюють у присутності відповідних основ, наприклад, гідриду натрію, гідриду калію тощо, у безводному інертному середовищі, за варіантом, якому віддається перевага, у полярному розчиннику, наприклад, DMF, DMA, MeCN або THF, при температурі в межах від приблизно -78°С до 100°С (Хабака та ін. Chabaka et al, Pol. J. Chem. 1994, 1317-1326). Бензотіазоли формули III наявні на ринку, наприклад, від фірми Maybridge Chemical Co. Ltd., або можуть бути одержані з наявних на ринку сполук за звичайними методиками. Галогеновані піримідини, наприклад, 2,4дихлорпіримідин формули VI, також наявні на ринку, наприклад, від фірм Aldrich, Fluka, Sigma тощо, 19 87524 20 або можуть бути одержані за звичайними методивідповідають вищенаведеним визначенням, проками. міжні сполуки формули (IV) за варіантом, якому Для одержання кінцевих бензотіазолів формувіддається перевага, вводять у реакцію з відповідли (II), тобто бензотіазолів формули Іа, де L відпоними спиртами формули (V), як показано на нижвідає нижченаведеній формулі (g), та де n та R5 ченаведеній Схемі II. Цю реакцію за варіантом, якому віддається перевага, проводять у присутності розчинників, наприклад, DMF, DMA, NMP, DMSO або ACN, за варіантом, якому віддається найбільша перевага, в DMA або MeCN, у присутності відповідної основи, наприклад, трет-ВuОК, CS2CO3 у присутності або у відсутності Cul, NaH тощо, за варіантом, якому віддається найбільша перевага, NaH, при температурі в межах від приблизно 25°С до 120°С. За способом, якому віддається перевага, вихідні сполуки нагрівають при 25-100°С у розчині в MeCN у присутності NaH. Проміжні сполуки формули (V) можна одержати з комерційних джерел або шляхом синтезу, показаного на Схемах III-VII. За згаданими Схемами III та IV метиловий складний ефір n-толуїлової кислоти (Схема III) або його мета-шалот (Схема IV) застосовується як вихідний матеріал для одержання відповідних проміжних бензилових спиртів у 4-стадійному процесі, який включає одержання складного ефіру, бромування метальної групи, алкілування відповідним аміном та відновлення складного ефіру для одержання кінцевих заміщених бензилових спиртів. 6 7 де R та R незалежно один від одного вибрані з-посеред R5 та R5' або R6 та R7 спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати заміщений або незаміщений гетероарил чи заміщений або незаміщений гетероцикл. За наведеною нижче Схемою V, 2-аміно-4метил-піридин застосовується як вихідний матеріал для одержання відповідних 4гідроксиметилпіридинів у 5-стадійному процесі, який включає перетворення 2-аміногрупи у 2-бром, окиснювання, алкілування відповідним аміном, одержання метилового складного ефіру та відновлення складного ефіру для одержання кінцевих заміщених 4-гідроксиметилпіридинів. За наведеною нижче Схемою VI, метиловий складний ефір 5-бром-нікотинової кислоти застосовується як вихідний матеріал для одержання відповідних проміжних 2-гідроксиметилпіридинів у 2-стадійному процесі, який включає алкілування відповідним аміном, одержання метилового складного ефіру та відновлення складного ефіру для 21 одержання кінцевих гідроксиметилпіридинів. 87524 22 винаходом, де згаданий макрогол-гліцерид є стеароїл-гліцеридом. За іншим додатковим варіантом здійснення, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію за цим винаходом, де згаданим макроголгліцеридом є Gelucire® 50/13. За іншим додатковим варіантом здійснення, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію за цим винаходом, яка містить Gelucire® 50/13 в За наведеною нижче Схемою VII, вихідним кількості від 40% (мас.) до 95% (мас.) відносно матеріалом для одержання відповідного проміжнозагальної маси композиції, за варіантом, якому го спирту шляхом відновлювального алкілування є віддається перевага, 40-80% (мас.) відносно зага1-(2-гідроксіетил)піперазин. льної маси композиції, в тому числі 40% (мас), 50% (мас), 60% (мас), 70% (мас.) та 80% (мас). За іншим додатковим варіантом здійснення, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію за цим винаходом, яка містить Gelucire® 50/13 в За наведеноюнижче Схемою VIII, вихідним кількості від 40% (мас) до 60% (мас) відносно заматеріалом для одержання відповідних проміжних гальної маси композиції. бензилових спиртів шляхом сполучення з аміном у За іншим варіантом здійснення, цей винахід присутності триметилалюмінію є метиловий склапропонує фармацевтичну композицію за цим видний ефір 4-(гідроксиметил)бензойної кислоти. находом, що містить бензотіазол в кількості від 5% (мас) до 40% (мас.) відносно загальної маси композиції, за варіантом, якому віддається перевага, від 20% (мас.) до 40% (мас.) відносно загальної маси композиції, в тому числі 20% (мас), 30% (мас.) та 40% (мас). За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію за цим виЗа одним варіантом здійснення цього винахонаходом, де згаданим бензотіазолом є 1,3ду, поверхнево-активними речовинами, які за вабензотіазол-2-іл-[2-(4-морфолін-4ріантом, якому віддається перевага, застосовуілметилбензилокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил. ються в композиціях на основі макрогол-гліцеридів За іншим варіантом здійснення, цей винахід за цим винаходом, є полоксамери (Плуроніки). пропонує фармацевтичну композицію за цим виДо прикладів полоксамерів належать Pluronic® находом, де згаданим бензотіазолом є мезилат F77 (Полоксамер 217), Pluronic®F87 (Полоксамер 1,3-бензотіазол-2-іл-[2-(4-морфолін-4237), Pluronic® F88 (Полоксамер 238) та Pluronic® ілметилбензилокси)піримідин-4-іл]-ацетонітрилу. F68 (Полоксамер 188), особлива перевага віддаЗа іншим варіантом здійснення, цей винахід ється Pluronic® F68. пропонує фармацевтичну композицію за цим виЗа одним варіантом здійснення цього винахонаходом, де згаданий бензотіазол є некристалічду, наповнювачем, який за варіантом, якому відним, тобто кристалічність бензотіазолу становить дається перевага, застосовується в композиціях менше ніж 50%, за варіантом, якому віддається на основі макрогол-гліцеридів за цим винаходом, є перевага, від менше ніж приблизно 40% до 10%, поліетиленгліколь, за варіантом, якому віддається за варіантом, якому віддається більша перевага, перевага, полімер поліетиленоксиду, наприклад, менше ніж або приблизно 5%. PEG-2000, PEG-4000, PEG-6000, PEG-10000, PEGЗа іншим варіантом здійснення, цей винахід 20000, за варіантом, якому віддається більша пепропонує фармацевтичну композицію за цим виревага, PEG-6000. находом, яка додатково містить полоксамер. Композиції на основі макрогол-гліцеридів за За іншим варіантом здійснення, цей винахід цим винаходом пропонує фармацевтичну композицію за цим виЗа одним варіантом здійснення, цей винахід находом, яка додатково містить полоксамер, припропонує фармацевтичну композицію, що містить чому згаданим полоксамером є Полоксамер 188. бензотіазол формули (І): За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію за цим винаходом, яка додатково містить поліетиленгліколь (PEG). За додатковим варіантом здійснення, цей виа також його таутомери, геометричні ізомери, нахід пропонує фармацевтичну композицію за цим оптично активні форми, наприклад, енантіомери, винаходом, яка додатково містить поліетиленглідіастереомери та рацемічні форми, а також фарколь (PEG), причому згаданим поліетиленгліколем мацевтично прийнятні солі відповідних сполук, де є PEG-6000. 1 G, L та R відповідають вищенаведеному визнаЗа іншим варіантом здійснення, цей винахід ченню; та макрогол-гліцерид. пропонує фармацевтичну композицію, яка містить За додатковим варіантом здійснення, цей вищонайменше 20% (мас.) мезилату 1,3нахід пропонує фармацевтичну композицію за цим бензотіазол-2-іл-[2-(4-морфолін-4ілметилбензилокси)піримідин-4-іл]ацетонітрилу та заміщених 2 23 87524 24 Gelucire® 50/13 в кількості від 40% (мас.) до 80% За іншим варіантом здійснення, цей винахід (мас.) відносно загальної маси композиції. пропонує фармацевтичну композицію, вибрану з групи композицій, склад яких подано нижче: мезилат 1,3-бензотіазол-2-іл-[2-(4-морфолін-4-ілметилбензилокси)піримідин-4-іл]ацетонітрилу Gelucire® 50/13 мезилат 1,3-бензотіазол-2-іл-[2-(4-морфолін-4-ілметилбензилокси)піримідин-4-іл]ацетонітрилу Gelucire® 50/13 мезилат 1,3-бензотіазол-2-іл-[2-(4-морфолін-4-ілметилбензилокси)піримідин-4-іл]ацетонітрилу Gelucire® 50/13 мезилат 1,3-бензотіазол-2-іл-[2-(4-морфолін-4-ілметилбензилокси)піримідин-4-іл]ацетонітрилу Gelucire® 50/13 Lutrol® F68 мезилат 1,3-бензотіазол-2-іл-[2-(4-морфолін-4-ілметилбензилокси)піримідин-4-іл]ацетонітрилу Gelucire® 50/13 Lutrol® E6000 та мезилат 1,3-бензотіазол-2-іл-[2-(4-морфолін-4-ілметилбензилокси)піримідин-4-іл]ацетонітрилу Gelucire® 50/13 Композиції за цим винаходом забезпечують підвищення як швидкості розчинності, так і біодоступності бензотіазолів за цим винаходом. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує спосіб одержання композиції за цим винаходом, який включає такі стадії: - одержання бензотіазолу формули (І); - додання обчисленої кількості бензотіазолу формули (І) до розплавленого препарату макрогол-гліцериду. У типових випадках препарат макроголгліцериду нагрівають при відповідній температурі при перемішуванні з метою одержання розплавленого препарату макрогол-гліцериду для застосування у способі за цим винаходом. Наприклад, препарати макрогол-гліцериду Gelucire® 50/13 можна розплавити шляхом нагрівання до приблизно 60-80°С, наприклад, до приблизно 60-70°С, протягом від приблизно 30хв до 1год, особливо від приблизно 30хв до 40хв при перемішуванні. За додатковим варіантом здійснення, цей винахід пропонує спосіб одержання композиції, де згаданий бензотіазол у порошковій формі вводять у згаданий розплавлений препарат макроголгліцериду при перемішуванні. За додатковим варіантом здійснення, цей винахід пропонує спосіб одержання композиції, де згаданий бензотіазол у порошковій формі вводять у згаданий розплавлений препарат макроголгліцериду при перемішуванні і де згаданий спосіб додатково включає такі стадії: - охолодження гомогенної розплавленої дисперсії; - подрібнення одержаної твердої речовини на частинки. У типових випадках стадію охолодження проводять із метою забезпечення швидкого охолодження препарату, наприклад, на льодяній бані або шляхом виливання розплавленого препарату у рідкий азот. У типових випадках охолодження на льодяній бані можна виконувати протягом від приблизно 1год до 3год. На стадії подрібнення одержують великі або дрібні частинки (порошок), залежно від типу застосовуваного подрібнювального устаткування. У типових випадках як подрібнювальне устаткування у 20% (мас), 80% (мас); 30% (мас), 70% (мас); 40% (мас), 60% (мас); 20% (мас), 40% (мас), 40% (мас); 20% (мас), 40% (мас), 40% (мас); 5% (мас), 95% (мас). контексті цього винаходу можуть бути застосовані молоткові млини та/або лопаткові млини, наприклад, FitzMill®. За іншим додатковим варіантом здійснення, цей винахід пропонує спосіб одержання композиції, де згаданий бензотіазол вміщений у порошковій формі у згаданий розплавлений препарат макрогол-гліцериду при перемішуванні, та де згаданий спосіб додатково включає стадію охолодження гомогенної розплавленої дисперсії шляхом застосування розпилювального заморожування або розпилювального твердіння. У типових випадках композицію на основі Gelucire з доданим бензотіазолом перемішують або гомогенізують, після чого переносять у реактор. Наповнювач або суспензію у типових випадках витримують у реакторі при перемішуванні при температурі в межах від 50°С до 80°С. Gelucire з доданим бензотіазолом передають із реактора у камеру охолодження шляхом створення у реакторі тиску (наприклад, 100мбар (0,01МПа) або вище) через систему подавальних трубопроводів, які підтримують при температурі, достатній для запобігання охолодженню одержаної суспензії у трубопроводах. Gelucire з доданим бензотіазолом вводять у камеру охолодження через сопло у потоці азоту (розпилювального азоту) при досить високій температурі, наприклад, від 50°С до 80°С. Холодний газоподібний азот (заморожувальний азот) подають у камеру охолодження у типових випадках при температурі від -50°С до +20°С, але за варіантом, якому віддається перевага, при температурі від -30°С до +10°С. Температура сопла за варіантом, якому віддається перевага, підтримують на рівні вище 50°С з метою уникнення забивання. Відстань між реактором та соплом зводять до мінімуму з метою зниження перепаду тиску у подавальній комунікації. Розмір сопла встановлюють залежно від в'язкості одержаної суспензії, наприклад, за варіантом, якому віддається перевага, для суспензій підвищеної в'язкості застосовують ширші сопла (отвір 1,4мм/насадок 2,2мм). Одержані таким чином частинки або гранули потім збирають у камері збирання. 25 87524 26 Перевагою способу розпилювального заморота ревматоїдний артрит, респіраторні розлади, жування є досягнення високих виходів (у типових наприклад, астма, нейродегенеративні захворювипадках приблизно 55% або більше), одержання вання або розлади нейронної системи, наприклад, частинок однорідної правильної форми та розміру, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, епілещо забезпечує покращення профілю розчинності у псія та судоми, хвороба Гантінгтона, розлади порівнянні з об'ємним продуктом. Тому цей спосіб ЦНС, травматичні ураження мозку, а також ішемізабезпечує додаткову перевагу, яка полягає в уничні розлади та геморагічні інсульти, запальні розкненні стадії подрібнення частинок. лади, склеродерма та склеродермоподібні розлаЗа іншим додатковим варіантом здійснення, ди, рак, ендометріоз, фіброз, наприклад, фіброз цей винахід пропонує спосіб одержання композилегенів, та діабет. ції, де згаданий бензотіазол вводять у згаданий За іншим додатковим варіантом здійснення, розплавлений препарат макрогол-гліцериду при цей винахід пропонує бензотіазолвмісні композиції перемішуванні у формі водного розчину (тобто у на основі Gelucire, що мають покращену розчинрозчиненій формі). У типових випадках бензотіаність та/або біодоступність у порівнянні з необробзол розчиняють у воді, після чого додають до згаленими бензотіазолами. даного розплавленого препарату макроголБензотіазоли у складі композицій, описаних у гліцериду при перемішуванні з одержанням емуцьому документі, можуть бути введені в організм льсії (масла у воді або води у маслі). Зокрема, пацієнта відповідно до цього винаходу різноманітспосіб додатково включає стадію розпилювання, ними способами, в тому числі перорально, через на якій одержану емульсію розпилюють за допослизові оболонки або іншими способами, зрозумімогою розпилювача або капілярного сопла у прилими для фахівця та добре відомими у галузі. сутності рідкого СO2. Прикладом способу розпиДози, що вводяться конкретному пацієнту, валення, який може бути застосований на ріюють залежно від різноманітних чинників, в тому вищезгаданій стадії розпилювання, є спосіб, опичислі від фармакокінетичних властивостей активсаний у WO 2005/049192. ної речовини, способу введення, стану та характеЗа іншим додатковим варіантом здійснення ристик пацієнта (статі, віку, маси та розмірів тіла, винаходу, спосіб одержання композиції за цим стану здоров'я), ступеня розвитку симптомів, супувинаходом, де згаданий бензотіазол вводять у тнього лікування, частоти застосування та бажаноформі водного розчину, факультативно включає го ефекту. після стадії розпилювання додаткову стадію субСтандартні дози бензотіазолу у складі комполімаційного сушіння. зиції на основі макрогол-гліцериду за цим винахоУ типових випадках способами перемішувандом становлять від 1мг до 3000мг, за варіантом, ня, які можуть застосовуватися в контексті цього якому віддається перевага, від 10мг до 1000мг. винаходу, є вихрові способи перемішування. Бензотіазолвмісні композиції за цим винахоЗа додатковим варіантом здійснення, цей видом можна вводити в організм пероральним шлянахід пропонує застосування бензотіазолвмісної хом у порошковій формі та факультативно у формі композиції на основі макрогол-гліцериду за цим негайно виготовлюваних суспензій порошку у водвинаходом для виготовлення фармацевтичної ному середовищі. композиції для лікування розладів, вибраних з груКомпозиції за цим винаходом можуть постачапи, до якої входять автоімунні розлади, наприклад, тися у формі твердих дозованих одиниць (порошку розсіяний склероз та ревматоїдний артрит, респіабо гранул, придатних для диспергування, у капраторні розлади, наприклад, астма, нейродегенесулах, пакетах, таблетках) або у вигляді порошку ративні захворювання або розлади нейронної сисчи гранул, які диспергують у воді перед введенням теми, наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба у формі водної суспензії. Паркінсона, епілепсія та судоми, хвороба ГантінгУ складі композицій за цим винаходом можуть тона, розлади ЦНС, травматичні ураження мозку, бути застосовані усі наповнювачі, які звичайно а також ішемічні розлади та геморагічні інсульти, застосовуються у твердих лікарських формах та запальні розлади, склеродерма та склеродермовідомі фахівцям у галузі, наприклад, диспергатори, подібні розлади, рак, ендометріоз, фіброз, наприповерхнево-активні речовини, заповнювачі, змаклад, фіброз легенів, та діабет. щувальні речовини, в'яжучі, розвушувальні речоЗа додатковим варіантом здійснення, цей вивини тощо. У складі композицій за цим винаходом нахід пропонує спосіб для лікування розладів, виможуть бути застосовані усі наповнювачі, які звибраних із групи, до якої входять автоімунні розлачайно застосовуються у лікарських формах суди, наприклад, розсіяний склероз та ревматоїдний спензій на водній основі та відомі фахівцям у галуартрит, респіраторні розлади, наприклад, астма, зі, наприклад, диспергатори, поверхнево-активні нейродегенеративні захворювання або розлади речовини, загусники, змочувачі, суспензатори тонейронної системи, запальні розлади, рак, ендощо. метріоз, фіброз, наприклад, фіброз легенів, та За іншим аспектом, цей винахід пропонує такі діабет, який включає введення бензотіазолвмісної нові сполуки: композиції на основі макрогол-гліцериду за цим 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(2-піридин-3винаходом в організм пацієнта, який потребує таілетокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; кого лікування. 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(хінолін-6Композиції, описані в цій заявці, можуть застоілокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; совуватися для лікування захворювання, особливо 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(5-морфолін-4захворювання, вибраного з групи, до якої входять ілпіридин-3-іл)метокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; автоімунні розлади, наприклад, розсіяний склероз 27 87524 28 1,3-бензотіазол-2-іл[2-({3-[(4-метилпіперазинСполуки за цим винаходом корисні для ліку1-іл)метил]бензил}окси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; вання автоімунних розладів, в тому числі розсіяно1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[4-(3,4го склерозу, запальних розладів, в тому числі ревдигідроізохінолін-2(1Н)матоїдного артриту, діабету, фіброзу, наприклад, ілметил)бензил]окси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; фіброзу легенів, респіраторних розладів, напри1,3-бензотіазол-2-іл[2-(гексилокси)піримідин-4клад, астми, раку, нейродегенеративних захворюіл]ацетонітрил; вань або розладів нейронної системи, наприклад, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3-(морфолін-4хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, епілеілметил)бензил]окси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; псії та судом, хвороби Гантінгтона, розладів ЦНС, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3-(1Н-імідазол-1травматичних уражень мозку, а також ішемічних ілметил)бензил]окси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; розладів та геморагічних інсультів, склеродермо1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3-(піперидин-1подібних розладів, раку, ендометріозу, фіброзу, ілметил)бензил]окси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; наприклад, фіброзу легенів, та діабету. 1,3-бензотіазол-2-іл[2-({4-[(2,6За іншим варіантом здійснення, сполуки диметилморфолін-4та/або композиції за цим винаходом можуть бути іл)метил]бензил}окси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; застосовані для лікування автоімунних захворю(2Z)-1,3-бензотіазол-2(3Н)-іліден{2-[(4-{[біс(2вань, особливо демієлінізуючих захворювань, наметоксіетил)аміно]метил}бензил)окси]піримідин-4приклад, розсіяного склерозу, окремо або в поєділ}ацетонітрил; нанні з додатковим засобом, корисним для (2Z)-1,3-бензотіазол-2(3Н)-іліден[2-({4-[(4-третлікування автоімунних захворювань, де згаданий бутоксипіпервдин-1додатковий засіб, наприклад, вибраний з нижчеіл)метил]бензил}окси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; наведених сполук: 1,3-бензотіазол-2-іл[2-({4(a) інтерферони, наприклад, зв'язані або не[(бензиламіно)метил]бензил}окси)піримідин-4зв'язані інтерферони, що вводяться, наприклад, іл]ацетонітрил; підшкірним, внутрішньом'язовим або пероральним 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-морфолін-4шляхами, причому перевага віддається βілпіридин-4-іл)метокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; інтерферону; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-піперидин-1(b) глатирамер, наприклад, у формі ацетату; ілпіридин-4-іл)метокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; (c) імунодепресанти з факультативним анти1,3-бензотіазол-2-іл[2-(2-морфолін-4проліферативним або протипухлинним ефектом, ілетокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; наприклад, мітоксантрон, метотрексат, азатіоприн, 1,3-бензотіазол-2(3Н)-іліден{2-[(1,4циклофосфамід, або стероїди, наприклад, метилдиметилпіперазин-2-іл)метокси]піримідин-4преднізолон, преднізон або дексаметазон, або іл}ацетонітрил; засоби, що сприяють секреції стероїдів, напри1,3-бензотіазол-2-іл{2-[2клад, АСТН (адренокортикотропний гормон); (диметиламіно)етокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; (d) інгібітори аденозин-деамінази, наприклад, 1,3-бензотіазол-2(3Н)-іліден[2-({4-[(4кладрибін; метилпіперазин-1(е) інгібітори експресії VCAM-1 або антагоністи іл)карбоніл]бензил}окси)піримідин-4його ліганду, наприклад, антагоністи а4/b1іл]ацетонітрил; інтегрину VLA-4 та/або α-4-β-7-інтегринів, напри1,3-бензотіазол-2-іл{2[3клад, наталізумаб (ANTEGREN). (диметиламіно)пропокси]піримідин -4Інші додаткові агенти, наприклад, протизапаіл}ацетонітрил; льні агенти (зокрема, для демієлінізуючих захво1,3-бензотіазол-2-іл(2-{2-[2рювань, наприклад, розсіяного склерозу) описані (диметиламіно)етокси]етокси}піримідин-4нижче. іл)ацетонітрил; Додатковим протизапальним агентом є тери1,3-бензотіазол-2-іл{2-[2-(4-метилпіперазин-1флуномід, описаний у WO 02/080897. іл)етокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил. Інший аспект цього винаходу передбачає застосування цих сполук як лікарські засоби. Інший аспект цього винаходу передбачає застосування сполук, розкритих у цій заявці, для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування автоімунних розладів, в тому числі розсіяЩе одним додатковим протизапальним агенного склерозу, запальних розладів, в тому числі том є фінголімод, описаний у ЕР 727406, WO ревматоїдного артриту, діабету, фіброзу, напри2004/028251 та WO 2004/028251. клад, фіброзу легенів, респіраторних розладів, наприклад, астми, раку, нейродегенеративних захворювань або розладів нейронної системи, наприклад, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, епілепсії та судом, хвороби Гантінгтона, розладів ЦНС, травматичних уражень мозку, а Ще одним додатковим протизапальним агентакож ішемічних розладів та геморагічних інсультом є лакуїнімод, описаний у WO 99/55678. тів, склеродермоподібних розладів, раку, ендометріозу, фіброзу, наприклад, фіброзу легенів, та діабету. 29 Ще одним додатковим протизапальним агентом є тензіролімус, описаний у WO 02/28866. 87524 30 Ще одним додатковим протизапальним агентом є CDP323, описаний у WO 99/67230. Ще одним додатковим протизапальним агентом є симвастатин, описаний у WO 01/45698. Ще одним додатковим протизапальним агентом є ксаліпроден, описаний у WO 98/48802. Ще одним додатковим протизапальним агентом є пірфенідон (продукт фірми Deskar), описаний у WO 03/068230. Ще одним додатковим протизапальним агентом є нижченаведене похідне бензотіазолу, описане у WO 01/47920. Ще одним додатковим протизапальним агентом є нижченаведене похідне гідроксамової кислоти, описане у WO 03/070711. Ще одним додатковим протизапальним агентом є MLN3897, описаний у WO 2004/043965. Ще одним додатковим протизапальним агентом є фампридин, описаний у патенті США №5,540,938. Усі джерела інформації, на які у цьому документі подано посилання, в тому числі журнальні статті або реферати, опубліковані та неопубліковані заявки на патенти США або інших країн, видані патенти США або інших країн або будь-які інші джерела включено до цього опису шляхом посилання у повному обсязі, в тому числі усі дані, таблиці, рисунки та текст вказаних джерел інформації. Крім того, повний зміст джерел інформації, на які дано посилання у джерелах, що на них дано посилання у цьому документі, також включено до цього документа шляхом посилання у повному їх обсязі. Посилання на відомі стадії методів, стадії звичайних методів, відомі методи або звичайні методи жодним чином не означають, що будь-який аспект, опис або варіант здійснення цього винаходу є розкритим, описаним або мається на увазі у відповідній галузі техніки. Вищенаведений опис конкретних варіантів здійснення забезпечує розкриття загальної суті цього винаходу у такій мірі, що інші дослідники із застосуванням знань, що лежать у межах компетенції фахівця у галузі (в тому числі змісту джерел інформації, на які в цьому описі є посилання), зможуть модифікувати та/або адаптувати такі конкретні варіанти до різноманітних випадків застосування без надмірної експериментальної праці та 31 87524 32 без відходу від загальної концепції цього винахорозчині із фосфатним буфером (PBS), виконаного ду. Таким чином, такі адаптації та модифікації безпосередньо перед застосуванням. Хрестики охоплюються поняттям діапазону еквівалентів дані для Сполуки А, суспензії необробленого марозкритих варіантів, побудованих на інформації та теріалу; чорні ромби - для Сполуки А, суспензії рекомендаціях, представлених у цих варіантах. композиції (1) на основі макрогол-гліцериду; світлі Слід мати на увазі, що застосовані в цьому описі квадрати - для Сполуки А, суспензії композиції (2) вислови та терміни призначені для цілей опису та на основі макрогол-гліцериду. не мають обмежувального значення, так що виНа Фіг.5 показано установку для розпилюваслови або терміни цього опису мають інтерпретульного заморожування, де (R2) означає термоставатися фахівцем у галузі у світлі поданих в описі товану водяну баню, SD81 камеру охолодження, інформації та рекомендацій у сполученні зі знан(А) - трубопровод подавання суспензії, (В) - дженями пересічного фахівця у галузі. рело рідкого азоту, (С) - газоподібний азот, (D) Цей винахід описано нижче за допомогою порозпилювальний азот, (F) - первинну камеру збиданих прикладів, які не слід розглядати як такі, що рання продукту, (Н) - вторинну камеру збирання будь-яким чином обмежують обсяг винаходу. Припродукту та (G) - циклон. клади подано з посиланнями на фігури, описані На Фіг.6 показано (світлі трикутники) профіль нижче. солюбілізації (виражений як частка розчиненої На Фіг.1 показано профіль солюбілізації (виречовини у функції часу, хв) у режимі перенасиражений як концентрація у мкг/мл як функція часу, чення для Сполуки А у твердій порошковій компохв) у режимі перенасичення для Сполуки А у різзиції (2) на основі макрогол-гліцериду, одержаній них порошкоподібних (частинчастих) композиціях у способом розпилювального заморожування (як порівнянні з необробленим порошком (як середосередовище для розчинення застосовано модельвище для розчинення застосовано модельну ткану тканинну рідину - Fed State Simulated Intestinal нинну рідину - Fed State Simulated Intestinal Fluid Fluid (FeSSIF) без лецитину). (FeSSIF), pH=5). Світлі ромби - дані для Сполуки А На Фіг.7 показано стереомікроскопічні зобрау формі твердого необробленого матеріалу; чорні ження композиції (2) та композиції (6), одержаних квадрати - для Сполуки А у твердій порошковій шляхом розпилювального заморожування. композиції (1) на основі макрогол-гліцериду; світлі Нижченаведені абревіатури відповідають татрикутники - для Сполуки А у твердій композиції ким означенням: см (сантиметр), год (година), кг (2) на основі макрогол-гліцериду; чорні ромби (кілограм), мг (міліграм), мкг (мікрограм), мкм (мікдля Сполуки А у твердій композиції (3) на основі рометр), хв (хвилина), мм (міліметр), ммоль (мімакрогол-гліцериду; чорні трикутники - для Сполулімоль), мМ (мілімолярний), мл (мілілітр), мкл (мікки А у твердій композиції (4) на основі макроголролітр), ACN (ацетонітрил), AUC (Площа під гліцериду. кривою), Да (дальтон), DMF (диметилформамід), На Фіг.2 показано профіль солюбілізації (виDMSO (диметилсульфоксид), DSC (диференційна ражений як концентрація у мкг/мл як функція часу, сканувальна калориметрія), FeSSIF (модельна хв) у режимі перенасичення для Сполуки А у різтканинна рідина Fed State Simulated Intestinal них порошкоподібних (частинчастих) композиціях у Fluid), HLB (гідрофільно-ліпофільний баланс), порівнянні з необробленим порошком (як середоРХВЕ (рідинна хроматографія високої ефективновище для розчинення застосовано модельну ткасті), MS (мас-спектрометрія), MW (молекулярна нинну рідину - Fed State Simulated Intestinal Fluid маса), NMP (N-метил-2-піролідон), PBS (забуфе(FeSSIF), pH=5). Світлі ромби - дані для Сполуки А рений фосфатом фізіологічний розчин), ОФ-РХВЕ у формі твердого необробленого матеріалу; чорні (рідинна хроматографія високої ефективності з квадрати - для Сполуки А у твердій порошковій оберненою фазою), об/хв (обертів на хвилину), композиції (1) на основі макрогол-гліцериду; чорні THF (тетрагідрофуран). кружки - для Сполуки А у твердій порошковій комМакрогол-гліцериди (Gelucires®) постачаються позиції (5) на основі макрогол-гліцериду. на ринок, наприклад, фірмою Gattefosse. На Фіг.3 показано профіль розчинення СполуПриклад 1 ки А у FeSSIF, pH 5, у режимі занурення з різних Бензотіазолвмісна композиція (1) на основі порошкоподібних (частинчастих) композицій у помакрогол-гліцериду рівнянні з необробленим порошком, одержаний за 1. Загальна методика одержання методикою випробувань за Фармакопеєю США Відповідну кількість Gelucire® у порошковій (USP Dissolution Method II (Paddle)). Світлі ромби формі розплавляли на термостатованій водяній дані для Сполуки А у формі твердого необроблебані. Відповідну кількість бензотіазолу у порошконого матеріалу; чорні ромби - для Сполуки А у вій формі (20% (мас.) в розрахунку на загальну твердій порошковій композиції (1) на основі макромасу композиції) диспергували у розплавленому гол-гліцериду; світлі трикутники - для Сполуки А у наповнювачі. Масу перемішували протягом притвердій порошковій композиції (2) на основі макроблизно 30хв, доки не утворювалася гомогенна гол-гліцериду; світлі кружки - для Сполуки А у тведисперсія. Суміш Gelucire® з лікарською речовирдій порошковій композиції (3) на основі макроголною потім охолоджували на льодяній бані, а одергліцериду. жану тверду масу механічно подрібнювали (розНа Фіг.4 показано концентрацію в плазмі мелювали) до одержання грубозернистого (нг/мл) Сполуки А після перорального введення порошку. Одержані таким чином частинки піддасобакам у дозі 10,6мг/кг у вигляді композицій за вали тонкому подрібненню за допомогою молоткоцим винаходом у порівнянні з необробленим твервого та/або лопаткового млина, наприклад, дим матеріалом після суспендування у сольовому FitzMill®. 33 87524 34 2. Бензотіазол ної сканувальної калориметрії (DSC), як описано 1,3-бензотіазол-2-іл-[2-(4-морфолін-4нижче. Поведінку «сліпих» проб (взятих окремо ілметилбензилокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил матриці Gelucire® або Сполуки А) при зміні темпе(Сполука А) синтезували, як описано у Прикладі 1 ратури зіставляли з поведінкою матриці Gelucire®, заявки WO 03/047570. Сполуку А використовували змішаної з бензотіазолом (композиції (1)). у формі мезилату, що має молекулярну масу Аналіз методом DSC свідчить, що згадана су649,75Да, з відношенням сіль/основа, що дорівнює міш є дуже однорідною, та що пік плавлення Спо1,42 (молекулярна маса Сполуки А у формі вільної луки А не зазнає жодних змін. Він вказує, що Спооснови дорівнює 457,55Да). лука А диспергована у макроголовій матриці 3. Наповнювачі переважно у кристалічній формі (ступінь кристаліGelucire® 50/13 (гліцериди стеароїлмакроголучності становить приблизно 85%, згідно з резуль32) синтезували шляхом реакції алкоголітатами обчислень шляхом вимірювання відношензу/естерифікації, використовуючи як вихідні матеня значень ентальпії для піків плавлення чистої ріали гідрогенізовану пальмову олію та PEG-1500. Сполуки А та Сполуки А, диспергованої у матриці Gelucire® 50/13 серійно виготовляється фірмою композиції). Gattefosse. Переважною жирною кислотою є паАналіз методом DSC льмітостеаринова кислота (C16-C18). Gelucire® Аналізи методом DSC виконували як в режимі 50/13 відповідає вимогам Європейської Фармаконагрівання, так і охолодження, використовуючи пеї, видання 4 (European Pharmacopeia 4rd edition), диференціальний сканувальний калориметр Pyris що стосуються "Стеароїл-макрогол-гліцеридів". 1 (виробник фірма Perkin Elmer), у таких робочих Типові властивості Gelucire® 50/13 перелічені режимах: нижче: маса проби: 1-5мг; Інтервал плавлення (точка роси): 46,0-51,0°С; температурний діапазон: 0°С-250°С; Значення HLB: 13. швидкість сканування: 5°С/хв; 4. Композиція (1) на основі макрогол-гліцериду місткість чашки: 50мкл (чашка з отворами); Композиція (1) на основі стеароїлмакроголшвидкість потоку продувального газу (N2): гліцериду мала такий склад: 20см3/хв. Сполука А (мезилат) 20% (мас.) Приклад 2 Бензотіазолвмісна композиція (2) на основі Gelucire® 50/13 80% (мас.) Композицію (1) виготовляли за загальною мемакрогол-гліперитгу тодикою Прикладу 1, розділ 1, з використанням 4г 1. Загальна методика одержання порошку Сполуки А та 16г порошку Gelucire® Композицію (2) одержують, як описано у При50/13, а розплавлення матриці Gelucire® проводикладі 1, розділ 1, де відповідну кількість 40% (мас.) ли на термостатованій бані при 60°С. бензотіазолу в розрахунку на загальну масу ком5. Фізико-хімічні характеристики позиції диспергували у розплавленому наповню5.1. Вміст лікарської речовини вачі. Вміст лікарської речовини у композиції (1), ви2. Бензотіазол міряний методом ОФ-РХВЕ, як описано нижче, Використовували Сполуку А, описану у Пристановив 20,11%, коефіцієнт варіації 3,49%. кладі 1, розділ 1. Стабільність композиції визначали шляхом 3. Наповнювачі вимірювання вмісту лікарського засобу після збері3.1. Gelucire® 50/13 (гліцериди стеароїлмакрогання при 4°С або при 25°С протягом 3 місяців. голу-32) Знайдено, що композиція (1) є стабільною, на що Використовували Gelucire® 50/13, описаний у вказує вміст лікарської речовини через 3 місяці: Прикладі 1, розділ 1. 19,39%, коефіцієнт варіації 0,35% (зберігання при 4. Композиція (2) на основі макрогол-гліцериду 4°С) та 19,51%, коефіцієнт варіації 0,91% (зберіКомпозиція (2) на основі стеароілмакроголгання при 25°С). гліцериду мала такий склад: Аналіз методом ОФ-РХВЕ Сполука А (мезилат) 40% (мас.) Суміші ліпідних матриць із лікарською речовиGelucire® 50/13 60% (мас.) ною повністю розчиняли у метанолі, застосовуючи Композицію (2) виготовляли за загальною мебаню з обробкою ультразвуком протягом 2хв при тодикою Прикладу 2, розділ 1, в якій використовукімнатній температурі. Потім проби центрифугувавали 2г порошку Сполуки А та 3г порошку ли при 10000g протягом 5хв при 10°С. Одержані Gelucire® 50/13, а розплавлення матриці Gelucire® таким чином прозорі розчини аналізували методом проводили на термостатованій бані при 60°С. ОФ-РХВЕ.Аналіз ОФ-РХВЕ виконуювали в режимі 5. Фізико-хімічні характеристики ізократичної РХВЕ. Колонка із сорбентом 5.1. Вміст лікарської речовини XterraMSC8, 5мкм, 250x4,6мм (виробник фірма Вміст лікарської речовини визначали за допоWaters), термостатована при 30°С; рухома фаза: могою ОФ-РХВЕ, як описано вище. Вміст лікарсьН2О КН2РО4 20мМ - ACN 70% (за об'ємом) - 30% кої речовини у композиції (2) становив 39,90%, (за об'ємом), доведена до рН 4 за допомогою 10% коефіцієнт варіації 1,26%. Н3РО4, швидкість потоку 1,2мл/хв. Стабільність композиції визначали шляхом Час елюювання Сполуки А приблизно 7хв. вимірювання вмісту лікарського засобу після збері5.2. Термічний аналіз гання при 4°С або при 25°С протягом 2 місяців. З метою випробування однорідності суміші та Знайдено, що композиція (2) є стабільною, на що стабільності лікарської речовини, введеної в матвказує вміст лікарської речовини через 2 місяці: рицю, виконували аналіз методом диференціаль39,76%, коефіцієнт варіації 2,56% (зберігання при 35 87524 36 4°С) та 38,56%, коефіцієнт варіації 1,09% (зберізмочування за Дрейвзом (Draves), секунд при гання при 25°С). 25°С: 5.2. Термічний аналіз у концентрації 1,0%: >360; Аналіз методом DSC виконували, як описано у концентрації 0,1%: >360; вище, причому не виявлено значущих відмінносвисота піни: тей у поведінці композиції при зміні температури за Росс-Майлзом, у концентрації 0,1%, мм при на протязі щонайменше 7 місяців. 50°С: 35; Приклад 3 за Росс-Майлзом, у концентрації 0,1%, мм при Бензотіазолвмісна композиція (3) на основі 26°С: 40; макрогол-глідериду у динамічному режимі, у концентрації 0,1%, мм 1. Загальна методика одержання при 400мл/хв: >600; Композицію (3) одержували, як описано у Притемпература помутніння водного розчину, °С: кладі 1, розділ 1, причому суміш 50:50 (мас.) у концентрації 1%: >100; Gelucire® та Полоксамеру розплавляли на термоу концентрації 10%: >100; статованій водяній бані, та диспергували у розHLB (гідрофільно-ліпофільний баланс): 29. плавленому наповнювачі відповідну кількість бен4. Композиція (3) на основі макрогол-глщериду зотіазолу (20% (мас.) в розрахунку на загальну Композиція (3) на основі стеароїлмакроголмасу композиції). гліцериду мала такий склад: 2. Бензотіазол Сполука А (мезилат) 20% (мас); Використовували Сполуку А, описану у ПриGelucire® 50/13 40% (мас); кладі 1, розділ 1. Lutrol® F68 40% (мас). 3. Наповнювачі Композицію (3) виготовляли за загальною ме3.1. Gelucire® 50/13 (гліцериди стеароїлмакротодикою Прикладу 2, розділ 1 з використанням голу-32) 1,2г порошку Сполуки А, 2,4г порошку Gelucire® Використовували Gelucire® 50/13, описаний у 50/13 та 2,4г Lutrol® F68; розплавлення матриці Прикладі 1, розділ 1. Gelucire® виконували на термостатованій бані при 3.2. Lutrol® F68 (Полоксамер 188, Pluronic, 60°С. Synperonic) 5. Фізико-хімічні характеристики Lutrol® F68 (блок-співполімер поліоксіетилену 5.1. Вміст лікарсько! речовини з поліоксипропіленом), який постачається на ринок Вміст лікарської речовини визначали за допофірмою BASF, являє собою блок-співполімер помогою ОФ-РХВЕ, як описано вище. Вміст лікарсьліетиленоксиду та поліпропіленоксиду. Він вклюкої речовини у композиції (3) становив 18,99%, чений до реєстру неактивних інгредієнтів (inactive коефіцієнт варіації 2,16%. Ingredients Guide) Федерального управління з на5.2. Термічний аналіз гляду за харчовими та лікарськими засобами США Аналіз методом DSC виконували, як описано (FDA) (для внутрішньовенних ін'єкцій, інгаляцій, вище; на основі результатів зроблено ті самі виофтальмологічних препаратів, порошків для перосновки, як у Прикладі 1. рального застосування, розчинів, суспензій та сиПриклад 4 ропів, а також для препаратів для місцевого застоБензотіазолвмісна композиція (4) на основі сування). Включений до переліку лікарських макрогол-глінериду засобів для непарентерального застосування, лі1. Загальна методика одержання цензованих у Великобританії. (Європейська ФарКомпозицію (4) одержували, як описано у Примакопея - European Pharmacopeia 4, p.1777; Фаркладі 1, розділ 1, при цьому суміш 50:50 (мас.) макопея США - USP 24 NF19 p.2492-2493). Gelucire® та поліетилену (PEG) розплавляли на У Pluronic® F68 частка поліоксіетилену (гідротермостатованій водяній бані, та диспергували у фільного компонента) становить 80%, а молекулярозплавленому наповнювачі відповідну кількість рна маса гідрофобного компонента (поліоксипробензотіазолу (20% (мас.) в розрахунку на загальну пілену) становить приблизно 1967Да. масу композиції). Типові властивості Pluronic® F68 перелічені 2. Бензотіазол нижче: Використовували Сполуку А, описану у Присередня молекулярна маса: 8400; кладі 1, розділ 1. температура плавлення/плинності: 52°С; 3. Наповнювачі фізичний стан при 20°С: твердий; 3.1. Gelucire® 50/13 (гліцериди стеароїлмакров'язкість (за Брукфілдом), сПз: 1000 [рідини голу-32) Використовували Gelucire® 50/13, описапри 25°С, пасти при 60°С та тверді продукти при ний у Прикладі 1, розділ 1. 77°С]; 3.2. Lutrol® E6000 (Поліетиленгліколь) поверхневий натяг, дин/см при 25°С: Lutrol® E6000, який постачається на ринок фіу концентрації 0,1%: 50,3; рмою BASF, являє собою високомолекулярний у концентрації 0,01%: 51,2; поліетиленоксид (суміш полімерів різних ступенів у концентрації 0,001%: 53,6; полімеризації). міжповерхневий натяг, дин/см при 25°С на поТипові властивості LutroP E6000 перелічені верхні розділу з Nujol: нижче: у концентрації 0,1%: 19,8; молекулярна маса: 5400-6600; у концентрації 0,01%: 24,0; гідроксильне число: 16-22; у концентрації 0,001%: 26,0; температура твердіння: 55-61°С; 37 87524 38 в'язкість (50% водний розчин; 20°С): 200за допомогою пульверизаційного сопла (діаметр 270мПа·с; частинок за даними оптичної мікроскопії 50рН (5% водний розчин): 4,5-7,5; 100мкм). вміст води за Фішером: ≤0,2%. Для розпилення застосовували спосіб, описа4. Композиція (4) на основі макрогол-гліцериду ний у патенті WO 2005/049192, з використанням Композиція (4) на основі стеароїлмакроголтаких режимів: гліцериду мала такий склад: Партія, одержана із застосуванням капілярноСполука А (мезилат) 20% (мас); го сопла: Gelucire® 50/13 40% (мас); діаметр сопла для продукту (капіляра) = Lutrol® E6000 40% (мас). 0,25мм; Композицію (4) виготовляли за загальноюмедіаметр сопла для рідкого СО2 = 0,25мм; тодикою Прикладу 2, розділ 1, при цьому використемпература сопла для продукту = 90°С; товували 1,2г порошку Сполуки А, 2,4г порошку температура камери = 75°С; Gelucire® 50/13 та 2,4г порошку Lutrol® E6000; тиск газоподібного СО2 у подавальному резерозплавлення матриці Gelucire® виконували на рвуарі=2,7 бар (0,27МПа); термостатованій бані при 60°С. тиск рідкого СО2 = приблизно 60 бар (6МПа). 5. Фізико-хімічні характеристики Партія, одержана із застосуванням пульвери5.1. Вміст лікарської речовини заційного сопла: Вміст лікарської речовини визначали за доподіаметр сопла для рідкого СО2 = 0,25мм; могою ОФ-РХВЕ, як описано вище. Вміст лікарсьтемпература сопла для продукту = 90°С; кої речовини у композиції (4) становив 20,26%, температура камери = 75°С; коефіцієнт варіації 2,85%. тиск газоподібного СО2 у подавальному резе5.2. Термічний аналіз рвуарі = 2,7 бар (0,27МПа); Аналіз методом DSC виконували, як описано тиск газоподібного СО2 у соплі для продукту=5 вище; на основі результатів зроблено ті самі вибар (0,25МПа); сновки, як у Прикладі 1. тиск рідкого СО2 = приблизно 60 бар (6МПа). Приклад 5 5. Фізико-хімічні характеристики Композиція (5) на основі макрогол-гліпериду 5.1. Вміст лікарської речовини 1. Загальна методика одержання Вміст лікарської речовини визначали за допоВиготовляли концентрований водний розчин могою ОФ-РХВЕ, як описано вище. Вміст лікарсьбензотіазолу формули (І). Потім розчин бензотіакої речовини у композиції (5) становив 4,87%. золу вводили у розплавлену матрицю Gelucire® 5.2. Термічний аналіз 50/13 при інтенсивному перемішуванні. Одержану Аналіз методом DSC посвідчив, що Сполука А таким чином емульсію потім розпилювали із задиспергована у згаданій макрогол-гліцеридній мастосуванням різних типів сопел, використовуючи триці у некристалічній формі (аморфної модифікатехнологію розпилювання із застосуванням рідкого ції або твердого молекулярного розчину), оскільки СО2. Одержані таким чином мікросфери в разі поаналіз методом DSC виявив відсутність залишкотреби факультативно сушили (наприклад, метової кристалічності або її мінімальну кількість (мендом сублімаційного сушіння) для видалення залише ніж 5%). шкової води з мікросферичного продукту. 5.3. Розмір частинок 2. Бензотіазол Дослідження методом оптичної мікроскопії поВикористовували Сполуку А, описану у Приказало, що частинки композиції мали середній кладі 1, розділ 1. діаметр від приблизно 50мкм до 200мкм, залежно 3. Наповнювачі від використаного типу сопла. 3.1. Gelucire® 50/13 (гліцериди стеароїлПриклад 6 макроголу-32) Солюбілізація бензотіазолвмісних композицій Використовували Gelucire® 50/13, описаний у на основі макрогол-гліцериду Прикладі 1, розділ 1. Бензотіазолвмісні композиції (1), (2), (3), (4) на 4. Композиція (5) на основі макрогол-гліцериду основі макрогол-гліцериду та необроблену лікарКомпозиція (5) на основі стеароїлмакроголську речовину (сполука А) зіставляли за характегліцериду мала такий склад: ристиками профілів солюбілізації лікарської речоСполука А (мезилат) 5% (мас.) вини у середовищі FeSSIF (Fed State Simulated Gelucire® 50/13 95% (мас.) Intestinal Fluid, pH=5), у режимі перенасичення, як Композицію (5) виготовляли за загальною меописано у поданій нижче методиці. тодикою Прикладу 5, розділ 1, причому виготовляПрофілі солюбілізації у режимі перенасичення, ли 5мл концентрованого водного розчину Сполуки показані на Фіг.1, свідчать, що кількість Сполуки А, А (200мг/мл) та виливали цей розчин у 18г розрозчиненої у початковий період (тобто за перші плавленого Gelucire® 50/13 при інтенсивному пе2год) із композицій на основі макрогол-гліцериду ремішуванні (вихровим методом). Розплавлення за цим винаходом значно перевищує кількість, матриці Gelucire® виконували на термостатованій розчинену з необробленої лікарської речовини за бані при 70°С. той самий період часу. Виготовляли дві партії продукту: одну партію Бензотіазолвмісну композицію (5) на основі одержували із застосуванням розпилення за домакрогол-глідериду, одержану способом розпипомогою капілярного сопла (діаметр частинок за лення, бензотіазолвмісну композицію (1) на основі даними оптичної мікроскопії 100-200мкм), а другу макрогол-гліцериду, одержану способом кріоподпартію одержували із застосуванням розпилення рібнення, та необроблений бензотіазол (Сполука 39 87524 40 А) зіставляли за характеристиками профілів солюДві партії бензотіазолвмісної композиції (5) на білізації у середовищі FeSSIF (Fed State Simulated основі макрогол-гліцериду - одну, виготовлену із Intestinal Fluid, pH=5), у режимі перенасичення. застосуванням капілярного сопла, другу - із застоПрофілі солюбілізації, показані на Фіг.2, свідсуванням пульверизаційного сопла, а також необчать, що згадана композиція (5) на основі макророблений матеріал (Сполука А) зіставляли за хагол-гліцериду відзначається підвищеною та більш рактеристиками профілю розчинності у FeSSIF, рН тривалою солюбілізацією у порівнянні із кріоподрі5, в режимі занурення, згідно з Фармакопеєю США бненою композицією (2) та обидві композиції знач(USP XXVII Drug Dissolution Method II (Paddle)), як но перевершують необроблений матеріал. описано у поданій нижче методиці. Покращені профілі солюбілізації композицій Швидкість розчинення лікарської речовини з (1)-(5) на основі Gelucire у порівнянні з необроблебензотіазолвмісних композицій (5) на основі макним матеріалом свідчать, що композиції на основі рогол-гліцериду значно підвищена у порівнянні з Gelucire покращують солюбілізацію бензотіазолів необробленою лікарською речовиною. Крім того, за цим винаходом. виявлено відмінності профілів розчинності для Покращений профіль солюбілізації високодисмікросфер, виготовлених із застосуванням різних персної композиції (5), виготовленої способом, типів сопел, причому більша ефективність розчиякий сприяє диспергуванню Сполуки А у згаданонення досягається для мікросфер меншого розміму макрогол-гліцериді в аморфному стані, показує, ру, одержаних із застосуванням пульверизаційного що в цьому випадку можна досягти ще вищої консопла. центрації лікарської речовини в розчині у FeSSIF і, Швидкість розчинення в режимі занурення: отже, забезпечити більшу кількість лікарської реВідважені кількості композицій Сполуки А на човини, доступної для засвоєння. основі макрогол-гліцериду у порошковій формі або Кінетика солюбілізаиії в режимі перенасиченнеобробленого порошку Сполуки А додавали до ня: відміряного об'єму середовища розчинення, вміВідважені кількості композицій Сполуки А на щеного у посудину за USP XXVII Drug Dissolution основі макрогол-гліцериду у порошковій формі або Apparatus, Type II (Paddle). Режими занурення обнеобробленого порошку Сполуки А додавали до числювали, як вказано нижче. розчинника при перемішуванні з розрахунком на Умови випробування за USP XXVII Drag постійне підтримання у середовищі розчинення Dissolution Method II (Paddle): значного надлишку Сполуки А (який значно перешвидкість обертання лопаткової мішалки: вищує значення розчинності, що досягається у 100об/хв; стані рівноваги). Відбирали проби середовища середовище: Fed State Simulated Intestinal розчинення у різні моменти часу та аналізували їх Fluid pH=5 (200мл); для визначення концентрації Сполуки А. температура: 37°С; Склянка з магнітною мішалкою (320об/хв). умови занурення: