Комбінації, які містять заміщений n-(2-ариламіно)арилсульфонамід

Реферат: Даний винахід стосується: - комбінації, яка складається з: компонента А: одна або більше омега-карбоксіарилзаміщена сполука дифенілсечовини загальної формули (І) або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; компонента В: одна або більше сполук N-(2-ариламіно)арилсульфонаміду загальної формули (II) або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; і, необов'язково, компонента С: один або більше додаткових фармацевтичних засів; в якій необов'язково деякі або всі компоненти знаходяться у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або UA 112163 C2 (12) UA 112163 C2 послідовно; залежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс; - застосування такої комбінації для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики раку, а також - набору, який включає таку комбінацію. UA 112163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до: - комбінацій, які складаються з: компонента A: одна або більше омега-карбоксіарил-заміщена сполука дифенілсечовини загальної формули (I), або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; компонента B: одна або більше сполука N-(2-ариламіно)арилсульфонаміду загальної формули (II), або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; і, необов`язково, компонента С: один або більше додатковий фармацевтичний засіб; в яких необов`язково один або обидва компоненти A і B в будь-якій з вищезазначених комбінацій знаходяться у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно. Компоненти можуть бути введені незалежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс. Ще один аспект даного винаходу відноситься до застосування таких комбінацій, як описано вище, для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики раку, зокрема карциноми гепацитів (яка також відома як "гепатоцелюлярна карцинома" і яка скорочено згадується в даному описі, як "ГЦК"), раку дихальних шляхів, зокрема недрібноклітинного раку легень (скорочено згадується в даному описі, як "НДРЛ"), колоректального раку (скорочено згадується в даному описі, як "КРР"), меланоми, раку підшлункової залози або раку молочної залози. Також, даний винахід відноситься до: набору, який включає: - комбінацію, яка складається з: компонента A: одна або більше омега-карбоксіарил-заміщена сполука дифенілсечовини загальної формули (I), або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; компонента B: одна або більше сполука N-(2-ариламіно)арилсульфонаміду загальної формули (II), або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; і, необов`язково, компонента C: один або більше додатковий фармацевтичний засіб; в якому необов`язково обидва або будь-який із зазначених компонентів A і B знаходяться у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно. Компоненти можуть бути введені незалежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Комбінації RAF інгібіторів і MEK інгібіторів: Сполуки омега-карбоксіарилдифенілсечовини, наприклад, з опублікованих РСТ заявок WO 00/42012 A1, відомі як інгібітори ферменту в якості інгібіторів ферменту raf-кінази. Оскільки фермент являє собою ефектор p21ras, який знаходиться в дистальній частині сигнального шляху, інгібітори є придатними у фармацевтичних композиціях для людини або ветеринарного застосування, де інгібування шляху RAF-кінази призначено, наприклад, при лікуванні злоякісних новоутворень та/або проліферації ракових клітин, опосередкованої RA-кіназою. З опублікованої РСТ заявки WO 2005/009961 A2, відомо, що сполука омегакарбоксіарилдифенілсечовини, як наведена в описі заявки формули (I), представляє собою сильний інгібітор raf-кінази, VEGFR-кінази, р38-кінази і PDGFR-кінази, які всі являються важливими молекулярними мішенями для лікування і профілактики остеопорозу, запальних захворювань, гіперпроліферативних розладів і порушень ангіогенезу, включаючи рак. Несподіваним чином це і являє собою основу даного винаходу, коли комбінації, які складаються з: - компонента A: омега-карбоксіарил-заміщена сполука дифенілсечовини загальної формули (I), або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, як описано і як визначено в даному описі; з - компонентом B: який представляє собою сполуку N-(2-ариламіно)арилсульфонаміду загальної формули (II), або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, як описано і як визначено в даному описі; були оцінені для лікування карциноми гепацитів, синергічно збільшені протипухлинні дії були продемонстровані з цими комбінаціями порівняно з кожної монотерапією, забезпечуючи фундаментальні обґрунтування для клінічної комбінованої терапії з використанням: - сполуки, яка інгібує кіназу, як вказано вище, зокрема, raf-кіназу, і - інгібітору MEK. 1 UA 112163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Наскільки відомо заявителю, не відомо ніякого загального або конкретного розкриття або пропозиції в попередньому рівні техніки, стосовно того, що будь-яка з комбінацій: компонента A: одна або більше омега-карбоксіарил-заміщена сполука дифенілсечовини загальної формули (I), або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, як описано і визначено в даному описі; з компонентом B: одна або більше сполука N-(2-ариламіно)арилсульфонаміду загальної формули (II), або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, як описано і визначено в даному описі; і, необов`язково, компонентом C: один або більше додатковий фармацевтичний засіб, як описано і визначено в даному описі; в якій необов`язково будь-який або обидва із вказаних компонентів A і B будь-якої із вищезазначених комбінацій знаходиться у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно, була б ефективною при лікуванні або профілактиці раку, зокрема ГЦК, і може бути ефективною при лікуванні або профілактиці раку, наприклад, НДРЛ, КРР, меланоми, раку підшлункової залози або раку молочної залози. На основі дії тестованих сполук, описаних в даному винаході, комбінації, відповідно до даного винаходу, як описано і визначено в даному описі, демонструють позитивний ефект при лікуванні раку, зокрема ГЦК, і можуть бути ефективними при лікуванні або профілактиці раку, наприклад, НДРЛ, КРР, меланоми, раку підшлункової залози або раку молочної залози. Таким чином, відповідно до першого аспекту, даний винахід відноситься до: комбінацій, які складаються з: компонента A: одна або більше омега-карбоксіарил-заміщена сполука дифенілсечовини загальної формули (I), або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, як описано і визначено в даному описі; з компонентом B: одна або більше сполука N-(2-ариламіно)арилсульфонаміду загальної формули (II), або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, як описано і визначено в даному описі; і, необов`язково, компонентом C: один або більше додатковий фармацевтичний засіб, як описано і визначено в даному описі; в яких необов`язково будь-який або обидва із вказаних компонентів A і B будь-якої із вищезазначених комбінацій, знаходиться у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно. Компоненти можуть бути введені незалежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс. Відповідно до другого аспекту, даний винахід відноситься до застосування будь-якої з таких комбінацій, як описано вище для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики раку, зокрема ГЦК, і може бути ефективним при лікуванні або профілактиці раку, наприклад, НДРЛ, КРР, меланоми, раку підшлункової залози або раку молочної залози. Додатково, відповідно до третього аспекту, даний винахід відноситься до набору, який включає: комбінацію, яка складається з: компонента A: одна або більше омега-карбоксіарил-заміщена сполука дифенілсечовини загальної формули (I), або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, як описано і визначено в даному описі; компонента B: одна або більше сполука N-(2-ариламіно)арилсульфонаміду загальної формули (II), або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, як описано і визначено в даному описі; і, необов`язково, компонента C: один або більше додатковий фармацевтичний засіб, як описано і визначено в даному описі; в якій необов`язково будь-який або обидва із вказаних компонентів A і B будь-якої із вищезазначених комбінацій знаходиться у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно. Компоненти можуть бути введені незалежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс. Детальний опис винаходу Відповідно до варіанту здійснення вищезазначених аспектів даного винаходу, зазначені комбінації складаються з: компонента A: який представляє собою одну або більше омега-карбоксіарил-заміщену сполуку дифенілсечовини загальної формули (I): 2 UA 112163 C2 A-D – B 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (I) де D представляє собою -NH-C(O)-NH-, A представляє собою заміщений фрагмент, який містить до 40 атомів вуглецю формули: -L1 (M-L ) q, де L представляє собою 5- або 6-членну циклічну структуру, приєднану безпосередньо 1 до D, L містить заміщений циклічний фрагмент, який містить, щонайменше, 5 членів, M представляє собою місткову групу, яка містить, щонайменше, один атом, q представляє собою 1 ціле число від 1 до 3; і кожна циклічна структура L і L містить 0-4 членів групи, яка складається з азоту, кисню або сірки, і B представляє собою заміщений або незаміщений, трициклічний арильний або гетероарильний фрагмент, який містить до 30 атомів вуглецю з, щонайменше, однією 6членною циклічною структурою, приєднаною безпосередньо до D, який містить 0-4 членів групи, яка складається з азоту, кисню або сірки, 1 де L являється заміщеним за допомогою, щонайменше, одного заміщувача, вибраного з групи, яка складається з -SO2Rx, -C(O)Rx і -C(NRy) Rz, Ry представляє собою фрагмент на основі водню або вуглецю, який містить до 24 атомів вуглецю, який необов`язково містить гетероатоми, вибрані з N, S і O, і необов`язково являється галозаміщеним аж до заміни усіх атомів водню у вказаному фрагменті на атоми галогену, Rz представляє собою фрагмент на основі водню або вуглецю, який містить до 30 атомів вуглецю, і який необов`язково містить гетероатоми, вибрані з N, S і O, і необов`язково являється заміщеним за допомогою галогену, гідрокси і заміщувачами на основі вуглецю, які містять до 24 атомів вуглецю, який необов`язково містить гетероатоми, вибрані з N, S і O, і являється необов`язково заміщеним за допомогою галогену; Rx представляє собою Rz або NRaRb, де Ra і Rb представляють собою a) незалежно водень, фрагмент на основі вуглецю, який містить до 30 атомів вуглецю і який необов`язково містить гетероатоми, вибрані з N, S і O, і необов`язково являється заміщеним за допомогою галогену, гідрокси і заміщувачами на основі вуглецю, які містять до 24 атомів вуглецю, який необов`язково містить гетероатоми, вибрані з N, S і O, і являється необов`язково заміщеним за допомогою галогену, або -OSi(Rf)3,, де Rf представляє собою фрагмент на основі водню або вуглецю, який містить до 24 атомів вуглецю і який необов`язково містить гетероатоми, вибрані з N, S і O, і необов`язково являється заміщеним за допомогою галогену, гідрокси і заміщувачами на основі вуглецю, які містять до 24 атомів вуглецю, який необов`язково містить гетероатоми, вибрані з N, S і O, і являється необов`язково заміщеним за допомогою галогену; або b) Ra і Rb разом утворюють 5-7-членну гетероциклічну структуру з 1-3 гетероатомів, вибраних з N, S і O, або заміщену 5-7-членну гетероциклічну структуру з 1-3 гетероатомів, вибраних з N, S і O, і заміщену за допомогою галогену, гідрокси або заміщувачами на основі вуглецю, які містять до 24 атомів вуглецю, які необов`язково містять гетероатоми, вибрані з N, S і O, і являються необов`язково заміщеними за допомогою галогену; або c) один з Ra або Rb представляє собою -C(O)-, C1-C5 бівалентну алкіленову групу або заміщену C1-C5 бівалентну алкіленову групу, приєднану до фрагменту L з утворенням циклічної структури з, щонайменше, 5 членами, де заміщувачі заміщеної C 1-C5 бівалентної алкіленової групи являються вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, і заміщувачами на основі вуглецю, які містять до 24 атомів вуглецю, який необов`язково містить гетероатоми, вибрані з N, S і O, і являється необов`язково заміщеним за допомогою галогену; 1 де B являється заміщеним, L являється заміщеним або L являється додатково заміщеним, заміщувачі являються вибраними з групи, яка складається з галогену, аж до заміни усіх атомів водню у вказаному фрагменті на атоми галогену, і Wn, де n представляє собою 0-3; 7 де кожний W являється незалежно вибраним з групи, яка складається з -CN, -CO2R , 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 C(O)NR R , -C(O)-R , -NO2, -OR , -SR , -NR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)R , -Q-Ar, і фрагментів на основі вуглецю, які містять до 24 атомів вуглецю, які необов`язково містять гетероатоми, вибрані з N, S і O, і необов`язково являються заміщеними за допомогою одного або більше 7 7 7 7 заміщувача, незалежно вибраного з групи, яка складається з -CN, -CO2R , -C(O)R , -C(O)NR R , 7 7 7 7 7 7 7 7 -OR , -SR , -NR R , -NO2, -NR C(O)R , -NR C(O)OR і галогену, аж до заміни всіх атомів водню у 7 вказаних фрагментах на атоми галогену; з кожним R незалежно вибраним з H або фрагменту на основі вуглецю, який містить до 24 атомів вуглецю, і необов`язково містить гетероатоми, вибрані з N, S і O, і необов`язково являється заміщеним за допомогою галогену, 3 UA 112163 C2 7 5 10 де Q представляє собою -O-, -S-, -N(R )-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS7 a a 7 a , -(CH2)mN(R )-, -O(CH2)m-CHX -, -CX 2-, -S-(CH2)m- і -N(R )(CH2)m-, де m=1-3, і X представляє собою галоген; і Ar представляє собою 5- або 6-членну ароматичну структуру, яка містить 0-2 членів, вибраних з групи, яка складається з азоту, кисню або сірки, яка являється необов`язково заміщеною за допомогою галогену, аж до заміни усіх атомів водню у вказаному фрагменті на атоми галогену, і необов`язково заміщеною за допомогою Z n1, де n1 представляє собою 0-3 і 7 кожний Z являється незалежно вибраним з групи, яка складається з -CN, -CO2R , 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 C(O)R , -C(O)NR R , -NO2, -OR , - SR -NR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)R , і фрагменту на основі вуглецю, який містить до 24 атомів вуглецю, і який необов`язково містить гетероатоми, вибрані з N, S і O, і необов`язково являється заміщеним за допомогою одного або більше заміщувача, 7 7 7 7 7 7 вибраного з групи, яка складається з -CN, -CO2R , -COR , -C(O)NR R , -OR , -SR , -NO2, 7 7 7 7 7 7 7 NR R , -NR C(O)R , і -NR C(O)OR , з R як вказано вище, при умові, що вказана сполука загальної формули (I) не представляє собою: 15 O CF3 O Cl N H O N N H 20 25 N H , (яка являється сполукою з прикладу 42 WO 00/42012 A1: це заперечується із визначення компонента А комбінації, відповідно до даного винаходу, як описано і визначено в даному описі); або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; вказані сполуки опубліковані як сполуки загальної формули (I), в міжнародній заявці на патент PCT/US00/00648, опублікованій як WO 00/42012 A1 від 20 липня 2000 р., яка у повному обсязі включена в даний опис за допомогою посилання. У WO 00/42012 A1 вказані сполуки загальної формули (I), описані на стор. 2 і наст., вони можуть бути синтезовані відповідно до методів, наведених в описі патенту на стор. 14 і наст., і наведені як приклади конкретних сполук прикладів 1-41 і 43-103 на стор. 53-88, в описі патенту. Ще один конкретний приклад вказаних сполук загальної формули (I) з WO 00/42012 A1 має структуру (Ia), яка в даному описі позначається як "сполука формули (Ia),": 30 O CF3 O Cl N H O N N H (Ia) N H F 35 40 45 вказана сполука формули (Ia) публікується як сполука формули (I), в міжнародній заявці на патент PCT/US2004/023500, опублікованій як WO 2005/009961 A2 від 3 лютого 2005 р., яка включена у повному обсязі в даний опис за допомогою посилання. Вказана сполука формули (Ia) в WO 2005/009961 A2 описана на стор. 13 і наст. в описі патенту, вона може бути синтезована відповідно до методів, наведених в описі патенту на стор. 45 і наст. в описі патенту, і являється прикладом конкретної сполуки прикладу 1 на стор. 47 опису патенту (вільна основа), прикладу 2 на стор. 47 опису патенту (гідрохлорид), прикладу 3 на стор. 48 опису патенту (мезилатна сіль), і прикладу 4 на стор. 49 опису патенту (фенілсульфонатна сіль). Вказаний компонент A може бути у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно. Компоненти можуть бути введені незалежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс. Відповідно до другого варіанту здійснення вищезазначених аспектів даного винаходу, вказані комбінації складаються з: компонента A: який представляє собою одну або більше омега-карбоксіарил-заміщену 4 UA 112163 C2 5 10 15 20 сполуку дифенілсечовини загальної формули (I) вище, яка являється вибраною із списку, який складається з: - конкретна сполука прикладів 1, 41 і 43-103 на стор. 53-88 в міжнародній заявці на патент PCT/US00/00648, опублікованій як WO 00/42012 A1, від 20 липня 2000 р., яка у повному обсязі включена в даний опис за допомогою посилання; або - конкретна сполука формули (Ia), вище, яка опублікована як сполука формули (I), в міжнародній заявці на патент PCT/US2004/023500, опублікованій як WO 2005/009961 A2 від 03 лютого 2005 р. (яка включена сюди як посилання у повному обсязі), як конкретна сполука прикладу 1 на стор. 47 опису патенту (вільна основа), прикладу 2 на стор. 47 опису патенту (гідрохлорид), прикладу 3 на стор. 48 в ньому (мезилатна сіль), і прикладу 4 на стор. 49 опису патенту (фенілсульфонатна сіль); або їхня фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер. Вказаний компонент A може бути у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно. Компоненти можуть бути введені незалежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс. Як зазначено вище, вказані вище сполуки прикладів можуть бути синтезовані відповідно до методів, наведених в WO 00/42012 A1, або WO 2005/009961 А2. Відповідно до другого варіанту здійснення вищезазначених аспектів даного винаходу, вказані комбінації складаються з: компонента A: який представляє собою одну або більше омега-карбоксіарил-заміщену сполуку дифенілсечовини загальної формули (I) вище, яка являється вибраною із списку, який складається з: O R N H N H Приклад R O NH Me 1 O O 2 O Me O 3 O 25 5 NH Me OMe UA 112163 C2 O R N H N H OMe Приклад R O NH Me 4 O O NH Me OMe 5 O O O 6 NH O O O 7 NH F F F O R N H N H OMe Приклад R O NH Me 8 O O O 9 N Me O O 10 Me O NH Me 11 O 6 N UA 112163 C2 F F F O R N H N H OMe Приклад R O NH 2 12 O N O NH Me 13 O N O NH 2 14 O N O NH Me OMe 15 O O Me NH Me 16 O N O Cl NH Me 17 O N O Me NH 2 18 O N O NH Et 19 O N O Cl NH Me 20 O 21 O 7 N O S O Me UA 112163 C2 F F F O R N H N H OMe Приклад R O NH 2 22 O O O 23 NH O O 24 O N O O 25 Me N Me NH MeO N 26 O Me O NH Me 27 S N O O 28 NMe O O NH Me 29 S N O NH Pr-i 30 O N O NH 31 O N N O 8 UA 112163 C2 F F F O R N H N H OMe Приклад R O NH Me 32 O N O NH 33 O N Me N Me O NH 34 O N F N 35 N O O F NH O 36 O Me N NH Me 37 O O N MeO NH O 38 O 9 UA 112163 C2 F F F O R N H N H OMe Приклад R O N NH O 39 O N N N NH O 40 O F F F Cl O R N H N H Приклад R O NH Me 41 O O NH 2 43 O N O NH 2 44 O N O NH Me 45 O N O O 46 NH O 10 UA 112163 C2 F F F Cl O R N H N H Приклад R O Me NH Me 47 O N O 48 O S NH Me O O Cl NH Me 49 O N O Me NH Me 50 O N O NH Et 51 O N O Cl NH Me 52 O 53 N O S O Me O S O NH Me O O 54 O O Me 55 O N N O O 56 NH Me 11 UA 112163 C2 F F F Cl O R N H N H Приклад R O 57 H N O Me O O 58 H N NH Me O O 59 O Me N Me N MeO N 60 O Me O NH 61 O N O O NH 62 O N O NH O NH Et N 63 O O 64 O O NH Me 65 S 12 N UA 112163 C2 F F F Cl O R N H N H Приклад R O NH Pr-i 66 O N O 67 H N NH Me O O O 68 NMe O O NH Me 69 S N O NH 70 O N N O O NH 71 O N N O O NH Me 72 O N O NH 73 O N Me N Me O NH 74 O OSi(Pr-i)3 N 13 UA 112163 C2 F F F Cl O R N H N H Приклад R N NH O 75 O O Me N 76 N O O F NH O 77 O Me N NH Me 78 O O O NH 79 O NH O NH 80 O OMe N MeO NH O 81 O 14 UA 112163 C2 F F F Cl O R N H N H Приклад R O N NH O 82 O N N 83 N O O O NH 84 O F F N H OH F Br O R N N H Приклад R O NH Me 85 O N O Cl NH Me 86 O N O Cl NH Me 87 O N O NH Et 88 O 15 N UA 112163 C2 O NH Me 89 O N O Me NH Me 90 O N O Me N Me 91 O N O NH Me 92 S N O NH Me 93 S N O NH 94 O N N O F F F Cl O R N H N H OMe Приклад R O NH Me 95 O N O Cl NH Me 96 O N O Cl NH Me 97 O 16 N UA 112163 C2 O NH Me 98 O N O NH Et 99 O N O NH Pr-i 100 O Приклад N Структура O O O 101 OMe N H NH Me N H O O O 102 Me N H Me N N N H NH Me O HN 103 O NH O O O NH Me 5 10 Me NH або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, вказані сполуки опубліковані як сполуки загальної формули (I), в міжнародній заявці на патент PCT/US00/00648, опублікованій як WO 00/42012 A1 від 20 липня 2000 р., яка повному обсязі включена в даний винахід за допомогою посилання. В WO 00/42012 A1, вказані сполуки загальної формули (I) описані на стор. 2 і наст., вони можуть бути синтезовані відповідно до методів, наведених в описі патенту на стор. 14 і наст., і наведені як приклади конкретних сполук прикладів 1 – 41 і 43-103 на стор. 53 – 88 опису патенту. Як згадувалося вище, ще один конкретний приклад вказаних сполук загальної формули (I) з WO 00/42012 A1 має структуру (Ia), яку в даному описі позначають як "сполука формули (Ia)": 17 UA 112163 C2 O CF3 O Cl N H O (Ia) N N H N H F 5 10 15 , вказана сполука формули (Ia) опублікована як сполука формули (I), в міжнародній заявці на патент PCT/US2004/023500, опублікованій як WO 2005/009961 A2 від 3 лютого 2005 р., яка у повному обсязі включена в даний опис за допомогою посилання. Вказана сполука формули (Ia), може бути синтезована, як і в WO 2005/009961 A2, відповідно до методів, наведених в описі патенту на стор. 45 і наст. опису патенту, і може являтися вільною основою (приклад 1 із WO 2005/009961 А2), гідрохлоридом (приклад 2 із WO 2005/009961 А2), мезилатною сіллю (приклад 3 із WO 2005/009961 А2) або фенілсульфонатною сіллю (приклад 4 із WO 2005/009961 А2). Вказаний компонент A може бути у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно. Компоненти можуть бути введені незалежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс. Відповідно до варіанту здійснення вищезазначених аспектів даного винаходу, вказані комбінації складаються з: компонента B: який представляє собою одну або більше сполуку N-(2ариламіно)арилсульфонаміду загальної формули (II): O G S O Ro X NH (II) NH Z F Y , o 20 25 30 35 40 де G представляє собою R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, Ar1, Ar2 або Аr3; R представляє собою H, галоген, C1-C6 алкіл, C1-C4 алкокси, C3-C6 циклоалкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, вказані алкільна, циклоалкільна, алкенільна, і алкінільна групи необов`язково являються заміщеними за допомогою 1-3 заміщувачів, вибраних незалежно із галогену, OH, CN, ціанометилу, нітро, фенілу, і трифторметилу і вказані C1-C6 алкільна і C1-C4 алкоксильна групи також необов`язково являються заміщеними за допомогою OCH 3 або OCH2CH3; X представляє собою F, Cl або метил; Y представляє собою I, Br, Cl, CF3, C1-C3 алкіл, C2-C3 алкеніл, C2-C3 алкініл, циклопропіл, феніл, піридил, піразоліл, OMe, OEt, або SMe, де всі вказані метильна, етильна, C 1-C3 алкільна, і циклопропільна групи X і Y являються необов`язково заміщеними за допомогою OH, всі вказані фенільна, піридильна, піразолільна групи Y являються необов`язково заміщеними за допомогою галогену, ацетилу, метилу, і трифторметилу, і всі вказані метильні групи X і Y являються необов`язково заміщеними за допомогою одного, двох або трьох атомів F; і Z представляє собою H або F, де R1a представляє собою метил, необов`язково заміщений за допомогою атомів 1-3 фтору або 1-3 атомів хлору, або за допомогою OH, циклопропокси, або C 1-C4 алкокси, де C1-C4 алкільні фрагменти вказаних C1-C4 алкоксильних груп являються необов`язково заміщеними за допомогою однієї гідроксильної або метоксильної групи, і де всі C 2-C4 алкільні групи у вказаній C1-C4 алкоксильній являються необов`язково додатково заміщеними за допомогою другої OH групи; R1b представляє собою CH(CH3)-C1-3 алкіл або C3-C6 циклоалкіл, вказані метильна, алкільна, і циклоалкільна групи необов`язково являються заміщеними за допомогою 1-3 заміщувачів, вибраних незалежно із F, Cl, Br, I, OH, C1-C4 алкокси, і CN; R1c представляє собою (CH2)nOmR', де m представляє собою 0 або 1; де, коли m представляє собою 1, n представляє собою 2 або 3, і коли m представляє собою 0, n представляє собою 1 або 2; і де R' представляє собою C 1-C6 алкіл, необов`язково заміщений за 18 UA 112163 C2 5 10 допомогою 1-3 заміщувачів, вибраних незалежно із F, Cl, OH, OCH 3, OCH2CH3, і C3-C6 циклоалкілу; R1d представляє собою C(A)(A')(B)- де B, A, і A' представляють собою, незалежно, H або C1-4 алкіл, необов`язково заміщений за допомогою одного або двох OH груп або атомів галогену, або А і A', разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднуються, утворюють 3- або 6- членне насичене кільце, вказане кільце необов`язково містить один або два гетероатоми, вибрані, незалежно, із O, N, і S, і необов`язково являється заміщеним за допомогою однієї або двох груп, вибраних незалежно із метильної, етильної, і галогрупи; R1e представляє собою бензил або 2-фенілетил, в якому фенільна група являється необов`язково заміщеною (CH2)q R2-6 15 20 де q представляє собою 1 або 2, R2, R3 і R4 представляють собою, незалежно, H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, і метилсульфоніл, і R4 також може представляти собою нітро, ацетамідо, амідиніл, ціано, карбамоїл, метилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, 1,3,4-оксадіазол-2іл, 5-метил-1,3,4-оксадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 5-метил-1,3,4-тіадіазол-1H-тетразоліл, Nморфолініл карбоніламіно, N-морфолінілсульфоніл, і N-пірролідинілкарбоніламіно; R5 і R6 представляють собою, незалежно, H, F, Cl, або метил; Ar1 представляє собою R2-6 V U 25 30 де U і V представляють собою, незалежно, N, CR2 або CR3; R2, R3 і R4 представляють собою, незалежно, H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, і метилсульфоніл, і R 4 також може представляти собою нітро, ацетамідо, амідиніл, ціано, карбамоїл, метилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, 1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-метил-1,3,4-оксадіазол, 1,3,4-тіадіазол, 5-метил1,3,4-тіадіазол 1H-тетразоліл, N-морфолінілкарбоніламіно, N-морфолінілсульфоніл і Nпірролідинілкарбоніламіно; R5 і R6 представляють собою, незалежно, H, F, Cl або метил; Ar2 представляє собою R7-8 V U 35 40 Ar2 де пунктирна лінія представляє собою подвійний зв`язок, яка може бути розташована або формально між V і вуглецем між U і V, або між U і вуглецем між U і V, де U представляє собою S-,-О- або -N = і де, коли U представляє собою -О- або -S-, V представляє собою -СН =,-CCl = або -N =, і коли U представляє собою -N =, V представляє собою CH = або - NCH3-, R7 і R8, незалежно, представляють собою H, метоксикарбоніл, метилкарбамоїл, ацетамідо, ацетил, метил, етил, трифторметил або галоген. Ar3 представляє собою R7 N U 45 R8 Ar3 де U представляє собою -NH-, -NCH3- або -O-; і R7 і R8 представляють собою, незалежно, H, F, Cl, або метил; 19 UA 112163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або їхню фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; вказані сполуки опубліковані як сполуки загальних формул I, IA-1, IA-2, IB-1, IB-2, IC-1, IC-2, ID-1, ID-2, IE-1, IE-2, IIA-1, IIA-2, IIA-3, II-B, III-A, і III-B в міжнародній заявці на патент PCT/US2006/028326, опублікованій як WO 2007/014011 A2 від 21 липня 2006 р., яка у повному обсязі включена в даний опис як посилання. В WO 2007/014011 A2, вказані сполуки загальних формул I, IA-1, IA-2, 1-IB, IB-2, ИС-1, ИС-2, ID-1, ID-2, IE-1, IE-2, IIA-1, IIA-2, IIA-3, II-В, III-A і III-B, описані на стор. 4 і наст., і стор. 19 і наст., вони можутьбути синтезовані відповідно до методів, наведених в описі патенту на стор. 39 і наст., і наведені як приклади конкретних сполук прикладів 1-71 в описі патенту на стор. 41-103. Біологічні дані аналізу деяких із вказаних сполук подані на стор. 104 – 111 опису патенту. Вказаний компонент B може бути у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно. Компоненти можуть бути введені незалежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс. Відповідно до другого варіанту здійснення вищезазначених аспектів даного винаходу, вказані комбінації складаються з: компонента B: який представляє собою одну або більше сполуку N-(2ариламіно)арилсульфонаміду загальної формули (II) вище, яка являється вибраною із списку, який складається з: Приклад 1: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-метансульфонамід; Приклад 2: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)циклопропансульфонамід; Приклад 3: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)пропан-2-сульфонамід; Приклад 4: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)бутан-1-сульфонамід; Приклад 5: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-2,2,2-трифторетансульфонамід; Приклад 6: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)бутан-2-сульфонамід; Приклад 7: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-N-метил циклопропансульфонамід; Приклад 8: 1-хлор-N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл) метансульфонамід; Приклад 9: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-2-метилпропан-2-сульфонамід; Приклад 10: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)циклопентансульфонамід; Приклад 11: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)циклогексансульфонамід; Приклад 12: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-1-метилциклопропан-1сульфонамід: Приклад 13: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-1-(2,3-дигідроксипропіл) циклопропан-1-сульфонамід; Приклад 14: (S)-N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-1-(2,3дигідроксипропіл)циклопропан-1-сульфонамід; Приклад 15: (R)-N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-1-(2,3дигідроксипропіл)циклопропан-1-сульфонамід; Приклад 16: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-1-(2гідроксиетил)циклопропан-1-сульфонамід; Приклад 17: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-3-гідроксипропан-1сульфонамід; Приклад 18: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-2-метил-5(трифторметил)фуран-3-сульфонамід; Приклад 19: N-(5-(N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)сульфамоїл)метилтіазол-2-іл)ацетамід; Приклад 20: 5-(5-хлор-1,2,4-тіадіазол-3-іл)-N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йодфеніламіно)феніл)тіофен-2-сульфонамід; Приклад 21: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-3,5-диметилізоксазол-4сульфонамід; Приклад 22: 5-хлор-N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-1,3-диметил-1Hпіразол-4-сульфонамід; Приклад 23: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-2,5-диметилфуран-3сульфонамід; Приклад 24: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-1-метил-3-(трифторметил)1H-піразол-4-сульфонамід; Приклад 25: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-2,4-диметилтіазол-5сульфонамід; 20 UA 112163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклад 26: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-1,2-диметил-1H-імідазол-4сульфонамід; Приклад 27: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)тіофен-3-сульфонамід; Приклад 28: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)фуран-2-сульфонамід: Приклад 29: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-5-метилтіофен-2сульфонамід; Приклад 30: 5-хлор-N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)тіофен-2-сульфонамід; Приклад 31: 5-бром-N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)тіофен-2-сульфонамід; Приклад 32: 4-бром-N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)тіофен-3-сульфонамід; Приклад 33: 4-бром-5-хлор-N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)тіофен-2сульфонамід: Приклад 34: 3-бром-5-хлор-N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно) феніл)тіофен-2сульфонамід; Приклад 35: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-2,5-диметилтіофен-3сульфонамід; Приклад 36: 2,5-дихлор-N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)тіофен-3сульфонамід; Приклад 37: метил 3-(N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл) сульфамоїл)тіофен2-карбоксилат; Приклад 38: метил 5-(N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)сульфамоїл)-1метил-1H-піррол-2-карбоксилат; Приклад 39: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)5-метилізоксазол-4-сульфонамід; Приклад 40: 3-хлор-N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)пропан-1-сульфонамід; Приклад 41: N-(2-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-3,4-дифторфеніл) циклопропансульфонамід; Приклад 42: N-(3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)феніл)циклопропансульфонамід; Приклад 43: N-(2-(4-трет-бутил-2-хлорфеніламіно)-3,4-дифторфеніл) циклопропансульфонамід; Приклад 44: N-(2-(2,4-дихлорфеніламіно)-3,4-дифторфеніл)циклопропансульфонамід; Приклад 45: 3-хлор-N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-трифторметил)феніламіно)феніл)пропан-1сульфонамід; Приклад 46: N-(3,4-дифтор-2-(2-хлор-4-трифторметил)феніламіно)метансульфонамід; Приклад 47: 3-хлор-N-(3,4-дифтор-2-(2-хлор-4-трифторметил) феніламіно)феніл)пропан-1сульфонамід; Приклад 48: 3-хлор-N-(3,4-дифтор-2-(2-бром-4-трифторметил) феніламіно)феніл)пропан-1сульфонамід; Приклад 49: циклопропансульфонова кислота (3,4,6-трифтор-2-(2-фтор-4-йод-феніламіно)феніл)-амід; Приклад 50: N-(3,4-дифтор-2-(4-фтор-2-йодфеніламіно)-6-етоксифеніл) циклопропансульфонамід; Приклад 51: метилсульфонова кислота (3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йод-феніламіно)-6-метоксифеніл)-амід; Приклад 52: 1-(2,3-дигідрокси-пропіл)-циклопропансульфонова кислота [3,4,6-трифтор-2-(4фтор-2-йод-феніламіно)-феніл]-амід; Приклад 53: (S)-1-(2,3-дигідроксипропіл)-N-(3,4,6-трифтор-2-(2-фтор-4йодфеніламіно)феніл)циклопропан-1-сульфонамід; Приклад 54: (R)-1-(2,3-дигідроксипропіл)-N-(3,4,6-трифтор-2-(2-фтор-4йодфеніламіно)феніл)циклопропан-1-сульфонамід; Приклад 55: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-1-(2,3дигідроксипропіл)циклопропан-1-сульфонамід; Приклад 56: (S)-N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-6-метоксифеніл)-1-(2,3дигідроксипропіл)циклопропан-1-сульфонамід; Приклад 57: (R)-N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-6-метоксифеніл)-1-(2,3дигідроксипропіл)циклопропан-1-сульфонамід; Приклад 58: 1-(2-гідроксіетил)-N-(3,4,6-трифтор-2-(2-фтор-4йодфеніламіно)феніл)циклопропан-1-сульфонамід; Приклад 59: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-6-метоксифеніл)-1-(2гідроксіетил)циклопропан-1-сульфонамід; Приклад 60: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-6-метоксифеніл)-1-(3-гідрокси-2(гідроксиметил)пропіл)циклопропан-1-сульфонамід; Приклад 61: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-6-метоксифеніл) 21 UA 112163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклобутансульфонамід; Приклад 62: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-6-метилфеніл)-1-(2,3дигідроксипропіл)циклопропан-1-сульфонамід; Приклад 63: 1-(2,3-дигідроксипропіл)-N-(6-етил-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йодфеніламіно)феніл)циклопропан-1-сульфонамід; Приклад 64: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-6-(2-метоксіетокси)феніл)-1-(2,3дигідроксипропіл)циклопропан-1-сульфонамід; Приклад 65: 2,4-дихлор-N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл) бензолсульфонамід; Приклад 66: 2-хлор-N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-4(трифторметил)бензолсульфонамід; Приклад 67: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-2(трифторметокси)бензолсульфонамід; Приклад 68: 4-(N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)сульфамоїл)бензойна кислота; Приклад 69: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)бензолсульфонамід; Приклад 70: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-2-фторбензолсульфонамід; Приклад 71: N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-метилфеніламіно)феніл)циклопропансульфонамід; або їхню фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер. Вказаний компонент B може бути у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно. Компоненти можуть бути введені незалежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс. Відповідно до варіанту здійснення, даний винахід відноситься до комбінації будь-якого компонента A, зазначеного в даному описі з будь-яким компонентом B, зазначеним в даному описі, і необов`язково з будь-яким компонентом C, зазначеним в даному описі. В конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до комбінації компонента А з компонентом B, необов`язково з компонентом С, як вказано в розділі прикладів даного опису. Придатні форми компонентів А і В комбінацій, відповідно до даного винаходу Як вказано вище, будь-який або обидва із компонентів A і B будь-якої із комбінацій, відповідно до даного винаходу, може бути в придатній формі, такій як фармацевтично прийнятні сіли, спільний осад, метаболіти, гідрати, сольвати і проліки всіх сполук прикладів. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до нетоксичної, неорганічної або органічної кислотно-адитивної солі сполуки, відповідно до даного винаходу, для прикладу, див. S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts, ” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Фармацевтично прийнятні солі включають солі, одержані взаємодією основної сполуки, яка функціонує як основа, з неорганічною або органічною кислотою з утворенням солі, наприклад, солі соляної кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, щавлевої кислоти, малеїнової кислоти, янтарної кислоти та лимонної кислоти. Фармацевтично прийнятні солі також включають ті, в яких основна сполука функціонує як кислота і взаємодіє з відповідною основою з утворенням, наприклад, солі натрію, калію, кальцію, магнію, амонію і хлору. Фахівцям в даній галузі техніки повинно бути відомо, що кислотно-адитивні солі заявлених сполук можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук з відповідною неорганічною або органічною кислотою за допомогою будь-якого з безлічі відомих способів. Крім того, солі лужних і лужноземельних металів кислотних сполук, відповідно до винаходу, одержують за допомогою взаємодії сполук, відповідно до винаходу, з відповідною основою за допомогою різних відомих способів Типові солі сполук, відповідно до даного винаходу, включають звичайні нетоксичні солі і четвертинні амонієві солі, які утворюються, наприклад, з неорганічних або органічних кислот або основ способами, добре відомими в даній галузі техніки. Наприклад, такі кислотно-адитивні солі включають ацетат, адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, цинамат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, хлорид, бромід, йодид, 2-гідроксіетансульфонат, ітаконат, лактат, малеат, манделат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, сульфонат, сульфат, тартрат, тіоціанат, тозілат і ундеканоат. Основні солі включають солі лужних металів, такі як солі калію і натрію, солі лужноземельних металів, такі як кальцієві і магнієві солі, і амонієві солі з органічними основами, такими як дициклогексиламін і N-метил-D-глюкамін. Крім того, основні азотовмісні групи можуть 22 UA 112163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бути кватернізовані такими засобами, як нижчі алкілгалогеніди, наприклад, метил, етил, пропіл або бутил хлориди, броміди та йодиди; діалкілсульфати, такі як диметил-, діетил-, дибутилсульфати або діамілсульфати; галогеніди з довгим ланцюгом, такі як децил-, лаурил-, мірістил- і стеарілхлориди, броміди та йодиди; аралкілгалогеніди, такі як бензил- і фенетилброміди та інші. Сольват для цілей даного винаходу представляє собою комплекс розчинника і сполуки, відповідно до винаходу, у твердому стані. Типові сольвати будуть включати, але не обмежуючись лише ними, комплекси сполук, відповідно до даного винаходу, з етанолом або метанолом. Гідрати представляють специфічну форму сольвату, де розчинником являється вода. Фармацевтичні композиції компонентів A і B комбінацій, відповідно до даного винаходу, Як вказано вище, компоненти A або B можуть, незалежно один від одного, знаходитися у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно. Компоненти можуть бути введені незалежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс. Вказані композиції також можуть використовуватися для досягнення бажаного фармакологічного ефекту шляхом введення пацієнтові, який цього потребує. Пацієнт, для цілей даного винаходу, являє собою ссавця, включаючи людину, що потребує лікування конкретного стану або захворювання. Таким чином, даний винахід включає комбінації, в яких компоненти А і В, незалежно один від одного, являються фармацевтичними лікарськими формами композицій, які включають фармацевтично прийнятний носій і фармацевтично ефективну кількість сполуки, або її солі, відповідно до даного винаходу. Фармацевтично прийнятний носій переважно являє собою носій, який є відносно нетоксичним і нешкідливим для пацієнта при концентраціях, що узгоджується з ефективною активністю зазначеного компонента, таким чином, що будь-які побічні ефекти, приписувані носієві, не приводять до ослаблення сприятливих ефектів компонента і/або комбінації. Фармацевтично ефективна кількість комбінації переважно являє собою таку кількість, яка забезпечує результат або впливає на конкретний стан, що піддається лікуванню. Комбінації відповідно до даного винаходу можуть вводитися з фармацевтично прийнятними носіями, добре відомими в даній галузі, використовуючи будь-які ефективні загальноприйняті дозовані лікарські форми, включаючи препарати з негайним, повільним і вповільненим вивільненням, перорально, парентерально, місцево, назально, офтальмічно, оптично, під'язиково, ректально, вагінально, і ін. Для перорального введення, комбінації можуть бути приготовлені у вигляді твердих або рідких препаратів, таких як капсули, пігулки, таблетки, пастилки, коржі, розплави, порошки, розчини, суспензії, або емульсії, і можуть бути приготовлені відповідно до методів, добре відомих у даній галузі для приготування фармацевтичних композицій. Тверді дозовані лікарські форми можуть являти собою капсулу, яка може бути звичайного типу, що має оболонку із твердого або м'якого желатину, яка містить, наприклад, поверхнево-активні речовини, змащувальні речовини, і інертні наповнювачі, такі як лактоза, сахароза, фосфат кальцію, і кукурудзяний крохмаль. В іншому варіанті здійснення, комбінації відповідно до даного винаходу можуть бути таблетовані із загальноприйнятими основами таблеток, такими як лактоза, сахароза і кукурудзяний крохмаль, у комбінації зі сполучними, такими як гуміарабік, кукурудзяний крохмаль або желатин, дезінтегруючими речовинами, призначеними для полегшення розпаду і розчинення таблеток після введення, такими як картопляний крохмаль, альгінова кислота, кукурудзяний крохмаль, і гуарова камедь, трагакантова камедь, гуміарабік, змащувальними речовинами, призначеними для покращення плинності грануляту таблеток і для запобігання адгезії матеріалу таблеток до поверхні таблетувальних голівок і пуансонів, наприклад, тальк, стеаринова кислота, або стеарат магнію, кальцію або цинку, барвниками, фарбуючими речовинами, і ароматизаторами, такими як м'ята перцева, вінтергринова олія, або вишневий ароматизатор, призначеними для посилення естетичних якостей таблеток і надання їм більшої прийнятності для пацієнта. Підходящі наповнювачі для застосування в пероральних рідких дозованих формах включають дифосфат кальцію і розріджувачі, такі як вода та спирти, наприклад, етанол, бензиловий спирт, і поліетиленові спирти, або з, або без додавання фармацевтично прийнятної поверхнево-активно речовини, суспендуючого засобу або емульгуючого засобу. Інші різні матеріали можуть бути присутні у вигляді покриттів або іншим образом модифікувати фізичну форму дозованої одиниці. Наприклад, таблетки, пігулки або капсули можуть бути покриті за допомогою шелаку, цукру або обох речовин. Дисперговані порошки і гранули придатні для приготування водної суспензії. Вони 23 UA 112163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 забезпечують активний компонент у суміші з диспергуючим або змочувальним засобом, суспендуючим засобом і один або декількома консервантами. Підходящі диспергуючі або змочувальні речовини і суспендуючі засоби являють собою ті речовини, які вже згадані вище. Також можуть бути присутні додаткові наповнювачі, наприклад, такі як підсолоджувачі, ароматизатори і барвники, вказані вище. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу також можуть бути представлені у формі масло-в-воді емульсії. Масляна фаза може являти собою рослинну олію, таку як рідкий парафін або суміші рослинних олій. Підходящі емульгуючі засоби можуть являти собою (1) камеді, що зустрічаються в природі, такі як гуміарабік і трагакантова камедь, (2) фосфатиди, що зустрічаються в природі, такі як соєві боби і лецитин, (3) складні ефіри або неповні складні ефіри, що мають походження з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, сорбітан моноолеат, (4) продукти конденсації вказаних неповних ефірів з етилен оксидом, наприклад, поліоксіетилен сорбітан моноолеат. Емульсії також можуть містити підсолоджувачі і ароматизуючі засоби. Масляні суспензії можуть бути приготовлені шляхом суспендування активного компонента в рослинній олії, такій як, наприклад, арахісова олія, маслинова олія, кунжутна олія або кокосова олія, або в мінеральній олії, такій як рідкий парафін. Масляні суспензії можуть містити загусник, такий як, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін, або цетиловий спирт. Суспензії також можуть містити один або декілька консервантів, наприклад, етил або н-пропіл нгідроксибензоат; один або декілька барвників; один або декілька ароматизуючих засобів; і один або декілька підсолоджувачів, таких як сахароза або сахарин. Сиропи та еліксири можуть бути приготовлені з підсолоджувачами, такими як, наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, сорбіт або сахароза. Такі препарати також можуть містити пом'якшуючий засіб, і консервант, такий як метил і пропіл парабени та ароматизатори й барвники. Комбінації відповідно до даного винаходу також може вводитися парентерально, тобто, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньоочно, внутрішньосуглобово, внутрішньом'язево, або внутрішньочеревно, у вигляді ін'єкованих дозувань сполуки в переважно фізіологічно прийнятному розріджувачі з фармацевтичним носієм, який може являти собою стерильну рідину або суміш рідин, таких як вода, сольовий розчин, водяні розчини декстрози і родинних цукрів, спирт, такий як етанол, ізопропанол, або гексадециловий спирт, гліколі, такі як пропіленгліколь або поліетилен гліколь, гліцерин кеталі, такі як 2,2-диметил-1,1-діоксолан-4-метанол, прості ефіри, такі як полі(етилен гліколь) 400, масло, жирна кислота, складний ефір жирної кислоти або, гліцерид жирної кислоти, або гліцерид ацетилованої жирної кислоти, з або без додавання фармацевтично прийнятного поверхнево-активної речовини, такого як мило або детергент, суспендуючий засіб, такий як пектин, карбомери, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, або карбоксиметилцелюлоза, або емульгуючий засіб та інші фармацевтичні ад'юванти. Прикладами олій, які можуть використовуватися в парентеральних препаратах відповідно до даного винаходу, є олії нафтового, тваринного, рослинного, або синтетичного походження, наприклад, арахісова олія, соєва олія, кунжутна олія, бавовняна олія, кукурудзяна олія, маслинова олія, вазелінова олія та мінеральна олія. Підходящими жирними кислотами є олеїнова кислота, стеаринова кислота, ізостеаринова кислота і міристинова кислота. Підходящими складними ефірами жирних кислот є, наприклад, етил олеат та ізопропіл міристат. Підходящі олії включають солі лужних металів, амонію, і триетаноламіну та жирних кислот, і підходящі детергенти включають катіонні детергенти, наприклад, диметил діалкіл амоній галогеніди, алкіл піридиній галогеніди, і алкіламін ацетати; аніонні детергенти, наприклад, алкіл, арил, і олефін сульфонати, алкіл, олефін, простий ефір, і моногліцерид сульфати, і сульфосукцинати; неіонні детергенти, наприклад, жирні амін оксиди, алканоламіди жирних кислот, і співполімери полі(оксіетилен-оксипропілен)в або етилен оксиди або пропілен оксиди; і амфотерні детергенти, наприклад, алкіл-бета-амінопропіонати, і 2-алкілімідазолін четвертинні амонієві солі, а також у вигляді сумішей. Парентеральні композиції відповідно до даного винаходу типово будуть містити від, приблизно, 0,5 % до, приблизно, 25 % за вагою активного компонента в розчині. Консерванти і буфери також можуть використовуватися сприятливо. Для мінімізації або виключення подразнення в ділянці ін'єкції, такі композиції можуть містити неіонну поверхнево-активну речовину, що має гідроліпідний баланс (HLB) переважно від, приблизно, 12 до, приблизно, 17. Кількість поверхнево-активної речовини в такому препараті переважно знаходиться в діапазоні від, приблизно, 5 % до, приблизно, 15 % за вагою. Поверхнево-активна речовина може являти собою один компонент, що має вищевказане HLB, або може являти собою суміш двох або 24 UA 112163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 більш компонентів, що мають бажане HLB. Прикладами поверхнево-активних речовин, використовуваних у парентеральних препаратах, є клас складних ефірів поліетилен сорбітану і жирних кислот, наприклад, сорбітан моноолеат, і високомолекулярні аддукти етилен оксиду з гідрофобною основою, утворені шляхом конденсації пропілен оксиду пропілен гліколем. Фармацевтичні композиції можуть бути представлені у формі стерильних водних суспензій для ін'єкцій. Такі суспензії можуть бути приготовлені відповідно до відомих методів з використанням підходящих диспергуючих або змочувальних засобів і суспендуючих засобів, таких як, наприклад, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь і гуміарабік; диспергуючі або змочувальні речовини, які можуть являти собою фосфатид, що зустрічається в природі, такий як лецитин, продукт конденсації алкілен оксиду з жирною кислотою, наприклад, поліоксіетилен стеарат, продукт конденсації етилен оксиду із довголанцюговим аліфатичним спиртом, наприклад, гептадека-етиленоксицетанол, продукт конденсації етилен оксиду з неповним складним ефіром, що має походження з жирної кислоти і гекситу, такий як поліоксіетилен сорбіт моноолеат, або продукт конденсації етилен оксиду з неповним складним ефіром, що має походження з жирної кислоти та ангідриду гекситу, наприклад, поліоксіетилен сорбітан моноолеат. Стерильний препарат для ін'єкцій також може являти собою стерильний розчин для ін'єкцій або суспензію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або носії. Розріджувачі і розчинники, які можуть застосовуватися, являють собою, наприклад, воду, розчин Рінгера, ізотонічні розчини хлориду натрію та ізотонічні розчини глюкози. Додатково, стерильні нелетучі олії загальноприйнято застосовуються як розчинники або суспендуюче середовище. Для цієї мети, може застосовуватися будь-яка м'яка, нелетка олія, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Додатково, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, можуть використовуватися в препаратах для ін'єкцій. Композиція відповідно до винаходу також може вводитися у формі супозиторіїв для ректального введення лікарського засобу. Ці композиції можуть бути приготовлені шляхом змішування лікарського засобу з підходящим неподразнювальним наповнювачем, який є твердим при звичайних температурах, але рідким при ректальній температурі і, таким чином, буде розплавлятися в прямій кишці, вивільняючи лікарський засіб. Такі матеріали являють собою, наприклад, олію какао і поліетиленгліколь. Іншим препаратом, застосовуваним у способах відповідно до даного винаходу, є трансдермальні системи доставки ("пластири"). Такі трансдермальні пластири можуть використовуватися для забезпечення безперервної або переривчастої інфузії сполук даного винаходу в контрольованих кількостях. Конструкція і використання трансдермальних пластирів для доставки фармацевтичних засобів добре відомі в даній галузі (див., наприклад, патент US № 5,023,252, виданий 11 червня 1991 р., включений у дану заявку як посилання). Такі пластири можуть бути сконструйовані для безперервної, пульсуючої або "за необхідністю" доставки фармацевтичних засобів. Препарати з контрольованим вивільненням для парентерального введення включають ліпосомальні, полімерні мікросферні та полімерні гелеві препарати, які відомі в даній галузі. Може бути бажаним або необхідним вводити фармацевтичну композицію пацієнтові за допомогою механічного обладнання доставки. Конструкція і використання механічних обладнань доставки для доставки фармацевтичних засобів добре відомо в даній галузі техніки. Прямі технології для введення лікарського засобу, наприклад, у головний мозок звичайно включає розміщення катетера для доставки лікарського засобу в систему шлуночків пацієнта для обходу гематоенцефалічного бар'єру. Одна з таких імплантованих систем доставки, використовувана для транспорту засобів у специфічні анатомічні ділянки організму, описана в патенті US № 5,011,472, виданому 30 квітня 1991 р. Композиції відповідно до винаходу також можуть містити інші загальноприйняті фармацевтично прийнятні інгредієнти, які звичайно позначаються як носії або розріджувачі, якщо це необхідно або бажано. Можна використовувати загальноприйняті процедури для приготування таких композицій у підходящих дозованих формах. Такі інгредієнти і процедури включають ті, які описані в наступних посиланнях, кожна з яких включена в дану заявку як посилання: Powell, M.F. et.al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; і Nema, S. et.al., " Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 25 UA 112163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 51(4), 166-171. Звичайно використовувані фармацевтичні компоненти, які можуть використовуватися як підходящі для приготування композицій для вибраного шляху введення, включають: підкислювачі (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, оцтову кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, соляну кислоту, азотну кислоту); підлуговуючі речовини (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, аміачний розчин, карбонат амонію, діетаноламін, моноетаноламін, гідроксид калію, борат натрію, карбонат натрію, гідроксид натрію, триетаноламін, троламін); абсорбенти (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, порошкоподібну целюлозу та активоване вугілля); гази, використовувані для розпилення аерозолів (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, вуглекислий газ, Ccl2F2, F2Clc-cclf2 і Cclf3) речовини, що витісняють повітря (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, азот і аргон); протигрибкові консерванти (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, бензойну кислоту, бутилпарабен, етилпарабен, метилпарабен, пропілпарабен, бензоат натрію); антимікробні консерванти (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, хлорид бензалконію, хлорид бензетонію, бензиловий спирт, цетилпіридиній хлорид, хлорбутанол, фенол, фенілетиловий спирт, фенілртутний нітрат і тимеросал); антиоксиданти (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, аскорбінову кислоту, аскорбіл пальмітат, бутилований гідроксіанізол, бутилований гідрокситолуол, фосфорноватисту кислоту, монотіогліцерин, пропіл галат, аскорбат натрію, бісульфіт натрію, натрій формальдегід сульфоксилат, метабісульфіт натрію); зв'язувальні речовини (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, блокспівполімери, природні та синтетичні гуми, поліакрилати, поліуретани, силікони, полісилоксани і співполімери стирол-бутадієн); сполучні засоби (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, метафосфат калію, дикалій фосфат, ацетат натрію, безводний цитрат натрію та натрій цитрат дигідрат) речовини-носії (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, сироп гуміарабіуа, ароматичний сироп, ароматичний еліксир, вишневий сироп, сироп какао, апельсиновий сироп, сироп, кукурудзяну олію, мінеральну олію, арахісову олію, кунжутну олію, бактеріостатичний хлорид натрію для ін'єкцій і бактеріостатичну воду для ін'єкцій) хелатоутворюючі засоби (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, динатрію едетат і едетову кислоту) барвники (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, карамель і оксид заліза ІІІ червоний); освітлюючі речовини (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, бентоніт); емульгуючі засоби (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, гуміарабік, кетомакроголь, цетиловий спирт, гліцерил моностеарат, лецитин, сорбітан моноолеат, поліоксіетилен 50 моностеарат); інкапсулюючі засоби (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, желатин і целюлозу ацетат фталат) ароматизатори (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, анісову олію, коричну олію, какао, ментол, апельсинову олію, олію м'яти перцевої та ванілін); гігроскопічні речовини (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, гліцерин, пропілен гліколь і сорбіт); відмучувальні засоби (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, мінеральну олію та гліцерин); олії (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, арахісову олію, мінеральну олію, маслинову олію, арахісову олію, кунжутну олію та рослинну олію); мазеві основи (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, ланолін, гідрофільну мазь, поліетилен гліколь мазь, вазелінову олію, гідрофільну вазелінову олію, білу мазь, жовту мазь, і мазь на основі рожевої води); підсилювачі проникнення (трансдермальна доставка) (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, моногідрокси або полігідрокси спирти, моно- або полівалентні спирти, насичені або ненасичені жирні спирти, насичені або ненасичені жирні складні ефіри, насичені або ненасичені дикарбонові кислоти, ефірні олії, похідні фосфатидилу, цефалін, терпени, аміди, прості ефіри, кетони та сечовини) пластифікатори (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, діетил фталат і 26 UA 112163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гліцерин); розчинники (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, етанол, кукурудзяну олію, бавовняну олію, гліцерин, ізопропанол, мінеральну олію, олеїнову кислоту, арахісову олію, очищену воду, воду для ін'єкцій, стерильну воду для ін'єкцій і стерильну воду для зрошення); загусники (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, цетиловий спирт, віск цетилових складних ефірів, мікрокристалічний віск, парафін, стеариловий спирт, білий віск і жовтий віск); основи супозиторіїв (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, олію какао та поліетилен гліколі (суміші)); поверхнево-активні речовини (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, хлорид бензaлконію, ноноксинол 10, окстоксинол 9, полісорбат 80, натрій лаурил сульфат і сорбітан моно-пальмітат); суспендуючі засоби (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, агар, бентоніт, карбомери, натрій карбоксиметилцелюлозу, гідроксіетил целюлозу, гідроксипропіл целюлозу, гідроксипропіл метилцелюлозу, каолін, метилцелюлозу, трагакант і вігум); підсолоджувачі (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, аспартам, декстрозу, гліцерин, маніт, пропілен гліколь, сахарин натрію, сорбіт і сахарозу); антиадгезиви для таблеток (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, стеарат магнію і тальк); сполучні для таблеток (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, гуміарабік, альгінову кислоту, натрій карбоксиметилцелюлозу, цукор, що стискається, етилцелюлозу, желатин, рідку глюкозу, метилцелюлозу, не-зшитий полівініл піролідон, і прежелатинізований крохмаль); розріджувачі для таблеток і капсул (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, двохосновний фосфат кальцію, каолін, лактозу, маніт, мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, обложений карбонат кальцію, карбонат натрію, фосфат натрію, сорбіт і крохмаль); речовини для покриття таблеток (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, рідку глюкоза, гідроксіетил целюлозу, гідроксипропіл целюлозу, гідроксипропіл метилцелюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, целюлозу ацетат фталат і шелак); наповнювачі для прямого пресування таблеток (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, двохосновний фосфат кальцію); розпушувачі для таблеток (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, альгінову кислоту, кальцій карбоксиметилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, полакрилін кальцію, поперечно зшитий полівінілпіролідон, альгінат натрію, натрій крохмаль гліколют і крохмаль); ковзні речовини для таблеток (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, колоїдний кремнезем, кукурудзяний крохмаль і тальк); змащувальні речовини для таблеток (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральну олію, стеаринову кислоту і стеарат цинку); світлонепроникні речовини для таблеток/капсул (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, діоксид титану); поліруючі речовини для таблеток (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, карнаубський віск і білий віск); загусники (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, бджолиний віск, цетиловий спирт і парафін); речовини, що регулюють тонічність (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, декстрозу і хлорид натрію); речовини, що підвищують в'язкість (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, альгінову кислоту, бентоніт, карбомери, натрій карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, полівініл піролідон, альгінат натрію та трагакантову камедь); і змочувальні засоби (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, гептадекаетилен оксицетанол, лецитини, сорбіт моноолеат, поліоксіетилен сорбіт моноолеат, і поліоксіетилен стеарат). Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути проілюстровані в такий спосіб: Стерильний ВВ розчин: 5 мг/мл розчин бажаної сполуки відповідно до даного винаходу може бути приготовлений, використовуючи стерильну воду для ін'єкцій, і значення рН коригували при необхідності. Розчин розводили для введення до 1 – 2 мг/мл за допомогою стерильної 5 % декстрози і вводили у вигляді ВВ інфузії протягом, приблизно, 60 хвилин. Ліофілізований порошок для ВВ введення: Стерильний препарат може бути приготовлений з 27 UA 112163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 використанням (i) 100-1000 мг бажаної сполуки відповідно до даного винаходу у вигляді ліофілізованого порошку, (ii) 32-327 мг/мл цитрату натрію, і (iii) 300 – 3000 мг Декстрану 40. Склад відновлювали за допомогою стерильного сольового розчину для ін'єкцій або декстрози 5 % до концентрації 10-20 мг/мл, який надалі розводили за допомогою сольового розчину або декстрози 5 % до 0,2 – 0,4 мг/мл, і вводили або у вигляді ВВ болюсу або у вигляді ВВ інфузії протягом 15 – 60 хвилин. Внутрішньом'язова суспензія: Може бути приготовлений наступний розчин або суспензія, для внутрішньом'язової ін'єкції: 50 мг/мл бажаної, водонерозчинної сполуки відповідно до даного винаходу 5 мг/мл натрій карбоксиметилцелюлози 4 мг/мл TWEEN 80 9 мг/мл хлориду натрію 9 мг/мл бензилового спирту Капсули із твердою оболонкою: Велика кількість капсул готують шляхом заповнення стандартних твердих галантинових капсул, що складаються із двох частин, кожної за допомогою 100 мг порошкоподібного активного компонента, 150 мг лактози, 50 мг целюлози і 6 мг стеарату магнію. М'які желатинові капсули: Готували суміш активного компонента в легко засвоюваній олії, такій як соєва олія, бавовняна олія або маслинова олія, і ін'єкували за допомогою поршневого насоса прямого витиснення в розплавлений желатин з утвором капсул, що містять 100 мг активного компонента. Капсули промивали і висушували. Активний компонент може бути розчинений у суміші поліетилен гліколю, гліцерину та сорбіту для приготування лікарської суміші, яка змішується з водою. Таблетки: Велику кількість таблеток готують за допомогою загальноприйнятих процедур таким чином, що дозована одиниця являє собою 100 мг активного компонента, 0,2 мг колоїдного діоксиду кремнію, 5 мг стеарату магнію, 275 мг мікрокристалічної целюлози, 11 мг крохмалю, і 98,8 мг лактози. Можна застосовувати підходящі водні та неводні покриття для підвищення смакових якостей, поліпшення ясності та стабільності або вповільненої абсорбції. Таблетки/Капсули зі швидким вивільненням: Існують тверді пероральні дозовані форми, приготовлені за допомогою загальноприйнятих і нових процесів. Ці одиниці ухвалюють перорально без води для швидкого розчинення і доставки лікарського засобу. Активний компонент змішують у рідини, що містить компонент, такий як цукор, желатин, пектин і підсолоджувачі. Ці рідини затвердівають у тверді таблетки або каплети шляхом ліофілізації та технологій твердофазної екстракції. Лікарські сполуки можуть бути спресовані з в'язкоеластичними і термоеластичними цукрами і полімерами, або шипучими компонентами для одержання пористих матриць, призначених для швидкого вивільнення, без необхідності використання води. Спосіб лікування раку В контексті даного винаходу, термін "рак" включає, але не обмежуючись лише ними, рак молочної залози, дихальних шляхів, головного мозку, репродуктивних органів, шлунковокишкового тракту, сечових шляхів, очей, печінки, шкіри, голови та шиї, щитовидної залози, паращитовидної залози та їх віддалених метастаз. Ці порушення також включають лімфоми, саркоми, і лейкози. Приклади раку молочної залози включають, але не обмежуючись тільки ними, інвазивний протоковий рак, інвазивний дольковий рак, протоковий рак in situ, і дольковий рак in situ. Приклади злоякісних новоутворень дихальних шляхів включають, але не обмежуючись тільки ними, дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легенів, а також аденому бронха та плевролегеневу бластому. Приклади злоякісних новоутворень головного мозку включають, але не обмежуючись тільки ними, гліому стовбура мозку і гіпоталамічну гліому, астроцитому мозочка і мозку, медулобластому, епендимому, а також нейроектодермальні пухлини і пухлини шишкоподібної залози. Пухлини чоловічих репродуктивних органів включають, але не обмежуючись тільки ними, рак передміхурової залози і яєчок. Пухлини жіночих органів включають, але не обмежуючись тільки ними, рак ендометрію, шийки матки, яєчників, піхви, і жіночих зовнішніх полових органів, а також саркому матки. Пухлини шлунково-кишкового тракту включають, але не обмежуючись тільки ними, злоякісні новоутворення анального отвору, ободової кишки, ободової і прямої кишки, стравоходу, жовчного міхура, шлунка, підшлункової залози, прямої кишки, тонкого кишечнику, і слинних залоз. 28