Заміщені 1,4-бензодіазепіни та їх використання для лікування раку, фармацевтична композиція (варіанти) на їх основі та спосіб лікування захворювань (варіанти)

1. Сполука Формули I: R10 R9 R1 R8 X N R2 R7 2 (19) 1 3 76798 4 C6-10-ар(C1-6)алкіл, необов„язково заміщений гетегалоген(C1-4)алкокси, трифторметил, трифтормероар(C1-6)алкіл, карбоксі(C1-6)алкіл, C1-6токси, C1-4-алкілсульфаніл, трифторметилсульфаалкоксикарбоніл, C1-6-алкоксикарбоніл(C1-6)алкіл, ніл, ціано, тієніл, феніл, галогенфеніл, трифтормеамінокарбоніл, амінокарбоніл(C1-6)алкіл або C1-6тилфеніл, фенокси, бензилокси та піролідиніл; алкіламінокарбоніл(C1-6)алкіл; R7 означає водень або C1-6-алкіл; 6 8 R означає С3-7-циклоалкіл, C6-10-арил, гетероарил, R означає водень або C1-6-алкіл; насичений або частково ненасичений гетероцикл, R9 означає C3-7-циклоалкіл, C6-10-арил, гетероарил, C3-7-циклоалкіл(C1-6)алкіл, C6-10-ар(C1-6)алкіл або C3-7-циклоалкіл(C1-6)алкіл, C6-10- ар(C1-6)алкіл або гетероарил(C1-6)алкіл, кожний з яких є неогетероарил(C1-6)алкіл, кожний з яких є необов„язково кільцем, заміщеним одним або декільбов„язково заміщеним на частині кільця; і кома замісниками, незалежно вибраними з групи, R10 означає -(CH2)n–CO2Rb або –(CH2)m–CO2M, де яка включає C1-4-алкіл, C2-4-алкеніл, С2-4-алкініл, Rb означає водень, С1-6-алкіл, необов„язково заміC6-10-арил, фенокси, бензилокси, 5-10-членний щений С3-7-циклоалкіл або необов„язково заміщегетероарил, гідрокси, C1-4-алкокси, C1-4ний гетероциклоалкіл, М означає катіон, n і m неалкілендіокси, галоген, C1-4-галогеналкіл, C1-4залежно означають 0, 1, 2, 3 або 4; або алкілтіо, тіо, аміно, моно(C1-4)алкіламіно, ді(C1R10 означає -(CH2)i-OH, де і означає 1, 2, 3 або 4. 4)алкіламіно та нітро; R7 означає водень або C1-6-алкіл; 5. Сполука за п. 1, в якій R2 означає водень, гало8 R означає водень або C1-6-алкіл; ген, C1-4-алкіл, C3-7-циклоалкіл, С2-6-алкеніл, С2-6R9 означає C3 7-циклоалкіл, насичений або часткоалкініл, ацетиламіно, C1-6-алкокси, феніл, галогево ненасичений гетероцикл, C6-10-арил, гетероанфеніл, гідроксифеніл, C1-6-алкоксифеніл, C1-6рил, С3-7-циклоалкіл(C1-6)алкіл, C6-10-ар(C1-6)алкіл алкілфеніл, амінофеніл, C1-6-алкілендіоксифеніл, або гетероарил(C1-6)-алкіл, кожний з яких є неогідроксикарбонілфеніл, тієніл, C1-6-алкілтієніл, фубов„язково заміщеним одним або декількома заміраніл, піроліл, аміно, C1-6-гідроксіалкіл або ціано. сниками, незалежно вибраними з групи, яка вклю6. Сполука за п. 1, в якій R2 означає водень, йод, чає C1-4-алкіл, C2-4-алкеніл, С2-4-алкініл, C6-10-арил, фтор, хлор, бром, метил, етил, пропіл, ізопропіл, 5-10-членний гетероарил, гідрокси, C1-4-алкокси, трет-бутил, втор-бутил, циклопропіл, етиніл, ацеC1-4-алкілендіокси, карбокси, галоген, C1-4тиламіно, метокси, феніл, 3-хлорфеніл, 4галогеналкіл, трифторметокси, C1-4-алкілтіо, тіо, хлорфеніл, 4-гідроксифеніл, 3-метоксифеніл, 4аміно, моно(C1-4)алкіламіно, ді(C1-4)-алкіламіно та метилфеніл, 3-метилфеніл, 3-ізопропілфеніл, 3нітро; і амінофеніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 4R10 означає -(CH2)n-CO2Rb, -(CH2)m-CO2M, -(CH2)iгідроксикарбонілфеніл, тієн-3-іл, 4-метилтієн-2-іл, OH, де фуран-2-іл, 1H-пірол-3-іл, аміно, 2-гідроксіетил, Rb означає водень, C1-6-алкіл, необов„язково замігідроксиметил, фуран-3-іл, вініл або ціано. щений C3-7-циклоалкіл або необов„язково заміще7. Сполука за п. 1, в якій R2 означає галоген або ний, насичений або частково ненасичений гетерофеніл. цикл; 8. Сполука за п. 1, в якій R2 означає йод. M означає катіон; і 9. Сполука за п. 1, в якій R3 означає водень, феніл, n означає 0-4, m означає 0-4 та і означає 1-4. фтор, хлор, йод або метил. 4. Сполука за п. 1, в якій: 10. Сполука за п. 1, в якій R3 означає водень. 1 4 R і R обидва означають водень; 11. Сполука за п. 1, в якій R5 означає водень, C1-6R2 означає водень, галоген, C1-6-алкіл, C1-6алкіл, C1-6-гідроксіалкіл, карбоксі(C1-6)алкіл, C1-6гідроксіалкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, С3-7алкілфеніл, C1-6-алкілбензил, фенетил, феніл циклоалкіл, ацетиламіно, ціано, аміно, C1-6(C1-6)алкіл, нафтил(C1-6)алкіл, C3-7-циклоалкіл алкокси, феніл, тієніл, фураніл та піроліл, де зга(C1-6)алкіл, піридил(C1-6)алкіл, C1-6дані феніл, тієніл та фураніл є необов„язково заалкоксикарбоніламіно(C1-6)алкіл або C1-6міщеними одним або декількома замісниками, неалкілкарбамоїл(C1-6)алкіл. залежно вибраними з групи, яка включає галоген, 12. Сполука за п. 1, в якій R5 означає водень, меC1-4-алкокси, C1-4-алкіл, аміно, метилендіокси та тил, карбоксиметил, 3-метилбутил, 2-метилпропіл, етилендіокси; ізопропіл, 2-метилфеніл, 3-метилфеніл, 4R3 означає водень, C1-6-алкіл, феніл або галоген; метилфеніл, феніл, бензил, фенетил, 3або R2 та R3, взяті разом, утворюють -CH=CHфенілпропіл, нафтален-2-ілметил, циклогексилмеCH=CH-; тил, циклопентилметил, циклобутилметил, піридR5 означає водень; C1-6-алкіл; C1-6-гідроксіалкіл; 2-илметил, пірид-3-илметил, пірид-4-илметил, 2карбоксі(C1-6)алкіл; C1-6- алкілкарбамоїл(С1-6)алкіл; метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 2С1-6-алкоксикарбоніламіно(С1-6)алкіл; С3-7карбоксіетил, 2-трет-бутоксикарбоніламіноетил, 2циклоалкіл(С1-6)алкіл; C6-10-арил, необов„язково пірид-2-илетил, метилкарбамоїлметил або 2,3заміщений C1-4-алкілом або галогеном; C6-10-ар(C1дигідроксипропіл. 13. Сполука за п. 1, в якій R5 означає водень. 4)алкіл, необов„язково заміщений C1-4-алкілом або 6 галогеном; або піридил(C1-4)алкіл; 14. Сполука за п. 1, в якій R означає нео6 R означає C6-10-арил, тієніл, бензотієніл, фураніл, бов„язково заміщений C6-10-арил. бензофураніл, індоліл, піридил, хінолініл, С3-715. Сполука за п. 1, в якій R6 означає трифтормециклоалкеніл або кубаніл, кожний з яких є неотилфеніл, галогенфеніл, C1-6-алкілфеніл, C1-6бов„язково заміщеним одним або декількома заміалкоксифеніл, галоген(C1-4)алкоксифеніл, нафтил, сниками, незалежно вибраними з групи, яка вклюбензилоксифеніл, феноксифеніл, дигідробензодіочає галоген, C1-4-алкіл, C2-4-алкеніл, C1-4-алкокси, ксиніл, трифторметилгалогенфеніл, піридил, тіє 5 76798 6 ніл, C1-6-алкілтієніл, галогентієніл, бітієніл, C1-6або R10 означає -COOM або -CH2-COOM, де M алкілбензотієніл, (галогенфеніл)фураніл, хінолініл, означає Na+ або K+. бiфеніл, індоліл, (трифторметилсульфаніл)феніл, 26. Сполука за п. 1, в якій R10 означає -COORb або (трифторметилфеніл)фураніл, галоген -CH2-COORb, де Rb означає водень, метил, етил, (C1-4)алкоксифеніл, бензофураніл, ціанофеніл, пропіл або трет-бутил. 10 галогенпіридил, (метилсульфаніл)феніл, піроліди27. Сполука за п. 1, в якій R означає -COOH або + нілфеніл, C2-6-алкеніл(C3-7)циклоалкеніл, кубаніл COOM, де M означає Na або K+. або галогенкубаніл. 28. Сполука за п. 1, в якій R10 означає -CH2OH або 6 16. Сполука за п. 1, в якій R означає 2-CH2CH2OH. трифторметилфеніл, 3-трифторметилфеніл, 429. Сполука вибрана з групи, до складу якої вхотрифторметилфеніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4дять: хлорфеніл, 2-бромфеніл, 3-бромфеніл, 4(4-хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5-діoксoбромфеніл, 4-йодфеніл, 4-метилфеніл, 41,2,3,5-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]оцтова етилфеніл, 4-трифторметоксифеніл, 4кислота; ізопропілфеніл, феніл, 4-метоксифеніл, нафтален2-[7-бром-3-(4-хлореніл)-2,5-діоксо-1,2,3,52-іл, 4-трет-бутилфеніл, 4-бензилоксифеніл, 4тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]-3-(4феноксифеніл, 3,4-дихлорфеніл, 3,4хлорфеніл)пропіонова кислота; диметоксифеніл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл, 2-(4-хлорфеніл)-2-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,54-бром-2-фторфеніл, 2-фтор-4діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4трифторметилфеніл, 3-фтор-4іл]ацетамід; трифторметилфеніл, 4-хлор-3[7-хлор-3-(4-хлорфеніл)-2,5-діоксо-1,2,3,5трифторметилфеніл, 4-хлор-3-фторфеніл, пірид-2тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]-(4ил, пірид-3-ил, пірид-4-ил, тієн-3-іл, 5-метилтієн-2хлорфеніл)оцтова кислота; іл, 3-метилтієн-2-іл, 4-бромтієн-2-іл, 5-[2,2'](4-хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-етиніл-2,5-діоксобітієніл, 3-метилбензо[b]тіофен-2-іл, 5-(21,2,3,5-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]оцтова хлорфеніл)фуран-2-іл, 5-(3-хлорфеніл)-фуран-2-іл, кислота; хінолін-3-іл, біфен-4-іл, індол-2-іл, індол-3-іл, 4[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5трифторметилсульфанілфеніл, 5-(3тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]-п-толілоцтова трифторметилфеніл)фуран-2-іл, 4-(1,1,2,2кислота; тетрафторетокси)феніл, 4-дифторметоксифеніл, (4-хлор-3-фторфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5бензофуран-2-іл, 4-ціанофеніл, 6-хлорпірид-3-ил, діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-44-метилсульфанілфеніл, 4-піролідин-1-ілфеніл, 5іл]оцтова кислота; хлортієн-2-іл, 4-ізопропенілциклогекс-1-еніл або 1(4-хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-етил-2,5-діоксохлоркубан-4-іл. 1,2,3,5-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]оцтова 17. Сполука за п. 1, в якій R6 означає 4-хлорфеніл, кислота; 4-бромфеніл, 4-трифторметилфеніл або 4(4-хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-ізопропіл-2,5трифторметоксифеніл. діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-418. Сполука за п. 1, в якій R6 означає 4-хлорфеніл. іл]оцтова кислота; 19. Сполука за п. 1, в якій R7 та R8 незалежно (4-бромфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-ізопропіл-2,5означають водень або метил. діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-420. Сполука за п. 1, в якій R7 та R8 означають воіл]оцтова кислота; день. [3-(4-хлор-3-фторфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,521. Сполука за п. 1, в якій R9 означає неотетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]-(4бов„язково заміщений C6-10-арил та необов„язково хлорфеніл)оцтова кислота; заміщений C6-10-ар(C1-6)алкіл. [3-(4-хлорфеніл)-7-феніл-2,5-діоксо-1,2,3,522. Сполука за п. 1, в якій R9 означає феніл, 4тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова хлорфеніл, 4-хлорбензил, бензил, циклогексил, кислота; циклогексилметил, 4-гідроксифеніл, піридилметил, [3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,54-фторфеніл, 4-трифторметилфеніл, 4-йодбензил, тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]-(44-бромбензил, тієн-2-іл, тієн-2-ілметил, нафт-2фторфеніл)оцтова кислота; илметил, пірид-2-илетил, 3-метилфеніл, 4[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5метилфеніл, 4-етилфеніл, 4-хлор-3-фторфеніл, 2тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]-(4фтор-4-трифторметилфеніл, 4трифторметилфеніл)оцтова кислота; гідроксикарбонілфеніл, нафтален-2-іл, нафтален(4-хлорфеніл)-[7-йод-2,5-діоксо-3-(41-іл, 4-йодфеніл, 4-бромфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 2трифторметоксифеніл)-1,2,3,5хлорфеніл, 4-трет-бутилфеніл, 4-ізопропілфеніл, тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]оцтова кисло3-хлорфеніл, 4-трифторметоксифеніл, 3та; гідроксифеніл, 4-гідроксибензил, 4(4-хлорфеніл)-[7-йод-2,5-діоксо-3-(4трифторметилбензил, нафт-1-илметил, 6трифторметилфеніл)-1,2,3,5хлорпірид-3-ил або 6-метилпірид-3-ил. тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]оцтова кисло23. Сполука за п. 1, в якій R9 означає галогенфеніл та; або галогенбензил. [3-(4-бромфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,524. Сполука за п. 1, в якій R9 означає феніл або 4тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]-(4хлорфеніл. хлорфеніл)оцтова кислота; 25. Сполука за п. 1, в якій R10 означає -COORb або -CH2-COORb, де Rb означає водень або C1-6-алкіл; 7 76798 8 [3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5но, внутрішньосистемно, інтравагінально, місцево, тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]-(4орально або у вигляді орального або назального ізопропілфеніл)оцтова кислота; спрею. (4-хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-ціано-2,5-діоксо37. Композиція за п. 32, яка є придатною для па1,2,3,5-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]оцтова рентерального введення і в якій згадана сполука кислота; присутня в кількості між приблизно 0,5 та приблиз3-(4-хлорфеніл)-4-(3-гідрокси-1-фенілпропіл)-7но 100 міліграмами. йод-3,4-дигідро-1H-бензо[e][1,4]діазепін-2,5-діон; 38. Композиція за п. 32, яка є придатною для па2-(4-хлорфеніл)-2-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5рентерального введення і в якій згадана сполука діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]присутня в кількості між приблизно 0,5 та приблизN-гідроксіацетамід; но 10 міліграмами. [7-бром-3-(4-хлорфеніл)-2,5-діоксо-1,2,3,539. Композиція за п. 32, яка є придатною для оратетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]-(4льного введення і в якій згадана сполука присутня хлорфеніл)оцтова кислота; в кількості між приблизно 0,5 та приблизно 100 [8-хлор-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5міліграмами. тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]-(440. Композиція за п. 32, яка є придатною для орахлорфеніл)оцтова кислота; льного введення і в якій згадана сполука присутня 5-{2-(4-хлорфеніл)-2-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5в кількості між приблизно 25 та приблизно 100 діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4міліграмами. іл]ацетиламіно}пентанова кислота; 41. Спосіб інгібування зв„язування p53 з білком, що 3-{2-(4-хлорфеніл)-2-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5кодується hdm2, який полягає у взаємодії p53 або діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4одного або декількох білків, що кодуються hdm2, з іл]ацетиламіно}пропіонова кислота; однією або декількома сполуками за будь-яким з 5-[4-[карбокси(4-хлорфеніл)метил]-3-(4пп. 1-31, або їх сіллю, гідратом або проліками. хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,542. Спосіб лікування стану, який є наслідком інгітетрагідробензо[e][1,4]діазепін-1-іл]пентанова кисбування однієї або декількох функцій клітинного лота; білка, що викликає апопотоз, викликає смерть кліта їх фармацевтично прийнятні солі. тин або регулює клітинний цикл за допомогою 30. Сполука вибрана з групи, до складу якої вхоHDM2 білка, який полягає в уведенні пацієнту, що дять: потребує такого лікування, фармацевтично ефек(4-хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-5-оксотивної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-31. 1,2,3,5-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4-іл]оцтова 43. Спосіб індукування апоптозу, який полягає у кислота; введенні тварині композиції, що містить фармаце3-(4-хлорфеніл)-3-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-5-оксовтично ефективну кількість принаймні однієї спо1,2,3,5-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4луки за п. 1 або її солі, гідрату або проліків. іл]пропіонова кислота; 44. Спосіб за п. 43, в якому згадана композиція (4-хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-5-оксо-2додатково містить принаймні один фармацевтично тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4прийнятний екципієнт. іл]оцтова кислота; 45. Спосіб профілактики або лікування раку або 3-(4-хлорфеніл)-4-[1-(4-хлорфеніл)-2-гідроксіетил]стану, що є наслідком неконтрольованої проліфе7-йод-1,3,4,5-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-2-он; рації клітин, який полягає у введені тварині з (a) 3-(4-хлорфеніл)-4-[1-(4-хлорфеніл)-2-гідроксіетил]композиції, що містить фармацевтично ефективну 7-йод-1,2,3,4-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-5-oн; кількість антинеопластичного агента, і (b) сполуку та їх фармацевтично прийнятні солі. за п. 1. 31. Сполука за будь-яким з пп. 1-30 у формі гідро46. Спосіб за п. 45, в якому згаданий рак або стан хлоридної, ацетатної, трифторацетатної або фує вибраними з групи, яка включає рак молочної маратної солі. залози, рак яєчників, цервікальну карциному, ен32. Фармацевтична композиція, яка містить: дометріальну карциному, хоріокарциному, саркому (а) сполуку за будь-яким з пп. 1-31 або її сіль, гідм„яких тканин, остеосаркому, рабдоміосаркому, рат або проліки; та лейоміому, лейоміосаркому, рак голови та шиї, (b) один або декілька фармацевтично прийнятних легеневу та бронхогенну карциному, пухлини мозекципієнтів. ку, нейробластоми, рак стравоходу, колоректальну 33. Композиція за п. 32, де композиція є стерильаденокарциному, рак сечового міхура, уротеліальною. ний рак, лейкемію, лімфому, злоякісні меланоми, 34. Композиція за п. 32, яка додатково містить: сквамозну карциному ротової порожнини, гепатоб(c) принаймні одну додаткову речовину, вибрану з ластому, гліобластому, астроцитому, медулобласгрупи, яка включає синергісти, стабілізатори, антитому, саркому Евінга, ліпому, ліпосаркому, злоякінеопластичні агенти, антиракові агенти та цитоссну фібробластну гістому, злоякісну шваному, рак татичні агенти. яєчка, рак щитовидної залози, пухлину Вільмса, 35. Композиція за п. 32, в якій згадана сполука рак підшлункової залози, колотеральну аденокарприсутня в кількості між приблизно 0,5 та приблизциному, карциному язика, карциному шлунка та но 100 міліграмів. рак носоглотки. 36. Композиція за п. 32, яка є придатною для вве47. Спосіб за п. 45, в якому згаданий рак або стан дення підшкірним, внутрішньовенним, внутрішє вибраними з групи, яка включає рак молочної ньом„язовим, внутрішньочеревинним, букальним залози, хоріокарциному, саркому м„яких тканин, або окулярним шляхом, ректально, парентераль 9 76798 10 остеосаркому, рабдоміосаркому, ліпому та ліпосапус), дерматоміозит, хворобу Крона, грануломатоз ркому. Вегенера, антигломерулярне захворювання база48. Спосіб лікування запального стану, який поляльних мембран, антифосфоліпідний синдром, гергає в уведенні пацієнту, що потребує такого лікупетиформний дерматит, алергічний енцефаломієвання, фармацевтично ефективної кількості споліт, гломерулонефрит, мембранний луки за будь-яким з пп. 1-31. гломерулонефрит, синдром Гудпасчура, міастені49. Спосіб лікування аутоімунного захворювання чний синдром Ламберта-Ітона, міастенія гравіс, або стану, який полягає в уведенні пацієнту, що бульозний пемфігоїд, поліендокринопатія, хворобу потребує такого лікування, фармацевтично ефекРейтера та синдром Стіффа-Мана. тивної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-31. 51. Спосіб за п. 49, в якому згаданим аутоімунним 50. Спосіб за п. 49, в якому згадане аутоімунне захворюванням або станом є ревматоїдний артрит захворювання або стан є вибраними з групи, яка або системний червоний вовчак. включає тиреоїдит Хашимото, хворобу Граве, роз52. Спосіб за будь-яким з пп. 41-51, в якому згадасіяний склероз, перніціозну анемію, хворобу Аддіна ефективна кількість знаходиться в межах між сона, інсулінзалежні цукрові діабети, ревматоїдний приблизно 1,0 та приблизно 100 міліграмів на кілоартрит, системний червоний вовчак (SLE або люграм на день. Даний винахід стосується нових 1,4бензодіазепінів та їх солей, їх синтезу та застосування як інгібіторів MDM2 та HDM2 онкопротеїнів. Даний винахід стосується сполук, що зв'язуються з людськими білками HDM2 і перешкоджають їх взаємодії з іншими білками, особливо пухлиносупресивний білок р53. HDM2 є продуктом експресії hdm2, онкогеном, що понадекспресується при різноманітних формах раку, особливо, в саркомах м'яких тканин [Momand, J., та ін., Nucl. Acids Res. 26 : 3453-3459(1998)]. р53 є фактором транскрипції, що грає головну роль в регулюванні рівноваги між проліферацією клітин та призупиненням росту клітин/апоптозом. В нормальних умовах час напівжиття р53 є дуже коротким і, відповідно, рівень р53 в клітинах є низьким. Однак, у відповідь на руйнування клітинної ДНК, клітинний стрес або інші фактори, рівні р53 підвищуються. Таке підвищення р53 рівнів, в свою чергу, підвищує транскрипцію деякої кількості генів, що викликають або призупинення росту клітин, або піддають їх апоптозу (тобто, контрольованій загибелі клітин). Функція р53 полягає в попередженні неконтрольованої проліферації клітин і, таким чином, в захисті організму від розвитку раку [для огляду, див. Levine, A. J., Cell 88 : 323331 (1997)]. р53 є латентним і короткоживучим фактором транскрипції, який є інтеграційною точкою для ряду клітинних стресів, включаючи, пошкодження ДНК, УФ-пошкодження, пошкодження веретена, гіпоксію, запальні цитокіни, вірусні інфекції, активовані онкогени та виснаження рибонуклеотидів, і індукується ними. Активація р53 опосередковує зміни в рівновазі генної експресії таким чином, що експресія багатьох генів, які втягуються в проліферацію, пригнічується, в той час, як ряд генів, що втягнуті в призупинення росту (наприклад, p21WAFI та GADD45), регенерацію (наприклад, p53RE) те апоптоз (наприклад, Вах, Killer/DR5 та PIGs), активується. Біологічний результат активації р53 (постійна або тимчасова затримка росту або апоптоз) залежить від багатьох факторів, у тому числі, типу та сили індукую чого стресу, та типу клітин або тканин. р53 і MDM2 існують в петлі негативної зворотної, де р53 стимулює транскрипцію mdm2 гена, в той час як MDM2 зв'язується з р53 і націлює його на деградацію за допомогою протеосоми 26S. Ключовий елемент в процесі індукції р53 представляє собою руйнування комплексу p53-MDM2, який дозволяє р53 акумуляватися у ядрі. Цей механізм є спільним для усіх метаболічних шляхів, за допомогою яких р53 активується, незважаючи на те, що останні дослідження показали, що існує значна варіабельність у молекулярних подіях, за допомогою яких цього можна досягти. Інактивація пухлинного супресора р53 представляє часту подію при неоплазії людини. Інактивація може виникати при мутації гена р53 або за допомогою зв'язування з вірусними або клітинними білками, такими, як великий антиген Τ SV40 та MDM2.Оскільки механізм, за допомогою якого дикий тип р53 супресує ріст пухлинних клітин є ще недостатньо визначеним, зрозуміло, що одна ключова властивість супресії росту є властивість р53 діяти як транскрипційний фактор [Farmer, G., та др., Nature 358 : 83-86 (1992); Funk, W. D. та др., Моl. Cell. Biol. 12 : 2866-2871 (1992); Kern, S. E., та др., Science 256 : 827-830 (1992)]. Нещодавно були зроблені зусилля для ідентифікації генів контролю росту, які регулюються шляхом зв'язування р53 з елементами послідовності, що знаходяться поблизу або усередині цих генів. Кількість таких генів було ідентифіковано. У таких випадках, як ген м'язової креатинкінази [Weintraub, Η., та др., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 88 : 4570-4571 (1991); Zambetti, G. P., та др., Genes Dev. 6: 1143-1152 (1992)] та ретровірусний елемент GLN [Zauberman, Α., та др., ЕМВО J. 12 : 2799-2808 (1993)] роль, яку ці гени можуть грати у супресії контролю росту, є невизначеною. Також існують інші приклади, зокрема, mdm2 [Barak, Υ., та др. ЕМВО J. 12 : 461-468 (1993); Wu, X., та др., Genes Dev. 7: 1126-1132(1993)], GADD 45 [Kastan, M. В., та др., Cell 71 : 587-597(1992)], WAF1 або СІР1 [El-Beiry, W. S., та др., Cell 75 : 817-825 (1993); Harper, J. W., та др., Cell 75 : 805 11 76798 12 816 (1993)], де їх втягнення у регуляцію клітиннотермінальною спіраллю р53, що відміняє взаємого росту можна зрозуміти краще. дію р53 з іншими білками та їх трансактиваційну mdm2, відомий онкоген, було спочатку знайактивність. Взаємодія з MDM2 також спрямовує дено у маленьких подвійних хромосомах у миші р53 на залежне від убіквітину розщеплення біл[Cahilly-Snyder., L, та др., Somatic Cell Моl. Genet. ків. MDM2 також демонструє залежні від р53 13 : 235-244 (1987)]. Білкові продукти цього гена впливи на клітинний цикл, можливо, шляхом безбули ідентифіковані як такі, що утворюють компосередньої взаємодії з деякими більш низькими плекс з з53, який вперше спостерігали у клітинній ефекторами, такими, як pRB та EF2 [огляд прилінії фібробласті пацюків (Клон 6), що був попеведений у Zhang, R. та Wang, Η., Cur. Pharm. Des. редньо трансфікований за допомогою чутливого 6: 393-416 (2000)]. до температури гену р53 миші. [Michalovitz, D., та Блокування HDM2 щодо зв'язування р53 модр., Cell 62 : 671-680 (1990)]. Клітинна лінія пацюже бути терапевтично корисним у відновленні ків добре росла при температурі 37°С, але деконтролю клітинного циклу для клітин, що понамонструвала затримку G1, коли температура декспресують HDM, як основний засіб для лікузнижувалася до 32°С, що було повністю співпавання раку. Взагалі, інгібування HDM2 може піддало зі зміною конформації та активності р53, що вищувати ефективність хіміотерапії та залежить від температури. Проте p53-MDM2 комрадіаційної терапії у нормальних щодо р53 пухплекс спостерігали у надлишку при температурі линах шляхом поліпшення апоптозу та затримки 32°С, тобто при такій температурі, при якій р53 розвитку сигнальних шляхів. знаходився головним чином у функціональній Існує потреба стосовно потенційних молекул формі або у формі "дикого типу" [Barak, Υ. та др., невеликих розмірів, що інгібують взаємодію між ЕМВО J. 11 : 2115-2121 (1992) and Momand, J., та HDM2 та р53. др., Cell 69: 1237-1245 (1992)]. Шляхом зниження Перший аспект даного винаходу стосується температури вирощування клітинної лінії до 32°С нових сполук Формули І. та блокування білкового синтезу de novo було Другий аспект даного винаходу стосується показано, що тільки дикий тип р53 індукує ексфармацевтичних композицій, які містять принайпресію гена mdm2, таким чином підраховуючи, мні одну сполуку Формули І або її сіль, та один диференціальний надлишок комплексу в одиниабо декілька фармацевтично прийнятних екціпієцях транскрипційної активності р53 [Barak, Υ., та нтів. др., ЕМВО J. 12 : 461-468 (1993)]. Пояснення моТретій аспект даного винаходу стосується же бути далі розвинене шляхом ідентифікації способу інгібування зв'язування білка, що кодузв'язувальних сайтів ДНК для дикого типу р53 у ється hdm2 до р53 білком, який полягає у взаємежах першого інтрону гена mdm2 [Wu, X., та др., модії р53 або одного або декількох білків, що коGenes Dev. 7: 1126-1132 (1993)]. Репортерні дуються mdm2, з однією або декількома конструкції, що використовують цей зв'язувальсполуками Формули І. ний сайт ДНК р53 виявили, що вони є ін активоЧетвертий аспект винаходу стосується спованими, коли р53 дикого типу сумісно екс пресусобу індукції апоптозу, який полягає у взаємодії вався з MDM2. тварини з композицією, що містить фармацевтиЦе інгібування транскрипційної активності чно ефективну кількість принаймні однієї сполуки р53 може бути спричинене MDM2 блокуванням Формули І або її солі та один або декілька фарактивації домена р53та/або зв'язувального сайту мацевтично прийнятних екціпієнтів. ДНК. Таким чином, було запропоновано, що ексП'ятий аспект даного винаходу стосується пресія mdm2 є ауторегульованою, за допомогою способу лікування раку. Спосіб полягає у взаємоінгібіторного впливу білка MDM2 на транскрипдії тварини з (а) фармацевтично ефективною ційну активність дикого типу р53. Ця ауторегукількістю антинеопластичного агента та (b) фарльована петля зворотного зв'язку забезпечує мацевтично ефективною кількістю принаймні однове розуміння, як клітинний ріст може регулюванієї сполуки Формули І або її солі та одним або тися за допомогою р53. До третини сарком людидекількома фармацевтично прийнятними екціпієни, як вважається, долають р53-регульований нтами. контроль росту шляхом ампліфікації гену hdm2 Шостий аспект даного винаходу стосується (людського гомолога mdm2) [Oliner, J.D. та ін., способу лікування раку, який полягає у взаємодії Nature 358: 80-83 (1992)]. Таким чином взаємодія тварини з композицією, що містить (а) фармацевміж р53 та HDM2 представляє собою ключовий тично ефективну кількість принаймні однієї спопотенціал терапевтичної мішені. Один з механізлуки Формули І або її солі, (b) один або декілька мів механізм, за допомогою якого MDM2 може агентів, що ініціюють або викликають DNA пошпромотувати пухлиногенез, є його інгібіторна дія кодження, і (с) один або декілька фармацевтично на р53. Функції супресії пухлини р53 регулюють прийнятних екціпієнтів. основную контрольну точку у контролі клітинного Сьомий аспект даного винаходу стосується циклу [огляд представлений у Levine, A.J., Cell способу синтезу сполук Формули І. 88: 323-331(1997)]. 3553 представляє собою траБуло виявлено новий клас невеликих моленскрипційний фактор для ряду білків, що викликул, що зв'язуються з HDM2 та/або MDM2. Перекають затримку клітинного циклу або загибель шкоджаючи HDM2-p53~ або MDM2-p53 взаємодіклітин шляхом апоптозу. Рівень та транскрипційям, такі сполуки підвищують внутрішньоклітинну на активність р53 підвищуються при пошкодженні концентрацію р53. Таким чином, ці маленькі моклітинної ДНК. Білок MDM2 інгібує функцію р53 лекули мають терапевтичне застосування як агешляхом зв'язування з амфіпатичною Nнти для підвищення чутливості пухлинних клітин 13 76798 14 до хіміотерапії. В пухлинах, що є особливо чутсполукам або їх солям, в яких: ливими до підвищення кількості функціонального R1, R2, R3 та R4 незалежно означають водень, р53, сполуки цього типу будуть достатніми для галоген, С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С3-7індукції апоптозу. Сполуки даного винаходу є циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, також корисними при лікуванні пухлин, в яких необов'язково заміщений С6-10-ар(С1-6)алкіл, непонадекспресуються HDM2 або MDM2 обов'язково заміщений гетероарил, необов'язкоСполуки даного винаходу включають сполуки во заміщений гетероар(С1-6)алкіл, С1-6-алкокси, Формули І: необов'язково заміщений С6-10-арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, ціано, аміно, алканоїламіно, нітро, гідрокси, карбокси або С1-6алкоксикарбоніл; або R1 та R2, або R2 та R3, або R3 та R4, взяті разом, утворюють -СН=СН-СН=СН- або СН2СН=СНСН2-; R5 означає водень, С1-6-алкіл, С3-7циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, або їх сольвати, гідрати або фармацевтично необов'язково заміщений гетероарил, необов'язприйнятні солі, в яких: ково заміщений С6-10-ар(С1-6)алкіл, необов'язково X та Υ незалежно означають -С(О)-, -СН2заміщений гетероар(С1-6)алкіл, карбокси(С1або -C(S)-; (С1-6)-алкоксикарбоніл, С1-66)алкіл, R1, R2, R3 та R4 незалежно означають водень, алкоксикарбоніл(С1-6)алкіл, амінокарбоніл, аміногалоген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, некарбоніл(С1-6)алкіл або С1-6обов'язково заміщений арил, необов'язково заалкіламінокарбоніл(С1-6)алкіл; міщений аралкіл, необов'язково заміщений гетеR6 означає С3-7-циклоалкіл, С6-10-арил, гетероарил, необов'язково заміщений гетероаралкіл, роарил, насичений або частково ненасичений алкокси, необов'язково заміщений арилокси, негетероцикл, С3-7-циклоалкіл(С1-6)алкіл, С6-10-ар(С1обов'язково заміщений гетероарилокси, ціано, 6)алкіл або гетероарил(С1-6)алкіл, кожний з яких є аміно, алканоїламіно, нітро, гідрокси, карбокси необов'язково кільцем, заміщеним одним або або алкоксикарбоніл; 1 2 2 3 3 4 декількома замісниками, незалежно вибраними з або R та R , або R та R , або R та R , взяті групи, яка включає С1-4-алкіл, С2-4-алкеніл, С2-4разом, утворюють - (СН2)u-, де u дорівнює 3-6, алкініл, С6-10-арил, фенокси, бензилокси, 5-10СН=СН-СН=СН- або -СН2СН=СНСН2-; членний гетероарил, гідрокси, С1-4-алкокси, С1-4R5 означає водень, алкіл, циклоалкіл, необоалкілендіокси, галоген, С1-4-галогеналкіл, С1-4в'язково заміщений арил, необов'язково заміщеалкілтіо, тіо, аміно, моно(С1-4)алкіламіно, ді(С1ний гетероарил, необов'язково заміщений арал4)алкіламіно та нітро; кіл, необов'язково заміщений гетероаралкіл, R7 означає водень або С1-6-алкіл; карбоксиалкіл, алкоксикарбоніл, алкоксикарбоніR8 означає водень або С1-6-алкіл; лалкіл, амінокарбоніл, амінокарбонілалкіл, алкіR9 означає С3-7-циклоалкіл, насичений або ламінокарбоніл або алкіламінокарбонілалкіл; 6 частково ненасичений гетероцикл, С6-10-арил, R означає циклоалкіл, арил, гетероарил, цигетероарил, С3-7-циклоалкіл(С1-6)алкіл, С6-10клоалкілалкіл, аралкіл, гетероарилалкіл або наар(С1-6)алкіл або гетероарил(С1-6)-алкіл, кожний з сичений або частково ненасичений гетероцикл, яких є необов'язково заміщеним одним або декікожний з яких є необов'язково заміщеним; 7 8 лькома замісниками, незалежно вибраними з R та R незалежно означають водень або групи, яка включає С1-4-алкіл, С2-4-алкеніл, С2-4алкіл; алкініл, С6-10-арил, 5-10-членний гетероарил, гідR9 означає циклоалкіл, арил, гетероарил, нарокси, С1-4-алкокси, С1-4-алкілендіокси, карбокси, сичений або частково ненасичений гетероцикл, галоген, С1-4-галогеналкіл, трифторметокси, С1-4циклоалкіл(алкіл), аралкіл або гетероарилалкіл, алкілтіо, тіо, аміно, моно(С1-4)алкіламіно, ді(С1-4)кожний з яких є необов'язково заміщеним; і алкіламіно та нітро; і R10 означає -(CH2)n-CO2Rb, -(CH2)m-CO2M, R10 означає -(CH2)n-CO2Rb, -(CH2)m-CO2M, (CH2)iOH або -(CH2)jCONRcRd, де b (CH2)iOH або -(CH2)jCONRcRd, де R означає водень, алкіл, необов'язково заRb означає водень, С1-6-алкіл, необов'язково міщений циклоалкіл або необов'язково заміщезаміщений С3-7-циклоалкіл або необов'язково ний, насичений або частково ненасичений гетезаміщений, насичений або частково ненасичений роцикл; гетероцикл; Μ означає катіон; Μ означає катіон; Rc і Rd незалежно означають водень, алкіл, Rc і Rd незалежно означають водень, С1-6гідроксиалкіл, карбоксиалкіл, аміноалкіл, необоалкіл, С1-6-гідроксиалкіл, С1-6-карбоксиалкіл, амів'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково ноалкіл, необов'язково заміщений С3-7заміщений арил, необов'язково заміщений аралциклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, кіл, необов'язково заміщений гетероарил, необонеобов'язково заміщений С6-10-ар(С1-6)алкіл, нев'язково заміщений гетероарилалкіл і необов'язобов'язково заміщений гетероарил, необов'язкоково заміщений, насичений або частково во заміщений гетероарил-(С1-6)алкіл або необоненасичений гетероцикл; і в'язково заміщений, насичений або частково n означає 0-8, m означає 0-8, і означає 1-8 і j ненасичений гетероцикл; і означає 0-8. n означає 0-4, m означає 0-4, і означає 1-4 і j Серед сполук Формули І перевага надається 15 76798 16 означає 0-4. Придатні значення R2 також включають воВ переважному варіанті втілення: день, йод, фтор, хлор, бром, метил, етил, пропіл, R1 і R4 обидва означають водень; ізопропіл, трет-бутил, втор-бутил, циклопропіл, R2 означає водень, галоген, С1-6-алкіл, С1-6етиніл, ацетиламіно, метокси, феніл, 3гідроксиалкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С3-7хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4-гідроксифеніл, 3циклоалкіл, ацетиламіно, ціано, аміно, С1-6метоксифеніл, 4-метилфеніл, 3-метилфеніл, 3алкокси, феніл, тієніл, фураніл та піроліл, де згаізопропілфеніл, 3-амінофеніл, 3,4дані феніл, тієніл та фураніл є необов'язково заметилендіоксифеніл, 4-гідроксикарбонілфеніл, міщеними одним або декількома замісниками, тієн-3-іл, 4-метилтієн-2-іл, фуран-2-іл, 1Η-пірол-3незалежно вибраними з групи, яка включає галоіл, аміно, 2-гідроксиетил, гідроксиметил, фуран-3ген, С1-4-алкокси, С1-4-алкіл, аміно, метилендіокси іл, вініл та ціано. та етилендіокси; Переважними сполуками є сполуки, в яких R2 R3 означає водень, С1-6-алкіл, феніл означає галоген або феніл. Більша перевага наабо галоген; або R2 та R3, взяті разом, утводається сполукам, в яких R2 означає йод. рюють -СН=СН-СН=СН-; Придатні значення R3 включають водень, 5 R означає водень; С1-6-алкіл; С1-6феніл, фтор, хлор, йод та метил. Перевага надагідроксиалкіл; карбокси(С1-6)алкіл; С1-6ється сполукам, в яких R3 означає водень. алкілкарбамоїл(С1-6)алкіл; С1-6Придатні значення R5 включають водень, С1алкоксикарбоніламіно(С1-6)алкіл; С3-7С1-6-гідроксиалкіл, карбокси-(С1-6)алкіл, 6-алкіл, циклоалкіл(С1-6)алкіл; С6-10-арил, необов'язково С1-6-алкілфеніл, С1-6-алкілбензил, фенетил, фезаміщений С1-4-алкілом або галогеном; С6-10ніл(С1-6)алкіл, нафтил(С1-6)алкіл, С3-7ар(С1-4)алкіл, необов'язково заміщений С1-4циклоалкіл(С1-6)алкіл, піридил(С1-6)алкіл, С1-6алкілом або галогеном; або піридил(С1-4)алкіл; алкоксикарбоніламіно(С1-6)алкіл та С1-6R6 означає С6-10-арил, тієніл, бензотієніл, фуалкілкарбамоїл(С1-6)алкіл. раніл, бензофураніл, індоліл, піридил, хінолініл, Придатні значення R5 також включають воС3-7-циклоалкеніл або кубаніл, кожний з яких є день, метил, карбоксиметил, 3-метилбутил, 2необов'язково заміщеним одним або декількома метилпропіл, ізопропіл, 2-метилфеніл, 3замісниками, незалежно вибраними з групи, яка метилфеніл, 4-метилфеніл, феніл, бензил, феневключає галоген, С1-4-алкіл, С2-4-алкеніл, С1-4тил, 3-фенілпропіл, нафтален-2-ілметил, циклоалкокси, галоген(С1-4)алкокси, трифторметил, гексилметил, циклопентилметил, циклобутилметрифторметокси, С1-4-алкілсульфаніл, трифтортил, пірид-2-ілметил, пірид-3-ілметил, пірид-4метилсульфаніл, ціано, тієніл, феніл, галогенфеілметил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4ніл, трифторметилфеніл, фенокси, бензилокси та метилбензил, 2-карбоксиетил, 2-третпіролідиніл; бутоксикарбоніламіноетил, 2-пірид-2-ілетил, меR7 означає водень або С1-6-алкіл; тилкарбамоїлметил та 2,3-дигідроксипропіл. R8 означає водень або С1-6-алкіл; Переважними сполуками є сполуки, в яких R5 9 R означає С3-7-циклоалкіл, С6-10-арил, гетеозначає водень. роарил, С3-7-циклоалкіл(С1-6)алкіл, С6-10-ар Придатні значення R6 включають необов'яз(С1-6)алкіл або гетероарил(С1-6)алкіл, кожний з ково заміщений С6-10-арил. яких є необов'язково заміщеним на частині кільПридатні значення R6 також включають триця; і фторметилфеніл, галогенфеніл, С1-6-алкілфеніл, R10 означає -(CH2)n-CO2Rb або -(СН2)m-СО2М, С1-6-алкоксифеніл, галоген(С1-4)алкоксифеніл, де Rb означає водень, С1-6-алкіл, необов'язково нафтил, бензилоксифеніл, феноксифеніл, дигідзаміщений С3-7-циклоалкіл або необов'язково робензодіоксиніл, трифторметилгалогенфеніл, заміщений гетероциклоалкіл, Μ означає катіон, n піридил, тієніл, С1-6-алкілтієніл, галогентієніл, і m незалежно означають 0, 1, 2, 3 або 4; або бітієніл, С1-6-алкілбензотієніл, (галогенфеR10 означає -(СН2)iОН або -(CH2)jCONRcRd, де ніл)фураніл, хінолініл, біфеніл, індоліл, (трифтоRc і Rd незалежно означають водень, гідрокрметилсульфаніл)феніл, (трифторметилфеси, С3-7-циклоалкіл, С1-6-алкіл, С1-6-гідроксиалкіл, ніл)фураніл, галоген(С1-4)алкоксифеніл, С1-6-карбоксиалкіл, С1-6-аміноалкіл, необов'язково бензофураніл, ціанофеніл, галогенпіридил, (мезаміщений феніл або необов'язково заміщений тилсульфаніл)феніл, піролідинілфеніл, С2-6бензил; і алкеніл(С3-7)циклоалкеніл, кубаніл та галогенкуі означає 1, 2, 3 або 4, і j означає 0, 1, 2, 3 баніл. або 4. Придатні значення R6 також включають 2Серед сполук перевага надається сполукам, трифторметилфеніл, 3-трифторметилфеніл, 4в яких R1 означає водень. трифторметилфеніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, Переважними сполуками є сполуки, в яких R4 4-хлорфеніл, 2-бромфеніл, 3-бромфеніл, 4означає водень. бромфеніл, 4-йодфеніл, 4-метилфеніл, 4Придатні значення R2 включають водень, гаетилфеніл, 4-трифторметоксифеніл, 4логен, С1-4-алкіл, С3-7-циклоалкіл, С2-6-алкеніл, С2ізопропілфеніл, феніл, 4-метоксифеніл, нафтален-2-іл, 4-трет-бутилфеніл, 4-бензилоксифеніл, 6-алкініл, ацетиламіно, С1-6-алкокси, феніл, галогенфеніл, гідроксифеніл, С1-6-алкоксифеніл, С1-64-феноксифеніл, 3,4-дихлорфеніл, 3,4алкілфеніл, амінофеніл, С1-6-алкілендіоксифеніл, диметоксифеніл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6гідроксикарбонілфеніл, тієніл, С1-6-алкілтієніл, іл, 4-бром-2-фторфеніл, 2-фтор-4фураніл, піроліл, аміно, С1-6-гідроксиалкіл та ціатрифторметилфеніл, 3-фтор-4но. трифторметилфеніл, 4-хлор-3 17 76798 18 трифторметилфеніл, 4-хлор-3-фторфеніл, піриднезалежно означають водень, метил, гідроксие2-іл, пірид-3-іл, пірид-4-іл, тієн-3-іл, 5-метилтієн-2тил, 3-карбоксипропіл, 1-карбокси-2-метилпропіл, іл, 3-метилтіен-2-іл, 4-бромтієн-2-іл, 5-[2,2']гідрокси, 4-карбоксибутил, 5-карбоксипентил, 2бітієніл, 3-метилбензо[b]тіофен-2-іл, 5-(2(метоксикарбоніл)етил або 2хлорфеніл)фуран-2-іл, 5-(3-хлорфеніл)-фуран-2(гідроксигуанідин)етил. іл, хінолін-3-іл, біфен-4-іл, індол-2-іл, індол-3-іл, В кожному з наведених вище втілень X та Υ 4-трифторметилсульфанілфеніл, 5-(3незалежно означають -С(О)-, -СН2- або -C(S)-, трифторметилфеніл)фуран-2-іл, 4-(1,1,2,2більш переважно -С(О)- або -C(S)-, найбільш пететрафторетокси)феніл, 4-дифторметоксифеніл, реважно -С(О)-. бензофуран-2-іл, 4-ціанофеніл, 6-хлорпірид-3-іл, Другий аспект цього винаходу стосується 4-метилсульфанілфеніл, 4-піролідин-1-ілфеніл, 5фармацевтичної композиції, яка містить хлортієн-2-іл, 4-ізопропенілциклогекс-1-еніл та 1a) принаймні одну сполуку Формули І або її хлоркубан-4-іл. фармацевтично прийнятну сіль; і Перевага надається сполукам, в яких R6 b) один або декілька фармацевтично прийняозначає 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4тних екціпієнтів. трифторметилфеніл або 4Переважно фармацевтична композиція є трифторметоксифеніл. Більш переважними є стерильною. сполуки, в яких R6 означає 4-хлорфеніл. Третій аспект даного винаходу стосується Придатні значення R7 включають водень та способу інгібування зв'язування білка, що кодуметил. Перевага надається сполукам, в яких R7 ється mdm2, з білком р53, який полягає в контакозначає водень. туванні р53 або одного або декількох білків, що Придатні значення R8 включають водень та кодуються mdm2, з однією або декількома сполуметил. Перевага надається сполукам, в яких R8 ками Формули І, в якій R1-R10 є такими, як визнаозначає водень. чено вище. Придатні значення R9 включають необов'язЧетвертий аспект винаходу стосується споково заміщений С6-10-арил та необов'язково засобу індукції апоптозу, який полягає в уведенні міщений С6-10-ар(С1-6)алкіл. тварині композиції, яка містить фармацевтично Придатні значення R9 також включають феефективну кількість принаймні однієї сполуки ніл, 4-хлорфеніл, 4-хлорбензил, бензил, циклогеФормули І або її солі, де R1-R10 є такими, як виксил, циклогексилметил, 4-гідроксифеніл, піридизначено вище, і необов'язково один або декілька лметил, 4-фторфеніл, 4-трифторметилфеніл, 4фармацевтично прийнятних екціпієнтів. йодбензил, 4-бромбензил, тієн-2-іл, тієн-2П'ятий аспект даного винаходу стосується ілметил, нафт-2-илметил, пірид-2-илетил, 3способу лікування раку, який полягає в уведенні метилфеніл, 4-метилфеніл, 4-етилфеніл, 4-хлортварині (а) фармацевтично ефективної кількості 3-фторфеніл, 2-фтор-4-трифторметилфеніл, 4антинеопластичного агенту і (b) фармацевтично гідроксикарбонілфеніл, нафтален-2-іл, нафталенефективної кількості принаймні однієї сполуки 1-іл, 4-йодфеніл, 4-бромфеніл, 3,4-дихлорфеніл, Формули І або її солі, де R1-R10 є такими, як ви2-хлорфеніл, 4-трет-бутилфеніл, 4значено вище, і необов'язково одного або декільізопропілфеніл, 3-хлорфеніл, 4кох фармацевтично прийнятних екціпієнтів в комтрифторметоксифеніл і 3-гідроксифеніл, 4бінації з (а), (b) або (а) і (b). гідроксибензил, 4-трифторметилбензил, нафт-1Шостий аспект даного винаходу стосується илметил, 6-хлорпірид-3-ил та 6-метилпірид-3-ил. способу лікування раку, який полягає в уведенні Перевага надається сполукам, в яких R9 тварині композиції, яка містить (а) фармацевтичозначає галогенфеніл або галогенбензил. Більш но ефективну кількість принаймні однієї сполуки переважними є сполуки, в яких R9 означає феніл Формули І або її солі, (b) один або декілька агенабо 4-хлорфеніл. тів, що стимулює або викликає пошкодження Придатні значення R10 включають -COORb та ДНК, і необов'язково (с) один або декілька фар-CH2-COORb, де Rb означає водень або С1-6мацевтично прийнятних екціпієнтів. алкіл; і -СООМ та -СН2-СООМ, де Μ означає Na+ Сьомий аспект даного винаходу стосується або К+. способу одержання сполук Формули І. Сполуки, Перевага надається сполукам, в яких R10 що входять в об'єм винаходу, описуються в Приозначає -COORb або -CH2-COORb, де Rb означає кладах. Приклади переважних сполук включають: водень, метил, етил, пропіл або трет-бутил. (4-хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5Перевага також надається сполукам, в яких діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4R10 означає -СООН або -СООМ, де Μ означає іл]оцтова кислота; Na+ або К+. 2-[7-бром-3-(4-хлореніл)-2,5-діоксо-112,3,5Придатні значення R10 також включають тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-3-(4СН2ОН і -СН2СН2ОН; та -CH2-CONRcRd і хлорфеніл)пропіонова кислота; CONRcRd, де Rc і Rd незалежно означають во2-(4-хлорфеніл)-2-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5день, метил, етил, пропіл, трет-бутил, гідроксидіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4метил, гідроксиетил, гідроксипропіл, амінометил, іл]ацетамід; аміноетил, амінопропіл, карбоксиметил, карбок[7-хлор-3-(4-хлорфеніл)-2,5-діоксо-1,2,3,5сиетил, карбоксипропіл, циклопентил, циклогектетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(4сил, феніл або бензил. хлорфеніл)оцтова кислота; Перевага надається сполукам, в яких R10 (4-хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-етиніл-2,5означає -CH2-CONRcRd або -CONRcRd, де Rc і Rd діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4 19 76798 20 іл]оцтова кислота; кислота; [3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5та їх фармацевтично прийнятні солі. тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-пДодаткові приклади переважних сполук толілоцтова кислота; включають: (4-хлор-3-фторфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод(4-хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-5-оксо2,5-діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]оцтова 4-іл]оцтова кислота; кислота; (4-хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-етил-2,53-(4-хлорфеніл)-3-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-5діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4оксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4іл]оцтова кислота; іл]пропіонова кислота; (4-хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-ізопропіл(4-хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-5-оксо2,5-діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-44-іл]оцтова кислота; іл]оцтова кислота; (4-бромфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-ізопропіл3-(4-хлорфеніл)-4-[1-(4-хлорфеніл)-22,5-діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепінгідроксиетил]-7-йод-1,3,4,54-іл]оцтова кислота; тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-2-он; [3-(4-хлор-3-фторфеніл)-7-йод-2,5-діоксо3-(4-хлорфеніл)-4-[1-(4-хлорфеніл)-21,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(4гідроксиетил]-7-йод-1,2,3,4хлорфеніл)оцтова кислота; тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-5-он; [3-(4-хлорфеніл)-7-феніл-2,5-діоксо-1,2,3,5та їх фармацевтично прийнятні солі. тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова Винахід, розкритий тут, також призначений кислота; охопити продукти метаболізму in vivo описаних [3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5сполук. Такі продукти можуть утворюватися, натетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(4приклад, в результаті окислення, відновлення, фторфеніл)оцтова кислота; гідролізу, амідування, естерифікації і т.ін. уведе[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5ної сполуки, головним чином, завдяки ферменттетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(4ним процесам. Таким чином, винахід охоплює трифторметилфеніл)оцтова кислота; сполуки, одержувані способом, який полягає у (4-хлорфеніл)-[7-йод-2,5-діоксо-3-(4взаємодії сполуки цього винаходу з організмом трифторметоксифеніл)-1,2,3,5ссавця протягом часу, достатнього для утворення тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]оцтова кислопродукту її метаболізму. Такі продукти зазвичай та; визначають шляхом одержання сполуки даного (4-хлорфеніл)-[7-йод-2,5-діоксо-3-(4винаходу, міченої радіоактивним ізотопом, уветрифторметилфеніл)-1,2,3,5дення її парентеральним шляхом у здатній для тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]оцтова кисловизначення дозі тварині, такій як, щур, миша, та; морська свинка, мавпа або людина, надаючи [3-(4-бромфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5достатньо часу для того, щоб відбувся метаботетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(4лізм, та виділення продуктів її перетворення із хлорфеніл)оцтова кислота; сечі, крові або інших біологічних зразків. [3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5Деякі із сполук, описаних тут, можуть містити тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(4один або декілька асиметричних центрів і, таким ізопропілфеніл)оцтова кислота; чином, утворювати енантіомери, діастереомери (4-хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-ціано-2,5та стереоізомерні форми. Даний винахід також діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4охоплює усі такі можливі форми, а також їх рацеіл]оцтова кислота; мічні та розділені форми та їх суміші. Якщо опи3-(4-хлорфеніл)-4-(3-гідрокси-1-фенілпропіл)сані тут сполуки містять олефінові подвійні зв'яз7-йод-3,4-дигідро-1Н-бензо[е][1,4]діазепін-2,5ки або інші центри геометричної асиметрії і якщо діон; не вказано інакше, це означає, що в об'єм вина2-(4-хлорфеніл)-2-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5ходу входять як Е, так і Ζ геометричні ізомери. діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4Розуміється також, що даним винаходом охопіл]-N-гідроксиацетамід; люються усі таутомери. [7-бром-3-(4-хлорфеніл)-2,5-діоксо-1,2,3,5В даному контексті термін "стереоізомери" є тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(4загальним терміном для всіх індивідуальних мохлорфеніл)оцтова кислота; лекул, що відрізняються лише орієнтацією їх [8-хлор-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксоатомів у просторі. Він охоплює енантіомери та 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(4ізомери сполук з більше ніж одним хіральним хлорфеніл)оцтова кислота; центром, які не є дзеркальними відображеннями 5-{2-(4-хлорфеніл)-2-[3-(4-хлорфеніл)-7-йододин іншого (діастереомери). 2,5-діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепінТермін "хіральний центр" стосується атому 4-іл]ацетиламіно}пентанова кислота; вуглецю, до якого приєднані чотири різні групи, 3-{2-(4-хлорфеніл)-2-[3-(4-хлорфеніл)-7-йодабо атому сірки, до якого приєднані три різні гру2,5-діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепінпи, причому атом сірки та приєднані до нього 4-іл]ацетиламіно}пропіонова кислота; групи утворюють сульфоксид, сульфіновий естер, 5-[4-[карбокси(4-хлорфеніл)метил]-3-(4сульфонієву сіль або сульфіт. хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5Термін "енантіомер" або "енантіомерний" тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл]пентанова стосується молекули, яка не здатна накладатися 21 76798 22 на своє дзеркальне відображення і, таким чином, або як частина іншої групи, стосується як лінійє оптично активною, причому енантіомер обертає них, так і розгалужених ланцюгових радикалів, площину поляризації світла в одному напрямку, а що мають до 10 атомів вуглецю, якщо довжина його дзеркальне відображення обертає площину ланцюга не обмежена іншим чином, таких як, поляризації світла в протилежному напрямку. метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, Термін "рацемічний" стосується суміші однакових ізобутил, пентил, гексил, ізогексил, гептил, 4,4часток енантіомерів і яка є оптично неактивною. диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, Термін "розділення" стосується відокремленноніл або децил. ня або концентрування, або зменшення кількості Термін "алкеніл", використовуваний тут, однієї з двох енантіомерних форм молекули. означає лінійний або розгалужений ланцюговий Фраза "енантіомерний надлишок" стосується сурадикал, що має 2-10 атомів вуглецю, якщо довміші, в якій один енантіомер присутній в більшій жина ланцюга не обмежена іншим чином, в якому концентрації, ніж молекула, що є його дзеркальє принаймні один подвійний зв'язок між двома ним відображенням. атомами вуглецю в ланцюгу, включаючи, але не Сполуки Формули І можуть також бути сольобмежуючись ними, етеніл, 1-пропеніл, 2ватованими, головним чином, гідратованими. пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2Гідратація може відбуватися в процесі виготовбутеніл і т.п. Переважно алкенільний ланцюг лення сполук або композицій, що містять ці споскладає в довжину від 2 до 8 атомів вуглецю, луки, або гідратація може відбуватися з часом найбільш переважно від 2 до 4 атомів вуглецю. внаслідок гігроскопічної природи сполук. Термін "алкініл", використовуваний тут, ознаПевні сполуки в рамках Формули І є похідничає лінійний або розгалужений ланцюговий радими, згадуваними як "проліки". Вираз "проліки" кал, що має 2-10 атомів вуглецю, якщо довжина означає похідну відомої лікарської речовини безланцюга не обмежена іншим чином, в якому є посередньої дії, причому похідна кращі показники принаймні один потрійний зв'язок між двома атодоставки та терапевтичного значення у порівнянмами вуглецю в ланцюгу, включаючи, але не обні з лікарською речовиною і перетворюється в межуючись ними, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл і активну лікарську речовину під дією ферментних т.п. Переважно алкінільний ланцюг складає в або хімічних процесів. довжину від 2 до 8 атомів вуглецю, найбільш пеПроліки є похідними сполук винаходу, які реважно від 2 до 4 атомів вуглецю. мають групи, здатні до розщеплення в процесі В усіх випадках тут, де алкенільний або алкіметаболізму, і які перетворюються під дією сольнільний залишок виступає як заміщувальна група, волізу або фізіологічних умов у сполуки винахоненасичений зв'язок, тобто, вінільний або етеніду, які є фармацевтично активними in vivo. Нальний зв'язок, переважно не приєднаний безпоприклад, естерні похідні сполук цього винаходу середньо до азоту, кисню або сірки. часто є активними in vivo, але неактивними in Термін "алкокси" або "алкілокси" стосується vitro. Інші похідні сполук цього винаходу проявбудь-яких вищезгаданих алкільних груп, приєдляють активність як формі кислоти, так і у формі наних до атому кисню. Типовими прикладами є похідних кислоти, але форма похідної кислоти метокси, етокси, ізопропілокси, втор-бутилокси та часто має переваги в розчинності, тканинній сутрет-бутилокси. місності або уповільненого вивільнення в органіТермін "арил" в даному контексті, сам по собі змі ссавця [див., Bundgard, Η. , Design of або як частина іншої групи, стосується моноцикProdrugs, стор. 7-9, 21-24, Elsevier, Амстердам лічних або біциклічних ароматичних груп, що міс1985]. Проліки включають похідні кислот, добре тять від 6 до 12 атомів вуглецю в кільцевій частивідомі фахівцям, такі як, наприклад, естери, одені, переважно 6-10 атомів вуглецю в кільцевій ржані взаємодією вихідної кислоти з придатним частині. Типові приклади включають феніл, біфеспиртом, або аміди, одержані взаємодією вихідніл, нафтил або тетрагідронафтил. ної кислотної сполуки з аміном. Серед проліків Термін "аралкіл" або "арилалкіл" в даному перевага надається простим аліфатичним або контексті, сам по собі або як частина іншої групи, ароматичним естерам, що утворюються з кислостосується С1-6 алкільних груп, описаних вище, тних груп, приєднаних до сполук даного винахощо мають арильний замісник, такий як, бензил, ду. В деяких випадках бажано одержати проліки фенілетил або 2-нафтилметил. типу подвійного естеру, такі як, (ацилокТермін "гетероарил" в даному контексті стоси)алкілові естери або ((алкоксикарбосується груп, що мають від 5 до 14 кільцевих ніл)окси)алкілові естери. Корисними проліками є атомів; 6, 10 або 14 спільних -електронів в цикпроліки, в яких Rb означає алкіл, алкеніл, алкініл лічній структурі; та містять атоми вуглецю і 1, 2, 3 або арилалкіл. або 4 гетероатоми кисню, азоту або сірки (де Коли будь-який змінюваний параметр зустріприкладами гетероарильних груп є: тієнільна, чається більше, ніж один раз в будь-якій складобензо[b]тієнільна, нафто[2,3-b]тієнільна, тіантревій частині або у Формулі І, його визначення в нільна, фурильна, піранільна, ізобензофуранількожному випадку не залежіть від його визначень на, бензоксазолільна, хроменільна, ксантенільна, в кожному іншому випадку. Також комбінація зафеноксатіїнільна, 2Н-піролільна, піролільна, імімісників та/або змінюваних параметрів допускадазолільна, піразолільна, піридильна, піразинільється лише в тому випадку, коли такі комбінації на, піримідинільна, піридазинільна, індолізинільприводять до стабільних сполук. на, ізоіндолільна, 3Н-індолільна, індолільна, Визначення індазолільна, пуринільна, 4Н-хінолізинільна, ізоТермін "алкіл" в даному контексті, сам по собі хінолільна, хінолільна, фталазинільна, нафтири 23 76798 24 динільна, хіназолінільна, цинолінільна, птеридистосується будь-якої з наведених вище алкільних груп, в якій один або декілька її атомів водню нільна, 4 Н-карбазолільна, карбазолільна, заміщені одним або декількома гідроксильними карболінільна, фенантридинільна, акридинільна, залишками. перимідинільна, фенантролінільна, феназинільТермін "галогеналкіл" в даному контексті стона, ізотіазолільна, фенотіазинільна, ізоксазолільсується будь-якої з наведених вище алкільних на, фуразанільна, феноксазинільна та тетразолігруп, в якій один або декілька її атомів водню льна групи). заміщені одним або декількома атомами галогеФраза "насичений або частково ненасичений ну. Типові приклади включають фторметил, дифгетероцикл" в даному контексті, сам по собі або торметил, трифторметил, трихлоретил, трифтояк частина іншої групи, стосується насиченої або ретил, фторпропіл та бромбутил. частково ненасиченої кільцевої системи, що має Термін "карбоксиалкіл" в даному контексті від 5 до 14 кільцевих атомів, вибраних з атомів стосується будь-якої з наведених вище алкільних вуглецю та 1, 2, 3 або 4 гетероатомів кисню, азогруп, в якій один або декілька її атомів водню ту або сірки. Типові приклади насичених систем заміщені одним або декількома залишками карвключають піролідиніл, імідазолідиніл, піразолібонової кислоти. диніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піпеТермін "гетероатом" в даному контексті ознаридил, піперазиніл, хінуклідиніл, морфолініл та чає атом кисню ("О"), атом сірки ("S") або атом діоксациклогексил. Типові приклади частково азоту ("N"). Буде зрозумілим, що коли гетероатоненасичених систем включають піролініл, імідамом є азот, він може утворювати залишок NRaRb, золініл, піразолініл, дигідропіридиніл, тетрагідроде Ra і Rb, незалежно один від іншого, означають піридиніл та дигідропіраніл. Будь-яка з цих сисводень або С1-8-алкіл, або разом з атомом азоту, тем може бути необов'язково при конденсована до якого вони приєднані, утворюють насичене до бензольного кільця. або ненасичене 5-, 6- або 7-членне кільце. Терміни "гетероарилалкіл" або "гетероаралФраза "необов'язково заміщений", коли не кіл" в даному контексті обидва стосуються гетевизначено особливим чином, стосується групи роарильної групи, приєднаної до алкільної групи. або груп, що необов'язково заміщені одним або Типові приклади включають 2-(3-піридил)етил, 3декількома замісниками, незалежно вибраними з (2-фурил)-н-пропіл, 3-(3-тієніл)-н-пропіл та 4-(1групи, яка включає гідрокси, нітро, трифторметил, ізохінолініл)-н-бутил. галоген, С1-6-алкіл, С1-6-галогеналкіл, С1-6Термін "циклоалкіл" в даному контексті, сам алкокси, С1-6-алкілендіокси, С1-6-аміноалкіл, С1-6по собі або як частина іншої групи, стосується гідроксиалкіл, С2-4-алкеніл, С2-4-алкініл, С6-10циклоалкільних груп, що містять від 3 до 9 атомів арил, фенокси, бензилокси, 5-10-членний гетеровуглецю. Типовими прикладами є циклопропіл, арил, С1-6-аміноалкокси, аміно, моно(С1циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогепді(С1-4)алкіламіно, С2-6тил, циклооктил та циклононіл. 4)алкіламіно, алкілкарбоніламіно, С2-6-алкоксикарбоніламіно, Термін "циклоалкілалкіл" або "циклоалС2-6-алкоксикарбоніл, С2-6-алкоксикарбонілалкіл, кіл(алкіл)" в даному контексті, сам по собі або як карбокси, С2-6-гідроксиалкокси, (С1-6)алкокси (С2частина іншої групи, стосується циклоалкільної моно (С1-4)алкіламіно(С2-6)алкокси, групи, приєднаної до алкільної групи. Типовими 6)алкокси, ді(С1-6)-алкіламіно(С2-6)алкокси, моно(С2-10прикладами є 2-циклопентилетил, циклогексилкарбоксиалкіл)аміно, біс(С2-10метил, циклопентилметил, 3-циклогексил-нкарбоксиалкіл)аміно, С2-6-карбоксиалкокси, С2-6пропіл та 5-циклобутил-н-пентил. карбоксиалкіл, карбоксиалкіламіно, гуанідиноалТермін "циклоалкеніл" в даному контексті, кіл, гідроксигуанідиноалкіл, ціано, трифторметоксам по собі або як частина іншої групи, стосуєтьси або перфторетокси. ся циклоалкенільних груп, які містять від 3 до 9 Переважні необов'язкові замісники включаатомів вуглецю та від 1 до 3 вуглець-вуглецевих ють один або декілька замісників, незалежно виподвійних зв'язків. Типові приклади включають браних з групи, яка включає нітро, гідрокси, карциклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, цибокси, С1-4-алкокси, С1-4-алкіл, галоген, С1-4клогексеніл, циклогексадієніл, циклогептеніл, цигалогеналкіл, С1-4 алкілтіо, тіо, аміно, моно(С1клогептадієніл, циклооктеніл, циклооктадієніл, циклооктатриєніл, циклононеніл та циклононадіє4)алкіламіно та ді(С1-4)алкіламіно. "mdm2" в даному контексті означає мишичий ніл. подвійний невеликий ген 2 та гомологічні гени, Термін "галоген" або "гало" в даному контексщо були виявлені у інших тварин. ті, сам по собі або як частина іншої групи, стосу"MDM2" в даному контексті означає білок, ється хлору, брому, фтору або йоду. отриманий в результаті експресії mdm2 онкогена. Термін "моноалкіламін" або "моноалкіламіно" В даному значенні цього терміну зрозуміло, що в даному контексті, сам по собі або як частина MDM2 охоплює усі білки, які кодуються mdm2, іншої групи, стосується групи NH2, в якій один його мутанти, його альтернативні білки сплайсинатом водню замінений на алкільну групу, яка вигу та його фосфорильовані білки. Крім того, як значена вище. використовується в даній заявці, зрозуміло, що Термін "діалкіламін" або "діалкіламіно" в датермін "MDM2" включає гомологи MDM2 інших ному контексті, сам по собі або як частина іншої тварин (напріклад, HDM2). групи, стосується групи NH2, в якій обидва атоми "hdm2" в даному контексті означає людський водню замінені на алкільні групи, що визначені ген, який є гомологічним мишачому mdm2. вище. "HDM2" в даному контексті означає білок, Термін "гідроксиалкіл" в даному контексті 25 76798 26 отриманий в результаті експресії hdm2 онкогена. як, солі дициклогексиламіну, N-метил-DВ контексті цього терміну зрозуміло, що HDM2 глюкаміну, та солі з амінокислотами, такими як, охоплює усі білки, які кодуються hdm2, його муаргінін, лізин і т.д. Також, основні азот-місткі грутанти, його альтернативні білки сплайсингу та пи можуть бути кватернізовані такими агентами, його фосфорильовані білки. як нижчі алкілгалоїди, такі як, метил-, етил-, проФраза "антинеопластичний агент" в даному піл- та бутилхлориди, -броміди та -йодиди; діалконтексті означає будь-який агент, що використокілсульфати, такі як, диметил-, діетил-, дибутил вують для лікування або попередження раку або та діамілсульфати; довголанцюгові галоїди, такі інших станів, що полягають в неконтрольованих як, децил-, лаурил-, міристил- та стеарилхлорипроліферації та росту клітин. Антинеопластичні ди, -броміди та -йодиди; та аралкілгалоїди, такі агенти включають анти ракові агенти. як, бензил- та фенетилброміди та інші. При утвоФраза "взаємодія одного або декількох білків" ренні кислотно-адитивних солей перевага надав даному контексті означає внесення сполуки ється таким кислотам, як НСІ, оцтова кислота, даного винаходу в розчин з одним або декількотрифтороцтова кислота та фумарова кислота. ма білками, що представляють інтерес. Сполука Композиції та способи застосування Формули І та один або декілька білків, що предКомпозиції даного винаходу включають фарставляють інтерес, можуть бути разом у водному мацевтичні композиції, які містять сполуку Форрозчині, неводному розчині або комбінації водномули І, в якій R1-R10 є такими, як визначено вище, го розчину та неводного розчину. В розчині разом та один або декілька фармацевтично прийнятних із сполукою Формули І та білком, що представляє екціпієнтів. інтерес, можуть бути присутні інші білки. В розчиСеред композицій даного винаходу перевагані можуть бути присутні інші неорганічні та органадається фармацевтичним композиціям, які міснічні молекули. Такі неорганічні та органічні мотять сполуку, вибрану з групи переважних сполук лекули включають, але не обмежуються ними, Формули І, що визначена вище, та один або декіNaCI, HEPES та октилглюкозид. Розчин може лька фармацевтично прийнятних екціпієнтів. бути всередині клітини тварини або зовні клітини Фармацевтичні композиції винаходу можуть тварини. вводитися будь-якій тварині, що може відчувати Фраза "інгібування зв'язування" в даному цілющий вплив сполук винаходу. Перш за все, це контексті означає попередження або зменшення стосується людей, хоча винахід не повинен обпрямого або непрямого зв'язування (приєднання, межуватися лише таким призначенням. асоціації) однієї або декількох молекул, пептидів, Фармацевтичні композиції даного винаходу білків, ферментів або рецепторів; або попереможуть вводитися будь-якими засобами, що додження або зменшення нормальної активності сягають призначеної мети. Наприклад, уведення однієї або декількох молекул, пептидів, білків, може здійснюватися підшкірним, внутрішньовенферментів або рецепторів. ним, внутрішньом'язовим, внутрішньоочеревинФраза "індукція апоптозу" в даному контексті ним, буккальним або окулярним шляхом, ректаозначає спричинення безпосередньо або опосельно, парентерально, внутрішньосистемно, редковано того, що клітина тваринного похоінтравагінально, місцево (у вигляді порошків, мадження зазнає апоптозу, контрольованого або зей, крапель або трансдермального пластира), запрограмованого процесу загибелі клітини. або як оральний або назальний спрей. АльтренаФраза "HDM2 інгібітор", використовувана тут, тивно або одночасно введення може бути здійсописує агент, який інгібує дію HDM2 в дослідженнено оральним шляхом. Дози, що вводяться, буні, описаному в Прикладі 217. дут залежати від віку, стану здоров'я та ваги Фармацевтично прийнятні солі сполук Форреціпієнта, виду одночасного лікування, якщо це мули І (у формі водо- або маслорозчинних або має місце, частоти лікування та природи бажанодисперсних продуктів) включають звичайні нетокго ефекту. сичні солі або солі четвертинного амонію, які Крім фармакологічно активних сполук нові утворюються, наприклад, з неорганічних або орфармацевтичні препарати можуть містити відпоганічних кислот або основ. Приклади таких кисвідні фармацевтично прийнятні носії, що містять лотно-адитивних солей включають ацетат, адиекціпієнти та допоміжні речовини, що полегшують пат, альгінат, аспартат, бензоат, переробку активних сполук у препарати, що мобензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, жуть використовуватися у фармацевтиці. камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіФармацевтичні препарати даного винаходу онат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфовиробляють способом, що сам по собі відомий, нат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, наприклад, шляхом звичайного змішування, грагемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, нулювання, дражування, розчинення або ліофілігідробромід, гідройодид, 2зації. Таким чином, фармацевтичні препарати гідроксиетансульфонат, лактат, малеат, метандля орального використання можуть бути одерсульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітжані шляхом змішування активних сполук з тверрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3дими екціпієнтами, необов'язково подрібнення фенілпропілнат, пікрат, півалат, пропілнат, сукодержаної суміші та переробки суміші гранул цинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, тозилат і унпісля додавання відповідних допоміжних речодеканоат. Основні солі включають солі амонію, вин, якщо це бажано або необхідно, з одержансолі лужних металів, такі як, солі натрію та калію, ням таблеток або ядер драже. солі лужноземельних металів, такі як, солі кальПридатними екціпієнтами є, зокрема, наповцію та магнію, солі з органічними основами, такі нювачі, такі як, сахариди, наприклад, лактоза або 27 76798 28 цукроза, маніт або сорбіт, препарати целюлози зій для ін'єкцій. Придатні ліпофільні розчинник та/або фосфати кальцію, наприклад, фосфат або носії включають жирні масла, наприклад, трикальцію або гідрофосфат кальцію, а також кунжутне масло або синтетичні естери жирних зв'язуючі, такі як, крохмальний клейстер, викорикислот, наприклад, етилолеат або тригліцериди стовуючи, наприклад, кукурудзяний крохмаль, або поліетиленгліколь-400 (сполуки розчинні в пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопПЕГ-400). Водні суспензії для ін'єкцій можуть місляний крохмаль, желатин, трагакант, метилцетити речовини, що підвищують в'язкість суспензії, люлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрій наприклад, натрійкарбоксиметилцелюлоза, соркарбоксиметилцелюлоза та/або полівінілпіролібіт та/або декстран. Суспензії можуть також недон. При необхідності можуть додаватися дезінобов'язково містити стабілізатори. тегранти, такі як, вищезгадані крохмалі, а також Рідкі дозовані форми для перорального прикарбоксиметилкрохмаль, зшитий полівінілпіролійому включають фармацевтично прийнятні емудон, агар або альгінова кислота або її сіль, нальсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На приклад, альгінат натрію. Допоміжними речовидодаток до активних сполук рідкі дозовані форми нами є, головним чином, агенти, що регулюють можуть містити інертні розбавники, зазвичай витекучість та лубриканти, наприклад, кремнезем, користовувані в цій галузі, такі як, наприклад, тальк, стеаринова кислота або її солі, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізувальні агенстеарат магнію або стеарат кальцію, та/або політи та емульгатори, такі як, етиловий спирт, ізопетиленгліколь. Ядра драже вкривають придатниропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бенми оболонками, які, при необхідності, є стійкими зиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, до шлункового соку. Для цих цілей можуть вико1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, масла ристовуватися концентровані розчини сахаридів, (зокрема, із насіння бавовника, арахісове, кукуякі можуть містити гуміарабік, тальк, полівінілпірудзяне, із зародків рослин, оливкове, касторове ролідон, поліетиленгліколь та/або діоксид титану, та кунжутне), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий розчини глазурі та придатні органічні розчинники спирт, поліетиленгліколі та естери жирних кислот або суміш розчинників. Для того, щоб одержати сорбітану та їх суміші. покриття, стійкі до шлункового соку, використоСуспензії, на додаток до активних сполук мовують розчини відповідних препаратів целюлози, жуть містити суспендувальні агенти, такі як, натаких як, фталат ацетилцелюлози або фталат приклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, гідроксипропілметилцелюлози. До таблеток або поліоксиетиленсорбітолові та сорбітанові естери, покриттів драже можуть додаватися фарбувальні мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюречовини або пігменти, наприклад, для ідентифімінію, бентоніт, агар-агар і трагакант та їх суміші. кації або для того, щоб характеризувати комбінаМісцеве введення включає введення через цію доз активних речовин. шкіру або слизові оболонки, у тому числі через Інші фармацевтичні препарати, які можуть поверхню легенів або очей. Композиції для місвикористовуватися перорально, включають капцевого введення, у тому числі композиції для сули з щільно прилягаючою кришечкою, зроблені інгаляцій, можуть бути виготовлені у вигляді сухоз желатину, а також м'які герметичні капсули, го порошку, який може знаходитися під тиском зроблені з желатину та пластифікатора, такого або не знаходитися під тиском. В порошкових як, гліцерин або сорбіт. Капсули з щільно прилякомпозиціях, що не знаходяться під тиском, актигаючою кришечкою можуть містити активні сполувні інгредієнти в тонкодисперсній формі можуть ки у формі гранул, що можуть змішуватися з навикористовуватися в суміші з фармацевтично повнювачами, такими як лактоза, зв'язувальними прийнятним носієм, що має частинки з більшим речовинами, такими як, крохмалі, та/або лубрирозміром, наприклад, до 100мкм в діаметрі. Прикантами, такими як, тальк або стеарат магнію, та, датні інертні носії включають цукри, такі як, лакнеобов'язково, стабілізаторами. В м'яких капсутоза. Бажано, щоб принаймні 95% за вагою часлах активні сполук переважно розчинені або сутинок активного інгредієнта мали ефективний спендовані в придатних рідинах, таких як, жирні розмір частинок в інтервалі від 0,01 до 10мкм. масла або рідкий парафін. Крім того, можуть доАльтернативно, композиція може знаходитидаватися стабілізатори. ся під тиском і містити стиснений газ, такий як, Придатні рецептури для парентерального азот або пропелент у вигляді зрідженого газу. введення включають водні розчини активних Перевага надається середовищу у вигляді зрідсполук у водорозчинній формі, наприклад, водоженого пропеленту та звичайно всій композиції, розчинні солі, лужні розчини та циклодекстринові за умови, що активні інгредієнти суттєво не розкомплекси включення. Серед лужних солей осочиняються в ньому. Композиція, що знаходиться блива перевага надається амонієвим солям, під тиском, може також містити поверхневоодержаним, наприклад, з Тріс, гідроксидом холіактивну речовину. Поверхнево-активна речовина ну, Біс-Тріс пропаном, N-метилглюкаміном або може бути рідкою або твердою неіоногенною поаргініном. Для стабілізації та підвищення розчинверхнево-активною речовиною або може бути ності у воді сполук даного винаходу можуть затвердою аніонною поверхнево-активною речовистосовуватися один або декілька модифікованих ною. Перевага надається використанню твердої або немодифікованих циклодекстринів. Підходяаніонної поверхнево-активно речовини у формі щі для цього циклодекстрини описані в патенті натрієвої солі. США № 4727064, 4764604 та 5024998. Подальшою формою місцевого застосування Крім того, суспензії активних сполук можуть є композиція для очей. Сполуки та композиції вводитися у вигляді придатних масляних суспенданого винаходу випускаються у фармацевтично 29 76798 30 прийнятному для офтальмологічних цілей носії, Азатіоприн, Аллопуринол, Кладрибін, Флудараза умови, щоб сполуки входили в контакт з повебін, Пентостатин та 2-Хлораденозин; рхнею ока протягом достатнього періоду часу для 4. аналоги платини, такі як: Цисплатин, Картого, щоб дати можливість сполукам проникнути боплатин, Оксаліплатин, Тетраплатин, Платинадо кореальної та внутрішньої частин ока, наприDACH, Ормаплатин та СІ-973, JM-216; клад, передньої камери, задньої камери, склови5. антрацикліни/антрацендіони, такі як: Докдного тіла, водної рідини, скловидної рідини, росорубіцин, Даунорубіцин, Епірубіцин, Ідарубіцин гівки, райдужної оболонки, кришталика, та Мітоксантрон; хоріоїду/сітківки та склери. Фармацевтично при6. епіподофілотоксини, такі як: Етопозид та йнятним офтальмічним носієм може бути, наприТеніпозид; клад, мазь, рослинне масло або інкапсульована 7. камптотецини, такі як: Іринотекан, Топотеречовина. кан, 9-Аміно Камптотецин, 10,11-Метилендіокси Композиціями для ректального або вагінальКамптотецин, 9-Нітро Камптотецин та TAS 103; ного введення є переважно супозиторії, які мо8. гормони та аналоги гормонів, такі як: діежуть бути одержані змішуванням сполук даного тилстільбестрол, Тамоксифен, Торемефін, Толвинаходу з придатними екціпієнтами або носіями, мудекс, Тімітак, флутамід, флуоксиместерон, що не викликають подразнення, такими як, масло бікалутамід, Фінастерид, естрадіол, Триоксифен, какао, поліетиленгліколь або супозиторійний віск, дексаметазон, лейпроеліну ацетат, естрамустин, які є твердими при кімнатній температурі, але Дролоксифен, медроксипрогестерон, мегестерорідкими при температурі тіла, і, такими чином, лу ацетат, аміноглутетімід, тестолактон, тестосплавляться в ректальній або вагінальній порожтерон, діетилстільбестрол та гідроксипрогестенині і вивільняють лікарські речовини. рон; Композиції даного винаходу також можуть 9. ферменті, білки та антитіла, такі як: Аспавводитися у формі ліпосом. Як відомо, ліпосоми рагіназа, Інтерлейкіни, Інтерферони, Лейпролід загалом походять від фосфоліпідів або інших та Пегаспаргаза; ліпідних речовин. Ліпосоми утворюються моно10. алкалоїди барвінка, такі як: Вінкристин, або мультиламелярними гідратованими рідкими Вінбластин, Вінорельбін та Віндезин; кристалами, що диспергуються у водному сере11. таксани, такі як: Паклитаксел, Таксотер та довищі. Можуть використовуватися будь-які нетоДоцетаксел. ксичні фізіологічно прийнятні, здатні до метаболіАнтинеопластичні агенти, які можуть викоризму ліпіди, що можуть утворювати ліпосоми. Ці стовуватися в комбінації зі сполуками винаходу, композиції у формі ліпосом можуть містити, крім також включають сполуки, вибрані з класів, засполук даного винаходу, стабілізатори, консерваснованих на наступних механізмах: нти, екціпієнти та ін. Серед ліпідів перевага нада1. Антигормональні - Див. класифікацію для ється фосфоліпідам та фосфатидилхолінам (легормонів та аналогів гормонів, наведену вище, цитинам), як природним, так і синтетичним. Анастрозол, Госерелін та Аміноглутетімід; Способи одержання ліпосом відомі [див., напри2. Антифолати, такі як: метотрексат, лейкоклад, Prescott, Ed., Meth. Cell Biol. 14 : 33 (1976)]. ворин, аміноптерин, триметрексат, Триметоприм, Сполуки даного винаходу можуть використопіритрексим, піриетамін, Едатрексат та MDAM; вуватися окремо або в комбінації з одним або 3. Антимікротубулярні агенти, такі як: Таксадекількома додатковими антинеопластичними ни, алкалоїди барвінка та Вінорельбін; агентами. Коли сполука даного винаходу викори4. Алкілувальні агенти (класичні та некласичстовується разом з одним або декількома додатні), такі як: Гірчичний газ (Мехлоретамін, Хлорамковими антинеопластичними агентами, сполука буцил, Мелфалан, Урацильна гірчиця), Оксазаданого винаходу може бути введена в рецептуру фосфорини (Іфосфамід, Циклофосфамід, з іншим антинеопластичним агентом або агентаПерфосфамід, Трофосфамід), Алкілсульфонати ми, для того, щоб фармацевтична композиція, що (Бусульфан), Нітрозосечовини (Кармустин, Ломумістить сполуку Формули І та один або декілька стин, Стрептозоцин), Тіотепа та Дакарбазин; додаткових антинеопластичних агентів уводи5. Антиметаболіти, такі як: пурини, піримідині лась тварині. Альтернативно, сполука Формули І та аналоги нуклеозидів, наведені вище; може вводитися як окрема фармацевтична ком6. Антибіотики, такі як: Антрацикліпозиція з композиції яка містить, один або декільни/Антрацендіони, Блеоміцин, Дактиноміцин, Міка додаткових антинеопластичних агентів. Антитоміцин, Плікаміцин, Пентостатин та Стрептозонеопластичні агенти, які можуть цин; використовуватися в комбінації із сполуками да7. Інгібітори топоізомерази, такі як: Камптотеного винаходу, включають сполуки, вибрані з нацини (Топо І), Епіподофілотоксини, AMSA, VP-16 ступних сполук та класів антинеопластичних агета Елліптицини (Топо II); нтів: 8. Антивірусні засоби, такі як: AZT, ацикловір, 1. фторпіримідини, такі як: 5-FU (5пенцикловір, фамцикловір, дідегідродідеокситіміфторурацил), Фтордеоксиуридин, Фторафур, 5'дин, дідеоксицитидин, -SddC, ганцикловір, дідеодеоксифторуридин, UFTTa S-1 Капецитабін; ксиінозин та інгібітори вірус-специфічних протеаз; 2. піримідинові нуклеозиди, такі як: Деоксици9. Різні цитотоксичні агенти, такі як: гідрокситидин, Цитозин-іАрабінозид, Цитарабін, Азацитисечовина, Мітотан, злиті токсини, PZA, Бріостадин, 5-Азацитозин, Генцитабін та 5-Азацитозинтин, ретиноїди, масляна кислота та її похідні, ПеАрабінозид; нтозан, Фумагіллін, Мітоксантрон, фактори росту 3. пурини, такі як: 6-Меркаптопурин, Тіогуанін, кісткового мозку та Прокарбазин. 31 76798 32 Сполуки даного винаходу придатні для лікудля послаблення або усунення симптомів аутоівання неконтрольованої проліферації клітин мунної хвороби. Аутоімунні захворювання вклюта/або раку. Сполуки даного винаходу можуть чають будь-які захворювання, в яких імунна сисвикликати сприятливий цитостатичний та/або тема тварини реагує несприятливим чином на цитотоксичний ефекти. Цитостатичні ефекти повласний антиген. Власним антигеном є будь-який лягають в інгібуванні подальшого росту клітин антиген, що зазвичай знаходиться в тілі тварини. та/або ділення клітини. Цитотоксичні ефекти поПриклади аутоімунних захворювань включають лягають в індукуванні загибелі клітин за механізтиреоідит Hashimoto, хворобу Grave, розсіяний мом, який включає апоптоз та клітинний некроз. склероз, перніциозну анемію, хворобу Addison, Особливо сполуки даного винаходу є крисними в інсулін-залежні цукрові діабети, ревматоїдний лікуванні наступних видів раку: рак молочної заартрит, системну червону вовчанку (SLE або люлози, рак яєчників, цервікальна карцинома, енпус), дерматоміозит, хворобу Крона, грунуломадометріальна карцинома, хоріокарцинома, сартоз Wegener, антигломерулярне захворювання кома м'яких тканин, остеосаркома, базальних мембран, антифосфоліпідний синдрабдоміосаркома, лейоміома, лейоміосаркома, ром, герпетиформний дерматит, алергічний енрак голови та шиї, легенева та бронхогенна карцефаломієліт, гломерулонефрит, мембранний циноми, пухлини мозку, нейробластоми, рак гломерулонефрит, синдром Goodpasture, міастестравоходу, колоректальна аденокарцинома, рак нічний синдром Lambert-Eaton, міастенія Gravis, сечового міхура, уротеліальний рак, лейкемія, булльозний пемфігоїд, поліендокринопатія, хволімфома, злоякісні меланоми, сквамозна карцироба Reiter та синдром Stiff-Man. Переважно данома ротової порожнини, гепатобластома, гліобний винахід застосовують для лікування ревматоластома, астроцитома, медулобластома, саркома їдного артриту або системної червоної вовчанки. Евінга, ліпома, ліпосаркома, злоякісна фіброблаІнгібітори взаємодії HDM2 та/або MDM2 і р53 стна гістома, злоякісна шванома, рак яєчка, рак є також придатними для лікування раку, внасліщитовидної залози, пухлина Вільмса, рак підшдок того, що вони інгібують розвиток/реплікацію лункової залози, колотеральна аденокарцинома, клітин та викликають клітинний апоптоз та неккарцинома язика, карцинома шлунку та рак носороз, коли їх призначають разом з агентами, що глотки. Цей винахід переважно використовують викликають або стимулюють пошкодження ДНК для лікування раку, вибраного з групи, яка вклю[див. Chen та ін. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 : чає рак молочної залози, хоріокарциному, сарко195-200 (1998)]. Сполуки даного винаходу можуть му м'яких тканин, остеосаркому, рабдоміосарковикористовуватися для лікування раку, інгібуванму, ліпому та ліпосаркому. Види раку та ня розвитку/реплікації клітин та стимулювання захворювань, наведені вище, призначені лише клітинного апоптозу та некрозу шляхом введення для ілюстрації і ніяким чином не повинні розглясполуки даного винаходу разом з агентами, що датися як такі, що обмежують об'єм винаходу. викликають або стимулюють пошкодження ДНК. Крім того, сполуки та композиції, описані тут, Агенти, що викликають пошкодження ДНК вклює корисними для лікування будь-яких небажаних чають опромінення та хімічні агенти. Опроміненабо шкідливих станів, що є результатом інгібуня може призначатися або внутрішньо, або зоввання HDM2 білком або MDM2 білком функції р53 нішньо. Хімічні агенти включають будь-які або інших клітинних білків: що викликають апопсполуки або елементи, що викликають або ститоз, загибель клітин або регулюють цикл розвитку мулюють пошкодження ДНК. клітини. Сполуки даного винаходу можуть вводитися Сполуки даного винаходу є також придатнив ефективній кількості в межах дозового інтервами для інгібування взаємодії між р53 та HDMX лу від приблизно 0,01мг/кг до приблизно 300мг/кг, та/або MDMX. MDMX, також відомий як MDM4, є переважно між 1,0мг/кг та 100мг/кг ваги тіла. клітинним протеїном, що приймає участь в регуСполуки даного винаходу можуть вводитися в люванні циклу розвитку клітини. Наприклад, [див. одиничні денній дозі або загальна денна доза Riemenschneider та ін., Carzcer Res. 59 (24): 6091може вводитися в розподілених дозах двічі, тричі 6 (1999)]. або чотири рази на день. Сполуки даного винаходу є також придатниДаний винахід також стосується синтезу зами для лікування або профілактики запальних міщених 1,4-бензодіазепін-2,5-діонкарбонових захворювань. Сполуки даного винаходу можуть кислот. Сполуки даного винаходу можуть бути вводитися як антизапальні агенти, що послабодержані з використанням модифікації продуктів люють або усувають запалення тканин. конденсації Ugi, відповідно до шляхів синтезу, Сполуки даного винаходу також придатні для показаних на Схемі 1 або Схемі 2, та як детально лікування аутоімунних захворювань та станів. описано в роботі [Keating і Armstrong, J. Am. Сполуки даного винаходу можуть призначатися Chiem. Soc, 118 : 2574-2583 (1996)]. 33 Для одержання сполук даного винаходу можуть використовуватися заміщені відповідним чином або незаміщені антранілові кислоти 1 або 76798 34 11, аміни 3, альдегіди або кетони 2, в яких R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 та R10 визначені вище. Кислотні сполуки даного винаходу можуть бути оде 35 76798 36 ржані необов'язковим гідролізом естеру, викорисцентрували у вакуумі. Потім залишок очищали товуючи основу, таку як NaOH, в придатному рофлеш-хроматографією (силікагель, 10% етилацезчиннику, такому як, метанол/вода. В Схемі 2 тат в гексані) з одержанням арилціаніду у вигляді стандартні умови [Miyaura, N; Yanagi, Т.; Suzuki, масла оранжевого кольору. Α., Synth. Commun., 11:513 (1981)] перекрестного До розчину арилціаніду (1,5ммоль) в оцтовій конденсування Suzuki можуть використовуватися кислоті (2,0мл) додавали 50% сірчану кислооту для введення R2 (від сполуки 12 до 6). Хоча R5 (6,0мл). Реакційну суміш нагрівали до кипіння вибраний як група, інша ніж водень, R5 може бути протягом 2,5 годин. Реакційну суміш залишали введений з використанням R5Br в присутності охолоджуватися до температури навколишнього основи, такої як NaH, та розчинника, такого як середовища і виливали на лід (500г). Розчин нейTHF, або з використанням стандартної методики тралізували гідроксидом калію (6М) та екстрагузв'язування Mitsunobu [Mitsunobu, О., Synthesis, 1, вали етилацетатом (2 40,0мл). Об'єднані органі(1981)], такої як діетилазодикарбоксилат та тричні шари промивали насиченим розчином солі і фенілфосфін в THF. Сполука 7 може бути перетсушили над сульфатом натрію, фільтрували та ворена в сполуку 8 або 9, використовуючи придасушили у вакуумі до твердої речовини. Тверду тний відновлювальний агент, такий як ВН3 речовину очищали флеш-хроматографією (силіS(Me)2, в розчиннику, такому як THF. Сполука 10 кагель, 15% етилацетат в метиленхлориді до 8% може бути отримана шляхом взаємодії 7 з реагеметанол в метиленхлориді) з одержанням антрантом Lawesson (2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3нілової кислоти у вигляді твердої речовини білого дитіа-2, 4-дифосфетан-2,4-дисульфідом) в розкольору. чиннику, такому як THF. До розчину антранілової кислоти (4,2ммоль) Наступні приклади ілюструють сполуки, спов 1,4-діоксані (20,0мл) та 10% гідроксиді натрію соби та композиції даного винаходу, але не об(5,0мл)додавали ди-трет-бутилдикарбонат межують них. Інші придатні видозміни та присто(12,0ммоль). Реакційну суміш перемішували при сування багатьох умов та параметрів, що температурі навколишнього середовища протязазвичай зустрічаються в клінічному лікуванні та гом 3 днів. Потім реакційну суміш концентрували є очевидними для фахівців, також входять в у вакуумі і виливали у воду (25,0мл) та етилацеоб'єм винаходу. тат (50,0мл). Потім її підкислювали за допомогою Приклади холодної 10% лимонної кислоти. Органічні шари Сполуки в прикладах, що наведені нижче, промивали насиченим розчином солі, висушувабули синтезовані за наступними загальними мели над сульфатом натрію і фільтрували. Органічтодиками. ні шари концентрували у вакуумі до твердої реЗагальна методика синтезу антранілових кичовини і розтирали з гексаном. Тверду речовину слот, яких немає у продажу фільтрували і промивали гексаном та сушили у Розчин відповідного аніліну (50,0ммоль) в оцвисокому вакуумі з одержанням вказаної у заготовій кислоті (30,0мл) нагрівали до 45°С. Потім ловку сполуки у вигляді твердої речовини білого краплинами додавали бром (55,5ммоль, 2,8мл) з кольору. такою швидкістю, щоб підтримувати температуру Загальна методика синтезу сполук бензодіав межах 50-55°С. Температуру підтримували на зепіну рівні 50°С протягом 1,5 годин. Реакційну суміш Розчин альдегіду (0,20ммоль) та аміноестеру залишали охолоджуватися до температури на(0,20ммоль) в метанолі (2,0мл) струшували при вколишнього середовища і при перемішуванні температурі навколишнього середовища протявиливали на лід. Додавали бісульфіт натрію гом 30 хвилин. До цього розчину додавали роз(1,0г) і перемішували for протягом 30 хвилин. Рочин циклогексен-1-ізонітрилу (0,21ммоль) в гекзчин екстрагували етилацетатом (2 50,0мл). сані з наступним додаванням антранілової Об'єднані органічні екстракти промивали насичекислоти (0,20ммоль). Потім розчин струшували ним розчином бікарбонату натрію, насиченим протягом 3 днів при температурі навколишнього розчином солі, висушували над сульфатом насередовища. Реакційну суміш охолоджували в трію, фільтрували та концентрували у вакуумі з льодяній бані і повільно додавали ацетилхлорид одержанням масла темного кольору. Масло очи(0,2мл). Потім розчин струшували протягом дощали флеш-хроматографією (силікагель, 5-10% даткових 3 годин і концентрували у вакуумі. Заетилацетат в гексані) з одержанням арилброміду лишок очищали, використовуючи попередньо у вигляді прозорого масла. ущільнені силікагелеві картріджи (метиленхлорид Розчин арилброміду (12,0ммоль) в N,Nдо 10% етилацетат в метиленхлориді). Чистий диметилформаміді (8,0мл) перемішували при естер потім знову концентрували у вакуумі, розтемпературі навколишнього середовища. Додачиняли в метанолі (1,5мл) і додавали 10% гідроквали ціанід міді (15,0ммоль, 1,3г) і реакційну сусид натрію (0,15мл). Реакційну суміш струшували міш нагрівали до 155°С протягом 4 годин. Реакпротягом ночі при температурі навколишнього ційну суміш залишали охолоджуватися до середовища. Потім розчин концентрували у вакутемператури навколишнього середовища і вилиумі і підкисляли соляною кислотою (1М). Осади вали в розчин етилендіаміну (0,1мл) у воді екстрагували етилацетатом, відокремлювали і (130,0мл) і перемішували протягом 30 хвилин. органічні шари концентрували у вакуумі. Залишок очищали, використовуючи попередньо ущільнені Розчин екстрагували етилацетатом (2 70,0мл). силікагелеві картріджи (8% етилацетат в метилеОрганічні екстракти об'єднували і промивали нанхлориді до 10% метанол в метиленхлориді) з сиченим розчином хлориду амонію та насиченим одержанням вказаних у заголовку сполук (0,015розчином солі, сушили сульфатом натрію і кон 37 76798 38 0,050г). вносили в 4мл пляшечку, оснащену магнітною Загальна методика алкілування сполук бенмішалкою. Плячешку оснащували резиновою зодіазепіну перепонкою, потім вакуумували і промивали суДо розчину бензодіазепіну (0,1ммоль) та хим N2. Сухий THF (1мл) та боранспирту (0,2ммоль) в тетрагідрофурані (1,0мл) диметилсульфід (4екв., 0,093ммоль, 46мкл 2М додавали трифенілфосфін (0,2ммоль, 0,052г) в THF розчин) послідовно додавали через шприць тетрагідрофурані (1,0мл). Розчин струшували та мікрошприць, відповідно. Реакційну суміш пепротягом 5 хвилин, потім додавали діізопропіларемішували при температурі навколишнього сезодикарбоксилат (0,2ммоль, 0,040мл) і суміш редовища протягом 16 годин, потім додавали струшували при температурі навколишнього седодаткову кількість боран-диметилсульфіду редовища протягом ночі. Реакційну суміш конце(8екв., 0,186ммоль, 92л 2М THF розчин). Реакнтрували у вакуумі. Залишок очищали препараційну суміш перемішували при температурі нативною планшетною хроматографією (силікагель, вколишнього середовища додатково протягом 4 20% етилацетат в метиленхлориді, основа). Вигодин, потім розчинник видаляли при зниженому ділений естер розчиняли в метанолі (1мл) і додатиску, залишок очищали колонковою хроматогвали гідроксид натрію (1М, 0,2мл), реакційну сурафією, використовуючи SEP-pak колонку з 5г міш струшували при температурі навколишнього силікагелю, елюювання проводили 20% етилацесередовища протягом ночі. Реакційну суміш контатом в дихлорметані. Продукти відновлення центрували у вакуумі, додавали воду (0. мл), пісаміду в подальшому розділяли за допомогою ля чого підкислювали соляною кислотою (1М, препаративної ТШХ на пластині з 1000мкм силі0,3мл). Одержаний розчин екстрагували етилакагелем, проявляли 20% етилацетатом в гексані цетатом (1мл) і розділяли. Органічні шари сушиз одержанням вказаної у заголовку. ли у вакуумі і залишки очищали, використовуючи Загальна методика одержання 1,4препаративну планшетну хроматографію (силікабензодіазепінамідів гель, 8% метанол в метиленхлориді, основа) з 1,4-Бензодіазепінкарбонову кислоту одержанням вказаних у заголовку сполук (0,012(0,057ммоль) та EDC (1,5екв., 0,086ммоль, 0,030г). 16,5мг) вносили в 4мл пляшечку, оснащену магЗагальна методика конденсування бензодіанітною мішалкою. Плячешку оснащували резинозепінових сполук з використанням борної кислоти вою перепонкою, потім вакуумували і промивали Бензодіазепін (0,05ммоль), борну кислоту сухим N2. Через шприць додавали сухий дихлор(3екв., 0,15ммоль), та Pd(PPh3)4 (0,04екв., метан (2мл). Як тільки тверді речовини розчини0,002ммоль) вносили в 2мл пляшечку, оснащену лись через мікрошприць послідовно додавали магнітною мішалкою. Плячешку оснащували реамін (1,5екв., 0,086ммоль) та триетиламін зиновою перепонкою, потім вакуумували і проми(2,5екв., 0,143ммоль, 20л). Реакційну суміш певали сухим N2. Додавали до пляшечки за допоремішували при температурі навколишнього семогою шприця тетрагідрофуран (THF, 0,8мл) та редовища протягом 2 годин, потім леткі речовини 2М Na2CO3 (0,2мл). Реакційну суміш щільно завидаляли при зниженому тиску. Сирий продукт кривали під продувкою N2, потім нагрівали до очищали колонковою хроматографією, викорис50°С протягом 12 годин. Після охолодження до товуючи SEP-pak колонку з 5г силікагелю, елюютемператури навколишнього середовища ючи 50% етилацетатом в дихлорметані. ррзчинник видаляли при зменшеному тиску. ЗаПриклад 1 лишок потім очищали за допомогою Sep-Pak (10г [7-Йод-2,5-діоксо-3-(4-трифторметилфеніл)силікагель, метиленхлорид до 10% етилацетат в 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4метиленхлориді) з одержанням вказаної у загоіл]фенілоцтова кислота 1 ловку сполуки. Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,68 (с, 0,4Н), Загальна методика відновлення 1,410,52 (с, 0,6Н), 7,79 (с, 0,4Н), 7,72 (с, 0,6Н), 7,52бензодіазепінів 7,22 (м, 9Н), 7,00 (м, 1Н), 6,63 (д, J=8,4Гц, 0,4Н), 1) Естер бензодіазепіну (0,070ммоль) вноси6,53 (д, J=8,4Гц, 0,6Н), 6,36 (с, 1Н), 5,96 (с, 0,6Н), ли в 4мл пляшечку, оснащену магнітною мішал5,28 (с, 0,4Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розракою. Плячешку оснащували резиновою перепонховано для C24H16F3N2O4l: 580,0; Визначено: кою, потім вакуумували і промивали сухим N2. 580,9 (М+Н). Додавали через шприць боран-диметилсульфід Приклад 2 (4екв., 0,28ммоль, 0,14мл 2М THF розчину). Реа[3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-2, 5-діоксо-1,2,3,5кційну суміш перемішували при температурі натетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова вколишнього середовища протягом 15 годин. кислота 1 Розчинник видаляли при зниженому тиску, потім Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,74 (с, 0,6Н), залишок розчиняли в етилацетати. Органічну 10,56 (с, 0,4Н), 7,78-6,89 (м, 11Н), 6,64 (д, фазу промивали 1М NaOH, потім водну екстрагуJ=8,7Гц, 0,6Н), 6,56 (д, J=8,7Гц, 0,4Н), 6,30 (шс, вали двічі етилацетатом. Об'єднану органічну 1Н), 5,65 (с, 0,4Н), 5,14 (с, 0,6Н). Мас-спектр фазу сушили над безводним сульфатом магнію, (LCMS, ESI pos) Розраховано для C23H16N2O4ICI: фільтрували і розчинник видаляли при знижено546,0; Визначено: 546,8 (М+Н). му тиску. Моно- та ди-відновлені продукти розіПриклад 3 ляли колонковою хроматографією на силікагелі, [3-(4-Етилфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5елююючи 10% етилацетатом в гексані, з одертетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова жанням вказаної у заголовку сполуки. кислота 1 2) Бензодіазепінову кислоту (0,023ммоль) Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,57 (с, 0,5Н), 39 76798 40 10,40 (с, 0,5Н), 7,78-6,54 (м, 12Н), 6,35 (с, 0,5Н), тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл)фенілоцтова 6,31 (с, 0,5Н), 5,89 (с, 0,5Н), 5,18 (с, 0,5Н), 2,38 (м, кислота 1 2Н), 1,00 (м, 3Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,64 (с, 0,6Н), Розраховано для C25H21N2O4I: 540,1; Визначено: 10,45 (с, 0,4Н), 7,78-6,54 (м, 11Н), 6,37 (с, 0,6Н), 540,8 (М+Н). 6,30 (с, 0,4Н), 5,77 (с, 0,4Н), 5,16 (с, 0,6Н), 5,12 (с, Приклад 4 1Н), 2,05 (с, 3Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Ро[7-йод-2, 5-діоксо-3-(4зраховано для C24H19N2O4I: 526,0; Визначено: трифторметоксифеніл)-1,2,3,5526,8 (М+Н). тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова Приклад 11 кислота [7-Йод-3-(4-метоксифеніл)-2,5-діоксо-1,2,3,51 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,77 (с, 0,6Н), тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова 10,55 (с, 0,4Н), 7,69-6,99 (м, 11Н), 6,63 (д, кислота 1 J=8,6Гц, 0,6Н), 6,55 (д, J=8,6Гц, 0,4Н), 6,31 (шс, Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,64 (с, 0,6Н), 1Н), 5,63 (с, 0,4Н), 5,18 (с, 0,6Н). Мас-спектр 10,44 (с, 0,4Н), 7,78-6,54 (м, 12Н), 6,37 (с, 0,6Н), (LCMS, ESI pos) Розраховано для: C24H16F3N2O5l: 6,30 (с, 0,4Н), 5,72 (с, 0,4Н), 5,16 (с, 0,6Н), 3,61 (с, 596,0; Визначено: 596,8 (М+Н). 1Н), 3,55 (с, 2Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) РоПриклад 5 зраховано для C24H19N2O5I: 542,0; Визначено: [7-Йод-3-(4-ізопропілфеніл)-2,5-діоксо-1,2,3,5542,8 (М+Н). тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова Приклад 12 кислота (7-Йод-3-нафтален-2-іл-2,5-діоксо-1,2,3,51 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,58 (с, 0,6Н), тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл)фенілоцтова 10,40 (с, 0,4Н), 7,63-6,54 (м, 12Н), 6,30 (шс, 1Н), кислота 1 5,64 (с, 0,4Н), 5,08 (с, 0,6Н), 2,60 (м, 1Н), 0,96 (м, Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,83 (с, 6Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано 0,75Н), 10,72 (с, 0,25Н), 8,01-7,00 (м, 14Н), 6,62 для C26H23N2O4I: 554,1; Визначено: 554,9 (М+Н). (д, J=8,3Гц, 0,75Н), 6,57 (д, J=8,3Гц, 0,25Н), 6,44 Приклад 6 (с, 0,75Н), 6,21 (с, 0,25Н), 5,52 (с, 0,25Н), 5,26 (с, [2,5-Діоксо-3-(4-трифторметилфеніл)-1,2,3,50,75Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова для C27H19N2O4l: 562,0; Визначено: 562,9 (М+Н). кислота Приклад 13 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,70 (с, 0,6Н), [3-(4-трет-Бутилфеніл)-7-йод-2,5-діоксо10,2 (с, 0,4Н), 7,7-6,9 (м, 13Н), 6,42 (с, 0,4Н), 6,39 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4(с, 0,6Н), 5,86 (с, 0,4Н), 5,30 (с, 0,6Н). Мас-спектр іл]фенілоцтова кислота 1 (LCMS, ESI pos) Розраховано для C24H17F3N2O4: Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,61 (с, 0,6Н), 454,1; Визначено: 455,0 (М+Н). 10,41 (с, 0,4Н), 7,78-6,54 (м, 12Н), 6,32 (с, 0,6Н), Приклад 7 6,27 (с, 0,4Н), 5,76 (с, 0,4Н), 5,13 (с, 0,6Н), 1,12 (с, 2-[7-Йод-2,5-діоксо-3-(4-трифторметилфеніл)3Н), 1,07 (с, 6Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Ро1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-3зраховано для C27H25N2O4I: 568,1; Визначено: фенілпропіонова кислота 568,9 (М+Н). 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,81 (с, 0,6Н), Приклад 14 10,56 (с, 0,4Н), 7,70-7,10 (м, 11Н), 6,55 (м, 1Н), [3-(2-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,55,79 (с, 0,6Н), 5,59 (шс, 0,6Н), 5,51 (с, 0,4Н), 5,31 тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова (шс, 0,4Н), 3,35 (м, 2Н). Мас-спектр (LCMS, ESI кислота 1 pos); Розраховано для C25H18F3N2O4l: 594,0; ВиН ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,66 (с, 0,4Н), значено: 595,0 (М+Н). 10,53 (с, 0,6Н), 7,81-6,90 (м, 11Н), 6,72 (с, 0,4Н), Приклад 8 6,61 (д, J=8,7Гц, 0,4Н), 6,54 (д, J=8,6Гц, 0,6Н), (7-Йод-2,5-діоксо-3-феніл-1,2,3,56,36 (с, 0,6Н), 5,22 (с, 0,6Н), 5,12 (с, 0,4Н). Мастетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл)фенілоцтова спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для кислота C23H16N2O4ICI: 546,0; Визначено: 547,8 (М+Н). 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,69 (с, 0,6Н), Приклад 15 10,47 (с, 0,4Н), 7,78-6,79 (м, 12Н), 6,63 (д, [3-(3-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5J=8,3Гц, 0,6Н), 6,54 (д, J=8,3Гц, 0,4Н), 6,38 (с, тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова 0,6Н), 6,34 (с, 0,4Н), 5,83 (с, 0,4Н), 5,23 (с, 0,6Н). кислота 1 Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,74 (с, 0,6Н), C23H17N2O4I: 512,0; Визначено: 513,0 (М+Н). 10,53 (с, 0,4Н), 7,79-6,76 (м, 11Н), 6,65 (д, Приклад 9 J=8,7Гц, 0,6Н), 6,56 (д, J=8,6Гц, 0,4Н), 6,34 (с, [7-Йод-2, 5-діоксо-3-(3-трифторметилфеніл)0,6Н), 6,31 (с, 0,4Н), 5,72 (с, 0,4Н), 5,25 (с, 0,6Н). 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для іл]фенілоцтова кислота C23H16N2O4: 546,0; Визначено: 546,9 (М+Н). 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,76 (с, 0,6Н), Приклад 16 10,53 (с, 0,4Н), 7,81-6,90 (м, 11Н), 6,61 (д, [3-(4-Бензилоксифеніл)-7-йод-2,5-діоксоJ=8,7Гц, 0,6Н), 6,54 (д, J=8,6Гц, 0,4Н), 6,40 (с, 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-40,6Н), 6,36 (с, 0,4Н), 5,78 (с, 0,4Н), 5,40 (с, 0,6Н). іл]фенілоцтова кислота 1 Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,66 (с, 0,7Н), C24H16F3N2O4l: 580,0; Визначено: 580,8 (М+Н). 10,47 (с, 0,3Н), 7,78-6,56 (м, 17Н), 6,35 (с, 0,7Н), Приклад 10 6,28 (с, 0,3Н), 5,66 (с, 0,3Н), 5,13 (с, 0,7Н), 4,95 (с, (7-Йод-2,5-діоксо-3-п-толіл-1,2,3,50,5Н), 4,89 (с, 1,5Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) 41 76798 42 Розраховано для C30H23N2O5I: 618,1; Визначено: 10,47 (с, 0,2Н), 7,81-6,81 (м, 10Н), 6,66 (д, 618,8 (М+Н). J=8,4Гц, 0,8Н), 6,56 (д, J=8,4Гц, 0,2Н), 6,31 (с, Приклад 17 0,2Н), 6,16 (с, 0,8Н) 6,02 (с, 0,2Н), 5,29 (с, 0,8Н). [7-Йод-2,5-діоксо-3-(4-феноксифеніл)-1,2,3,5Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова C24H15N2O4IF4: 598,0; Визначено: 598,9 (М+Н). кислота Приклад 24 1 [3-(3-Фтор-4-трифторметилфеніл)-7-йод-2,5Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,61 (с, 0,5Н), діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-410,41 (с, 0,5Н), 7,80-6,55 (м, 17Н), 6,33 (с, 0,5Н), іл]фенілоцтова кислота 5,88 (с, 0,5Н), 5,36 (с, 0,5Н), 5,22 (с, 0,5Н). Мас1 спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,82 (с, 0,8Н), C29H21N2O5I: 604,0; Визначено: 604,8 (М+Н). 10,61 (с, 0,2Н), 7,81-6,90 (м, 10Н), 6,65 (д, Приклад 18 J=8,5Гц, 0,8Н), 6,58 (д, J=8,5Гц, 0,2Н), 6,31 (с, [7-Йод-2, 5-діоксо-3-(2-трифторметилфеніл)0.2Н), 6,29 (с, 0,8Н) 5,74 (с, 0,2Н), 5,29 (с, 0,8Н). 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для іл]фенілоцтова кислота C24H15N2O4IF4: 598,0; Визначено: 598,9 (М+Н). 1 Приклад 25 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,72 (с, 0,5Н), [3-(4-Хлор-3-фторфеніл)-7-йод-2,5-діоксо10,61 (с, 0,5Н), 7,81-6,54 (м, 12Н), 6,40 (с, 0,5Н), 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-45,35 (с, 0,5Н), 5,29 (с, 0,5Н), 5,08 (с, 0,5Н). Масіл]фенілоцтова кислота спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для 1 C24H16F3N2O4I: 580,0; Визначено: 580,9 (М+Н). Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,75 (с, 0,8Н), Приклад 19 10,57 (с, 0,2Н), 7,81-6,60 (м, 11Н), 6,27 (шс, 1Н), 3-(3,4-Дихлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,55,67 (с, 0,2Н), 5,22 (с, 0,8Н). Мас-спектр (LCMS, тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова ESI pos) Розраховано для C23H15N2O4ICIF: 564,0; кислота Визначено: 564,9 (М+Н). 1 Приклад 26 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,79 (с, 0,8Н), [3-(4-Бромфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,510,58 (с, 0,2Н), 7,81-6,84 (м, 10Н), 6,67 (д, тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова J=8,5Гц, 0,8Н), 6,58 (д, J=8,5Гц, 0,2Н), 6,33 (с, кислота 0,8Н), 6,31 (с, 0,2Н), 5,35 (с, 0,2Н), 5,24 (с, 0,8Н). 1 Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,76 (с, 0,6Н), C23H15N2O4ICI2: 579,9; Визначено: 580,8 (М+Н). 10,57 (с, 0,4Н), 7,80-6,82 (м, 11Н), 6,64 (д, Приклад 20 J=8,6Гц, 0,6Н), 6,54 (д, J=8,6Гц, 0,4Н), 6,32 (с, [3-(3,4-Диметоксифеніл)-7-йод-2,5-діоксо0,6Н), 6,27 (с, 0,4Н) 5,58 (с, 0,4Н), 5,10 (с, 0,6Н). 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для іл]фенілоцтова кислота C23H16N2O4IBr: 589,9; Визначено: 591,8 (М+Н). 1 Приклад 27 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,64 (с, 0,5Н), [8-Хлор-3-(4-хлорфенiл)-2,5-дiоксо-1,2,3,510,41 (с, 0,5Н), 7,81-7,22 (м, 10Н), 6,67 (д, тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова J=8,4Гц, 0,5Н), 6,55 (д, J=8,5Гц, 0,5Н), 6,42 (с, кислота 0,5Н), 6,12 (с, 0,5Н), 5,62 (с, 0,5Н) 5,30 (с, 0,5Н), 1 3,54 (с, 3Н), 3,43 (с, 3Н). Мас-спектр (LCMS, ESI Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,78 (с, 0,8Н), pos) Розраховано для C25H21N2O6I: 572,0; Визна10,58 (с, 0,2Н), 7,53-6,83 (м, 12Н), 6,34 (с, 0,8Н), чено: 572,8 (М+Н). 6,30 (с, 0,2Н), 5,66 (с, 0,2Н), 5,14 (с, 0,8Н). МасПриклад 21 спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для [3-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл)-7-йодC23H16N2O4CI2: 454,0; Визначено: 454,9 (М+Н). 2,5-діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепінПриклад 28 4-іл]фенілоцтова кислота [7-Хлор-3-(4-хлорфенiл)-2,5-діоксо-1,2,3,51 тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,65 (с, 0,7Н), кислота 10,46 (с, 0,3Н), 7,78-6,47 (м, 11Н), 6,32 (с, 0,8 Н), 1 Н ЯМР (400МГцDMSO-d6): 10,79 (с, 0,7Н), 6,25 (с, 0,8Н), 6,23 (с, 0,2Н), 5,10 (с, 0,2Н), 4,07 (шс, 4Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розрахова10,58 (с, 0,3Н), 7,50-6,77 (м, 12Н), 6,34 (с, 0,7Н), но для C25H19N2O6I: 570; Визначено: 570,90 6,31 (с, 0,3Н), 5,69 (с, 0,3Н), 5,15 (с, 0,7Н). Мас(М+Н). спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для Приклад 22 C23H16N2O4ICI2: 454,0; Визначено: 454,9 (М+Н). [3-(4-Бром-2-фторфеніл)-7-йод-2,5-діоксоПриклад 29 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4[7-Бром-3-(4-хлорфеніл)-2,5-діоксо-1,2,3,5іл]фенілоцтова кислота тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова 1 кислота Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,74 (с, 0,6Н), 1 10,47 (с, 0,4Н), 7,81-7,01 (м, 10Н), 6,67 (д, Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,81 (с, 0,7Н), J=8,7Гц, 0,6Н), 6,58 (д, J=8,6Гц, 0,4Н), 6,26 (с, 10,61 (с, 0,3Н), 7,59-6,92 (м, 11Н), 6,80 (д, 0,4Н), 6,13 (с, 0,6Н) 5,77 (с, 0,4Н), 5,14 (с, 0,6Н). J=8,6Гц, 0,7Н), 6,72 (д, J=8,6Гц, 0,3Н), 6,33 (с, Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для 0,7Н), 6,29 (с, 0,3Н) 5,60 (с, 0,3Н), 5,13 (с, 0,7Н). C23H15N2O4IВrF: 607,9; Визначено: 608,8 (М+Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для Приклад 23 C23H16N2O4CIВr: 498,0; Визначено: 499,1 (М+Н). [3-(2-Фтор-4-трифторметилфеніл)-7-йод-2,5Приклад 30 діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4[3-(4-Хлорфеніл)-7-метокси-2,5-діоксо-1,2,3,5іл]-фенілоцтова кислота тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова 1 кислота Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,76 (с, 0,8Н), 43 76798 44 10,30 (с, 0,4Н), 7,52-6,79 (м, 11Н), 6,74 (д, Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,52 (с, 0,7Н), J=8,8Гц, 0,6Н), 6,66 (д, J=8,8Гц, 0,4Н), 6,33 (с, 10,33 (с, 0,3Н), 7,50-6,81 (м, 11Н), 6,75 (д, 0,4Н), 6,30 (с, 0,6Н), 5,56 (с, 0,4Н), 5,16 (с, 0,6Н), J=8,9Гц, 0,7Н), 6,68 (д, J=8,9Гц, 0,3Н), 6,32 (с, 3,62 (с, 3Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розра0,7Н), 6,29 (с, 0,3Н) 5,47 (с, 0,3Н), 5,11 (с, 0,7Н), ховано для C25H19N2O6F3: 500,1; Визначено: 500,9 3,64 (с, 3Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розра(М+Н). ховано для C24H19N2O5CI: 450,1; Визначено: 450,9 Приклад 37 (М+Н). [7-Метил-2,5-діоксо-3-(4Приклад 31 трифторметоксифеніл)-1,2,3,5[3-(4-Хлорфеніл)-7-метил-2,5-діоксо-1,2,3,5тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова кислота кислота 1 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,60 (с, 0,6Н), Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,59 (с, 0,6Н), 10,41 (с, 0,4Н), 7,51-7,00 (м, 11Н), 6,71 (д, 10,39 (с, 0,4Н), 7,50-6,85 (м, 11Н), 6,72 (д, J=8,2Гц, 0,6Н), 6,64 (д, J=8,2Гц, 0,4Н), 6,30 (с, J=8,1Гц, 0,7Н), 6,65 (д, J=8,1Гц, 0,3Н), 6,33 (с, 1Н), 5,51 (с, 0,4Н), 5,16 (с, 0,6Н), 2,11 (с, 2Н), 2,10 0,7Н), 6,29 (с, 0,3Н) 5,55 (с, 0,3Н), 5,14 (с, 0,7Н), (с, 1Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано 2,14 (с, 2Н), 2,13 (с, 1Н). Мас-спектр (LCMS, ESI для C25H19N2O5F3: 484,1; Визначено: 485,0 (М+Н). pos) Розраховано для C24H19N2O4CI: 434,1; ВиПриклад 38 значено: 435,0 (М+Н). [2,5-Діоксо-3-(4-трифторметоксифеніл)Приклад 32 1,2,3,5-тетрагідронафто[2,3-е][1,4]діазепін-4[3-(4-Хлорфеніл)-2,5-діоксо-1,2,3,5іл]фенілоцтова кислота тетрагідронафто[2,3-е][1,4]діазепін-41 іл]фенілоцтова кислота Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,86 (с, 0,8Н), 1 10,51 (с, 0,2Н), 7,72-6,90 (м, 15Н), 6,37 (с, 1Н), Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,87 (с, 0,6Н), 5,57 (с, 0,4Н), 5,25 (с, 0,6Н). Мас-спектр (LCMS, 10,71 (с, 0,4Н), 8,21-6,98 (м, 12Н), 6,38 (с, 0,6Н), ESI pos) Розраховано для C28H19N2O5F3: 520,1; 6,32 (с, 0,4Н) 5,52 (с, 0,4Н), 5,20 (с, 0,6Н) 2,14 (с, Визначено: 521,0 (М+Н). 2Н) 2,13 (с, 1Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) РозПриклад 39 раховано для C27H19N2O4CI: 470,1; Визначено: 2-[3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5471,0 (М+Н). тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-3Приклад 33 фенілпропіонова кислота [8-Хлор-2,5-діоксо-3-(41 трифторметоксифеніл)-1,2,3,5Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,76 (с, 0,6Н), тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова 10,51 (с, 0,4Н), 7,72-6,95 (м, 11Н), 6,57 (д, кислота J=8,9Гц, 0,4Н), 6,54 (д, J=8,9Гц, 0,6Н), 5,57 (шс, 1 1Н), 5,39 (с, 0,6Н) 5,28 (с, 0,4Н), 3,41 (д, J=4,2Гц, Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,76 (с, 0,9Н), 0,8Н), 3,37 (д, J=4,2Гц, 1,2Н). Мас-спектр (LCMS, 10,55 (с, 0,1Н), 7,53-6,80 (м, 12Н), 6,32 (с, 1Н), ESI pos) Розраховано для С24Н18N2О4ІСІ: 560,0; 5,18 (с, 1Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) РозраВизначено: 560,8 (М+Н). ховано для C24H16N2O5CI2F3: 504,1; Визначено: Приклад 40 505,0 (М+Н). 3-(4-Хлорфеніл)-2-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5Приклад 34 діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4[7-Хлор-2,5-діоксо-3-(4іл]пропіонова кислота трифторметоксифеніл)-1,2,3,51 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,76 (с, 0,8Н), тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова кислота 10,54 (с, 0,2Н), 7,72-6,95 (м, 10Н), 6,58 (д, 1 J=8,4Гц, 0,2Н), 6,54 (д, J=8,4Гц, 0,8Н), 5,54 (шс, Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,81 (с, 0,5Н), 1,4Н), 5,35 (с, 0,2Н), 5,13 (с, 0,4Н), 3,41 (д, 10,59 (с, 0,5Н), 7,50-7,00 (м, 11Н), 6,85 (д, J=4,4Гц, 0,8Н), 3,37 (д, J=4,4Гц, 1,2Н). Мас-спектр J=8,8Гц, 0,5Н), 6,77 (д, J=8,8Гц, 0,5Н), 6,32 (с, (LCMS, ESI pos) Розраховано для С24Н17N2О4ІСІ2: 1Н), 5,67 (с, 0,5Н), 5,18 (с, 0,5Н). Мас-спектр 594,0; Визначено: 594,8 (М+Н). (LCMS, ESI pos) Розраховано для Приклад 41 C24H16N2O5CIF3: 504,1; Визначено: 504,9 (М+Н). 2-[3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5Приклад 35 тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-3-(4[7-Бром-2,5-діоксо-3-(4гідроксифеніл)пропіонова кислота трифторметоксифеніл)-1,2,3,51 тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,74 (с, 0,9Н), кислота 10,55 (с, 0,1Н), 9,16 (с, 0,1Н), 9,11 (с, 0,9Н), 7,71 1 (с, 0,2Н), 7,62 (д, J=1,9Гц, 0,8Н), 7,49 (м, 1Н), Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,78 (с, 0,9Н), 7,15-6,96 (м, 6Н), 6,57 (м, ЗН), 5,63 (шс, 0,8Н), 10,56 (с, 0,1Н), 7,58-6,98 (м, 11Н), 6,79 (д, 5,46 (шс, 0,8Н), 5,21 (шс, 0,4Н), 3,25 (м, 2Н). МасJ=8,5Гц, 0,9Н), 6,70 (д, J=8,5Гц, 0,1Н), 6,33 (с, спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для 1Н), 5,75 (с, 0,1Н), 5,20 (с, 0,9Н). Мас-спектр C24H18N2O5ICI: 576,0; Визначено: 576,8 (М+Н). (LCMS, ESI pos) Розраховано для Приклад 42 C24H16N2O5BrF3: 548,0; Визначено: 548,8 (М+Н). 2-[3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5Приклад 36 тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-3[7-Метокси-2,5-діоксо-3-(4циклогексилпропіонова кислота трифторметоксифеніл)-1,2,3,51 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,96 (с, 0,9Н), тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова кислота 10,84 (с, 0,1Н), 7,76 (д, J=2,1Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1 J=2,2Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=8,6Гц, 1Η), 7,12 (д, Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,52 (с, 0,6Н), 1 45 76798 46 1 J=8,4Гц, 2Н), 6,61 (д, J=8,6Гц, 1Н), 5,51 (шс, 1Н), Н ЯМР (400МГц, CDCI3): 7,71 (с, 1Н), 7,56 5,43 (с, 1Н), 1,87-0,83 (м, 13Н), 3,23 (д, J=5,1Гц, (м, 2Н), 7,31 (м, 8Н), 7,05 (м, 5Н), 6,89 (с, 1Н), 1Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано 6,20 (с, 1Н), 5,85 (с, 0,4Н), 5,31 (с, 0,6Н), 4,23 (м, для C24H24N2O4ICI: 566,0; Визначено: 566,9 1Н), 3,85 (м, 1Н), 2,85 (м, 0,5Н), 2,62 (м, 1,5Н). (М+Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для Приклад 43 C31H24N2O4ICI: 650,0; Визначено: 650,9 (М+Н). 2-[7-Йод-2,5-діоксо-3-(4Приклад 49 трифторметоксифеніл)-1,2,3,5[3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-1-ізобутил-2,5-діоксотетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-31,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4фенілпропіонова кислота іл]фенілоцтова кислота 1 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,77 (с, 0,8Н), Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 7,68 (м, 1Н), 10,52 (с, 0,2Н), 7,72-6,95 (м, 11Н), 6,57 (д, 7,59 (м, 1Н), 7,51 (д, J=6,5Гц, 1Н), 7,39 (м, 5Н), J=8,6Гц, 0,2Н), 6,52 (д, J=8,6Гц, 0,8Н), 5,58 (шс, 7,12 (м, 1Н), 6,95 (м, 3Н), 6,26 (с, 0,6Н), 6,13 (с, 1,2Н), 5,44 (с, 0,4Н), 5,29 (с, 0,4Н), 3,42 (д, 0,4Н), 5,57 (с, 0,6Н), 5,34 (с, 0,4Н), 4,10 (м, 2Н), J=5,5Гц, 0,8Н), 3,39 (д, J=5,5Гц, 1,2Н). Мас-спектр 1,60 (м, 1Н), 0,65 (м, 6Н). Мас-спектр (LCMS, ESI (LCMS, ESI pos) Розраховано для C25H18N2O5IF3: pos) Розраховано для C27H24N2O4ICI: 602,0; Ви610,0; Визначено: 610,9 (М+Н). значено: 602,9 (М+Н). Приклад 44 Приклад 50 3-(4-Хлорфеніл)-2-[7-йод-2,5-діоксо-3-(4[3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-1-(3-метилбутил)-2,5трифторметоксифеніл)-1,2,3,5діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]пропіонова іл]фенілоцтова кислота 1 кислота Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 7,68 (м, 1Н), 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,76 (с, 0,8Н), 7,53 (м, 2Н), 7,30 (м, 4Н), 7,06 (м, 3Н), 6,87 (м, 10,54 (с, 0,2Н), 7,72-6,95 (м, 10Н), 6,57 (д, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 6,04 (м, 1,6Н), 5,35 (с, 0,4Н), 4,07 J=8,6Гц, 0,2Н), 6,52 (д, J=8,6Гц, 0,8Н), 5,59 (шс, (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 1,40 (м, 1Н), 1,24 (м, 1Н), 1,4Н), 5,54 (с, 0,2Н), 5,40 (с, 0,2Н), 5,16 (с, 0,2Н), 1,13 (м, 1Н), 0,75 (м, 6Н). Мас-спектр (LCMS, ESI 3,42 (д, J=5,2Гц, 0,8Н), 3,39 (д, J=5,2Гц, 1,2Н). pos) Розраховано для C28H26N2O4ICI: 616,1; ВиМас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для значено: 616,9 (М+Н). C25H17N2O5IF3: 644,0; Визначено: 644,8 (М+Н). Приклад 51 Приклад 45 [3-(4-Хлорфеніл)-1-циклобутилметил-7-йод3-(4-Пдроксифеніл)-2-[7-йод-2,5-діоксо-3-(42,5-діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепінтрифторметоксифеніл)-1,2,3,54-іл]фенілоцтова кислота 1 тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]пропіонова Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 7,65 (м, 1Н), кислота 7,58 (м, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,40 (м, 4Н), 7,11 (м, 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,76 (с, 1Н), 2Н), 6,95 (м, 2Н), 6,23 (с, 0,7Н), 6,10 (с, 0,7Н), 5,56 9,15 (с, 1 Η), 7,60 (д, J=1,6Гц, 4Н), 7,48 (дд, (с, 0,3Н), 5,33 (с, 0,3Н), 4,18 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), J=1,9Гц, 8,4Гц, 3Н), 7,05 (м, 3Н), 6,59 (д, J=8,5Гц, 2,19 (м, 1Н), 1. 68 (м, 4Н), 1,40 (м, 2Н). Мас0,6Н), 6,54 (д, J=8,5Гц, 0,4Н), 5,53 (шс, 2Н), 3,28 спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для (м, 2Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано C28H24N2O4ICI: 614,0; Визначено: 614,9 (М+Н). для C25H18N2O6IF3: 626,0; Визначено: 626,9 Приклад 52 (М+Н). [3-(4-Хлорфеніл)-1-циклопентилметил-7-йодПриклад 46 2,5-діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін3-Циклогексил-2-[7-йод-2,5-діоксо-3-(44-іл]фенілоцтова кислота 1 трифторметоксифеніл)-1,2,3,5Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 7,66 (м, 1Н), тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]пропіонова 7,53 (м, 3Н), 7,38 (с, 1Н), 7,25 (с, 4Н), 7,02 (м, 3Н), кислота 6,85 (м, 1Н), 6,34 (с, 0,7Н), 6,10 (шс, 1Н), 5,44 (с, 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,94 (с, 0,9Н), 0,3Н), 4,02 (м, 1,3Н), 3,48 (м, 0,7Н), 1,34 (м, 6Н), 10,84 (с, 0,1Н), 7,71 (д, J=1,9Гц, 1Н), 7,54 (дд, 0,77 (м, 2Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) РозраJ=2,1Гц, 8,4Гц, 1Η), 7,24 (д, J=8,4Гц, 2Н), 7,14 (д, ховано для C29H26N2O4lCI: 628,1; Визначено: J=8,4Гц, 2Н), 6,59 (д, J=8,6Гц, 1Н), 5,51 (шс, 2Н), 628,9 (М+Н). 1,87- 0,83 (м, 13Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Приклад 53 Розраховано для C25H24N2O5IF3: 616,1; Визначе[3-(4-Хлорфеніл)-1-циклогексилметил-7-йодно: 616,9 (М+Н). 2,5-діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепінПриклад 47 4-іл]-фенілоцтова кислота 1 [1-Бензил-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксоН ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 7,64 (м, 1Н), 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-47,53 (м, 3Н), 7,35 (с, 1Н), 7,27 (с, 4Н), 7,05 (м, 2Н), іл]фенілоцтова кислота 6,85 (м, 1Н), 6,34 (с, 0,7Н), 6,06 (шс, 1Н), 5,47 (с, 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 7,62-6,97 (м, 0,3Н), 4,98 (м, 0,7Н), 3,23 (м, 1,3Н), 1,53-0,6 (м, 17Н), 6,22 (с, 0,6Н), 6,19 (с, 0,4Н), 5,65 (шс, 1Н), 11Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано 5,40 (м, 1Н), 4,80 (м, 1Н). Мас-спектр (LCMS, ESI для C30H28N2O4ICI: 642,9; Визначено: 643,0 (М). pos) Розраховано для C30H22N2O4ICI: 636,0; ВиПриклад 54 значено: 636,9 (М+Н). [3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-1-(2-метилбензил)Приклад 48 2,5-діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін[3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1-фенетил4-іл]фенілоцтова кислота 1 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 7,68 (с, 0,4Н), іл]фенілоцтова кислота 7,60 (с, 0,6Н), 7,51 (д, J=7,4Гц, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 47 76798 48 7,38 (с, 1Н), 7,26 (м, 4Н), 7,05 (м, 6Н), 6,87 (м, Приклад 60 2Н), 6,29 (с, 0,7Н), 6,17 (с, 1Н), 5,55 (с, 0,3Н), 5,34 [3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1-піридин(д, J=15,8Гц, 0,3Н), 5,27 (д, J=15,8Гц, 0. 7Н), 4,93 4-ілметил-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін(д, J=15,8Гц, 0,3Н), 4,68 (д, J=15,8Гц, 0,7Н), 2,20 4-іл]фенілоцтова кислота 1 (с, 1Н), 1,98 (с, 2Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 8,41 (шс, 1Н), Розраховано для C31H24N2O4ICI: 650,0; Визначе7,64 (м, 1Н), 7,48 (м, 4Н), 7,32 (м, 4Н), 7,11 (м, но: 650,9 (М+Н). 3Н), 6,91 (м, 3Н), 6,34 (с, 0,6Н), 6,23 (с, 0,4Н), 6,16 Приклад 55 (с, 0,4Н), 5,60 (д, J=15,5Гц, 0,4Н), 5,38 (с, 0,6Н), [3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-1-(3-метилбензил)5,26 (д, J=15,5Гц, 0,6Н), 4,90 (д, J=15,5Гц, 0,4Н), 2,5-діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін4,77 (д, J=15,5Гц, 0,6Н). Мас-спектр (LCMS, ESI 4-іл]фенілоцтова кислота pos) Розраховано для C29H21N3O4ICI: 637,0; Ви1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 7,62 (с, 0,4Н), значено: 638,1 (М+Н). 7,59 (с, 0,6Н), 7,52 (д, J=7,0Гц, 1Н), 7.45 (м, 3Н), Приклад 61 7,26 (м, 3Н), 7,09 (м, 5Н), 6,90 (м, 3Н), 6,74 (с, Метиловий естер (4-хлорфеніл)-[3-(40,6Н), 6,34 (с, 0,4Н), 6,17 (м, 1Н), 5,53 (д, хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5J=15,6Гц, 0,4Н), 5,27 (д, J=15,6Гц, 0,6Н), 4,83 (д, тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]оцтової кисJ=15,6Гц, 0,4Н), 4,64 (д, J=15,6Гц, 0,6Н), 2,18 (с, лоти 1 3Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано Н ЯМР (400МГц, CDCI3): 8,04 (м, 1,7Н), 7,87 для C31H24N2O4ICI: 650,0; Визначено: 650,9 (м, 0,3Н), 7,50 (с, 1Н), 7,42-7,10 (м, 6Н), 7,00 (м, (М+Н). 1Н), 6,83 (с, 0,8Н), 6,73 (д, J=8,4Гц, 1,2Н), 6,44 (д, Приклад 56 J=8,4Гц, 0,8Н), 6,37 (д, J=8,4Гц, 0,2Н), 5,34 (м, [3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-1-(4-метилбензил)0,2Н), 5,28 (с, 0,8Н), 3,84 (с, 0,6Н), 3,83 (с, 2,4Н). 2,5-діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепінМас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для 4-іл]фенілоцтова кислота C24H17N2O4ICI2: 594,0; Визначено: 594,8 (М+Н). 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 7,57 (м, 1Н), Приклад 62 7,43 (м, 3Н), 7,31 (м, 4Н), 7,10 (м, 3Н), 6,99 (м, (4-Хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,53Н), 6,84 (м, 2Н), 6,35 (с, 4Н), 6,19 (с, 1Н), 5,55 (д, діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4J=15,1Гц, 0,4Н), 5,42 (с, 0,6Н), 5,27 (д, J=15,1Гц, іл]оцтова кислота 1 0,6Н), 4,77 (д, J=15,1Гц, 0,4Н), 4,59 (д, J=15,1Гц, Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,64 (с, 0,6Н), 0,6Н), 2,20 (с, 3Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) 10,53 (с, 0,4Н), 7,81 (с, 0,6Н) 7,73 (с, 0,4Н), 7,52Розраховано для C31H24N2O4ICI: 650,0; Визначе7,15 (м, 4Н), 7,07 (д, J=7,9Гц, 3Н), 6,81 (м, 2Н), но: 650,9 (М+Н). 6,63 (д, J=8,6Гц, 0,6Н), 6,54 (д, J=8,6Гц, 0,4Н), Приклад 57 6,25 (м, 1Н), 5,81 (шс, 0,4Н), 5,22 (с, 0,6Н). Мас[3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-1-нафтален-2спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для ілметил-2,5-діоксо-1,2,3,5C23H15N2O4ICI2: 579,9; Визначено: 580,8 (М+Н). тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова Приклад 63 кислота [3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-1-метил-2,5-діоксо1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 7,79 (м, 4Н), 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-47,58 (м, 2Н), 7,46 (м, 4Н), 7,31 (м, 2Н), 7,15 (с, іл]фенілоцтова кислота 1 2Н), 7,05 (м, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 6,36 (м, 0,6Н), 6,23 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 7,63 (м, 2Н), (с, 1Н), 5,76 (д, J=15,8Гц, 0,4Н), 5,47 (д, J=15,8Гц, 7,49 (м, 1Н), 7,29 (м, 4Н), 7,09 (с, 2Н), 7,00 (д, 0,6Н), 5,44 (с, 0,4Н), 5,00 (д, J=15,8Гц, 0,4Н), 4,84 J=7,7Гц, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 6,72 (м, 1Н), 6,28 (м, (д, J=15,8Гц, 0,6Н), 2,20 (с, ЗН). Мас-спектр 1Н), 5,92 (с, 0,5Н) 5,31 (с, 0,5Н), 3,12 (с, ЗН) Мас(LCMS, ESI pos) Розраховано для C34H24N2O4ICI: спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для 686,0; Визначено: 686,9 (М+Н). C24H18N2O4ICI: 560,0; Визначено 560,9 (М+Н) Приклад 58 Приклад 64 [3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1-піридин[3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1-(32-ілметил-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепінфенілпропіл)-1,2,3,54-іл]фенілоцтова кислота тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 8,48 (м, 1Н), кислота 1 7,73 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,53 (м, 4Н), 7,34 (м, Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 7,70 (м, 1Н), 4Н), 7,09 (м, 2Н), 6,90 (м, 1Н), 6,32 (с, 0,6Н), 6,20 7,49 (м, 3Н), 7,17 (м, 11Н), 6,80 (с, 2Н), 6,36 (м, (с, 1Н), 5,89 (шс, 0,4Н), 5,36-4,89 (м, 2Н). Мас0,6Н), 6,15 (с, 0,4Н), 6,01 (с, 0,6Н), 5,31 (с, 0,4Н), спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для 4,50 (м, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 2,31 (м, ІН), 2,24 (м, 1Н), C29H21N3O4ICI: 637,0; Визначено: 638,0 (М+Н). 1,58, (м, 1Н), 1,45 (м, 1Н) Мас-спектр (LCMS, ESI Приклад 59 pos) Розрахованодля C32H26N2O4ICI: 664,1, Ви[3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1-піридинзначено 665,2 (М+Н) 3-ілметил-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепінПриклад 65 4-іл]фенілоцтова кислота 2-{2-(4-Хлорфеніл)-2-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 8,40 (м, 1Н), 2,5-діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін7,52 (м, ЗН), 7,27 (м, 4Н), 7,11 (м, 4Н), 6,96 (м, 4-іл]ацетиламіно}-3-метилмасляна кислота 1 2Η), 6,82 (м, 2Н), 6,33 (с, 0,6Н), 6,24 (с, 0,4Н), 6,15 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 7,80-7,75 (м, (с, 0,6Н), 5,69 (м, 0,4Н), 5,35 (с, 0,6Н), 5,31 (м, 1Н), 7,58-7,40 (м, 2Н), 7,17-7,11 (м, 2Н), 6,97 (д, 0,4Н), 4,85 (м, 1Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) J=8,0Гц, 1Н), 6,92 (д, J=8,0Гц, 1Н), 6,67-6,52 (м, Розраховано для C29H21N3O4ICI: 637,0; Визначе2Н), 5,15 (с, 0,5 Н), 4,94 (с, 0,5Н), 4,07-3,95 (м, но: 638,1 (М+Н). 1Н), 2,05 (с, 1Н), 0,84 (д, J=6Гц, 3Н), 0,79-0,71 (м, 49 76798 50 3Н) Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для C22H17N2O4lS: 532,0; Визначено: 532,9 (М+Н). C28H24CI2IN3O5 679,01, Визначено 679,69 (М+Н) Приклад 72 Приклад 66 [7-Йод-3-(3-метилтіофен-2-іл)-2,5-діоксо3-[3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,51,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4тетрагщробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-3іл]фенілоцтова кислота 1 фенілпропюнова кислота Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,54 (с, 1Н), 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6). 10,90 (с, 0,8Н), 7,99 (с, 1Н), 7,68 (м, 1 Η), 7,34 (м, 4Н), 7,00 (м, 10,71 (с, 0,2Н), 7,81 (с, 1Н) 7,66 (м, 1Н), 7,61-7,53 1Н), 6,77 (м, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 6,02 (с, (м, 3Н), 7,42-7,27 (м, 4Н), 6,99 (д, J=8,8Гц, 1,6Η), 1Н), 5,36 (с, 1Н), 1,69 (с, 3Н). Мас-спектр (LCMS, 6,61 (д, J=8,7Гц, 0,4Н), 6,50 (м, 2Η), 5,24 (с 1Н), ESI pos) Розраховано для C22H17N2O4lS: 532,0; 3,18 (м, 2Н) Мас-спектр (LCMS, ESI pos) РозраВизначено: 532,8 (М+Н). ховано для C24H18N2O4ICI: 560,0; Визначено: Приклад 73 560,9 (M+H). [3-(4-Бромтіофен-2-іл)-7-йод-2,5-діоксоПриклад 67 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-42-[3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5іл]фенілоцтова кислота 1 тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-N-метил-2Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,71 (с, 0,7Н), фенілацетамід 10,57 (с, 0,3Н), 7,83 (д, J=2,2Гц, 0,7Н), 7,77 (д, 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): 8,06 (д, J=2,1Гц, J=2,2Гц, 0,3Н), 7,65 (м, 1Н), 7,47 (д, J=7,0Гц, 2Н), 0,8Н), 8,02 (м, 0,6Н), 7,98 (с, 0,6Н), 7,50-7,30 (м, 7,33 (м, 4Н), 7,00 (м, 1Н), 6,78 (д, J=8,6Гц, 0,7Н), 6Н), 716-7,07 (м, 4Н), 6,50 (м, 1Н), 6,34 (д, 6,68 (д, J=8,6Гц, 0,3Н), 6,36 (с, 0,7Н), 6,24 (с, J=8,4Гц, 1Н), 5,96 (м, 0,5Н), 5,61 (с, 0,5Н), 2,91 (с, 0,3Н), 5,87 (с, 0,3Н), 5,32 (с, 0,7Н). Мас-спектр 1,5Н), 2,90 (с, 1,5Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) (LCMS, ESI pos) Розраховано для Розраховано для C24H19N3O3ICI: 559,0; ВизначеC21H14N2O4lSBr: 595,9; Визначено: 596,8 (М+Н). но: 559,9 (М+Н). Приклад 74 Приклад 68 (3-[2,2']Бітіофеніл-5-іл-7-йод-2,5-діоксо(7-Йод-2,5-діоксо-3-піридин-2-іл-1,2,3,51,2,3,5-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-4тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл)фенілоцтова іл)фенілоцтова кислота 1 кислота Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,73 (с, 0,8Н), 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,60 (с, 0,6Н), 10,57 (с, 0,2Н), 7,86 (д, J=2,0Гц, 0,8Н), 7,79 (д, 10,52 (с, 0,4Н), 8,56 (м, 0,4Н), 8,46 (м, 0,6Н), 8,06 J=2,0Гц, 0,2Н), 7,63 (м, 1Н), 7,52 (д, J=7,4Гц, 2Н), (с, 0,4Н), 7,85 (м, 1Н), 7,76 (дд, J=2,2Гц, 8,2Гц, 7,39 (м, 5Н), 7,01 (м, 1Н), 6,79 (м, 2Н), 6,40 (с, 1Н), 7,61 (м, 0,6Н), 7,51 (м, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,30 1Н), 6,27 (м, 1Н), 5,88 (с, 0,2Н), 5,30 (с, 0,8Н). (м, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 6,70 (м, 2Н), 6,63 (д, J=8,6Гц, Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для 0,6Н), 6,56 (д, J=8,6Гц, 0,4Н), 5,67 (с, 0,4Н), 5,58 C25H17N2O4IS2: 600,0; Визначено: 601,9 (М+Н). (с, 0,6Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) РозраховаПриклад 75 но для C22H16N3O4I: 513,0; Визначено: 514,0 [7-Йод-3-(3-метилбензо[b]тіофен-2-іл)-2,5(М+Н). діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4Приклад 69 іл]фенілоцтова кислота 1 (7-Йод-2,5-діоксо-3-піридин-3-іл-1,2,3,5Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,74 (с, 0,5Н), тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл)фенілоцтова 10,56 (с, 0,5Н), 8,00 (с, 1Н), 7,69 (м, 2Н), 7,46 (м, кислота 2Н), 7,26 (м, 4Н), 6,94 (м, 1Н), 6,77 (м, 1Н), 6,70 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,72 (с, 0,5Н), (с, 0,5Н), 6,63 (д, J=8,6Гц, 1Н), 6,28 (с, 0,5Н), 5,60 10,56 (с, 0,5Н), 8,33 (м, 1Н), 8,35-7,00 (м, 10Н), (с, 0,5Н), 5,48 (с, 0,5Н), 1,90 (с, 3Н). Мас-спектр 6,63 (д, J=8,6Гц, 0,6Н), 6,56 (д, J=8,6Гц, 0,4Н), (LCMS, ESI pos) Розраховано для C26H19N2O4lS: 6,35 (с, 1Н), 5,82 (с, 0,4Н), 5,30 (с, 0,6Н). Мас582,0; Визначено: 583,9 (М+Н). спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для Приклад 76 C22H16N3O4I: 513,0; Визначено: 514,1 (М+Н). {3-[5-(2-Хлорфеніл)фуран-2-іл]-7-йод-2,5Приклад 70 діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4(7-Йод-2,5-діоксо-3-тіофеніл-3-іл-1,2,3,5іл}фенілоцтова кислота 1 тетрагідробензо[е][1,4] діазепін-4-іл)фенілоцтова Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,70 (с, 0,8Н), кислота 10,59 (с, 0,2Н), 7,90 (д, J=2,1Гц, 1Н), 7,70 (дд, 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,59 (с, 0,9Н), J=2,1Гц, 8,3 Гц, 2Н), 7,37 (м, 5Н), 6,85 (м, 4Н), 10,43 (с, 0,1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,54 (м, 3Н), 7,35 (м, 6,67 (д, J=3,5Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4Н), 715 (м, 1Н), 6,72 (м, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 6,30 (с, 5,32 (с, 1Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розра1Н), 5,15 (с, 0.1Н), 5,12 (с, 0,9Н). Мас-спектр ховано для С27Н18N2О5ІСІ: 612,0; Визначено: (LCMS, ESI pos) Розраховано для C21H15N2O4lS: 613,1 (М+Н). 518,0; Визначено: 518,9 (М+Н). Приклад 77 Приклад 71 {3-[5-(3-Хлорфеніл)фуран-2-іл]-7-йод-2,5[7-Йод-3-(5-метилтіофен-2-іл)-2,5-діоксодіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-41,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4іл}фенілоцтова кислота 1 іл]фенілоцтова кислота Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,70 (с, 1Н), 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,56 (с, 1Н), 7,91 (д, J=2,3Гц, 2Н), 7,68 (дд, J=2,1Гц, 8,3 Гц, 7,83 (с, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,33 (м, 2Н), 7,49 (д, J=7,2Гц, 2Н), 7,30 (м, 5Н), 6,89 (д, 3Н), 6,76 (д, J=8,6Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,23 (м, J=8,6Гц, 1Н), 6,63 (д, J=3,5Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 1Н), 6,02 (с, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 2,11 (с, 3Н). Мас5,49 (с, 1Н), 5,35 (с, 1Н.). Мас-спектр (LCMS, ESI спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для pos) Розраховано для C27H18N2O5lCI: 612,0; Ви 51 76798 52 значено: 612,9 (М+Н). (LCMS, ESI pos) Розраховано для С23Н16N3О3IСI2: Приклад 78 579,0; Визначено: 580,1 (М+Н). (7-Йод-2,5-діоксо-3-хінолін-3-іл-1,2,3,5Приклад 84 тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл)фенілоцтова [7-Хлор-3-(4-хлорфеніл)-2,5-діоксо-1,2,3,5кислота тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(41 хлорфеніл)оцтова кислота Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,72 (с, 0,8Н), 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,77 (с, 0,8Н), 10,61 (с, 0,2Н), 9,02 (д, J=2,0Гц, 1,5Η), 8,82 (д, J=2,0Гц, 0,5Н), 8,45 (с, 1,5Η), 8,36 (с, 0,5Н), 8,05 10,61 (с, 0,2Н), 7,52 (м, 1Н) 7,46-7,39 (м, 4Н), 7,32 (д, J=8,5Гц, 1,5Н), 7,98 (д, J=8,5Гц, 0,5Н), 7,84(м, 2Н), 7,15 (д, J=9,0Гц, 2Н), 6,97 (м, 1Н), 6,86 (д, 6,84 (м, 7Н), 6,72 (с, 0,8Н), 6,62 (д, J=8,6Гц, 0,8Н), J=8,4Гц, 0,6Н), 6,78 (д, J=8,4Гц, 0,4Н), 6,28 (с, 6,56 (д, J=8,6Гц, 0,2Н), 6,45 (с, 0,2Н), 5,68 (с, 0,4Н), 6,23 (с, 0,6Н), 5,72 (шс, 0,4Н), 5,23 (с, 0,6Н). 0,2Н), 5,10 (с, 0,8Н.). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для Розраховано для С26Н18N3О4I: 563,0; Визначено: С23Н15N2O4СІ3: 488,0; Визначено: 489,0 (М+Н). 564,1 (М+Н). Приклад 85 Приклад 79 (4-Хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-метил-2,5[7-Бром-3-(4-хлорфеніл)-2,5-діоксо-1,2,3,5діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(4іл]оцтова кислота 1 хлорфеніл)оцтова кислота Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,53 (с, 0,6Н), 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,79 (с, 0,5Н), 10,37 (с, 0,4Н), 7,50 (д, J=8,4Гц, 1Н), 7,41-7,29 (м, 10,63 (с, 0,5Н), 7,58 (м, 1Н) 7,52 (д, J=8,6Гц 1Н), 4Н), 7,17-7,00 (м, 4Н), 6,91 (м, 1Н), 6,72 (д, 7,41 (м, 4Н), 7,17 (м, 3Н), 6. 98 (м, 1Н), 6,79 (д, J=8,4Гц, 0,6Н), 6,64 (д, J=8,4Гц, 0,4Н), 6,34 (с, J=8,6Гц, 0,5Н), 6,72 (д, J=8,6Гц, 0,5Н), 6,29 (с, 0,4Н), 6,25 (с, 0,6Н), 5,71 (с, 0,4Н), 5,25 (с, 6Н), 0,5Н), 6,24 (с, 0,5Н), 5,68 (с, 0,5Н), 5,23 (с, 0,5Н). 2,14 (с, 2Н), 2,12 (с, 1Н). Мас-спектр (LCMS, ESI Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для pos) Розраховано для С24Н18N2O4СІ2: 468,1; ВиС23Н15N2O4ВrСІ2: 534,0; Визначено: 534,9 (М+Н). значено: 469,0 (М+Н). Приклад 80 Приклад 86 2-[7-Бром-3-(4-хлорфеніл)-2,5-діоксо-1,2,3,5(4-Хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-2,5-діоксотетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-3-(41,2,3,5-тетрагідронафто[2,3-е][1,4]діазепін-4трифторметилфеніл)пропіонова кислота іл]оцтова кислота 1 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,77 (с, 0,8Н), Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,79 (с, 0,6Н), 10,51 (с, 0,2Н), 7,30-7,20 (м, 6Н), 7,35 (м, 1Н), 7,15 10,64 (с, 0,4Н), 8,21 (с, 0,6Н), 8,17 (с, 0,4Н), 7,88 (м, 3Н), 6,96 (м, 2Н), 6,72 (м, 1Н), 5,60 (шс, 2Н). (м, ЗН), 7,69 (м, 1Н), 7,55 (д, J=8,4Гц, 1Н), 7,49Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для 7,39 (м, 4Н), 7,29 (с, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 7,01 (м, С25Н17N2O4ВrF3СІ2: 580,0; Визначено: 581,0 2Н), 6,41 (с, 0,4Н), 632 (с, 0,6Н), 5,81 (с, 0,4Н), (М+Н). 5,32 (с, 0,6Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) РозраПриклад 81 ховано для С27Н18N2O4СІ2: 504,1; Визначено: 2-[7-Бром-3-(4-хлорфеніл)-2,5-діоксо-1,2,3,5505,0 (М+Н). тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-3Приклад 87 фенілпропіонова кислота [8-Хлор-3-(4-хлорфеніл)-2,5-діоксо-1,2,3,51 тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(4Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,81 (с, 0,8Н), хлорфеніл)оцтова кислота 10,56 (с, 0,2Н), 7,48 (с, 1Н) 7,42-7,30 (м, 4Η), 7,22 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,73 (с, 0,8Н), (м, 3Н), 7,13 (м, 2Н), 6,95 (м, 1Н), 6,69 (м, 1Н), 5,54 (м, 1,4Н), 5,40 (с, 0,3Н), 5,30 (шс, 0,ЗН), 3,40 10,58 (с, 0,2Н), 7,52 (м, 2Н), 7,40 (м, 1Ή), 7,14 (м, (м, 1,5Н), 3,20 (м, 0,5Н). Мас-спектр (LCMS, ESI 4Н), 7,00 (м, 1Н), 6,91 (м, 3Н), 6,30 (с, 0,2Н), 6,25 pos) Розраховано для C24H18N2O4BrCI: 512,0; Ви(с, 0,8Н) 5,76 (с, 0,2Н), 5,22 (с, 0,8Н). Мас-спектр значено: 513,0 (M+H). (LCMS, ESI pos) Розраховано для С23Н15N2О4СІ3: Приклад 82 488,0; Визначено: 489,0 (М+Н). 2-[7-Бром-3-(4-хлорфеніл)-2,5-діоксо-1,2,3,5Приклад 88 тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-3-(4(4-Хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-етиніл-2,5хлорфеніл)пропіонова кислота діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-41 іл]оцтова кислота Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,80 (с, 0,8Н), 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,83 (с, 0,5Н), 10,58 (с, 0,2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,43-7,37 (м, 3Н), 7,22-7,12 (м, 4Н), 6,92 (м, 2Н), 6,69 (м, 1Н), 5,57 10,66 (с, 0,5Н), 7,52 (м, 2Н) 7,43-7,29 (м, 4Н), 7,15 (м, 0,8Н), 5,53 (с, 0,8Н), 5,37 (с, 0,2Н), 5,16 (шс, (м, ЗН), 6,96 (м, 1Н), 6,83 (д, J=8,4Гц, 0,6Н), 6,75 0,2Н), 3,40 (м, 1,5Н), 3,20 (м, 0,5Н). Мас-спектр (д, J=8,4Гц, 0,4Н), 6,29 (с, 0,4Н), 6,23 (с, 0,6Н), (LCMS, ESI pos) Розраховано для 5,74 (шс, 0,4Н), 5,21 (с, 0,6Н), 4,16 (с, 0,6Н), 4,14 С24Н17N2O4ВrСІ2: 546,0; Визначено: 547,0 (М+Н). (с, 0,4Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) РозраховаПриклад 83 но для C23H16N2O4ICI2: 478,0; Визначено: 479,0 2-(4-Хлорфеніл)-2-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5(М+Н). діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4Приклад 89 іл]ацетамід [3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-дiоксо-1,2,3,51 тетрагідробензо[е][1,4]дiазепiн-4-іл]-пН ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,75 (с, 0,6Н), толілоцтова кислота 10,65 (с, 0,4Н), 7,77 (м, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,56 (м, 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,64 (с, 0,8Н), 1Н), 7,52-7,45 (м, 3Н), 7,38-7,07 (м, 4Н), 6,91 (д, J=8,4Гц, 1Н), 6,64-6,55 (м, 1Н), 6,41 (с, 0,6Н), 5,51 10,46 (с, 0,2Н), 7,81 (с, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,36 (д, (с, 0,4Н), 4,96 (с, 0,6Н), 4,70 (с, 0,4Н). Мас-спектр J=7,9Гц, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,08 (м, 3Н), 6,81 (д, 53 76798 54 1 J=8,4Гц, 1Н), 6,63 (д, J=8,6Гц, 1Н), 6,27 (с, 1Н), Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,58 (с, 1Н), 5,83 (шс, 0,2Н), 5,16 (с, 0,8Н), 2,22 (с, 3Н). Мас7,48 (д, J=7,0Гц, 1Н), 7,35 (м, 6Н), 7,09 (д, спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для J=8,6Гц, 2Н), 6,92 (д, J=8,1Гц, 2Н), 6,74 (д, C24H18N2O4ICI: 560,0; Визначено: 561,0 (М+Н). J=8,1Гц, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 2,43 (к, Приклад 90 J=7,7Гц, 2Н), 1,00 (т, J=7,5Гц, 3Н). Мас-спектр (4-Хлор-3-фторфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7(LCMS, ESI pos) Розраховано для С25Н21N2О4СІ2: йод-2,5-діоксо-1,2,3,5448,1; Визначено: 449,1 (М+Н). тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]оцтова кислоПриклад 96 та [3-(4-Хлорфеніл)-7-ізопропіл-2,5-діоксо1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,65 (с, 0,9Н), 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-410,60 (с, 0,1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,52 (м, 3Н), 7,35 (м, іл]фенілоцтова кислота 1 2Н), 7,13 (м, 2Н), 6,95 (д, J=8,0Гц, 1Н),6,63 (д, Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,55 (с, 1Н), J=8,6Гц, 1Н), 6,29 (с, 0,1Н), 6,14 (с, 0,9Н), 5,80 (с, 7,48 (д, J=7,0Гц, 2Н), 7,35 (м, 3Н), 7,07 (м, 3Н), 0,1Н), 5,29 (с, 0,9Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) 6,91 (д, J=8,4Гц, 2Н), 6,73 (д, J=8,4Гц, 2Н), 6,31 (с, Розраховано для C23H14N2O4lCl2F: 597,9; Визна1Н), 5,11 (с, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 1,03 (д, J=7,0Гц, чено: 598,9 (М+Н). 6Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано Приклад 91 для C26H23N2O4CI: 462,1; Визначено: 463,1 (М+Н). [3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5Приклад 97 тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(2-фтор-4[7-трет-Бутил-3-(4-хлорфеніл)-2,5-діоксотрифторметилфеніл)оцтова кислота 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-41 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,65 (шс, 1Н), іл]фенілоцтова кислота 1 7,80 (с, 1Н), 7,74-7,53 (м, 5Н), 7,12 (д, J=8,8Гц, Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,54 (с, 1Н), 2Н), 6,85 (д, J=8,1Гц, 1Н), 6,63 (д, J=8,6Гц, 1Н), 7,50 (д, J=7,0Гц, 2Н), 7,37 (м, 3Н), 7,24 (дд, J=2,4, 6,45 (с, 1Н), 5,60 (с, 0,1Н), 5,24 (с, 0,9Н). Мас8,6Гц, 2Н), 7,06 (д, J=8,6Гц, 2Н), 6,90 (д, J=7,9Гц, спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для 2Н), 6,72 (д, J=8,6Гц, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,10 (м, С24Н14N2O4lСІF4: 632,0; Визначено: 633,0 (М+Н). 1Н), 1,13 (с, 9Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) РоПриклад 92 зраховано для C27H25N2O4CI2: 476,2; Визначено: (4-Хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-етил-2,5477,1 (М+Н). діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]дiазепiн-4Приклад 98 іл]оцтова кислота [7-втор-Бутил-3-(4-хлорфеніл)-2,5-діоксо1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,50 (с, 0,8Н), 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-410,32 (с, 0,2Н), 7,52 (д, J=8,4Гц, 1Н), 7,36 (м, 3Н), іл]фенілоцтова кислота 1 7,17-7,03 (м, 4Н), 6,83 (д, J=8,0Гц, ІН), 6,63 (д, Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,51 (с, 1Н), J=8,6Гц, 1Н), 6,72 (д, J=8,4Гц, 1Н), 6,37 (с, 0,2Н), 7,49 (д, J=7,0Гц, 2Н), 7,36 (м, 4Н), 7,20 (м, 1Н), 6,29 (м, 0,8Н), 5,74 (с, 0,2Н), 5,26 (с, 0,8Н), 2,42 7,03 (м, 3Н), 6,86 (м, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 6,31 (с, (м, 2Н), 1,00 (м, 3Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) 1Н), 5,11 (с, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 1,44 (м, 1Н), 1,28 Розраховано для C25H20N2O4CI2: 482,1; Визначе(м, 1Н), 1,06 (м, 3Н), 0,45 (м, 3Н). Мас-спектр но: 483,1 (М+Н). (LCMS, ESI pos) Розраховано для C27H25N2O4CI: Приклад 93 476,2; Визначено: 477,1 (М+Н). (4-Хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-ізопропілПриклад 99 2,5-діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін[7-втор-Бутил-3-(4-хлорфеніл)-2,5-діоксо4-іл]оцтова кислота 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(41 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,49 (с, 0,8Н), хлорфеніл)оцтова кислота 1 10,27 (с, 0,2Н), 7,53 (д, J=8,4Гц, 1Н), 7,36 (м, 2Н), Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,54 (с, 1Н), 7,17-7,03 (м, 3Н), 6,98 (д, J=8,4Гц, 1Н), 6,78 (д, 7,53 (д, J=8,6Гц, 2Н), 7,44 (м, ЗН), 7,21-6,99 (м, J=8,1Гц, 1Н), 6,72 (д, J=8,4Гц, 1Н), 6,38 (с, 0,2Н), 5Н), 6,71 (м, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 2,44 (м, 6,31 (м, 0,8Н), 5,76 (с, 0,2Н), 5,29 (с, 0,8Н), 2,72 1Н), 1,45 (м, 1Н), 1,29 (м, 1Н), 1,05 (м, ЗН), 0,45 (м, 1Н), 1,02 (м, 6Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) (м, ЗН). Mass spectrum (LCMS, ESI pos) РозрахоРозраховано для C25H20N2O4CI2: 496,1; Визначевано для C27H24N2O4CI2: 510,1; Визначено: 511,1 но: 497,1 (М+Н). (М+Н). Приклад 94 Приклад 100 [7-трет-Бутил-3-(4-хлорфеніл)-2,5-діоксо(4-Бромфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-ізопропіл1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(42,5-діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепінхлорфеніл)оцтова кислота 4-іл]оцтова кислота 1 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,45 (с, 0,8Н), Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,53 (с, 0,7Н), 10,25 (с, 0,2Н), 7,52 (д, J=8,4Гц, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 10,34 (с, 0,3Н), 7,54 (м, 2Н), 7,46 (д, J=8,6Гц, 2Н), 7,40-7,31 (м, 3Н), 7,22-7,03 (м, 3Н), 6,98 (д, 7,36-7,24 (м, 2Н), 7,09 (м, 3Н), 6,96 (м, 1Н), 6,72 J=8,6Гц, 1Н), 6,78 (д, J=8,4Гц, 1Н), 6,72 (д, (д, J=8,4Гц, 0,7Н), 6,64 (д, J=8,4Гц, 0,3Н), 6,30 (с, J=8,6Гц, 1Н), 6,37 (с, 0,2Н), 6,29 (м, 0,8Н), 5,75 (с, 0,3Н), 6,17 (с, 0,7Н), 5,65 (с, 0,3Н), 5,24 (с, 0,7Н), 0,2Н), 5,27 (с, 0,8Н), 1,13 (с, 8Н), 1,11 (с, 1Н). 2,72 (м, 1Н), 1,03 (м, 6Н). Мас-спектр (LCMS, ESI Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для pos) Розраховано для С26Н22N2О4СІВr: 540,0; ВиC27H24N2O4CI2: 510,1; Визначено: 511,1 (М+Н). значено: 541,0 (М+Н). Приклад 95 Приклад 101 [3-(4-Хлорфеніл)-7-етил-2,5-діоксо-1,2,3,5[3-(4-Бромфеніл)-7-ізопропіл-2,5-діоксотетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(4кислота хлорфеніл)оцтова кислота 55 76798 56 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,52 (с, 0,7Н), фенілоцтова кислота 10,34 (с, 0,3Н), 7,52 (д, J=8,4Гц, 1Н), 7,41 (м, 3Н), 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,67 (шс, 1Н), 7,28-7,21 (м, 3Н), 7,12-7,03 (м, 2Н), 6,91 (м, 1Н), 6,72 (д, J=8,6Гц, 0,7Н), 6,64 (д, J=8,6Гц, 0,3Н), 7,77 (м, 1Н), 7,49 (м, 3Н), 7,41 (м, 4Н), 7,25 (м, 6,30 (с, 0,3Н), 6,17 (с, 0,7Н), 5,65 (с, 0,3Н), 5,24 (с, 4Н), 7,06 (м, 2Н), 6,90 (д, J=8,9Гц, 2Н), 6,39 (шс, 0,7Н), 2,73 (м, 1Н), 1,03 (м, 6Н). Мас-спектр 1Н), 5,20 (шс, 1Н), 2,32 (с, 3Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для (LCMS, ESI pos.) Розраховано для C30H23CIN2O4: С26Н22N2O4СІВr: 540,0; Визначено: 541,0 (М+Н). 510,10. Визначено: 511,0 (М+Н). Приклад 102 Приклад 108 (4-Хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7[3-(4-Хлорфеніл)-7-(3-метилфеніл)-2,5-діоксоциклопропіл-2,5-діоксо-1,2,3,51,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]оцтова кислоіл]фенілоцтова кислота 1 та Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,60 (шс, 1Н), 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,53 (с, 0,7Н), 7,92 (м, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,43 (м, 4Н), 7,29 (м, 10,35 (с, 0,3Н), 7,50 (д, J=8,4Гц, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 5Н), 7,16 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,89 (м, 2Н), 6,53 7,21-7,09 (м, 4Н), 6,92 (м, 3Н), 6,70 (д, J=8,4Гц, (шс, 1Н), 5,40 (шс, 1Н), 2,40 (с, 3Н). Мас-спектр 0,7Н), 6,61 (д, J=8,4Гц, 0,3Н), 6,31 (с, 0,3Н), 6,22 (LCMS, ESI pos.) Розраховано для C30H23CIN2O4: (с, 0,7Н), 5,67 (с, 0,3Н), 5,23 (с, 0,7Н), 1,80 (м, 1Н), 510,10. Визначено: 511,0 (М+Н). 0,86 (м, 2Н), 0,5 (м, 1Н), 0,42 (м, 1Н). Мас-спектр Приклад 109 (LCMS, ESI pos) Розраховано для [3-(4-Хлорфеніл)-7-(4-гідроксифеніл)-2,5С26Н22N2O4СІВr: 494,1; Визначено: 495,0 (М+Н). діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4Приклад 103 іл]фенілоцтова кислота 1 [3-(4-Хлорфеніл)-7-циклопропіл-2,5-діоксоН ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,73 (шс, 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-40,85Н), 10,56 (с, 0,15Н), 9,62 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), іл]фенілоцтова кислота 7,52 (м, 3Н), 7,36 (м, 4Н), 7,17 (м, 1Н), 7,10 (м, 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,51 (с, 0,7Н), 2Н), 6,97 (д, J=7,7Гц, 2Н), 6,87 (д, J=8,5Гц, 2Н), 10,30 (с, 0,3Н), 7,47 (д, J=7,0Гц, 2Н), 7,38-7,08 (м, 6,81 (д, J=8,6Гц, 2Н), 6,37 (шс, 1Н), 5,14 (шс, 1Н), 5Н), 7,04 (д, J=8,6Гц, 2Н), 6,88 (м, 2Н), 6,70 (д, 2,40. Мас-спектр (LCMS, ESI pos.) Розраховано J=8,4Гц, 0,7Н), 6,61 (д, J=8,4Гц, 0,3Н), 6,34 (шс, для C29H21CIN2O5: 512,15. Визначено: 513,1 1Н), 5,71 (с, 0,3Н), 5,16 (с, 0,7Н), 1,79 (м, 1Н), 0,85 (М+Н). (м, 2Н), 0,53 (м, 1Н), 0,44 (м, 1Н). Мас-спектр Приклад 110 (LCMS, ESI pos) Розраховано для C26H21N2O4CI: [3-(4-Хлорфеніл)-7-(4-гідроксикарбонілфеніл)460,1; Визначено: 461,1 (М+Н). 2,5-діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепінПриклад 104 4-іл]фенілоцтова кислота 1 [3-(4-Хлор-3-фторфеніл)-7-йод-2,5-діоксоН ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 13,1 (шс, 1Н), 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(410,80 (шс, 0,4Н), 10,59 (с, 0,6Н), 7,98 (д, J=6,5Гц, хлорфеніл)оцтова кислота 2Н), 7,85 (д, J=9,5Гц, 1Н), 7,65 (м, 3Н), 7,50 (д, 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,56 (с, 0,9Н), J=8,0Гц, 1Н), 7,34 (м, 4Н), 7,24 (д, J=7,2Гц, 1Н), 10,36 (с, 0,1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,34 (м, 2Н), 7,17 (м, 7,14 (д, J=8,6Гц, 1Н), 7,07 (д, J=7,7Гц, 1Н), 6,94 2Н), 7,05-6,80 (м, 3Н), 6,37 (с, 1Н), 5,19 (с, 1Н). (м, 1Н), 6,37 (д, J=14,8Гц, 1H), 5,76 (с, 1Н). МасМас-спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для спектр (LCMS, ESI pos.) Розраховано для C23H14N2O4CI2F: 597,9; Визначено: 598,9 (М+Н). С30Н21СІN2O3: 540,16. Визначено: 541,0 (М+Н). Приклад 105 Приклад 111 (2,5-Діоксо-3-феніл-1,2,3,5(4-Хлорфеніл)-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-5-оксотетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл)фенілоцтова 1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]оцтова кислота кислота 1 1 Н ЯМР (400МГц, d6-DMSO): Основний. Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,79 (с, 0,9Н), (75%): 8,25 (д, J=2,2Гц, 1Н), 7,22 (д, J=8,4Гц, 10,61 (с, 0,1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,53 (м, 4Н), 7,38 (м, 4Н), 7,03 (м, 2Н), 6,81 (м, 2Н), 6,67 (д, J=8,6Гц, 2Н), 7,19 (дд, J=8,8Гц, J=2,2Гц, 1Н), 7,08 (д, 0,9Н), 6,58 (д, J=8,6Гц, 0,1Н), 6,27 (с, 0,1Н), 6,16 J=8,3Гц, 2Н), 6,99 (д, J=8,4Гц, 2Н), 6,93 (шм, 1Н), (с, 0,9Н), 5,64 (с, 0,1Н), 5,30 (с, 0,9Н). Мас-спектр 6,77 (д, J=7,9Гц, 2Н), 6,27 (д, J=8,7Гц, 1Н), 6,15 (LCMS, ESI pos) Розраховано для С23Н18N2О: (шс, 1Н), 5,02 (с, 1Н), 3,89 (шм, 2Н). Неосновний 386,1; Визначено: 387,1 (М+Н). (25%): 7,97 (д, J=2,1Гц, 1Н), 7,43 (д, J=8,6Гц, 2Н), Приклад 106 7,36 (д, J=8,5Γц, 1Н), 7,14 (д, J=8,4Гц, 2Н), 7,11 [3-(4-Хлорфеніл)-7-феніл-2,5-діоксо-1,2,3,5(дд, J=8,8Гц, J=2,2Гц, 2Н), 6,93 (шм, 1Н), 6,19 (д, тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-фенілоцтова J=8,8Гц, 1Н), 6,15 (шс, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 3,89 (шм, кислота 2Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos.): Розраховано 1 для С23Н17C10ІN2O4: 565,97; Визначено: 566,94 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,60 (с, 0,8Н), (М+Н). 10,50 (с, 0,2Н), 7,82 (с, 1Н), 7,52 (м, 4Н), 7,41 (м, Приклад 112 2Н), 7,33 (м, 5Н), 7,02 (д, J=8,2Гц, 2Н), 6,91 (д, [3-(4-Хлорфеніл)-2,5-діоксо-8-феніл-1,2,3,5J=8,3Гц, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 6,39 (шс, 1Н), 5,25 (шс, тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова 1Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos.) Розраховано кислота для C29H21CIN2O4: 496,10. Визначено: 497,0 1 Н ЯМР (400МГц, d6-DMSO): 10,41 (с, 1Н), (М+Н). Приклад 107 7,73-7,61 (м, 1Н), 7,57-7,32 (м, 8Н), 7,28-7,02 (м, [3-(4-Хлорфеніл)-7-(4-метилфеніл)-2,5-діоксо5Н), 6,98 (д, J=8,7Гц, 1Н), 6,72 (д, J=7,8Гц, 1Н), 1 57 76798 58 6,32 (с, 1Н), 5,29 (с, 1Н). Мас-спектр (LCMS, ESI (LCMS, ESI pos.) Розраховано для C28H20CIIN2O4: pos.): Розраховано для C29H21CIN2O4: 496,12; 610,02. Визначено: 610,92 (М+Н). Визначено: 497,12 (М+Н). Приклад 118 Приклад 113 2-[7-Йод-2,5-діоксо-3-(4[7-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-2,5-діоксо-3-(4трифторметоксифеніл)-1,2,3,5трифторметилфеніл)-1,2,3,5тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-3-нафталентетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]фенілоцтова 1-ілпропіонова кислота 1 кислота Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,94 (с, 0,7Н), 1 Н ЯМР (400МГц, d6-DMSO): Основний (67%): 10,40 (с, 0,3Н), 8,34 (д, J=8,4Гц, 0,7Н), 8,21 (шс, 10,84 (с, 1Н), 7,65 (д, J=2,1Гц, 1Н), 7,56-7,34 (м, 0,3Н), 7,88 (д, J=8,0Гц, 1,0Н), 7,78 (д, J=7,2Гц, 9Н), 7,23 (д, J=8,1Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,99-6,93 0,3Н), 7,69 (д, J=8,4Гц, 0,7Н), 7,72-7,68 (м, 5,0Н), (м, 2Н), 6,86 (д, J=8,5Гц, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,20 (с, 7,67-7,22 (м, 4,0Н), 7,07 (д, J=8,4Гц, 1,0Н), 7,041Н). Неосновний (33%): 10,69 (с, 1Н), 7,70 (д, 7,00 (м, 0,3Н), 6,58 (д, J=8,8Гц, 0,7Н), 5,90 (шс, J=2,1Гц, 1Н), 7,56-7,34 (м, 9Н), 7,23 (д, J=8,1Гц, 0,7Н), 5,70-5,63 (м, 0,7Н), 5,46-5,37 (м, 0,3Н), 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,99-6,93 (м, 2Н), 6,81 (д, 5,26-5,16 (м, 0,3Н), 3,97-3,60 (м, 2,ОН). МасJ=8,3Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,40 (с, 1Н). Мас-спектр спектр (LCMS, ESI pos.) Розраховано для (LCMS, ESI pos.): Розраховано для C31H21F3N2O6: C29H20F3IN2O5: 660,04; Визначено: 660,99 (М+Н). 574,14; Визначено: 574,98 (М+Н). Приклад 119 Приклад 114 [3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,53-(4-Хлорфеніл)-3-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-5тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(4оксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4фторфеніл)оцтова кислота 1 іл]пропіонова кислота Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,62 (с, 0,6Н), 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 8,17 (д, 10,50 (с, 0,4Н), 7,80 (д, J=2Гц, 0,6Н), 7,72 (д, J=2,0Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,8Гц, 2Н), 7,19-6,96 (м, J=2,4Гц, 0,4Н), 7,58-7,47 (м, 2,0Н), 7,44-7,32 (м, 4Н), 6,75 (д, J=8,8Гц, 1Н), 6,39-6,29 (м, 1Н), 6,21 1,0Н), 7,25-7,03 (м, 4,0Н), 6,87-6,75 (м, 1,0Н), 6,64 (д, J=8,8Гц, 1Н), 4,92 (д, J=5,2Гц, 1Н), 4,08-3,96 (д, J=8,4Гц, 0,6Н), 6,55 (д, J=8,4Гц, 0,4Н), 6,29 (д, (м, 1Н), 3,46-3,36 (м, 2Н), 2,93-2,75 (м, 2Н). МасJ=6Гц, 1,0Н), 5,80 (с, 0,6Н), 5,76 (с, 0,4Н), 5,22 спектр (LCMS, ESI pos) Розраховано для (1,0Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos.) Розраховано C24H19CI2IN2O3: 579,98; Визначено: 580,8 (М+Н). для C23H15CIFIN2O4: 563,97; Визначено: 564,84 Приклад 115 (М+Н). 2-[3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5Приклад 120 тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-3-нафтален(4-Фторфеніл)-[7-йод-2,5-діоксо-3-(42-ілпропіонова кислота трифторметоксифеніл)-1,2,3,51 тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]оцтова кислоН ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,77 (с, 0,7Η), та 10,42 (с, 0,3Η), 7,87-7,84 (м, 1,0Η), 7,82-7,68 (м, 1 3,0Гц), 7,66-7,62 (м, 0,7Η), 7,58 (шс, 0,3Η), 7,55 (д, Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,63 (с, 0,7Н), J=2,0Гц, 1,0Η), 7,51-7,36 (м, 3,0Н), 7,20-7,07 (м, 10,48 (с, 0,3Н), 7,75 (д, J=2Гц, 0,7Н), 7,67 (д, 3,0 Η), 6,92 (шс, 1,0 Η), 6,56-6,52 (м, 1,0Η), 5,80 J=2Гц, 0,3Н), 7,59-7,46 (м, 2,3Н), 7,43-7,36 (м, (шс, 0,7Η), 5,58 (шс, 0,7Н), 5,44 (шс, 0,3Н), 5,38 0,7Н), 7,29 (д, J=8,4Гц, 0,7Н), 7,16-7,06 (м, 2,3Н), (шс, 0,3Н) 3,62-3,08 (м, 2,0Н). Мас-спектр (LCMS, 7,03-6,97 (д, J=8,4Гц, 1,0Н), 6,93-6,87 (д, J=8,4Гц, ESI pos.) Розраховано для C28H20CIIN2O4: 610,02. 1,0Н), 6,63 (д, J=8,8Гц, 0,7Н), 6,53 (д, J=8,8Гц, Визначено: 610,94 (М+Н). 0,3Н), 6,32 (с, 0,3Н), 6,28 (с, 0,7Н), 5,83 (с, 1,0Н), Приклад 116 5,76 (с, 0,3Н), 5,25 (с, 0,7Н). Мас-спектр (LCMS, 2-[7-Йод-2,5-діоксо-3 (4ESI pos.) Розраховано для C24H15F4IN2O5: 614,00; трифторметоксифеніл)-1,2,3,5Визначено: 614,94 (М+Н). тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-3-нафталенПриклад 121 2-ілпропіонова кислота 2-[7-Йод-2,5-діоксо-3-(41 трифторметоксифеніл)-1,2,3,5Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,77 (с, 0,7Н), тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-3-(410,44 (с, 0,3Н), 7,92-7,55 (м, 5,0Η), 7,56-7,36 (м, йодфеніл)пропіонова кислота 4,0Н), 7,31-7,19 (шс, 1,0Η), 7,12-6,96 (м, 2,0Η), 1 6,93-6,82 (м, 1,0Η), 6,58-6,46 (м, 1,0Η), 5,80 (шс, Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,72 (с, 0,8Н), 0,7Η), 5,67-5,57 (м, 0,7Η), 5,49 (с, 0,3Η), 5,43-5,35 10,49 (с, 0,2Н), 7,68 (с, 0,4Н), 7,60-7,49 (м, 2,6Н), (м, 0,3Н), 3,71-3,52 (м, 1,0Н), 3,21-3,08 (м, 1,0Н). 7,49-7. 43 (м, 1,0Н), 7,27-7,20 (м, 3,0Н), 7,11-7,04 Мас-спектр (LCMS, ESI pos.) Розраховано для (м, 3,0Н), 7,00 (д, J=8Гц, 0,2Н), 6,53 (д, J=8,8Гц, C29H20F3IN2O5: 660,04. Визначено: 660,98 (М+Н). 0,8Н), 5,73 (с, 1,0Н), 5,56-5,45 (м, 0,8Н), 5,40 (с, Приклад 117 0,2Н), 2,95-2,84 (м, 2,0Н). Мас-спектр (LCMS, ESI 2-[3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5pos.) Розраховано для С25Н17F3I2N2O5: 735,92. тетрагідробензо[е][1,4]дiазепiн-4-іл]-3-нафталенВизначено: 736,83 (М+Н). 1-іл]пропіонова кислота Приклад 122 1 3-(4-Бромфеніл)-2-[7-йод-2,5-діоксо-3-(4Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,94 (с, 0,7Н), трифторметоксифеніл)-1,2,3,510,39 (с, 0,3Н), 8,32 (д, J=8,8Гц, 0,7 Η), 8,27-8,15 тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]пропіонова (м, 0,3Н), 7,97-7,83 (м, 1,0Н), 7,84-7,73 (м, 0,3Н), кислота 7,73-7,65 (м, 0,7Н), 7,62-7,44 (м, 3,0Н), 7,40-7,23 1 (м, 3,0Н), 7,22-7,07 (м, 3,0Н), 6,64-6,54 (м, 1,0Н), Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,70 (с, 0,4Н), 5,87 (шс, 1,0Н), 5,62 (шс, 1,0Н), 5,36 (шс, 0,6Н), 10,47 (с, 0,6Н), 7,69 (д, J=2Гц, 0,6Н), 7,48 (Д, 5,20 (шс, 0,4Н), 3,89-3,52 (м, 2,0Н). Мас-спектр J=2Гц, 0,4Н), 7,51-7,43 (м, 1,0Н), 7,39-7,33 (м, 59 76798 60 2,0Н), 7,29-7,12 (м, 3,0Н), 7,09-6,99 (м, 2,0Н), 10,57 (с, 0,2Н), 7,79-7,74 (д, J=2,0Гц, 1,0Н), 7,736,60-6,50 (м, 1,0Н), 5,76 (с, 1,0Н), 5,53 (шс, 0,6Н), 7,61 (м, 4,0Н), 7,56-7,49 (дд, J=1,6Гц, 8,4 Гц, 5,39 (с, 0,4Н), 5,10 (шс, 1,0Н), 3,17 (д, J=5,12Гц, 1,0Н), 7,03-6,92 (м, 3,0Н), 6,62 (д, J=8,4Гц, 2,0Н), 2,0Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos.) Розраховано 6,27 (шс, 1,0Н), 5,93 (с, 0,4Н), 5,38 (с, 0,6Н). Масдля C25H17BrF3IN2O5: 687,93. Визначено: 688,80 спектр (LCMS, ESI pos.) Розраховано для (М+Н). C25H15F6IN2O5: 663,99. Визначено: 664,89 (М+Н). Приклад 123 Приклад 128 3-(4-Бромфеніл)-2-[3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5(4-Хлорфеніл)-[7-йод-2,5-діоксо-3-(4діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4трифторіиетоксифеніл)-1,2,3,5іл]пропіонова кислота тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]оцтова кисло1 та Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,73 (с, 0,6Н), 1 10,50 (с, 0,4Н), 7,73 (д, J=2Гц, 0,4Н), 7,60 (д, Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,53 (с, 0,6Н), J=2Гц, 0,6Н), 7,55-7,45 (м, 1,0Н), 7,41-7,32 (м, 10,49 (с, 0,4Н), 7,74 (д, J=2,3Гц, 0,6Н), 7,66 (д, 2,0Н), 7,25-7,03 (м, 6,0Н), 6,55 (д, J=8,4Гц, 1,0Н), J=2,1Гц, 0,4Н), 7,53-7,47 (м, 2,0Н), 7,38-7,32 (м, 5,70 (с, 0,6Н), 5,55-5,46 (м, 0,6Н), 5,35 (с, 0,4Н), 2,0Н), 7,28 (д, J=8,8Гц, 1,0Н), 7,09 (д, J=8,8Гц, 5,10 (шс, 0,4Н), 3,20-2,84 (м, 2,0Н). Мас-спектр 1,0Н), 7,05-6,88 (м, 3,0Н), 6,62 (д, J=8,8Гц, 0,6Н), (LCMS, ESI pos.) Розраховано для 6,53 (д, J=9,6Гц, 0,4Н), 6,28 (с, 0,4Н), 6,20 (с, C24H17BrCIIN2O4: 637,91. Визначено: 638,82 0,6Н), 5,89 (с, 0,4Н), 5,23 (с, 0,6Н). Мас-спектр (M+H). (LCMS, ESI pos.) Розраховано для Приклад 124 C24H15CIF3IN2O5: 629,97. Визначено: 630,89 2-[7-Йод-2,5-діоксо-3-(4(М+Н). трифторметоксифеніл)-1,2,3,5Приклад 129 тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-3-тіофен-2(4-Хлорфеніл)-[7-йод-2,5-діоксо-3-(4ілпропіонова кислота трифторметилфеніл)-1,2,3,51 тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]оцтова кислоН ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,83 (с, 0,7Н), та 10,59 (с, 0,3Н), 7,73 (шс, 0,3Н), 7,70-7,66 (м, 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,60 (с, 0,6Н), 0,7Н), 7,60-7,55 (м, 0,3Н), 7,51 (дд, J=2,0Гц, 8,0Гц, 0,7Н), 7,32 (д, J=5,2Гц, 0,3Н), 7,30-7,25 (м, 1,7Н), 10,53 (с, 0,4Н), 7,78 (д, J=2,0Гц, 0,6Н), 7,70 (д, 7,19-7,04 (м, 4,0Н), 6,92-6,84 (м, 2,0Н), 5,69 (с, J=2,0Гц, 0,4Н), 7,56-7,45 (м, 3,0Н), 7,43-7,31 (м, 0,7Н), 5,48-5,41 (м, 1,0Н), 5,19 (шс, 0,3Н), 3,564,0Н), 7,10-7,00 (м, 1,0Н), 6,62 (д, J=8,8Гц, 1,0Н), 3,15 (м, 2,0Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos.) Роз6,52 (д, J=8,8Гц, 0,6Н), 6,31 (с, 0,4Н), 6,24 (с, раховано для C23H16F3IN2O5S: 615,98. Визначено: 0,6Н), 6,02-5,96 (м, 0,4Н), 5,31-5,25 (м, 1,0Н). 616,75 (М+Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos.) Розраховано для Приклад 125 C24H15CIF3IN2O4: 613,97. Визначено: 614,86 [3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5(М+Н). тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(4Приклад 130 трифторметилфеніл)оцтова кислота [3-(4-Бромфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,51 тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(4Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,61 (с, 0,6Н), хлорфеніл)оцтова кислота 10,58 (с, 0,4Н), 7,80 (д, J=2,4Гц, 0,6Н), 7,73 (д, 1 J=2,0Гц, 0,4Н), 7,72-7,62 (м, 3,0Н), 7,58-7,50 (м, Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,60 (с, 0,7Н), 2,0Н), 7,18 (с, 2,0Н), 7,06 (д, J=8,4Гц, 1,0Н), 6,8810,48 (с, 0,3Н), 7,80 (д, J=2,4Гц, 0,7Н), 7,72 (д, 6,82 (м, 1,0Н), 6,63 (д, J=8,4Гц, 0,6Н), 6,53 (д, J=2,0Гц, 0,3Н), 7,56-7,45 (м, 2,0Н), 7,40-7,27 (м, J=8,4Гц, 0,4Н), 6,37 (с, 0,4Н), 6,27 (с, 0,6Н), 5,76 3,0Н), 7,25-7,18 (м, 1,0Н), 7,15-7,09 (м, 1,0Н), 6,77 (с, 0,4Н), 5,28 (с, 0,6Н). Мас-спектр (LCMS, ESI (м, 1,0Н), 6,63 (д, J=8,8Гц, 0,3Н), 6,54 (д, J=4,8Гц, pos.) Розраховано для C24H15CIF3N2O4: 613,97. 0,7Н), 6,27 (с, 0,3Н), 6,22 (с, 0,7Н), 5,84 (шс, 1,0Н), Визначено: 614,86 (M+H). 5,16 (с, 1,0Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos.) РозПриклад 126 раховано для C23H15BrCIN2O4: 623,89. Визначено: 2-[3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-1,2,3,5626,77 (М+Н). тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-3-тіофен-2Приклад 131 ілпропіонова кислота [3-(4-Бромфеніл)-2,5-діоксо-7-феніл-1,2,3,51 тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(4Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,85 (с, 0,7Н), хлорфеніл)оцтова кислота 10,59 (с, 0,3Н), 7,75-7,71 (м, 1,0Н), 7,70-7,66 (м, 1 1,0Н), 7,60-7,49 (м, 1,0Н), 7,32 (д, J=5,2Гц, 0,3Н), Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,67 (с, 0,7Н), 7,30-7,25 (м, 0,7Н), 7,19-7,03 (м, 3,0Н), 6,93-6,84 10,53 (с, 0,3Н), 7,82 (д, J=2,0Гц, 0,7Н), 7,74 (д, (м, 1,0Н), 6,78 (д, J=8,0Гц, 0,7Н), 6,65 (д, J=8,8Гц, J=2,0Гц, 0,3Н), 7,58-7,49 (м, 4,0Н), 7,47-7,40 (м, 0,3Н), 6,58 (д, J=8,4Гц, 1,0Н), 5,57 (с, 0,7Н), 5,533,0Н), 7,38-7,30 (м, 3,0Н), 7,29-7,24 (м, 1,0Н), 5. 47 (м, 0,7Н), 5,41 (с, 0,3Н), 5,28-5,21 (шс, 0,3Н), 7,21-7,14 (м, 2,0Н), 6,91 (д, J=8,4Гц, 1,0Н), 6,863,62-3,54 (м, 2,0Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos.) 6,79 (м, 1,0Н), 6,40 (с, 0,3Н), 6,34 (с, 0,7Н), 5,81 (с, Розраховано для C22H16CIIN2O4S: 565,96. Визна0,3Н), 5,26 (с, 0,7Н). Мас-спектр (LCMS, ESI pos.) чено: 566,90 (М+Н), 591,32 (M+Na). Розраховано для С29Н20ВrСlN2О4: 574,03. ВизнаПриклад 127 чено: 574,90 (М+Н). [7-Йод-2,5-діоксо-3-(4Приклад 132 трифторметоксифеніл)-1,2,3,5(4-Хлорфеніл)-[2,5-діоксо-7-феніл-3-(4тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]-(4трифторметилфеніл)-1,2,3,5трифторметилфеніл)оцтова кислота тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-4-іл]оцтова кисло1 та Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 10,66 (с, 0,8Н),