Спосіб бромування фуранів

Реферат: Винахід належить до нового способу бромування фуранів, важливих реагентів, які широко застосовуються у медичній та синтетичній органічній хімії. Задачею винаходу є розробка ефективного способу бромування фуранів в α-положення циклу. Поставлена задача вирішується розробленим способом синтезу 2-бром-5-етилфурану, який полягає у бромуванні 2-етилфурану і відрізняється тим, що як бромуючий реагент використовують 1 еквівалент н-бутиллітію в абсолютному тетрагідрофурані при -78 °C та 1 еквівалент 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (DBDMH) в кріогенних умовах протягом 6-18 годин. До значної переваги запропонованого способу бромування фуранів належить збільшення виходу цільового продукту вдвічі та зменшення вмісту побічних продуктів за рахунок проведення реакції в кріогенних умовах. Запропонований спосіб розширяє можливості синтетичних підходів до аналогічних функціоналізованих а-бромфуранів. UA 112193 C2 (12) UA 112193 C2 UA 112193 C2 5 10 15 20 25 Винахід стосується нового способу бромування фуранів. Фурани є одними із найбільш важливих класів п'ятичленних гетероциклів, вони є ключовою структурною одиницею багатьох природних сполук та терапевтичних агентів [1]. Оскільки багато галогенованих фуранів є зручними інструментами в дизайні нових ліків (Drug Design), синтетичній органічній хімії, учасниками "Halogen Dance»-реакцій, каталізованого паладієм арилювання (гетеро)ароматичних сполук (реакції Сузукі та Стілла), а також інших реакцій заміщення галогену, розробка методів уведення галогену в фуранове ядро є надзвичайно важливою синтетичною задачею. Як базову речовину для бромування вибрано комерційно доступний 2-етилфуран (І). Випробувано декілька наступних відомих методів. Бромування фурану (І) молекулярним бромом в умовах [2] призвело до цільового продукту (II) з виходом 29 % та 2-вінілфурану (III) як побічного продукту. Використання N-бромсукциніміду (NBS) в присутності азобісізобутиронітрилу (AIBN) за відомим методом [3] також призвело до суміші продуктів (II, вихід 25 %) та (IV, вихід 17 %). Найбільш близьким до об'єкта, що заявляється (прототип), є відомий спосіб бромування фуранів під дією NBS в середовищі абсолютного діетилового етеру [3]. Значним недоліком цього способу синтезу є невисокий вихід продукту (до 25 %) та наявність побічних процесів, а саме утворення значної кількості 1-(фуран-2-іл)етанолу (IV), що створює проблему розділення суміші продуктів. В основу цього винаходу поставлено задачу розробки ефективного способу бромування фуранів в α-положення циклу. Поставлена задача вирішується розробленим новим способом синтезу 2-бром-5етилфурану (II), який полягає у бромуванні 2-етилфурану (І) 1 еквівалентом н-бутиллітію в абсолютному тетрагідрофурані при -78 °C та 1 еквівалентом 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (DBDMH) в кріогенних умовах протягом 6-18 годин. Структуру фурану (II) надійно доведено спектрами ЯМР, про що свідчать Фіг. 1, 2. Як видно з Фіг. 1, 2 наявність триплету та квартету в області 1,22 та 2,63 м. ч. підтверджує присутність у молекулі етильного фрагменту, а пара 3,4 сигналів при 5,96 та 6,18 м. ч. відноситься до резонансу ароматичних протонів Н фуранового 13 циклу. Спектр ЯМР С включає шість сигналів вуглецевих ядер, що повністю відповідає формулі С6Н7ВrO. Br2 (1екв.), DMF, 20 oC, 1 год. + Br O O II (29%) NBS (1 екв.), AIBN (5 моль%), O Et2O, кип'ятіння, 4 год. + Br I O II (25%) 30 35 40 45 O IV (17%) OH DBDMH (1 екв.), n-BuLi (1екв.), THF, -78 oC до -10 oC, 2 год. III (9%) Br -78 oC до -0 oC, 12 год. Li O O II (54%) Приклад синтезу 2-Бром-5-етилфуран (II). Синтез проводили у атмосфері сухого аргону. До переміщуваного розчину 2-етилфурану (2,269 г, 2,5 мл, 23,6 ммоль) в 20 мл абсолютного тетрагідрофурану добавляли розчин н-бутиллітію (2.5М в гексані, 9,4 мл, 23,6 ммоль) при -78 °C по краплях протягом 20 хвилин (використовували баню із суміші диметилкетону та сухого льоду). Реакційну масу нагріли до -10 °C за 2-х годинний період та знову охолодили до -78 °C. До реакційної маси добавляли попередньо охолоджений до 0 °C розчин 1,3-дибром-5,5диметилгідантоїну (DBDMH, 6,750 г, 23,6 ммоль) в 35 мл абсолютного тетрагідрофурану (5 хв.). Отриману гетерогенну реакційну суміш залишили перемішуватись на 12 год., далі розбавили 100 мл насиченого водного розчину хлориду натрію та екстрагували продукт петролейним етером (т. кип. 30-40 °C) (3×150 мл). Органічний шар висушили сульфатом натрію та сконцентрували у вакуумі (25 °C, 70 мм рт. ст.). Очистка отриманого продукту флешхроматографією (елюент петролейний етер) на силікагелі дає цільовий продукт (II) у вигляді -1 прозорої безбарвної рідини (2,217 г, 54 %). Rƒ 0.76 (петролейний етер). υmax/cм (плівка): 2975, 1598, 1510, 1202, 1128, 1006, 972, 932, 776. δ Η (400 МГц, CDCl3): 1.22 (3Н, т, J 7.6 Гц, СН3), 2.63Аr Ar (2Н, кв.д, J 7.6, 1.0 Гц, СН2), 5.96 (1H, д.т, J 3.2, 1.0 Гц, Н ), 6.18 (1Н, д, J 3.2 Гц, Н ). δС 4 3 2 5 (100 МГц, CDCl3): 12.1 (СН3), 21.7 (СН2), 106.9 (С ), 111.7 (С ), 119.1 (С ), 160.0 (С ). Мас-спектр 1 UA 112193 C2 + 5 10 високої розподільної здатності (m/z): знайдено 173.9678, 175.9661; С 6Н7ВrO (М ) обчислено 173.9680, 175.9660. Продукт нестабільний і повинен зберігатись не довше 3-4 тижнів без доступу дії світла при температурі -20 °C. Проведення реакції на протязі 6 годин призводить до значної втрати продукту (вихід 30 %), а продовження бромування 18 годин і більше створює умови для руйнування отриманого продукту, що також знижує практичний вихід. 1 Спектри ЯМР H реєстрували на радіоспектрометрі Bruker AVN 400 (робоча частота 1 13 генератора 400 МГц для ядер H та 100 МГц для ядер С) для розчинів сполук в дейтерохлороформі. Проходження реакцій та чистоту синтезованих сполук контролювали методом ТШХ на пластинах Silufol UV-254 в суміші етилацетат/гексан, 1:10, проявник - розчин марганцевокислого калію. До значної переваги запропонованого способу бромування фуранів у порівнянні з прототипом відноситься збільшення виходу цільового продукту вдвічі та зменшення вмісту побічних продуктів за рахунок проведення реакції в кріогенних умовах. Запропонований спосіб розширяє можливості синтетичних підходів до аналогічних функціоналізованих α-бромфуранів. 15 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 Спосіб бромування фуранів в α-положення циклу, який відрізняється тим, що як бромуючий реагент використовують 1 еквівалент н-бутиллітію в абсолютному тетрагідрофурані при -78 °C та 1 еквівалент 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (DBDMH) в кріогенних умовах протягом 6-18 годин. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 2